JP2019038821A - Pimキナーゼ阻害剤の組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
がんは、米国における2番目に多い死因である。「がん」は多くの異なるタイプのがん
、例えば、乳がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、および膵臓がんなどについて記載す
るために使用されているが、各タイプのがんは、表現型レベルおよび遺伝子レベルの両方
において異なる。がんの無秩序な増殖の特徴は、1種または複数の遺伝子の発現が突然変
異により調節不全となった場合に生じ、細胞増殖はもはや制御不能となり得る。
剰産生を引き起こす疾患である。MPNとして、真性赤血球増加症(PV)、原発性また
は本態性血小板血症(ET)、原発性または特発性骨髄線維症、慢性骨髄性(骨髄の)白
血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、若年性骨髄単球性白血病(JML)お
よび慢性好酸球性白血病(CEL)/好酸球増加症(HES)が挙げられる。これらの障
害は一緒にグループ化することができる。なぜなら、これらは以下の特徴の一部またはす
べてを共有するからである:多分化能造血前駆細胞の関与、非形質転換造血前駆細胞に対
する形質転換クローンの優性、確定可能な刺激の不在下での1種または複数の造血系の過
剰産生、in vitroでの増殖因子非依存性コロニー形成、骨髄の細胞過多、巨核球
過形成および異形成、主に染色体1、8、9、13、および20を含めた異常、血栓性お
よび出血性の体質、豊富な髄外造血巣、ならびに急性白血病への自然な変換または骨髄線
維症の発症(ただし、CMLの速度と比較して低速)。MPNの発生率は広く異なり、J
MLの発生率が生まれたばかりから14歳までの小児100,000人当たり年間0.1
3人であるのに対して、CMLの発生率は、60歳超の個人100,000人当たり年間
およそ3人の範囲である(Vardiman JW et al., Blood 100 (7): 2292-302, 2002)。し
たがって、MPN、ならびに固形腫瘍などの他のがんの新規処置に対する必要性が依然と
して存在する。
化合物Aとして以下に示され、WO2010/026124に開示されたN−(4−(
(1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)
−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミドに対する組合せお
よび使用。
を含む医薬的組合せ、より具体的には、化合物Aまたはこれに対する薬学的に許容される
塩と、ルキソリチニブまたはこれに対する薬学的に許容される塩とを含む医薬的組合せが
存在する。
ある。
的ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)阻害剤と組み合わせることもで
きる。
−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリ
ジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)またはブパルリシブとして公知で
ある。化合物Bおよびその薬学的に許容される塩、これらを含有するこれらの調製物およ
び適切な医薬製剤は、その全体が参照により本明細書に援用されているWO2010/0
29082に記載されている。化合物Bの合成は、実施例15としてWO2010/02
9082に記載されている。
ームのホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(またはPI3K)に対する有意な阻害
活性を有することが判明した。化合物Bは、PI3K阻害剤として有利な薬理学的特性を
有し、ベータおよび/またはデルタおよび/またはガンマアイソフォームと比較してPI
3−キナーゼアルファアイソフォームに対して高い選択性を示す。
PIMタンパク質(モロニーマウス白血病ウイルスに対するプロウイルス組込部位)は
、これらの順序で調節性ドメインを有さない3種のser/thrキナーゼファミリーで
あり、これらの翻訳の際に構成的活性があるとみなされている(Qian, K.C., et al. J.
