JP2019528250A - Bcl−2阻害剤とmcl−1阻害剤との組み合わせ、その使用及び医薬組成物 - Google Patents
Bcl−2阻害剤とmcl−1阻害剤との組み合わせ、その使用及び医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、BCL−2阻害剤とMCL1阻害剤との組み合わせに関する。また、本発明は、ガン、特に、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫及び肺ガン、とりわけ、急性骨髄性白血病、T細胞急性リンパ芽球性白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫及び小細胞肺ガンの処置における前記組み合わせの使用に関する。このような組み合わせの投与に適した医薬製剤も提供される。
アポトーシスは、発ガン性ストレス及び化学療法剤を含む種々の細胞傷害性刺激により開始される高度にレギュレーションされた細胞死経路である。アポトーシスの回避は、ガンの特徴であり、多くの化学療法剤の有効性は、内因性ミトコンドリア経路の活性化により決まることが示されてきた。BCL−2ファミリータンパク質の3つの異なるサブグループ:(i)アポトーシス促進性BH3(BCL−2ホモロジー3)onlyタンパク質;(ii)生存促進性メンバー、例えば、BCL−2自体、BCL−XL、Bcl−w、MCL1及びBCL−2a1;並びに(iii)アポトーシス促進性エフェクタータンパク質BAX及びBAKにより、内因性アポトーシス経路が制御される(Czabotar et al, Nature Reviews Molecular cell biology 2014 Vol 15:49-63)。BCL−2ファミリーの抗アポトーシスメンバーの過剰発現は、多くのガン、特に、血液悪性腫瘍、例えば、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫/びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(FL/D)及び多発性骨髄腫において観察される(Adams and Cory Oncogene 2007 Vol 26:1324-1337)。抗アポトーシスタンパク質BCL−2、BCL−XL及びBcl−wの、近年開発されたBH3模倣薬、例えば、ABT−199及びABT−263による薬理学的阻害が、アポトーシスが誘導され、ガンにおいて腫瘍退縮を引き起こす治療戦略として出現した(Zhang et al, Drug Resist Updat 2007 Vol 10(6):207-17)。それにもかかわらず、これらの薬剤に対する耐性のメカニズムが観察され、研究されている(Choudhary GS et al, Cell Death and Disease 2015 Vol 6, e1593; doi:10.1038/cddis.2014.525)。
本発明は、
(a)式(I):
[式中、
X及びYは、炭素原子又は窒素原子を表わし、それらは、2つの炭素原子又は2つの窒素原子を同時に表し得ないと理解され、
A1及びA2は、それらを担持している原子と共に、X又はYにより表わされた窒素に加えて、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる、5、6又は7個の環員で構成される、場合により置換されている芳香族又は非芳香族複素環Hetを形成しており、当該窒素は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は基−C(O)−O−Alk(式中、Alkは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基である)を表わす基により置換されていてよいと理解され、
あるいは、A1及びA2は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又はシクロアルキルを表わし、
Tは、水素原子、1〜3個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、基(C1〜C4)アルキル−NR1R2又は基(C1〜C4)アルキル−OR6を表わし、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、R1及びR2は、それらを担持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R3は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3〜C10)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル基(ここで、アルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖である)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、先行する基又はそれらの可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解され、
R4は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、先行する基又はそれらの可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解され、
R5は、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、
R6は、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、R7、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−NR7R7’、ニトロ、R7−CO−(C0〜C6)アルキル−、R7−CO−NH−(C0〜C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0〜C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0〜C6)アルキル−O−、R7−SO2−NH−(C0〜C6)アルキル−、R7−NH−CO−NH−(C0〜C6)アルキル−、R7−O−CO−NH−(C0〜C6)アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表わし、あるいは、対(Ra、Rb)、(Rb、Rc)又は(Rc、Rd)のうちの1つの置換基は、それらを担持している炭素原子と共に、酸素及び硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有することができる、5〜7個の環員で構成される環を形成しており、また、先に定義された環の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよい、又は、ハロゲン及び直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキルから選択される1〜3個の基により置換されていてよいと理解され、
R7及びR7’は、それぞれ独立して、水素、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表わし、あるいは、R7及びR7’は、それらを担持している窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される複素環を形成しており、
式(I)で示される化合物がヒドロキシ基を含有する場合、後者は、場合により、下記基:−OPO(OM)(OM’)、−OPO(OM)(O−M1 +)、−OPO(O−M1 +)(O−M2 +)、−OPO(O−)(O−)M3 2+、−OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)又は−OPO(O−M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)のうちの1つに変換されていてよいと理解され、ここで、M及びM’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを表わし、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは両方とも、5〜6個の環員で構成されており、一方、M1 +及びM2 +は、それぞれ独立して、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わし、M3 2+は、薬学的に許容し得る二価のカチオンを表わし、nは、1〜5の整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素(四級窒素を含む)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員で構成され、酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味すると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びに基アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、ヒドロキシル、モルホリン、3−3−ジフルオロピペリジン又は3−3−ジフルオロピロリジンにより場合により置換されている直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル;(C3〜C6)スピロ;モルホリンより場合により置換されている直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ;(C1〜C6)アルキル−S−;ヒドロキシル;オキソ;N−オキシド;ニトロ;シアノ;−COOR’;−OCOR’;NR’R’’;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル;トリフルオロメトキシ;(C1〜C6)アルキルスルホニル;ハロゲン;1つ以上のハロゲンにより場合により置換されているアリール;ヘテロアリール;アリールオキシ;アリールチオ;シクロアルキル;1つ以上のハロゲン原子又はアルキル基により場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の基により置換されていることができ、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素原子又はメトキシにより場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
