JP2020503361A - Mcl−1阻害剤及びタキサン化合物の組み合わせ物、その使用及び医薬組成物 - Google Patents
Mcl−1阻害剤及びタキサン化合物の組み合わせ物、その使用及び医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
癌は、無制御の細胞増殖を特徴とする。抗有糸分裂剤及び抗微小管剤は、細胞分裂において重要な作用を有することから、癌療法のために研究されている。有糸分裂機構を阻害した結果、多様なありとあらゆる結果がもたらされ、主に細胞周期の停止及び細胞死が引き起こされる。例えばタキサン等の抗微小管剤が、現在臨床の場で使用されている。例えば、パクリタキセル及びドセタキセルは、卵巣、肺、乳、膀胱、及び前立腺の癌を含む類似の臨床活性スペクトルを有する。タキサンは、チューブリンに結合し、そして、微小管の脱重合を阻害し、それによって、微小管の構築及び脱構築に関わる正常な平衡状態を破壊し、ひいては、微小管の機能を損なわせる抗有糸分裂剤である。微小管は、細胞分裂に必須であり、そして、タキサンに曝露された細胞は、分裂に失敗することがある。タキサンで処理した後に細胞周期が停止すると、有糸分裂の失敗に起因して最終的には細胞死に至ることがある。抗癌療法の進展にもかかわらず、毒性の限定されたより有効な療法が長年にわたって必要とされている。実際、パクリタキセル及びドセタキセルに関連する毒性は、重篤な末梢性ニューロパチーに加えて、主な用量規定毒性として好中球減少症を含む。実際に、これら毒性の重篤性を軽減するために、大量に前処置された患者では減量が頻繁に行われる。それに加えて、タキサンに対する耐性の発現によっても臨床におけるその使用が制限される。
本発明は、
同時、逐次、又は別々に使用するための、
(a)式(I)のMCL-1阻害剤:
(式中、
◆Dは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆Eは、フリル、チエニル、又はピロリルの環を表し、
◆X1、X3、X4、及びX5は、互いに独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、
◆X2は、C−R26基又は窒素原子を表し、
◆
は、環が芳香族であることを意味し、
◆Yは、窒素原子又はC−R3基を表し、
◆Zは、窒素原子又はC−R4基を表し、
◆R1は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−Cy8、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆R2、R3、R4、及びR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは対(R1、R2)、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)の置換基が、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される1〜2個の基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは対(R6、R7)の置換基が、2個の隣接する炭素原子にグラフトしたとき、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいと理解され、
◆Wは、−CH2−基、−NH−基、又は酸素原子を表し、
◆R8は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆R9は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、−Cy2、−アルキル(C1−C6)−Cy2、−アルケニル(C2−C6)−Cy2、−アルキニル(C2−C6)−Cy2、−Cy2−Cy3、−アルキニル(C2−C6)−O−Cy2、−Cy2−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R14、又は−C(O)−NR14R14’を表し、
◆R10は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、アリールアルキル(C1−C6)基、シクロアルキルアルキル(C1−C6)基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、又は−アルキル(C1−C6)−O−Cy4を表すか、
あるいは、対(R9、R10)の置換基が、2個の隣接する炭素原子にグラフトしたとき、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、
◆R11及びR11’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又は−アルキル(C0−C6)−Cy1を表すか、
あるいは、対(R11、R11’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、対象の窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す1〜2個の基によって置換されていてもよいと理解され、そして、可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解され、
◆R12は、−Cy5、−Cy5−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−NR11−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−Cy6−O−アルキル(C0−C6)−Cy7、−Cy5−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy9、−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy9、−NH−C(O)−NH−R11、−Cy5−アルキル(C0−C6)−NR11−アルキル(C0−C6)−Cy9、−C(O)−NR11R11’、−NR11R11’、−OR11、−NR11−C(O)−R11’、−O−アルキル(C1−C6)−OR11、−SO2−R11、−C(O)−OR11、
を表し、
このように定義されたアンモニウムは、双性イオン形態として存在するか又は一価アニオン性対イオンを有することが可能であり、
◆R13、R13’、R14、及びR14’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆Raは、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆Rbは、−O−C(O)−O−Rc基、−O−C(O)−NRcRc’基、又は−O−P(O)(ORc)2基を表し、
◆Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(Rc、Rc’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される非芳香族環を形成し、対象の窒素は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8、及びCy10は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆Cy9は、
を表すか、
又はCy9は、−O−P(O)(OR20)2;−O−P(O)(O−M+)2;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル;若しくは−U−(CH2)q−NR21R21’から選択される基によって置換されているヘテロアリール基を表し、
◆R15は、水素原子;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基;−U−(CH2)q−NR21R21’基;又は−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基を表し、
◆R16は、水素原子;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基;−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;(CH2)r−U−V−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−M+)2基;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−(CH2)p−O−C(O)−NR22R23基;又は−U−(CH2)q−NR21R21’基を表し、