Biol. Chem. 2004, p6130-6137)。これらは、細胞周期、増殖、アポトーシスおよび薬物
耐性の調節に関わっているがん遺伝子である(Mumenthaler et al, Mol Cancer Ther. 20
09; p2882)。これらの発現は、造血器のがんにおいて特に上昇していることが判明して
いるが、一部の報告は、膵臓、前立腺および肝臓がんにおけるPIM1の過剰発現ならび
にある特定の固形腫瘍におけるPIM3発現を示している(Alvarado et al, Expert Rev
. Hematol. 2012, p81-96において概説されている)。PIMキナーゼは、転写、翻訳お
よびプロテアソームの分解速度により調節されるが、これらの事象を決定づける因子は依
然として十分に理解されていない。PIM1/2発現を誘発する、確実な、公知の1経路
はJAK/STATシグナル伝達経路である(Miura et al, Blood. 1994, p4135-4141)
。STATタンパク質は、JAKチロシンキナーゼの下流でサイトカインなどこれらのリ
ガンドとの細胞表面受容体相互作用により活性化される転写因子である。STAT3とS
TAT5の両方はPIM発現を誘発するPIM助触媒と結合することが公知である(Stou
t et al. J Immunol, 2004;173:6409-6417)。JAK/STATに加えて、VEGF経路
もまた卵巣の血管新生の間内皮細胞内で、およびヒト臍帯静脈細胞においてPIM発現を
上方調節することが示されている(Zipo et al, Nat Cell Biol. 2007, p932-944)。
節においてある役割を果たしている。4種の哺乳動物のJAKファミリーメンバーは以下
の通りである:JAK1(ヤヌスキナーゼ−1としても公知)、JAK2(ヤヌスキナー
ゼ−2としても公知)、JAK3(ヤヌスキナーゼ、白血球;JAKL;L−JAKおよ
びヤヌスキナーゼ−3としても公知)およびTYK2(タンパク質−チロシンキナーゼ2
としても公知)。異常なJAK−STATシグナル伝達は複数のヒトの病因に関わってい
る。JAK2の遺伝子異常および骨髄増殖性新生物(MPN)におけるSTATの関連す
る活性化はヒト腫瘍におけるこの経路の関与の1つの例である。上流トロンボポエチン受
容体(MPLW525L)における突然変異およびLNK(エクソン2)によるJAK調
節の損失は骨髄線維症に関連している(Vainchenker W et al., Blood 2011; 118:1723;
Pikman Y et al., Plox Med. 2006, 3: e270)。JAK2の構成的活性化をもたらす、主
にJAK2 V617FにおけるJAK2の突然変異は、原発性骨髄線維症を有する患者
の大部分において観察されている(Kralovics R et al., N Engl. J Med 2005, 352: 177
9;Baxter EJ et al., Lancet 2005, 365: 1054;Levine RL et al., Cancer Cell 2005,
7 : 387)。JAK2エクソン12のさらなる突然変異が真性赤血球増加症および特発性
赤血球増加症において同定されている(Scott LM et al., N Engl J Med 2007, 356:459
)。さらに、活性化したJAK−STATは、ヒトがんに対する生存メカニズムとして示
唆されている(Hedvat M et al., Cancer Cell 2009; 16: 487 )。最近になって、JA
K2/STAT5の阻害が転移性乳がんにおけるPI3K/mTOR遮断に対する耐性を
回避することを示すデータが現れた(Britschgi A et al., Cancer Cell 2012; 22: 796
)。また、IL−6−により駆動される乳がん、卵巣がん、および前立腺がんにおけるJ
AK1/2阻害剤の使用は、前臨床モデルにおける腫瘍増殖の阻害をもたらした(Sanson
e P and Bromberg J; J. Clinical Oncology 2012, 30: 1005)。
ン脂質は、細胞内シグナル形質導入においてもまた重要な役割を果たす。ホスファチジル
イノシトール−3キナーゼ(PI3K)は、ホスファチジルイノシトールのイノシトール
環の3位をリン酸化する酵素として同定されている。ホスホイノシトール−3キナーゼお
よびこのシグナル伝達経路の上流および下流の構成部分の調節解除がヒトがんおよび増殖
性疾患に伴う最も一般的な調節解除の1つであることが観察により示されている(Parson
s et al., Nature 436: 792 (2005);Hennessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-
1004(2005))。PI3K阻害剤の効力は、例えば、PCT国際特許出願WO2007/0
84786において記載されている。
患(骨髄性新生物、白血病、他の血液のがんを含むことができる)を処置するための相乗
効果が得られ、固体がんの処置にも潜在的に有用となり得ることが発見された。このよう
なアプローチ、すなわち2種の薬剤の組合せまたは同時投与は、現在使用可能な療法に応
答しない、または耐性を有するがんに罹患した個体を処置するのに有用となり得る。本明
細書に提供されている併用療法はまた、このような療法に応答する個体に対して現在使用
可能ながん療法の効力を改善し、および/または副作用を減少させるのにも有用である。
、標準的な命名法を使用して記載されている。特に定義されていない限り、本明細書で使
用されているすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によ
り一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本発明の化合物はこれらのエナンチ
オマー形態を含む。