式(I)で定義されたHet基は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、NR1’R1’’及びハロゲンから選択される1〜3個の基により置換されていることができ、R1’及びR1’’は、上記言及された基R’及びR’’について定義されたとおりであると理解される]
で示されるBCL−2阻害剤、又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩と、
(b)MCL1阻害剤と
を含む、組み合わせに関する。
(a)BCL−2阻害剤と、
(b)式(II):
[式中、
Aは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−NW10W10’、−Cy6又はハロゲン原子を表わし、
W1、W2、W3、W4及びW5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NW8W8’、−O−Cy1、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、−アルケニル(C2〜C6)−Cy1、−アルキニル(C2〜C6)−Cy1、−O−アルキル(C1〜C6)−W9、−C(O)−OW8、−O−C(O)−W8、−C(O)−NW8W8’、−NW8−C(O)−W8’、−NW8−C(O)−OW8’、−アルキル(C1〜C6)−NW8−C(O)−W8’、−SO2−NW8W8’、−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わし、
あるいは、対(W1、W2)、(W2、W3)、(W1、W3)、(W4、W5)の1つの置換基は、2つの隣接する炭素原子上にグラフトされた場合、それらを担持している炭素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる、5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族環を形成しており、得られた環は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、−NW10W10’、−アルキル(C0〜C6)−Cy1又はオキソから選択される基により置換されていてよいと理解され、
X’は、炭素原子又は窒素原子を表わし、
W6は、水素、直鎖又は分枝鎖(C1〜C8)アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、ヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
W7は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、−Cy3、−アルキル(C1〜C6)−Cy3、−アルケニル(C2〜C6)−Cy3、−アルキニル(C2〜C6)−Cy3、−Cy3−Cy4、−アルキニル(C2〜C6)−O−Cy3、−Cy3−アルキル(C0〜C6)−O−アルキル(C0〜C6)−Cy4、ハロゲン原子、シアノ、−C(O)−W11、−C(O)−NW11W11’を表わし、
W8及びW8’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は−アルキル(C0〜C6)−Cy1を表わし、
あるいは、(W8、W8’)は、それらを担持している窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族環を形成しており、同環員は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していてよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されていてよいと理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解され、
W9は、−Cy1、−Cy1−アルキル(C0〜C6)−Cy2、−Cy1−アルキル(C0〜C6)−O−アルキル(C0〜C6)−Cy2、−Cy1−アルキル(C0〜C6)−NW8−アルキル(C0〜C6)−Cy2、−Cy1−Cy2−O−アルキル(C0〜C6)−Cy5、−C(O)−NW8W8’、−NW8W8’、−OW8、−NW8−C(O)−W8’、−O−アルキル(C1〜C6)−OW8、−SO2−W8、−C(O)−OW8、−NH−C(O)−NH−W8、
を表わし、
該定義されたアンモニウムは、両性イオン形態として存在し、又は、一価のアニオン性対イオンを有することができ、
W10、W10’、W11及びW11’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
W12は、水素又はヒドロキシ基を表わし、
W13は、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
W14は、−O−P(O)(O−)(O−)基、−O−P(O)(O−)(OW16)基、−O−P(O)(OW16)(OW16’)基、−O−SO2−O−基、−O−SO2−OW16基、−Cy7、−O−C(O)−W15基、−O−C(O)−OW15基又は−O−C(O)−NW15W15’基を表わし、
W15及びW15’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アミノ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
W16及びW16’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又はアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6及びCy7は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表わし、
nは、0又は1に等しい整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、−NW’W’’、−O−C(O)−W’又は−CO−NW’W’’により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル;直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル、−NW’W’’又はヒドロキシを表わす基により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていることができる(C1〜C6)アルキル−S−;ヒドロキシ;オキソ;N−オキシド;ニトロ;シアノ;−C(O)−OW’;−O−C(O)−W’;−CO−NW’W’’;−NW’W’’;−(C=NW’)−OW’’; 直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル;トリフルオロメトキシ;又はハロゲンから選択される1〜4個の基により置換されていることができ、W’及びW’’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わすと理解され、先の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解される]
で示されるMCL1阻害剤、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはアトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩とを含む、組み合わせに関する。
(a)本明細書に記載された式(I)で示されるBCL−2阻害剤と、
(b)本明細書に記載された式(II)で示されるMCL1阻害剤と
を含む組み合わせが提供される。
(a)化合物1:N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジンカルボキサミド又はその薬学的に許容し得る塩と、
(b)MCL1阻害剤と
を含む組み合わせを提供する。
(a)化合物4:5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド又はその薬学的に許容し得る塩と、
(b)MCL1阻害剤と
を含む組み合わせを提供する。
(a)BCL−2阻害剤と、
(b)化合物2:(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾ−ル−5−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸と
を含む組み合わせを提供する。
(a)BCL−2阻害剤と、
(b)化合物3:(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸と
を含む組み合わせを提供する。
(a)式(I)で示されるBCL−2阻害剤及び
(b)MCL1阻害剤
又は
(a)BCL−2阻害剤及び
(b)式(II)で示されるMCL1阻害剤
を別個に又は一緒に含有し、
BCL−2阻害剤及びMCL1阻害剤が、ガンの処置に有効な量で提供される、医薬を提供する。
同処置を必要とする対象に、併せて治療上有効な量の、
(a)式(I)で示されるBCL−2阻害剤及び
(b)MCL1阻害剤
又は
(a)BCL−2阻害剤及び
(b)式(II)で示されるMCL1阻害剤
を投与することを含む、方法を提供する。
併せて治療上有効な量の、