◆R17は、水素原子;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−M+)2基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基;−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;−U−(CH2)q−NR21R21’基;又はアルドン酸を表し、
◆M+は、薬学的に許容し得る一価カチオンを表し、
◆Uは、結合又は酸素原子を表し、
◆Vは、−(CH2)s−基又は−C(O)−基を表し、
◆R18は、水素原子又は(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R19は、水素原子又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R20は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R21及びR21’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(R21、R21’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R22は、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、−(CH2)p−NR24R24’基、又は−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基を表し、
◆R23は、水素原子又は(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(R22、R23)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜5個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜18個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はヘテロシクロアルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R24及びR24’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(R24、R24’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R25は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R26は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はシアノ基を表し、
◆R27は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R28は、−O−P(O)(O−)(O−)基、−O−P(O)(O−)(OR30)基、−O−P(O)(OR30)(OR30’)基、−O−SO2−O−基、−O−SO2−OR30基、−Cy10、−O−C(O)−R29基、−O−C(O)−OR29基、又は−O−C(O)−NR29R29’基を表し、
◆R29及びR29’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又は直鎖若しくは分枝状のアミノ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R30及びR30’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆nは、0又は1に等しい整数であり、
◆pは、0、1、又は2に等しい整数であり、
◆qは、1、2、3、又は4に等しい整数であり、
◆r及びsは、独立して、0又は1に等しい整数であり、
以下の通り理解され:
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、又はインデニルの基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋、又はスピロの環系を含んでいてもよい、3〜10個の環員を含有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意の単環式若しくは二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの基、並びに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシを、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンから選択される1〜4個の基によって置換することが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表すと理解され、そして、前述の可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩と、
(b)タキサン化合物と
を含む組み合わせ物に関する。
(a)式(I)のMCL-1阻害剤の具体的な事例である式(II)のMCL-1阻害剤:
(式中、
◆Zは、窒素原子又はC−R4基を表し、
◆R1は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−NR11R11’、−Cy8、又はハロゲン原子を表し、
◆R2、R3、及びR4は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは対(R2、R3)、(R3、R4)のうちの一方の置換基が、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは、対(R6、R7)の置換基は、2個の隣接する炭素原子にグラフトしたとき、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R8は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C8)アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆R9は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、−Cy2、−アルキル(C1−C6)−Cy2、−アルケニル(C2−C6)−Cy2、−アルキニル(C2−C6)−Cy2、−Cy2−Cy3、−アルキニル(C2−C6)−O−Cy2、−Cy2−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R14、又は−C(O)−NR14R14’を表し、
◆R11及びR11’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又は−アルキル(C0−C6)−Cy1を表すか、
あるいは、対(R11、R11’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、対象の窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、そして、可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解され、
◆R12は、−Cy5、−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−NR11−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−Cy6−O−アルキル(C0−C6)−Cy7、−C(O)−NR11R11’、−NR11R11’、−OR11、−NR11−C(O)−R11’、−O−アルキル(C1−C6)−OR11、−SO2−R11、−C(O)−OR11、又は−NH−C(O)−NH−R11を表し、
◆R13、R13’、R14、及びR14’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R25は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy5、Cy6、Cy7、及びCy8は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆nは、0又は1に等しい整数であり、
以下の通り理解され:
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、又はインデニルの基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋、又はスピロの環系を含んでいてもよい、3〜10個の環員を含有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意の単環式若しくは二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの基、並びに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシを、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンから選択される1〜4個の基によって置換することが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表すと理解され、そして、前述の可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩と、