ン化合物の非毒性の酸またはアルカリ土類金属の塩を指す。これらの塩は、ピリミジン化
合物の最終単離および精製の間にインサイチュで、あるいは塩基または酸の官能基を、適
切な有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基と別々に反応させることによ
ってそれぞれ調製することができる。代表的な塩として、これらに限定されないが、以下
が挙げられる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、
安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファース
ルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、硫酸ドデシル塩、エタン
スルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘ
キサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタ
ンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフ
ト−アレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニ
ルプロピオン酸塩(phenylproionate)、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、
コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、およびウ
ンデカン酸塩。また、塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化アルキル、例えば、塩化メチル
、塩化エチル、塩化プロピル、および塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピ
ル、および臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、および
ヨウ化ブチルなど;硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチ
ル、および硫酸ジアミルなど、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、
塩化ミリスチル、および塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、
および臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ
化ステアリルなど、ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルな
どの薬剤で四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物がこれ
により得られる。
のような無機酸、例えば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸およびリン酸ならびに有機酸
、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、
メタンスルホン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およ
びp−トルエンスルホン酸、クエン酸、および酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸お
よびグルタミン酸などが挙げられる。
はカルボン酸部分を、適切な塩基、例えば、水酸化物、薬学的に許容される金属カチオン
のカーボネートまたはバイカーボネートなど、あるいはアンモニア、または有機の第一級
、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって、別々に調製することができる
。薬学的に許容される塩として、これらに限定されないが、アルカリおよびアルカリ土類
金属に基づくカチオン、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、アルミニウムの塩など、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、お
よびアミンカチオン、これらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウ
ム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、エチルアミンなどを含めたものが挙げられる。塩基付加塩の形成に対し
て有用な他の代表的な有機アミンとして、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミ
ンなど、および塩基性アミノ酸、例えば、アルギニン、リシンおよびオルニチンなどが挙
げられる。
ではあるが、別々の投与、または任意の適切な経路による組合せの個々の薬剤の逐次的な
投与を含む。組合せの個々の薬剤の投薬は、組合せの中の他の薬剤と比較して、薬剤のう
ちの1種のより頻繁な投与を必要とし得る。したがって、適当な投薬を可能とするために
、パッケージ化された医薬品は、薬剤の組合せを含有する1種または複数の剤形、および
薬剤の組合せのうちの1種を含有するが、組合せの他の薬剤を含有しない1種または複数
の剤形を含有し得る。
送達するために製剤化された単一の担体またはビヒクルを指す。単一のビヒクルは、薬剤
のそれぞれの有効量を、任意の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に送達するよう
に作られている。一部の実施形態では、ビヒクルは、錠剤、カプセル剤、丸剤、またはパ