(a)式(I)で示されるBCL−2阻害剤及び
(b)MCL1阻害剤
又は
(a)BCL−2阻害剤及び
(b)式(II)で示されるMCL1阻害剤
を、前記患者に投与することを含む、方法を提供する。
したがって、本発明は、実施態様E1において、
同時、連続的又は別個の使用のための、
(a)式(I):
[式中、
X及びYは、炭素原子又は窒素原子を表わし、それらは、2つの炭素原子又は2つの窒素原子を同時に表し得ないと理解され、
A1及びA2は、それらを担持している原子と共に、X又はYにより表わされた窒素に加えて、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる、5、6又は7個の環員で構成される、場合により置換されている芳香族又は非芳香族複素環Hetを形成しており、当該窒素は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は基−C(O)−O−Alk(式中、Alkは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基である)を表わす基により置換されていてよいと理解され、
あるいは、A1及びA2は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又はシクロアルキルを表わし、
Tは、水素原子、1〜3個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、基(C1〜C4)アルキル−NR1R2又は基(C1〜C4)アルキル−OR6を表わし、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、R1及びR2は、それらを担持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R3は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3〜C10)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル基(ここで、アルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖である)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、先行する基又はそれらの可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解され、
R4は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、先行する基又はそれらの可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解され、
R5は、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、
R6は、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、R7、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−NR7R7’、ニトロ、R7−CO−(C0〜C6)アルキル−、R7−CO−NH−(C0〜C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0〜C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0〜C6)アルキル−O−、R7−SO2−NH−(C0〜C6)アルキル−、R7−NH−CO−NH−(C0〜C6)アルキル−、R7−O−CO−NH−(C0〜C6)アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表わし、あるいは、対(Ra、Rb)、(Rb、Rc)又は(Rc、Rd)のうちの1つの置換基は、それらを担持している炭素原子と共に、酸素及び硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有することができる、5〜7個の環員で構成される環を形成しており、また、先に定義された環の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよい、又は、ハロゲン及び直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキルから選択される1〜3個の基により置換されていてよいと理解され、
R7及びR7’は、それぞれ独立して、水素、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表わし、あるいは、R7及びR7’は、それらを担持している窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される複素環を形成しており、
式(I)で示される化合物がヒドロキシ基を含有する場合、後者は、場合により、下記基:−OPO(OM)(OM’)、−OPO(OM)(O−M1 +)、−OPO(O−M1 +)(O−M2 +)、−OPO(O−)(O−)M3 2+、−OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)又は−OPO(O−M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)のうちの1つに変換されていてよいと理解され、ここで、M及びM’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを表わし、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは両方とも、5〜6個の環員で構成されており、一方、M1 +及びM2 +は、それぞれ独立して、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わし、M3 2+は、薬学的に許容し得る二価のカチオンを表わし、nは、1〜5の整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素(四級窒素を含む)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員で構成され、酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味すると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びに基アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、ヒドロキシル、モルホリン、3−3−ジフルオロピペリジン又は3−3−ジフルオロピロリジンにより場合により置換されている直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル;(C3〜C6)スピロ;モルホリンより場合により置換されている直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ;(C1〜C6)アルキル−S−;ヒドロキシル;オキソ;N−オキシド;ニトロ;シアノ;−COOR’;−OCOR’;NR’R’’;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル;トリフルオロメトキシ;(C1〜C6)アルキルスルホニル;ハロゲン;1つ以上のハロゲンにより場合により置換されているアリール;ヘテロアリール;アリールオキシ;アリールチオ;シクロアルキル;1つ以上のハロゲン原子又はアルキル基により場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の基により置換されていることができ、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素原子又はメトキシにより場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
式(I)で定義されたHet基は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、NR1’R1’’及びハロゲンから選択される1〜3個の基により置換されていることができ、R1’及びR1’’は、上記言及された基R’及びR’’について定義されたとおりであることが理解される]
で示されるBCL−2阻害剤、又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩と、
(b)MCL1阻害剤と
を含む、組み合わせを提供する。
同時、連続的又は別個の使用のための、
(a)BCL−2阻害剤と、
(b)式(II):
[式中、
Aは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−NW10W10’、−Cy6又はハロゲン原子を表わし、
W1、W2、W3、W4及びW5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NW8W8’、−O−Cy1、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、−アルケニル(C2〜C6)−Cy1、−アルキニル(C2〜C6)−Cy1、−O−アルキル(C1〜C6)−W9、−C(O)−OW8、−O−C(O)−W8、−C(O)−NW8W8’、−NW8−C(O)−W8’、−NW8−C(O)−OW8’、−アルキル(C1〜C6)−NW8−C(O)−W8’、−SO2−NW8W8’、−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わし、