(b)タキサン化合物と
を含む組み合わせ物が提供される。
(a)本明細書に記載される式(I)のMCL-1阻害剤、及び
(b)パクリタキセル若しくはドセタキセルから選択されるタキサン化合物、
又は
(a)本明細書に記載される式(II)のMCL-1阻害剤、及び
(b)パクリタキセル若しくはドセタキセルから選択されるタキサン化合物、
を含む組み合わせ物を提供する。
(a)化合物1:(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩、及び
(b)タキサン化合物、
を含む組み合わせ物を提供する。
(a)化合物2:(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸又はその薬学的に許容し得る塩、及び
(b)タキサン化合物、
を含む組み合わせ物を提供する。
(a)本明細書に記載される式(I)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
又は
(a)本明細書に記載される式(II)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
を別々に又は一緒に含有する医薬であって、該MCL-1阻害剤及び該タキサン化合物が、癌を処置するために有効な量で提供される医薬を提供する。
(a)本明細書に記載される式(I)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
又は
(a)本明細書に記載される式(II)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。
したがって、本発明は、実施態様E1では、同時、逐次、又は別々に使用するための、
(a)式(I)のMCL-1阻害剤:
(式中、
◆Dは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆Eは、フリル、チエニル、又はピロリルの環を表し、
◆X1、X3、X4、及びX5は、互いに独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、
◆X2は、C−R26基又は窒素原子を表し、
◆
は、環が芳香族であることを意味し、
◆Yは、窒素原子又はC−R3基を表し、
◆Zは、窒素原子又はC−R4基を表し、
◆R1は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−Cy8、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆R2、R3、R4、及びR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは対(R1、R2)、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)の置換基が、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される1〜2個の基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは対(R6、R7)の置換基が、2個の隣接する炭素原子にグラフトしたとき、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいと理解され、
◆Wは、−CH2−基、−NH−基、又は酸素原子を表し、
◆R8は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆R9は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、−Cy2、−アルキル(C1−C6)−Cy2、−アルケニル(C2−C6)−Cy2、−アルキニル(C2−C6)−Cy2、−Cy2−Cy3、−アルキニル(C2−C6)−O−Cy2、−Cy2−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R14、又は−C(O)−NR14R14’を表し、
◆R10は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、アリールアルキル(C1−C6)基、シクロアルキルアルキル(C1−C6)基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、又は−アルキル(C1−C6)−O−Cy4を表すか、
あるいは、対(R9、R10)の置換基が、2個の隣接する炭素原子にグラフトしたとき、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、
◆R11及びR11’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又は−アルキル(C0−C6)−Cy1を表すか、
あるいは、対(R11、R11’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、対象の窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す1〜2個の基によって置換されていてもよいと理解され、そして、可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解され、
◆R12は、−Cy5、−Cy5−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−NR11−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−Cy6−O−アルキル(C0−C6)−Cy7、−Cy5−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy9、−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy9、−NH−C(O)−NH−R11、−Cy5−アルキル(C0−C6)−NR11−アルキル(C0−C6)−Cy9、−C(O)−NR11R11’、−NR11R11’、−OR11、−NR11−C(O)−R11’、−O−アルキル(C1−C6)−OR11、−SO2−R11、−C(O)−OR11、
を表し、
このように定義されたアンモニウムは、双性イオン形態として存在するか又は一価アニオン性対イオンを有することが可能であり、
◆R13、R13’、R14、及びR14’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆Raは、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆Rbは、−O−C(O)−O−Rc基、−O−C(O)−NRcRc’基、又は−O−P(O)(ORc)2基を表し、
◆Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(Rc、Rc’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される非芳香族環を形成し、対象の窒素は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8、及びCy10は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆Cy9は、
を表すか、
又はCy9は、−O−P(O)(OR20)2;−O−P(O)(O−M+)2;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル;若しくは−U−(CH2)q−NR21R21’から選択される基によって置換されているヘテロアリール基を表し、
◆R15は、水素原子;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基;−U−(CH2)q−NR21R21’基;又は−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基を表し、