ッチ剤である。他の実施形態では、ビヒクルは溶液または懸濁液である。
同時投与することを意味するように本明細書で使用されている。一部の実施形態では、単
位用量は単一の製剤である。ある特定の実施形態では、単位用量は、各ビヒクルが薬学的
に許容される担体および賦形剤と共に少なくとも1種の薬剤の有効量を含むように、1種
または複数のビヒクルを含んでいる。一部の実施形態では、単位用量は、患者に同時に投
与される1種または複数の錠剤、カプセル剤、丸剤、またはパッチ剤である。
たは軽減させることを意味するように本明細書で使用されている。本発明の意味の範囲内
で、「処置する」という用語はまた、停止する、開始を遅延させる(すなわち、疾患の臨
床徴候または疾患の症状の前の期間)および/または疾患の症状を発症もしくは悪化させ
るリスクを減少させることを意味する。
ば、ヒト、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、
および遺伝子組み換えの非ヒト動物が挙げられる。ある特定の実施形態では、対象はヒト
、例えば、がん、例えば、骨髄増殖性新生物または固形腫瘍などに罹患した、罹患したリ
スクが高い、または罹患したことが潜在的に可能であるヒトである。
ましくは10%以内、さらに最も好ましくは5%以内を意味する。代わりに、特に生体系
において、「約」という用語は、1ログ(すなわち、1桁)、好ましくは与えられた値の
2の因数以内であることを意味する。
、本明細書で使用する場合、これらだけで投与された各薬物の効果の単純な足し算より大
きい効果を生じる2種の薬剤の作用を指す。
候および症状のベースラインよりも上の観察可能な改善を提供するのに十分な量である。
を使用した処置方法
化合物Aを単独でまたは併用療法で使用して、がん、骨髄増殖性新生物および固形腫瘍
を処置する方法が本明細書に提供されている。
きる。本明細書で使用する場合、「がん」とは、不適切に高レベルの細胞分裂、不適切に
低レベルのアポトーシス、または両方により引き起こされる、またはこれらをもたらす任
意の疾患を指す。がんの例として、制限なしで、白血病(例えば、急性白血病、急性リン
パ性白血病、急性骨髄性白血病(acute myelocytic leukemia)とも呼ばれる急性骨髄性
白血病(AML)、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血
病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性の骨髄の(rnyelocytic)白血
病とも呼ばれる慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性好
酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、CD19+白血病(CD19+ALLおよびCL
Lを含む)、マントル細胞白血病(MCL))、若年性骨髄単球性白血病、好酸球増加症
候群、全身性肥満細胞症、侵襲性全身性肥満細胞症(ASM)、非定型慢性骨髄性白血病
、真性赤血球増加症、リンパ腫(ホジキン病、非ホジキン病、またホジキンリンパ腫また
は非ホジキンリンパ腫(NHL)としても公知であり、NHLまたは濾胞性リンパ腫(F
L)の中で最も一般的なびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を含む)、ワル
デンシュトレーム型マクログロブリン血症、重鎖病、および固形腫瘍が挙げられる。化合
物Aは、骨髄異形成症候群(MDS)の処置のために単独でまたは組み合わせて使用する
ことができる。
化合物Aを含む、ヒトを含めた温血動物における固体または液体腫瘍の処置に関する。
腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リ
ンパ管内皮肉腫、悪性滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸
癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌
、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝癌
、胆管癌(nile duct carcinoma)、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子
宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリア細胞腫、星
状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫(crailiopharyngioma)、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽
腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫(schwamioma)、髄膜腫、黒色腫、ニ
ューロブラストーマ、および網膜芽腫を含めたものなどの処置のために、単独であっても
、または併用療法であってよい。
せて使用して処置することができるがんは、骨髄増殖性疾患または骨髄性新生物である。
現在一般的に骨髄増殖性(meyloproliferative)新生物(MPN)と呼ばれる骨髄増殖性
疾患(MPD)は、造血前駆体のクローン障害である血液系悪性腫瘍のクラスに入る。Te
fferi, A. and Vardiman, J. W., Classification and diagnosis of myeloproliferativ
e neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagn
ostic algorithms, Leukemia, September 2007, 22: 14-22は、参照により本明細書に援