あるいは、対(W1、W2)、(W2、W3)、(W1、W3)、(W4、W5)の1つの置換基は、2つの隣接する炭素原子上にグラフトされた場合、それらを担持している炭素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる、5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族環を形成しており、得られた環は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、−NW10W10’、−アルキル(C0〜C6)−Cy1又はオキソから選択される基により置換されていてよいと理解され、
X’は、炭素原子又は窒素原子を表わし、
W6は、水素、直鎖又は分枝鎖(C1〜C8)アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、ヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
W7は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、−Cy3、−アルキル(C1〜C6)−Cy3、−アルケニル(C2〜C6)−Cy3、−アルキニル(C2〜C6)−Cy3、−Cy3−Cy4、−アルキニル(C2〜C6)−O−Cy3、−Cy3−アルキル(C0〜C6)−O−アルキル(C0〜C6)−Cy4、ハロゲン原子、シアノ、−C(O)−W11、−C(O)−NW11W11’を表わし、
W8及びW8’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は−アルキル(C0〜C6)−Cy1を表わし、
あるいは、(W8、W8’)は、それらを担持している窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族環を形成しており、同環員は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してよく、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されていてよいと理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解され、
W9は、−Cy1、−Cy1−アルキル(C0〜C6)−Cy2、−Cy1−アルキル(C0〜C6)−O−アルキル(C0〜C6)−Cy2、−Cy1−アルキル(C0〜C6)−NW8−アルキル(C0〜C6)−Cy2、−Cy1−Cy2−O−アルキル(C0〜C6)−Cy5、−C(O)−NW8W8’、−NW8W8’、−OW8、−NW8−C(O)−W8’、−O−アルキル(C1〜C6)−OW8、−SO2−W8、−C(O)−OW8、−NH−C(O)−NH−W8、
を表わし、
該定義されたアンモニウムは、両性イオン形態として存在し、又は、一価のアニオン性対イオンを有することができ、
W10、W10’、W11及びW11’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
W12は、水素又はヒドロキシ基を表わし、
W13は、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
W14は、−O−P(O)(O−)(O−)基、−O−P(O)(O−)(OW16)基、−O−P(O)(OW16)(OW16’)基、−O−SO2−O−基、−O−SO2−OW16基、−Cy7、−O−C(O)−W15基、−O−C(O)−OW15基又は−O−C(O)−NW15W15’基を表わし、
W15及びW15’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アミノ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
W16及びW16’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又はアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6及びCy7は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表わし、
nは、0又は1に等しい整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、−NW’W’’、−O−C(O)−W’又は−CO−NW’W’’により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル;直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル、−NW’W’’又はヒドロキシを表わす基により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていてよい(C1〜C6)アルキル−S−;ヒドロキシ;オキソ;N−オキシド;ニトロ;シアノ;−C(O)−OW’;−O−C(O)−W’;−CO−NW’W’’;−NW’W’’;−(C=NW’)−OW’’; 直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル;トリフルオロメトキシ;又はハロゲンから選択される1〜4個の基により置換されていることができ、W’及びW’’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わすと理解され、先の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解される]
で示されるMCL1阻害剤、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体もしくはアトロプ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩と
を含む、組み合わせも提供する。
(a)E1で定義された式(I)で示されるBCL−2阻害剤と、
(b)MCL1阻害剤とを、
別個に又は一緒に含有し、
BCL−2阻害剤及びMCL1阻害剤が、ガンの処置に有効な量で提供される、
医薬。
(a)BCL−2阻害剤と、
(b)E2で定義された式(II)で示されるMCL1阻害剤とを
別個に又は一緒に含有し、
BCL−2阻害剤及びMCL1阻害剤が、ガンの処置に有効な量で提供される、
医薬。
同処置を必要とする対象に、併せて治療上有効な量の、(a)E1に定義された式(I)で示されるBCL−2阻害剤と(b)MCL1阻害剤とを投与することを含む、
方法。
同処置を必要とする対象に、併せて治療上有効な量の、(a)BCL−2阻害剤と(b)E2に定義された式(II)で示されるMCL1阻害剤とを投与することを含む、
方法。
併せて治療上有効な量の、(a)E1に定義された式(I)で示されるBCL−2阻害剤と(b)MCL1阻害剤とを、前記患者に投与することを含む、
方法。
併せて治療上有効な量の、(a)BCL−2阻害剤と(b)E2に定義された式(II)で示されるMCL1阻害剤とを、前記患者に投与することを含む、
方法。
希釈剤として:ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
潤滑剤として:シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
結合剤として:ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
崩壊剤として:アガー、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
実施例1〜3の材料及び方法:
初代AML患者サンプル:AML患者からの骨髄又は末梢血サンプルをAlfred Hospital Human research ethics committeeにより承認されたガイドラインに従って、インフォームドコンセント後に採取した。単核細胞を、Ficoll-Paque(GE Healthcare, VIC, Aus)密度勾配遠心分離、続けて、37℃で10分間の塩化アンモニウム(NH4Cl)溶解バッファー中での赤血球枯渇により単離した。ついで、細胞を2% ウシ胎児血清(Sigma,NSW,Aus)を含有するリン酸緩衝生理食塩水中に再懸濁させた。ついで、単核細胞をペニシリン及びストレプトマイシン(GIBCO)並びに15% 熱不活化ウシ胎児血清(Sigma)を含有するRPMI-1640(GIBCO VIC, Aus)培地に懸濁させた。
細胞系統:ヒト骨髄腫細胞系統(HMCL)を、IL−6依存性細胞系統のために、5% ウシ胎児血清及び3ng/mL リコンビナントIL−6を補充したRPMI 1640培地中で培養した初代骨髄腫細胞から得た。HMCLは、表現型及びゲノムの不均一性並びに治療に対する患者の応答における変動性を表わす。
阻害効果(%)=(1−処理細胞の吸光度/対照細胞の吸光度)*100
7つのAML細胞系統及び70%超の芽球を有する13個の初代AMLサンプルを図1に示されたタンパク質について免疫ブロットした。
54個のAML患者サンプルをRPMI/15% FCS中における6log濃度範囲の化合物1(HCl塩)、化合物2又は1:1濃度と共に48時間インキュベーションし、LC50を決定した(図2A)。
正常ヒトCD34+細胞又はAML患者からのフィコールされた芽球に対するMCL1阻害と組み合わせられたBCL−2阻害の毒性を評価するために、クローン原性能を組み合わせ治療への2週間の曝露後に評価した。コロニーを10% FCS、IL3、SCF、GM−CSF及びEPOを補充したアガー中において、14日間にわたって増殖させ、コロニーを自動Gelcount(登録商標)分析器により数えた。初代AMLサンプルについてのアッセイをデュープリケートで行い、平均した。CD34+についての誤差を2つの独立した正常ドナーサンプルの平均+/−SDとして表わす。結果をDMSO対照においてカウントしたコロニー数に対して正規化した。示された薬剤濃度をD1において撒いた。特に、化合物1+化合物2により、正常なCD34+コロニー増殖の機能に影響を及ぼすことなく、AMLコロニー形成活性が抑制された。
化合物1、化合物2又は1μM 化合物1の存在下での化合物2に対する27個のヒト多発性骨髄腫細胞系統の感受性を、MTT細胞生存率アッセイを使用することにより分析した。50%阻害濃度(IC50、nM)を決定した。