◆R16は、水素原子;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基;−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;(CH2)r−U−V−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−M+)2基;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−(CH2)p−O−C(O)−NR22R23基;又は−U−(CH2)q−NR21R21’基を表し、
◆R17は、水素原子;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−M+)2基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基;−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;−U−(CH2)q−NR21R21’基;又はアルドン酸を表し、
◆M+は、薬学的に許容し得る一価カチオンを表し、
◆Uは、結合又は酸素原子を表し、
◆Vは、−(CH2)s−基又は−C(O)−基を表し、
◆R18は、水素原子又は(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R19は、水素原子又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R20は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R21及びR21’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(R21、R21’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R22は、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、−(CH2)p−NR24R24’基、又は−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基を表し、
◆R23は、水素原子又は(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(R22、R23)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜5個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜18個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はヘテロシクロアルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R24及びR24’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(R24、R24’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R25は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R26は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はシアノ基を表し、
◆R27は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R28は、−O−P(O)(O−)(O−)基、−O−P(O)(O−)(OR30)基、−O−P(O)(OR30)(OR30’)基、−O−SO2−O−基、−O−SO2−OR30基、−Cy10、−O−C(O)−R29基、−O−C(O)−OR29基、又は−O−C(O)−NR29R29’基を表し、
◆R29及びR29’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又は直鎖若しくは分枝状のアミノ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R30及びR30’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆nは、0又は1に等しい整数であり、
◆pは、0、1、又は2に等しい整数であり、
◆qは、1、2、3、又は4に等しい整数であり、
◆r及びsは、独立して、0又は1に等しい整数であり、
以下の通り理解され:
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、又はインデニルの基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋、又はスピロの環系を含んでいてもよい、3〜10個の環員を含有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意の単環式若しくは二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの基、並びに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシを、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンから選択される1〜4個の基によって置換することが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表すと理解され、そして、前述の可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩と、
(b)タキサン化合物と
を含む組み合わせ物を提供する。
(a)式(I)のMCL-1阻害剤の具体的な事例である式(II)のMCL-1阻害剤:
(式中、
◆Zは、窒素原子又はC−R4基を表し、
◆R1は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−NR11R11’、−Cy8、又はハロゲン原子を表し、
◆R2、R3、及びR4は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは対(R2、R3)、(R3、R4)のうちの一方の置換基が、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは、対(R6、R7)の置換基は、2個の隣接する炭素原子にグラフトしたとき、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R8は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C8)アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆R9は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、−Cy2、−アルキル(C1−C6)−Cy2、−アルケニル(C2−C6)−Cy2、−アルキニル(C2−C6)−Cy2、−Cy2−Cy3、−アルキニル(C2−C6)−O−Cy2、−Cy2−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R14、又は−C(O)−NR14R14’を表し、
◆R11及びR11’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又は−アルキル(C0−C6)−Cy1を表すか、
あるいは、対(R11、R11’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、対象の窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、そして、可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解され、
◆R12は、−Cy5、−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−NR11−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−Cy6−O−アルキル(C0−C6)−Cy7、−C(O)−NR11R11’、−NR11R11’、−OR11、−NR11−C(O)−R11’、−O−アルキル(C1−C6)−OR11、−SO2−R11、−C(O)−OR11、又は−NH−C(O)−NH−R11を表し、
◆R13、R13’、R14、及びR14’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R25は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy5、Cy6、Cy7、及びCy8は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆nは、0又は1に等しい整数であり、
以下の通り理解され:
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、又はインデニルの基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋、又はスピロの環系を含んでいてもよい、3〜10個の環員を含有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意の単環式若しくは二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの基、並びに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシを、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンから選択される1〜4個の基によって置換することが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表すと理解され、そして、前述の可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩と、
(b)タキサン化合物と
を含む、E1記載の組み合わせ物。
E30.前記癌が、乳癌である、E29記載の使用。
(a)E1記載の式(I)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
を別々に又は一緒に含有する医薬であって、前記MCL-1阻害剤及び前記タキサン化合物が、癌を処置するために有効な量で提供される医薬。
(a)E2記載の式(II)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
を別々に又は一緒に含有する医薬であって、前記MCL-1阻害剤及び前記タキサン化合物が、癌を処置するために有効な量で提供される医薬。
(a)E1記載の式(I)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。
(a)E2記載の式(II)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。
◆希釈剤として:ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
◆滑沢剤として:シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウムの塩、ポリエチレングリコール、
◆結合剤として:ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びポリビニルピロリドン、
◆崩壊剤として:アガー、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性の混合物。
実施例1:乳癌及び肺癌の細胞株におけるMCL-1阻害剤(化合物1)とパクリタキセルとを組み合わせることのインビトロにおける増殖に対する効果
19個の乳癌細胞株(BT-20、BT-474、BT-549、Cal-148、HCC1143、HCC1395、HCC1500、HCC1937、HCC1954、HCC38、HCC70、Hs 578T、MCF7、MDA-MB-157、MDA-MB-231、MDA-MB-436、MDA-MB-453、MDA-MB-468、及びSK-BR-3)及び3個の肺癌細胞株(H522、H23、及びA549)のパネルにおいてMCL-1阻害剤(化合物1)とパクリタキセルとを組み合わせることの増殖に対する効果を評価した。
化合物を、10mMの原液濃度で100% DMSO(Sigma、カタログ番号D2438-50ML)に溶解させ、そして、使用するまで−20℃で保存した。3倍連続希釈した化合物を、2mLの深型96ウェルプレート(Greiner bio-one、カタログ番号780271)に配置した。化合物1は、0.0〜10.0μMの濃度範囲にわたって使用した。パクリタキセルは、乳癌細胞では0.0〜1.0μM、そして、肺癌細胞では0.0〜2.0μMの濃度範囲にわたって使用した。
相乗作用スコア
SS〜0→用量相加的
SS>2→相乗作用
SS>1→弱い相乗作用
単剤としての化合物1は、7/19の乳癌細胞株及び2/3の肺癌細胞株の増殖を阻害し、IC50は1000nM未満である(表1)。
細胞株は、表2に示す通りの起源を有しており、そして、ウシ胎児血清を添加した基本培地で維持した。更に、全ての培地は、ペニシリン(100IU/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、及びL−グルタミン(2mM)を含有していた。
相乗作用スコア
SS〜0→相加的
SS>1→弱い相乗作用
SS>2→相乗作用
単剤としての化合物2は、試験した3つの細胞株のうちの1つの増殖を阻害し、H522細胞株のIC50は140nMであった(表3)。
MCL-1阻害剤(化合物2)がTNBCの処置において現在使用されている剤との相乗活性を惹起するかどうかについて調べた。SK-BR-3細胞において化合物2をドセタキセルと組み合わせた。
細胞株:10% ウシ胎児血清(FCS)及び10μg/mL インスリンを添加したRPMI-1640+GlutaMAX-1(Gibco)中で乳癌細胞株SK-BR-3を維持した。生存率アッセイについては、96ウェルプレート内の10% ウシ胎児血清(FCS)及び10μg/mL インスリンを添加したRPMI-1640培地(Gibco)に2×105細胞/mLで細胞をプレーティングし、そして、漸増濃度の化合物2で処理した。
ドセタキセル及びMCL-1阻害剤は、非常に低濃度の両成分において顕著な相乗作用を示した。具体的には、ドセタキセル及び化合物2は、非常に低濃度のドセタキセル(2nM)及び化合物2(31nM)で顕著な相乗作用を示した(図6及び7)。汎カスパーゼ阻害剤QVD-OPHによるカスパーゼの阻害は、細胞死を効率的にブロックしたので、細胞死がアポトーシスを介してトリガされることが確認された(図6)。
乳癌細胞株が併用療法において化合物2に対して感受性であることがインビトロアッセイから明らかになったので、次に、3つのTNBC(110T、838T、及びPDX OD-BRE-0589)を表す3つのPDXモデルにおいてそのインビボにおける処置効果について調べた。
ヒト乳癌組織は、関連する施設内倫理調査委員会の承認を得て、Royal Melbourne Hospital Tissue Bank、Victorian Cancer Biobank、及びGeorges-Francois Leclerc Centerを通じて同意した患者から入手した。ヒトに関する倫理的承認は、Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) Human Research Ethics Committee及びGeorges-Francois Leclerc Center Human Research Ethics Committeeから得た。施設の指針に従って、NOD SCID IL2ガンマ受容体ノックアウトマウス又はSCIDマウスを飼育し、そして、維持した。全ての動物実験は、WEHI and Servier Research Institute (IdRS) Animal Ethics Committeeによって承認された。
化合物2単独では、腫瘍成長の阻害において不十分であった。しかし、単剤として投与されたドセタキセルと比較して、ドセタキセルと組み合わせると優れた結果が観察され、その結果、3つのPDXモデルにおいて動物の生存が著しく改善された(図8)。
NOD SCID IL2ガンマ受容体ノックアウトマウスを、ドセタキセル(15mg/kg、1回、腹腔内)及び25又は50mg/kgの化合物2(1群あたり3頭のマウス、静脈内注入、3週間にわたって1週間に1回)で処理した。マウスの体重を3週間にわたって1週間に3回モニタした。
この試験は、雌のNTac:NIH-Whnヌードラット(Taconic)におけるトリプルネガティブ乳癌(TNBC)モデルMDA-MB-231においてパクリタキセルと組み合わせた化合物1の抗腫瘍活性及び耐容性を評価した。
1)パクリタキセルを製剤化するために使用したビヒクル、静脈内+リポソームビヒクル 静脈内;又は
2)7.5mg/kg 静脈内ボーラス パクリタキセル+リポソームビヒクル 静脈内;又は
3)パクリタキセルを製剤化するために使用したビヒクル 静脈内+50mg/kg 化合物1 静脈内;又は
4)7.5mg/kg 静脈内 パクリタキセル+50mg/k 静脈内 化合物1。
(Δ腫瘍体積処理/Δ腫瘍体積対照)×100。
−(Δ腫瘍体積処理/Δ腫瘍体積開始時処理)×100。
(式中、Δ腫瘍体積は、評価日における平均腫瘍体積−実験の開始時における平均腫瘍体積を表す)。
パクリタキセル用のビヒクル[エタノール:Cremophor El:5%(w/v) グルコース(10:15:75%)]の0.5時間又は16時間後に投与された50mg/kg 化合物1は、耐容性良好である。
TNBC 110T PDXモデルにおいて、併用療法における化合物1のインビボ処置効果を判定した。