用されている。これらは、増強された増殖および1種または複数の成熟した骨髄細胞系列
細胞型の生存により特徴付けられる。このカテゴリーとして、これらに限定されないが、
慢性骨髄性白血病(CML)、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、
骨髄線維症(MF)(原発性骨髄線維症(PMF)または特発性骨髄線維症を含む、慢性
好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病
、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、および非定型慢性骨髄性白血病が挙げられる。
Tefferi, A. and Gilliland, D. G., Oncogenes in myeloproliferative disorders, Cel
l Cycle. March 2007, 6(5): 550-566は、すべての目的のために、その全体が参照により
本明細書に完全に援用されている。
L、再発性、難治性多発性骨髄腫など、ならびにハイリスクのMDS患者を含むMDS患
者を処置するために、単独でまたは組み合わせて使用することができる。
最適な用量の化合物Aまたは化合物Aとの組合せは公知の方法を使用して各個体に対し
て経験的に求めることができ、これらに限定されないが、疾患の進展の程度;個体の年齢
、体重、全般的な健康状態、性別および食事;投与の時間および経路;ならびに個体が服
用している他の医薬品を含む様々な因子に依存することになる。最適な投薬量は、当技術
分野で周知である所定の試験および手順を使用して確立することができる。化合物Aは、
単独でまたは組み合わせて、25mg、50mg、70mg、75mg、100mg、1
50mg、200mg、250mg、300mg、350mg 400mg、450mg
または500mgを投薬することができる。
75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg
400mg、450mgまたは500mgが投薬される化合物Aと組み合わせて、5m
g、10mg、15mg、20mg 25mgを投薬することができる。化合物Aと組み
合わせた投薬範囲に対して、ルキソリチニブは、0.25mg〜25mg、より好ましく
は1mg〜25mgとすることができ、化合物Aは5mg〜800mg、より好ましくは
20mg〜200mgとすることができる。1日1回の投薬が好ましい。
400mgまたは500mgの標準的用量で与え、化合物Bを100mg、200mgま
たは300mgの用量で与えることができる。場合によっては、患者の結果に応じて、化
合物Aは、より低い用量の100mgまたは70mgで与えることができる。化合物Aと
化合物Bの組合せにより示されている前臨床相乗効果により、一緒に投与される各組合せ
の臨床用量と比較して、各化合物のより低い臨床用量を投与することができる。PKC4
12は、例えば、25〜250mgの間で投薬することができ、100mgがこの範囲の
具体例である。
処置する個体および特定の投与モードに応じて異なることになる。一部の実施形態では、
本明細書中に記載されているような薬剤の組合せを含有する単位剤形は、薬剤が単独で投
与される場合通常投与される組合せの各薬剤の量を含有することになる。
状態に応じて異なり得る。一般的に、有効な療法を得るのに十分な最低限の投薬量の使用
が好ましい。患者は一般的に、処置しているまたは予防している状態に対して適切なアッ
セイ(当業者であれば熟知している)を使用して治療有効性についてモニターすることが
できる。
び製作技術により調製することができる。
の内側に封入されたミクロ錠剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態であってよい。これ
に対して、医薬製剤において利用されているようなゼラチンカプセル剤は、例えば、Pf
izerから入手可能なCAPSUGELとして公知の硬ゼラチンカプセルなどを使用す
ることができる。
剤を粒子形態で含有する。このような粒子は、錠剤へと圧縮されるか、コーティングした
剤形、例えば、味がマスキングされた剤形、圧縮コーティングした剤形、もしくは腸溶コ
ーティングした剤形などのコア元素中に存在するか、またはカプセル剤、浸透圧ポンプ剤
形、もしくは他の剤形中に含有されていてもよい。
は、100:1〜1:100の範囲の比率である。
物化合物の濃度は、標的部位に対する活性成分の利用可能性の動力学に基づき、当業者に
公知の方法を使用して求める。
たは症状を阻害することに関して、有利な効果、例えば、相乗的治療効果ばかりでなく、
本発明の組合せにおいて使用されている薬学的活性成分のうちの1種のみを適用させる単
剤療法と比較して、さらに驚くべき有利な効果、例えば、副作用の低下、生活の質の改善
または病的状態の低減を結果として生じることができる。
例えば、投薬量がより少量ですむばかりでなく、適用の頻度を少なくすることもでき、こ
れによって、副作用の発生率または重症度を減らすことができる。これは、処置すべき患
者の要望および必要条件と合致する。
とに共同で治療的に有効となり得る量を含む医薬組成物を提供することである。この組成
物において、式Iの化合物および式IIの化合物が、1つの組み合わせた単位剤形でまた
は2つの別々の単位剤形で、一緒に、次々にまたは別々に投与され得る。単位剤形はまた
固定された組合せであってもよい。
両方の化合物を含む単一のガレヌス製剤組成物の投与のための医薬組成物は、それ自体公
知の方式で調製することができ、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への、例えば、経口ま
たは直腸などの経腸の投与および非経口投与に対して適切なものであり、少なくとも1種
の薬理学的活性のある組合せパートナーの治療有効量を、例えば上記に示されているよう