材料及び方法
表1に示されたように、細胞系統を入手し、FCS(ウシ胎児血清)を補充した基本培地において維持した。加えて、全ての培地には、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びL−グルタミン(2mM)を含有させた。特に断りない限り、培地及びサプリメントをAmimed/Bioconcept(Allschwil,Switzerland)から得た。
SS〜0→相加的
SS>1→弱い相乗効果
SS>2→相乗効果
MCL1阻害剤化合物3をBCL−2阻害剤化合物1,HClと組み合わせることの増殖に対する効果を、17個のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)細胞系統のパネルにおいて評価した。
材料及び方法
腫瘍細胞培養及び細胞接種
Karpas422ヒトB細胞非ホジキンリンパ腫(NHL)細胞系統を化学療法抵抗性NHL患者の胸水から確立した。細胞をDSMZ細胞バンクから取得し、10% FCS(BioConcept Ltd. Amimed)、2mM L−グルタミン(BioConcept Ltd. Amimed)、1mM ピルビン酸ナトリウム(BioConcept Ltd. Amimed)及び10mM HEPES(Gibco)を補充したRPMI-1640培地(BioConcept Ltd. Amimed)中において、大気中の5% CO2の雰囲気下37℃で培養した。細胞を0.5〜1.5×106個/mLで維持した。Karpas422異種移植片を確立するために細胞を収集し、HBSS(Gibco)に再懸濁させ、Matrigel(BD Bioscience)(1:1v/v)と混合し、その後、イソフルランで麻酔された動物の右側腹部に、1×107個の細胞を含有する200μLを皮下注射した。細胞接種の24時間前に、全ての動物に、γ線照射器を使用して2分間にわたり5Gyを照射した。
腫瘍成長を細胞接種後に定期的にモニタリングし、腫瘍体積が適切な体積に達した時点で、動物を処置群(n=5)にランダム化した。処置期間中、腫瘍体積を、ノギスを使用して約週2回測定した。腫瘍サイズ(mm3)を(L×W2×π/6)から計算した。式中、Wは、腫瘍の幅、Lは、腫瘍の長さである。
腫瘍を有する動物(ラット)を、それらの腫瘍が約450mm3の平均腫瘍体積を有する群を形成するのに適したサイズに達した時点で、処置群(n=5)に登録した。処置群は、表3に概説されたとおりとした。化合物1,HCl用の媒体又は化合物1,HClを経口(po)強制投与により投与し、1時間後に、化合物3用の媒体又は化合物3を15分間のiv注入により投与した。iv注入のために、動物をイソフルラン/O2により麻酔し、媒体又は化合物3を、カニューレを介して尾静脈に投与した。動物の体重を投与日に測定し、用量を体重調整し、投与容量を両方の化合物について10ml/kgとした。
動物の体重を週に少なくとも2回測定し、何らかの有害作用の明白な徴候について頻繁に調べた。
腫瘍データを、GraphPad Prism 7.00(GraphPad Software)を使用して統計的に分析した。データにおける分散が正規分布していた場合、データを、治療群と対照群とを比較するための事後Dunnett検定と共に一方向ANOVAを使用して分析した。事後Tukey検定を群内比較に使用した。そうでない場合には、Kruskal−Wallisランク付け検定事後Dunnを使用した。該当する場合、結果を平均±SEMとして示す。
(Δ腫瘍体積treated/Δ腫瘍体積control)*100
−(Δ腫瘍体積treated/腫瘍体積treated at start)*100
式中、Δ腫瘍体積は、評価日の平均腫瘍体積から実験開始時の平均腫瘍体積を引いたものを表す。
化合物1の遊離塩基を150mg/kg poで1時間、その後、化合物3を20mg/kgでiv注入することによる組み合わせ処置により、処置開始から30日目までに全てのKarpas422腫瘍において完全な退縮が誘引される(図5)。処置群の全ての動物は、処置を35日目から90日目まで停止した後も腫瘍のないままであった。正の組み合わせ効果が、単剤活性と比較して、組み合わせ群において観察される。34日目に、単剤化合物3及び組み合わせ群における腫瘍応答は、媒体群とは有意に異なる(p<0.05)。組み合わせ処置は、体重変化に基づいて十分許容される(図6)。
材料及び方法
細胞移植
異種移植モデルは、SCID/ベ−ジュマウスの皮下領域に、50%matrigelを含む300万個のToledo細胞懸濁液を直接皮下(sc)移植することにより確立した。全ての手順を、無菌技術を使用して行った。手順の全期間中、マウスを麻酔した。
体重の変化%は、(BWcurrent−BWinitial)/(BWinitial)×100として計算した。データは、処置開始日からの体重変化%として表わされる。
% 処置/対照(T/C)値を、以下の式を使用して計算した。
% T/C=100×ΔT/ΔC(ΔT>0の場合)
% 回帰=100×ΔT/T0(ΔT<0の場合)
式中
T=試験の最終日における薬剤処置群の平均腫瘍体積
ΔT=試験の最終日における薬剤処置群の平均腫瘍体積−投与開始日における薬剤処置群の平均腫瘍体積
T0=コホ−ト当日における薬剤処置群の平均腫瘍体積
C=試験の最終日における対照群の平均腫瘍体積、及び
ΔC=試験の最終日における対照群の平均腫瘍体積−投与開始日における対照群の平均腫瘍体積
全てのデータを平均±平均の標準誤差(SEM)として表わした。デルタ腫瘍体積及び 体重変化%を統計分析に使用した。群間の比較を一元配置ANOVA、続けて、事後Tukey検定を使用して行った。全ての統計的評価について、有意水準をp<0.05に設定した。特に断りない限り、媒体対照群と比較した有意性を報告する。
材料及び方法
表1に示されたように、細胞系統を入手し、FBS(ウシ胎児血清)を補充した基本培地中で維持した。加えて、全ての培地に、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びL−グルタミン(2mM)を含有させた。
SS〜0→相加的
SS>1→弱い相乗効果
SS>2→相乗効果
組み合わせ(a).MCL1阻害剤である化合物3をBCL−2阻害剤である化合物1と組み合わせることの増殖に対する効果を13個の急性骨髄性白血病(AML)細胞系統のパネルにおいて評価した。
材料及び方法
表1に示されたように、細胞系統を入手し、FBSを補充した基本培地中で維持した。加えて、全ての培地に、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びL−グルタミン(2mM)を含有させた。細胞系統を5% CO2を含む加湿雰囲気中37℃で培養し、T−150フラスコ中で増殖させた。全ての場合において、細胞を凍結ストックから解凍し、適切な希釈を使用して、1回以上の継代により増殖させ、カウントし、CASY細胞カウンターを使用して生存について評価し、その後、表6に示された密度で、96ウェルプレートに150ul/ウェルを撒いた。全ての細胞系統は、マイコプラズマ汚染を含まないと自社で決定した。
SS〜0→相加的
SS>1→弱い相乗効果
SS>2→相乗効果
MCL1阻害剤である化合物3をBCL−2阻害剤である化合物1と組み合わせることの増殖に対する効果を12個の神経芽腫細胞系統のパネルにおいて評価した。試験された12個の細胞系統のうちの3つは、単剤としての化合物3に感受性である(表7)。1つの細胞系統は、100nMを下回るIC50を示し、更に2つの細胞系統は、100nM〜1uMのIC50を示した。
材料及び方法
表1に示されたように、細胞系統を入手し、FBSを補充した基本培地中で維持した。加えて、全ての培地に、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びL−グルタミン(2mM)を含有させた。細胞系統を5% CO2を含む加湿雰囲気中37℃で培養し、T−150フラスコ中で増殖させた。全ての場合において、細胞を凍結ストックから解凍し、適切な希釈を使用して、1回以上の継代により増殖させ、カウントし、CASY細胞カウンターを使用して生存について評価し、その後、表9に示された密度で、96ウェルプレートに150ul/ウェルを撒いた。全ての細胞系統は、マイコプラズマ汚染を含まないと自社で決定した。
SS〜0→相加的
SS>1→弱い相乗効果
SS>2→相乗効果
MCL1阻害剤をBCL−2阻害剤と組み合わせることの増殖に対する効果を8個のB−ALL及び10個のT−ALL細胞系統のパネルにおいて評価した。
材料及び方法
表12に示されたように、細胞系統を入手し、FBSを補充した基本培地中で維持した。加えて、全ての培地に、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)及びL−グルタミン(2mM)を含有させた。
SS〜0→相加的
SS>1→弱い相乗効果
SS>2→相乗効果
MCL1阻害剤をBCL−2阻害剤と組み合わせることの増殖に対する効果を5つのマントル細胞リンパ腫細胞系統のパネルにおいて評価した。
全ての細胞系統をATCCから得た。10% FBS(HyClone)を補充したRPMI1640(Invitrogen)を含有する培養培地をCOR−L95、NCI−H146、NCI−H211、SHP−77、SW1271、NCI−H1339、NCI−H1963及びNCI−H889に使用した。10% FBSを含むWaymouth’s MB 752/1(Invitrogen)を含有する培養培地をDMS−273に使用した。5% FBSを含有し、0.005mg/mL インスリン、0.01mg/mL トランスフェリン及び30nM 亜セレン酸ナトリウム溶液(Invitrogen)、10nM ヒドロコルチゾン(Sigma)、10nM β−エストラジオ−ル(Sigma)及び2mM L−グルタミン(HyClone)を補充したDMEM/F12(Invitrogen)を含有する培養培地をNCI−H1105に使用した。
SS〜0→用量相加的
SS>2→相乗効果
SS>1→弱い相乗効果
組み合わせにおいて、化合物1及び化合物3処理により、8/10個の小細胞肺ガン細胞系統において、相乗的増殖阻害が生じた(すなわち、2を上回る相乗効果スコア)。重要なことに、6つの細胞系統において、相乗効果は顕著であり、相乗効果スコアは6を上回った。