ヒト乳癌組織は、関連する施設内倫理調査委員会の承認を得て、Royal Melbourne Hospital Tissue Bank、Victorian Cancer Biobank、及びGeorges-Francois Leclerc Centerを通じて同意した患者から入手した。ヒトに関する倫理的承認は、Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) Human Research Ethics Committee及びGeorges-Francois Leclerc Center Human Research Ethics Committeeから得た。施設の指針に従って、NOD SCID IL2ガンマ受容体ノックアウトマウス又はSCIDマウスを飼育し、そして、維持した。全ての動物実験は、WEHI and Servier Research Institute (IdRS) Animal Ethics Committeeによって承認された。
化合物1単独では、腫瘍成長の阻害において不十分であった。しかし、単剤として投与されたドセタキセルと比較して、ドセタキセルと組み合わせると優れた結果が観察され、その結果、PDXモデルにおいて動物の生存が著しく改善された(図14)。
この試験では、雌SCIDマウスにおいてTNBC PDXモデルOD-BRE-00589におけるドセタキセルと組み合わせた化合物1の抗腫瘍活性を評価した。
ドセタキセルは、0.67mg/mLで5% エタノール、5% PS80、及び90% グルコース中で製剤化して、10mg/kg投与した。化合物1は、7.5mg/mLでリポソーム製剤(Novartis)中で製剤化して、70mL/kg投与した。
1)70mg/kg 化合物1 静脈内、又は
2)10mg/kg ドセタキセル 静脈内、又は
3)10mg/kg ドセタキセル 静脈内、続いて、30分後に70mg/kg 化合物1、又は
4)10mg/kg ドセタキセル 静脈内、続いて、72時間後に70mg/kg 化合物1。
化合物1単独では、腫瘍成長の阻害において不十分であった。しかし、単剤として投与されたドセタキセルと比較して、ドセタキセルと組み合わせると優れた結果が観察され、その結果、PDXモデルにおいて抗腫瘍活性が著しく改善された(図15)。
インビボでドセタキセルに対する耐性が確認されているPDXモデルを試験した。各処理群は、6〜8週齢の5頭の雌Swiss Nudeマウスを含んでいた。異種移植片の平均腫瘍体積が〜120〜150mm3に達したとき、処理を開始した。次いで、マウスの群を無作為に異なる処理に供した。移植した動物数は、腫瘍成長の均一性に依存していた。
化合物1単独では、腫瘍成長の阻害において不十分であった。しかし、単剤として投与されたパクリタキセルと比較して、パクリタキセルと組み合わせると優れた結果が観察され、その結果、タキサン化合物に対して耐性を有するPDXモデルにおいて抗腫瘍活性が著しく改善された。
Claims (29)
- 同時、逐次、又は別々に使用するための、
(a)式(I)のMCL-1阻害剤:
(式中、
◆Dは、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆Eは、フリル、チエニル、又はピロリルの環を表し、
◆X1、X3、X4、及びX5は、互いに独立して、炭素原子又は窒素原子を表し、
◆X2は、C−R26基又は窒素原子を表し、
◆
は、環が芳香族であることを意味し、
◆Yは、窒素原子又はC−R3基を表し、
◆Zは、窒素原子又はC−R4基を表し、
◆R1は、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−Cy8、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆R2、R3、R4、及びR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは対(R1、R2)、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)の置換基が、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される1〜2個の基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−アルキル(C1−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは対(R6、R7)の置換基が、2個の隣接する炭素原子にグラフトしたとき、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいと理解され、
◆Wは、−CH2−基、−NH−基、又は酸素原子を表し、
◆R8は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆R9は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、−Cy2、−アルキル(C1−C6)−Cy2、−アルケニル(C2−C6)−Cy2、−アルキニル(C2−C6)−Cy2、−Cy2−Cy3、−アルキニル(C2−C6)−O−Cy2、−Cy2−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R14、又は−C(O)−NR14R14’を表し、
◆R10は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、アリールアルキル(C1−C6)基、シクロアルキルアルキル(C1−C6)基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、又は−アルキル(C1−C6)−O−Cy4を表すか、
あるいは、対(R9、R10)の置換基が、2個の隣接する炭素原子にグラフトしたとき、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、
◆R11及びR11’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又は−アルキル(C0−C6)−Cy1を表すか、
あるいは、対(R11、R11’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、対象の窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す1〜2個の基によって置換されていてもよいと理解され、そして、可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解され、
◆R12は、−Cy5、−Cy5−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−NR11−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−Cy6−O−アルキル(C0−C6)−Cy7、−Cy5−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy9、−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy9、−NH−C(O)−NH−R11、−Cy5−アルキル(C0−C6)−NR11−アルキル(C0−C6)−Cy9、−C(O)−NR11R11’、−NR11R11’、−OR11、−NR11−C(O)−R11’、−O−アルキル(C1−C6)−OR11、−SO2−R11、−C(O)−OR11、
を表し、
このように定義されたアンモニウムは、双性イオン形態として存在するか又は一価アニオン性対イオンを有することが可能であり、
◆R13、R13’、R14、及びR14’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆Raは、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆Rbは、−O−C(O)−O−Rc基、−O−C(O)−NRcRc’基、又は−O−P(O)(ORc)2基を表し、
◆Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(Rc、Rc’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していていもよい5〜7個の環員で構成される非芳香族環を形成し、対象の窒素は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8、及びCy10は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆Cy9は、
を表すか、