材料及び方法
材料
動物
体重17〜27グラム NODscidガンマ(NSG)メスマウス(Jackson Laboratories)を操作前に3日間、自由に食餌及び水へのアクセスに順応させた。
KRAS突然変異及び野生型FLT3を有する患者由来初代AMLモデルHAMLX5343をDana Farber Cancer Instituteから入手した。
化合物1,HClを静脈内投与用の溶液としての5% エタノール、20% Dexolve-7中に配合するか、又は、経口投与用のPEG300/EtOH/水(40/10/50)中に配合した。ABT−199を経口投与用のPEG300/EtOH/水(40/10/50)中に配合した。それらは全て、4℃において少なくとも1週間安定である。化合物3を静脈内製剤用の溶液としてのリポソーム製剤中に配合した。同配合物は、4℃で3週間安定である。媒体及び化合物投与溶液を必要に応じて調製した。全ての動物に、10mL/kg 化合物1(遊離塩基として表わされる)もしくはABT−199又は5mL/kg 化合物3を投与した。
試験設計
8つの処置群を表15に要約されたように、研究7844HAMLX5343−XEFにおいて使用した。全ての処置を平均腫瘍量(%CD−45陽性細胞)が8%〜15%となった時点で開始した。
この実験のために、32匹のマウスに初代AML系統HAMLX5343を移植した。マウスに200万個 白血病細胞を静脈内注入した。腫瘍量が8%〜15%となった時点で、動物を媒体、化合物1(po)、化合物1(iv)、ABT−199、化合物3又は組み合わせ処置について、それぞれ4匹のマウスの8つの群にランダム化した。処置の18日後、腫瘍量が99%に達した時点で試験を終了した。腫瘍量をFACS分析により測定した。
動物の健康及び行動(身づくろい及び歩行を含む)を1日2回モニタリングした。マウスの一般的な健康状態をモニタリングし、死亡率を毎日記録した。瀕死の動物はいずれも殺処分した。
マウスは、1週間に1回、尾の切断により採血した。血液を96ウェルプレートのIgG対照ウェル及びCD33/CD45ウェルに分割した。血液をRBC溶解バッファー 200μlにより、室温で2回溶解し、ついで、FACSバッファー(PBS中の5% FBS)で1回洗浄した。ついで、サンプルをブロッキングバッファー(5% マウスFcブロック+5% ヒトFcブロック+90% FACSバッファー) 100μl中において、4℃で10〜30分間インキュベーションした。IgG対照ミックス(マウスigG1Kアイソタイプ対照−PE 2.5μl+マウスigG1Kアイソタイプ対照−APC 2.5μl+FACSバッファー 15μl) 20μlをIgG対照ウェルに加え、CD33/CD45ミックス(マウス抗ヒトCD33−PE 2.5μl+マウス抗ヒトCD45−APC 2.5μl+FACSバッファー 15μl)20μlを加えた。サンプルを4℃で30〜60分間インキュベーションし、ついで、分析前に2回洗浄した。サンプルを、FACSDivaソフトウェアを使用してCantoで行った。分析を、FloJoソフトウェアを使用して行った。CD45陽性の生きている単一細胞%を腫瘍量として報告した。
% 処置/対照(T/C)値を以下の式を使用して計算した。
ΔT>0の場合、% T/C=100×ΔT/ΔC
ΔT<0の場合、% 回帰=100×ΔT/Tinitial
式中、
T=試験の最終日における薬剤処置群の平均腫瘍量
ΔT=試験の最終日における薬剤処置群の平均腫瘍量−投与開始日における薬剤処置群の平均腫瘍量
Tinitial=投与開始日における薬剤処置群の平均腫瘍量
C=試験の最終日における対照群の平均腫瘍量
ΔC=試験の最終日における対照群の平均腫瘍量−投与開始日における対照群の平均腫瘍量
全てのデータを平均±平均の標準誤差(SEM)として表わした。デルタ腫瘍体積及び体重を統計分析に使用した。群間比較を、Kruskal−Wallis ANOVA、続けて、事後Dunn検定又はTukey検定を使用して行った。全ての統計評価について、有意水準をp<0.05に設定した。特に断りない限り、媒体対照群と比較した有意性を報告する。薬理試験に使用される標準的なプロトコールは、それぞれの単剤処置に対する組み合わせの統計的に有意な優越性を実証するために事前検出力を有さない。統計的検出力は、多くの場合、強力な単剤応答及び/又はモデル変動性により制限される。一方、組み合わせ対単剤処置についてのp値が提供される。
組み合わせられたMCL1及びBCL−2阻害の相乗的抗腫瘍効果
7844HAMLX5343−XEF試験において、化合物1、ABT−199又は化合物3単独では、KRAS突然変異を有するHAMLX5343モデルにおいて、それぞれ50mg/kg(経口又はiv)、25mg/kg(経口)又は12.5mg/kg(iv)で週1回投与した場合、抗腫瘍活性を示さなかった(それぞれ% T/C 98、92、98又は99%、p>0.05)。
AMLは、遺伝的変化の獲得による造血前駆細胞のトランスフォーメーションにより引き起こされる、侵襲的で不均一な血液悪性腫瘍である(Patel et al, New England Journal of Medicine 2012 366:1079-1089)。AMLの5年生存率は、有効な治療が存在しないため低かった。アポトーシスの回避は、ガンの特徴である(Hanahan et al Cell 2000 100:57-70)。ガン細胞がアポトーシスを回避する主要な手段の1つは、生存促進性BCL−2ファミリータンパク質、例えば、BCL−2、BCL−xL及びMCL1のアップレギュレーションによる。
Claims (46)
- 同時、連続的又は別個の使用のための、
(a)式(I):
[式中、
X及びYは、炭素原子又は窒素原子を表わし、それらは、2つの炭素原子又は2つの窒素原子を同時に表わし得ないと理解され、
A1及びA2は、それらを担持している原子と共に、X又はYにより表わされた窒素に加えて、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる、5、6又は7個の環員で構成される、場合により置換されている芳香族又は非芳香族複素環Hetを形成しており、当該窒素は、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は基−C(O)−O−Alk(式中、Alkは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基である)を表わす基により置換されていてよいと理解され、
あるいは、A1及びA2は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又はシクロアルキルを表わし、
Tは、水素原子、1〜3個のハロゲン原子により場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、基(C1〜C4)アルキル−NR1R2又は基(C1〜C4)アルキル−OR6を表わし、
R1及びR2は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、R1及びR2は、それらを担持している窒素原子と共に、ヘテロシクロアルキルを形成しており、
R3は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3〜C10)シクロアルキル−(C1〜C6)アルキル基(ここで、アルキル部分は、直鎖もしくは分枝鎖である)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表わし、先行する基又はそれらの可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解され、
R4は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、先行する基又はそれらの可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解され、
R5は、水素原子もしくはハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基を表わし、
R6は、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、R7、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−NR7R7’、ニトロ、R7−CO−(C0〜C6)アルキル−、R7−CO−NH−(C0〜C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0〜C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0〜C6)アルキル−O−、R7−SO2−NH−(C0〜C6)アルキル−、R7−NH−CO−NH−(C0〜C6)アルキル−、R7−O−CO−NH−(C0〜C6)アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表わし、あるいは、対(Ra、Rb)、(Rb、Rc)又は(Rc、Rd)のうちの1つの置換基は、それらを担持している炭素原子と共に、酸素及び硫黄から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有することができる、5〜7個の環員で構成される環を形成しており、また、先に定義された環の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよい、又は、ハロゲン及び直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキルから選択される1〜3個の基により置換されていてよいと理解され、
R7及びR7’は、それぞれ独立して、水素、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル、アリール又はヘテロアリールを表わし、あるいは、R7及びR7’は、それらを担持している窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される複素環を形成しており、