又はCy9は、−O−P(O)(OR20)2;−O−P(O)(O−M+)2;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル;−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル;若しくは−U−(CH2)q−NR21R21’から選択される基によって置換されているヘテロアリール基を表し、
◆R15は、水素原子;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基;−U−(CH2)q−NR21R21’基;又は−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基を表し、
◆R16は、水素原子;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基;−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;(CH2)r−U−V−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−M+)2基;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−(CH2)p−O−C(O)−NR22R23基;又は−U−(CH2)q−NR21R21’基を表し、
◆R17は、水素原子;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−M+)2基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基;−(CH2)r−U−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;−U−(CH2)q−NR21R21’基;又はアルドン酸を表し、
◆M+は、薬学的に許容し得る一価カチオンを表し、
◆Uは、結合又は酸素原子を表し、
◆Vは、−(CH2)s−基又は−C(O)−基を表し、
◆R18は、水素原子又は(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R19は、水素原子又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R20は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R21及びR21’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(R21、R21’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R22は、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、−(CH2)p−NR24R24’基、又は−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基を表し、
◆R23は、水素原子又は(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(R22、R23)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜5個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜18個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はヘテロシクロアルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R24及びR24’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(R24、R24’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R25は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R26は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はシアノ基を表し、
◆R27は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R28は、−O−P(O)(O−)(O−)基、−O−P(O)(O−)(OR30)基、−O−P(O)(OR30)(OR30’)基、−O−SO2−O−基、−O−SO2−OR30基、−Cy10、−O−C(O)−R29基、−O−C(O)−OR29基、又は−O−C(O)−NR29R29’基を表し、
◆R29及びR29’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又は直鎖若しくは分枝状のアミノ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R30及びR30’は、互いに独立して、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又はアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆nは、0又は1に等しい整数であり、
◆pは、0、1、又は2に等しい整数であり、
◆qは、1、2、3、又は4に等しい整数であり、
◆r及びsは、独立して、0又は1に等しい整数であり、
以下の通り理解され:
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、又はインデニルの基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋、又はスピロの環系を含んでいてもよい、3〜10個の環員を含有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意の単環式若しくは二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの基、並びに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシを、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンから選択される1〜4個の基によって置換することが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表すと理解され、そして、前述の可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩と、
(b)タキサン化合物と
を含む組み合わせ物。 - 同時、逐次、又は別々に使用するための、
(a)式(I)のMCL-1阻害剤の具体的な事例である式(II)のMCL-1阻害剤:
(式中、
◆Zは、窒素原子又はC−R4基を表し、
◆R1は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−NR11R11’、−Cy8、又はハロゲン原子を表し、
◆R2、R3、及びR4は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは対(R2、R3)、(R3、R4)のうちの一方の置換基が、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR11R11’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R12、−C(O)−OR11、−O−C(O)−R11、−C(O)−NR11R11’、−NR11−C(O)−R11’、−NR11−C(O)−OR11’、−アルキル(C1−C6)−NR11−C(O)−R11’、−SO2−NR11R11’、又は−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは、対(R6、R7)の置換基は、2個の隣接する炭素原子にグラフトしたとき、これらを保有している炭素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、その結果生じた環は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、−NR13R13’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソから選択される基によって置換されていてもよいと理解され、
◆R8は、水素原子、直鎖若しくは分枝状の(C1−C8)アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1−C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1−C6)基を表し、
◆R9は、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、−Cy2、−アルキル(C1−C6)−Cy2、−アルケニル(C2−C6)−Cy2、−アルキニル(C2−C6)−Cy2、−Cy2−Cy3、−アルキニル(C2−C6)−O−Cy2、−Cy2−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy3、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R14、又は−C(O)−NR14R14’を表し、
◆R11及びR11’は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基、又は−アルキル(C0−C6)−Cy1を表すか、
あるいは、対(R11、R11’)の置換基が、これらを保有している窒素原子と共に、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を窒素原子に加えて含有していてもよい5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族の環を形成し、対象の窒素は、水素原子又は直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表す基によって置換されていてもよいと理解され、そして、可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解され、
◆R12は、−Cy5、−Cy5−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0−C6)−NR11−アルキル(C0−C6)−Cy6、−Cy5−Cy6−O−アルキル(C0−C6)−Cy7、−C(O)−NR11R11’、−NR11R11’、−OR11、−NR11−C(O)−R11’、−O−アルキル(C1−C6)−OR11、−SO2−R11、−C(O)−OR11、又は−NH−C(O)−NH−R11を表し、
◆R13、R13’、R14、及びR14’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表し、
◆R25は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy5、Cy6、Cy7、及びCy8は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆nは、0又は1に等しい整数であり、
以下の通り理解され:
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、又はインデニルの基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、縮合、架橋、又はスピロの環系を含んでいてもよい、3〜10個の環員を含有し、そして、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する任意の単環式若しくは二環式の非芳香族炭素環式の基を意味し、
このように定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルの基、並びに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシを、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C2−C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンから選択される1〜4個の基によって置換することが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖若しくは分枝状の(C1−C6)アルキル基を表すと理解され、そして、前述の可能性のある置換基の炭素原子のうちの1個以上が重水素化されていてもよいと理解される)
あるいはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、又はその薬学的に許容し得る酸若しくは塩基との付加塩と、
(b)タキサン化合物と
を含む、請求項1記載の組み合わせ物。 - 前記タキサン化合物が、パクリタキセル又はドセタキセルである、請求項1又は2記載の組み合わせ物。
- 前記MCL-1阻害剤が、(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−5−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸である、請求項1又は2記載の組み合わせ物。
- 前記MCL-1阻害剤が、(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸である、請求項1又は2記載の組み合わせ物。
- 併用処置中のMCL-1阻害剤の用量が、25mg〜1500mgである、請求項5記載の組み合わせ物。
- 前記MCL-1阻害剤が、併用処置中1週間に1回投与される、請求項5記載の組み合わせ物。
- 前記MCL-1阻害剤及び前記タキサン化合物が、静脈内投与される、請求項1又は2記載の組み合わせ物。
- 前記MCL-1阻害剤が、経口投与され、そして、前記タキサン化合物が、静脈内投与される、請求項1又は2記載の組み合わせ物。
- 癌の処置において使用するための、請求項1又は2記載の組み合わせ物。
- 前記MCL-1阻害剤及び前記タキサン化合物が、癌を処置するために共同で処置的に有効な量で提供される、請求項10に従って使用するための組み合わせ物。
- 前記MCL-1阻害剤及び前記タキサン化合物が、癌を処置するために相乗的に有効な量で提供される、請求項10に従って使用するための組み合わせ物。
- 前記MCL-1阻害剤及び前記タキサン化合物が、有効な癌処置を提供すると同時に、癌の処置において各化合物についての必要用量を低減することができ、最終的には副作用が低減される、相乗的に有効な量で提供される、請求項10に従って使用するための組み合わせ物。
- 前記癌が、乳癌である、請求項10に従って使用するための組み合わせ物。
- 前記癌が、肺癌である、請求項10に従って使用するための組み合わせ物。
- 1つ以上の賦形剤を更に含む、請求項1記載の組み合わせ物。
- 1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた、請求項1〜9のいずれか一項記載の組み合わせ物を含む医薬組成物。
- 癌の処置において使用するための、請求項17記載の医薬組成物。
- 前記癌が、乳癌である、請求項18記載の医薬組成物。
- 前記癌が、肺癌である、請求項18記載の医薬組成物。
- 癌を処置するための医薬の製造における、請求項1又は2記載の組み合わせ物の使用。
- 前記癌が、乳癌である、請求項21記載の組み合わせ物の使用。
- 前記癌が、肺癌である、請求項21記載の組み合わせ物の使用。
- 同時、逐次、又は別々に投与するための、
(a)請求項1記載の式(I)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
を別々に又は一緒に含有する医薬であって、前記MCL-1阻害剤及び前記タキサン化合物が、癌を処置するために有効な量で提供される医薬。 - 同時、逐次、又は別々に投与するための、
(a)請求項2記載の式(II)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
を別々に又は一緒に含有する医薬であって、前記MCL-1阻害剤及び前記タキサン化合物が、癌を処置するために有効な量で提供される医薬。 - 癌を処置する方法であって、共同で処置的に有効な量の
(a)請求項1記載の式(I)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法。 - 癌を処置する方法であって、共同で処置的に有効な量の
(a)請求項2記載の式(II)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物、
を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法 - (i)少なくとも1つの化学療法処置に対して不応性であるか、又は(ii)化学療法で処置した後に再発しているか、又は(i)及び(ii)の両方である患者を増感する方法であって、共同で処置的に有効な量の
(a)請求項1記載の式(I)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物
を、前記患者に投与することを含む方法。 - (i)少なくとも1つの化学療法処置に対して不応性であるか、又は(ii)化学療法で処置した後に再発しているか、又は(i)及び(ii)の両方である患者を増感する方法であって、共同で処置的に有効な量の
(a)請求項2記載の式(II)のMCL-1阻害剤、及び
(b)タキサン化合物
を、前記患者に投与することを含む方法。
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