式(I)で示される化合物がヒドロキシ基を含有する場合、後者は、場合により、下記基:−OPO(OM)(OM’)、−OPO(OM)(O−M1 +)、−OPO(O−M1 +)(O−M2 +)、−OPO(O−)(O−)M3 2+、−OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)又は−OPO(O−M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)のうちの1つに変換されていてよいと理解され、ここで、M及びM’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを表わし、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは両方とも、5〜6個の環員で構成されており、一方、M1 +及びM2 +は、それぞれ独立して、薬学的に許容し得る一価のカチオンを表わし、M3 2+は、薬学的に許容し得る二価のカチオンを表わし、nは、1〜5の整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素(四級窒素を含む)から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員で構成され、酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味すると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びに基アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシは、ヒドロキシル、モルホリン、3−3−ジフルオロピペリジン又は3−3−ジフルオロピロリジンにより場合により置換されている直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル;(C3〜C6)スピロ;モルホリンより場合により置換されている直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ;(C1〜C6)アルキル−S−;ヒドロキシル;オキソ;N−オキシド;ニトロ;シアノ;−COOR’;−OCOR’;NR’R’’;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル;トリフルオロメトキシ;(C1〜C6)アルキルスルホニル;ハロゲン;1つ以上のハロゲンにより場合により置換されているアリール;ヘテロアリール;アリールオキシ;アリールチオ;シクロアルキル;1つ以上のハロゲン原子又はアルキル基により場合により置換されているヘテロシクロアルキルから選択される1〜3個の基により置換されていることができ、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立して、水素原子又はメトキシにより場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
式(I)で定義されたHet基は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、NR1’R1’’及びハロゲンから選択される1〜3個の基により置換されていることができ、R1’及びR1’’は、上記言及された基R’及びR’’について定義されたとおりであると理解される]
で示されるBCL−2阻害剤、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのそれらの付加塩と、
(b)MCL1阻害剤と
を含む、
組み合わせ。 - 同時、連続的又は別個の使用のための、
(a)BCL−2阻害剤と、
(b)式(II):
[式中、
Aは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、シアノ、−NW10W10’、−Cy6又はハロゲン原子を表わし、
W1、W2、W3、W4及びW5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、シアノ、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NW8W8’、−O−Cy1、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、−アルケニル(C2〜C6)−Cy1、−アルキニル(C2〜C6)−Cy1、−O−アルキル(C1〜C6)−W9、−C(O)−OW8、−O−C(O)−W8、−C(O)−NW8W8’、−NW8−C(O)−W8’、−NW8−C(O)−OW8’、−アルキル(C1〜C6)−NW8−C(O)−W8’、−SO2−NW8W8’、−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わし、
あるいは、対(W1、W2)、(W2、W3)、(W1、W3)、(W4、W5)の1つの置換基は、2つの隣接する炭素原子上にグラフトされた場合、それらを担持している炭素原子と共に、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができる、5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族環を形成しており、得られた環は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、−NW10W10’、−アルキル(C0〜C6)−Cy1又はオキソから選択される基により置換されていてよいと理解され、
X’は、炭素原子又は窒素原子を表わし、
W6は、水素、直鎖又は分枝鎖(C1〜C8)アルキル基、アリール、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、ヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
W7は、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基、−Cy3、−アルキル(C1〜C6)−Cy3、−アルケニル(C2〜C6)−Cy3、−アルキニル(C2〜C6)−Cy3、−Cy3−Cy4、−アルキニル(C2〜C6)−O−Cy3、−Cy3−アルキル(C0〜C6)−O−アルキル(C0〜C6)−Cy4、ハロゲン原子、シアノ、−C(O)−W11、−C(O)−NW11W11’を表わし、
W8及びW8’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は−アルキル(C0〜C6)−Cy1を表わし、
あるいは、(W8、W8’)は、それらを担持している窒素原子と共に、5〜7個の環員で構成される芳香族又は非芳香族環を形成しており、同環員は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有することができ、当該窒素は、水素原子を表わす基又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基により置換されていてよいと理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解され、
W9は、−Cy1、−Cy1−アルキル(C0〜C6)−Cy2、−Cy1−アルキル(C0〜C6)−O−アルキル(C0〜C6)−Cy2、−Cy1−アルキル(C0〜C6)−NW8−アルキル(C0〜C6)−Cy2、−Cy1−Cy2−O−アルキル(C0〜C6)−Cy5、−C(O)−NW8W8’、−NW8W8’、−OW8、−NW8−C(O)−W8’、−O−アルキル(C1〜C6)−OW8、−SO2−W8、−C(O)−OW8、−NH−C(O)−NH−W8、
を表わし、
該定義されたアンモニウムは、両性イオン形態として存在し、又は、一価のアニオン性対イオンを有することができ、
W10、W10’、W11及びW11’は、それぞれ独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
W12は、水素又はヒドロキシ基を表わし、
W13は、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わし、
W14は、−O−P(O)(O−)(O−)基、−O−P(O)(O−)(OW16)基、−O−P(O)(OW16)(OW16’)基、−O−SO2−O−基、−O−SO2−OW16基、−Cy7、−O−C(O)−W15基、−O−C(O)−OW15基又は−O−C(O)−NW15W15’基を表わし、
W15及びW15’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又は直鎖もしくは分枝鎖アミノ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
W16及びW16’は、それぞれ独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基又はアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6及びCy7は、それぞれ独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール又はヘテロアリール基を表わし、
nは、0又は1に等しい整数であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有し、酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基並びにアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシは、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、−NW’W’’、−O−C(O)−W’又は−CO−NW’W’’により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルキル;直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルケニル基;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル基;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ、直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル、直鎖又は分枝鎖(C2〜C6)アルキニル、−NW’W’’又はヒドロキシを表わす基により置換されていてよい直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシ;直鎖又は分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていてよい(C1〜C6)アルキル−S−;ヒドロキシ;オキソ;N−オキシド;ニトロ;シアノ;−C(O)−OW’;−O−C(O)−W’;−CO−NW’W’’;−NW’W’’;−(C=NW’)−OW’’;直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)ポリハロアルキル;トリフルオロメトキシ;又はハロゲンから選択される1〜4個の基により置換されていることができ、W’及びW’’は、それぞれ独立して、水素原子又は直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルコキシを表わす基により置換されていてよい直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル基を表わすと理解され、先の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてよいと理解される]
で示されるMCL1阻害剤、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体並びに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩と
を含む、
組み合わせ。 - MCL1阻害剤が、請求項2で定義された式(II)で示される化合物である、請求項1記載の組み合わせ。
- BCL−2阻害剤が、N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジンカルボキサミドである、請求項1〜3のいずれか一項記載の組み合わせ。
- BCL−2阻害剤が、5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミドである、請求項1〜3のいずれか一項記載の組み合わせ。
- N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジンカルボキサミドが、塩酸塩の形態にある、請求項4記載の組み合わせ。
- 5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−N−(5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミドが、塩酸塩の形態にある、請求項5記載の組み合わせ。
- 組み合わせ処置中のN−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジンカルボキサミドの用量が、50mg〜1500mgである、請求項4又は6記載の組み合わせ。
- BCL−2阻害剤が、週1回投与される、請求項1〜8のいずれか一項記載の組み合わせ。
- N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジンカルボキサミドが、組み合わせ処置中に1日1回投与される、請求項6又は8記載の組み合わせ。
- BCL−2阻害剤が、ABT−199である、請求項1〜3のいずれか一項記載の組み合わせ。
- MCL1阻害剤が、(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(5−フルオロフラン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾ−ル−5−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸である、請求項1〜11のいずれか一項記載の組み合わせ。
- MCL1阻害剤が、(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸である、請求項1〜11のいずれか一項記載の組み合わせ。
- BCL−2阻害剤及びMCL1阻害剤が、経口投与される、請求項1〜13のいずれか一項記載の組み合わせ。
- BCL−2阻害剤が、経口投与され、MCL1阻害剤が、静脈内投与される、請求項1〜13のいずれか一項記載の組み合わせ。
- BCL−2阻害剤及びMCL1阻害剤が、静脈内投与される、請求項1〜13のいずれか一項記載の組み合わせ。
- ガンの処置における使用のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の組み合わせ。
- BCL−2阻害剤及びMCL1阻害剤が、ガンの処置に併せて治療上有効な量で提供される、請求項17記載の使用のための組み合わせ。
- BCL−2阻害剤及びMCL1阻害剤が、ガンの処置に相乗的に有効な量で提供される、請求項17記載の使用のための組み合わせ。
- BCL−2阻害剤及びMCL1阻害剤が、ガンの処置において各化合物に必要とされる用量の減少を可能にする一方で、有効なガン処置を提供し、最終的に副作用の減少をもたらす相乗的に有効な量で提供される、請求項17記載の使用のための組み合わせ。
- ガンが、白血病である、請求項17〜20のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- 白血病が、急性骨髄性白血病、T−ALL又はB−ALLである、請求項21記載の使用のための組み合わせ。
- ガンが、骨髄異形成症候群又は骨髄増殖性疾患である、請求項17〜20のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- ガンが、リンパ腫である、請求項17〜20のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項24記載の使用のための組み合わせ。
- 非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫又はマントル細胞リンパ腫である、請求項25記載の使用のための組み合わせ。
- ガンが、多発性骨髄腫である、請求項17〜20のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- ガンが、神経芽細胞腫である、請求項17〜20のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- ガンが、小細胞肺ガンである、請求項17〜20のいずれか一項記載の使用のための組み合わせ。
- 1つ以上の賦形剤を更に含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の組み合わせ。
- ガン処置用の医薬の製造における、請求項1〜16のいずれか一項記載の組み合わせの使用。
- ガンが、白血病である、請求項31記載の使用。
- 白血病が、急性骨髄性白血病、T−ALL又はB−ALLである、請求項32記載の使用。
- ガンが、骨髄異形成症候群又は骨髄増殖性疾患である、請求項31記載の使用。
- ガンが、リンパ腫である、請求項31記載の使用。
- リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項35記載の使用。
- 非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫又はマントル細胞リンパ腫である、請求項36記載の使用。
- ガンが、多発性骨髄腫である、請求項31記載の使用。
- ガンが、神経芽細胞腫である、請求項31記載の使用。
- ガンが、小細胞肺ガンである、請求項31記載の使用。
- 同時、連続的又は別個の投与のための、
(a)請求項1で定義された式(I)で示されるBCL−2阻害剤と、
(b)MCL1阻害剤とを、
別個に又は一緒に含有し、
BCL−2阻害剤及びMCL1阻害剤が、ガンの処置に有効な量で提供される、
医薬。 - 同時、連続的又は別個の投与のための、
(a)BCL−2阻害剤と、
(b)請求項2で定義された式(II)で示されるMCL1阻害剤とを
別個に又は一緒に含有し、
BCL−2阻害剤及びMCL1阻害剤が、ガンの処置に有効な量で提供される、
医薬。 - ガンを処置する方法であって、
同処置を必要とする対象に、併せて治療上有効な量の、(a)請求項1で定義された式(I)で示されるBCL−2阻害剤と(b)MCL1阻害剤とを投与することを含む、
方法。 - ガンを処置する方法であって、
同処置を必要とする対象に、併せて治療上有効な量の、(a)BCL−2阻害剤と(b)請求項2で定義された式(II)で示されるMCL1阻害剤とを投与することを含む、
方法。 - (i)少なくとも1つの化学療法処置に抵抗性である患者又は(ii)化学療法による処置後に再発した患者又は(i)及び(ii)の両方の患者を感作するための方法であって、
併せて治療上有効な量の、(a)請求項1で定義された式(I)で示されるBCL−2阻害剤と(b)MCL1阻害剤とを、前記患者に投与することを含む、
方法。 - (i)少なくとも1つの化学療法処置に抵抗性である患者又は(ii)化学療法による処置後に再発した患者又は(i)及び(ii)の両方の患者を感作するための方法であって、
併せて治療上有効な量の、(a)BCL−2阻害剤と(b)請求項2で定義された式(II)で示されるMCL1阻害剤とを、前記患者に投与することを含む、
方法。
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