に単独で、または、特に経腸もしくは非経口の適用に対して適切である、1種もしくは複
数の薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と組み合わせて含む。
剤、例えば、ルキソリチニブなど、またはPI3K阻害剤、例えば、化合物Bなど)は、
臨床研究において試験することができる。適切な臨床研究は、例えば、増殖性疾患を有す
る患者におけるオープンラベルの、用量漸増試験であってよい。このような試験は特に本
発明の組合せの活性成分の相乗作用を証明する。増殖性疾患に対する有利な効果は、当業
者にはこうして公知であるこれらの試験の結果を直接介して求めることができる。このよ
うな試験は、特に、本発明の活性成分および組合せを使用する単剤療法の効果を比較する
のに適切となり得る。一実施形態では、化合物Aの用量を、最大耐量に到達するまで段階
的に増大させ、他の化合物(例えばルキソリチニブまたは化合物B)は固定された(変化
しない)用量で投与する。代わりに、化合物Aと組み合わせて他の化合物を、用量を変化
させずに投与し、化合物Aの化合物の用量を段階的に増大してもよい。各患者は、毎日ま
たは断続的に化合物の用量を受け取ることができる。処置の効力は、例えば、12、18
または24週間後、6週間ごとに症状スコアを評価することによるこのような試験におい
て求めることができる。
化合物Aは、1種もしくは複数の標的療法薬物、レナリドミド、サリドマイド、ポマリ
ドミド、プロテアーゼ阻害剤、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、コルチコステロイド、
デキサメタゾン、プレドニゾン、ダラツムマブ、化学療法薬物、アントラサイクリン、ド
キソルビシン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ビスホスホネート、シクロホ
スファミド、エトポシド、シスプラチン、カルムスチン、幹細胞移植(骨髄移植)および
放射線療法を含む他の薬物または処置と組み合わせて、本明細書で開示されている他のが
んまたは適応症、例えば多発性骨髄腫および再発性、難治性多発性骨髄腫などを処置する
ために使用することができる。
リドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ソラフェニブ、チピファルニブ、クイザルチニ
ブ、デシタビン、CEP−701(Caphalon)、SU5416、SU11248
、MLN518、L000021648(Merck)、化学療法薬物、デシタビン、ア
ザシチジン、クロファラビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、リポソームドキソ
ルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、シタラビン(cyatarbine)、全トランス型レ
チノイン酸(ATRA)、三酸化ヒ素、幹細胞移植(骨髄移植)および放射線療法を含む
他の薬物または処置と組み合わせて、本明細書で開示されている他のがんまたは適応症、
例えば、急性骨髄性白血病(AML)および再発性、難治性AMLなどを処置するために
使用することができる。受容体チロシンキナーゼをコードするFMS様チロシンキナーゼ
3(FLT3)遺伝子における突然変異はAMLの症例の約25%において生じ、ミドス
タウリン、ソラフェニブおよびクイザルチニブ(quirzartinib)などの薬物(これらすべ
てが化合物Aに対する潜在的な組合せパートナー)の標的となっている。AMLの変異し
た他の患者として、GSK1120212が標的とする、MSC193636Bならびに
JAK2およびリツキシマブ(rutuxonib)が標的とするRASを有する患者が挙げられ
る。
本明細書に提供されている合剤は、医薬製剤の当業者には明らかな様々な方法で製剤化
することができる。上に記載されている様々な放出特性は、様々な異なる方式で達成する
ことができる。適切な製剤として、例えば、錠剤、カプセル剤、圧縮コーティング剤、お
よび他の容易に投与される製剤が挙げられる。
の活性成分を含有し得る。経腸または非経口投与のための併用療法に対する医薬製剤は、
例えば、単位剤形のもの、例えば、シュガーコーティングされた錠剤、錠剤、カプセル剤
または坐剤、またはアンプルなどである。別途示されていない限り、これらは、それ自体
公知の方式、例えば、従来の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥プロセス
を用いて調製される。各剤形の個々の用量で含有された組合せパートナーの単位含有量は
、必要な有効量は複数の投与単位の投与で到達することができるので、それ自体有効量を
構成する必要はないことを理解されたい。
次的に、および任意の順序で投与することができ、構成部分は別々にまたは固定された組
合せとして投与してもよい。例えば、本発明による疾患を処置する方法は、(i)遊離ま
たは薬学的に許容される塩形態の第1の薬剤(a)を投与すること、および(ii)遊離
または薬学的に許容される塩形態の薬剤(b)を、同時にまたは逐次的に、任意の順序で
、共同での治療有効量、好ましくは相乗的有効量で、例えば、本明細書に記載されている
量に対応する1日の投薬量または断続的な投薬量で投与することを含み得る。本発明の組
合せの個々の組合せパートナーは、療法の過程における異なる時点で別々に、または分割
されたもしくは単一の組合せ形態で同時に投与することができる。さらに、投与するとい
う用語はまた、このような組合せパートナーへとin vivoで変換する組合せパート
ナーのプロドラッグの使用も包含する。したがって、本発明は、同時または交互の処置の
すべてのこのようなレジメンを包含すると理解されるものとし、それに応じて「投与する
」という用語が解釈されるものとする。
特定の化合物または医薬組成物、投与のモード、処置している状態、処置している状態の
重症度に応じて異なり得る。したがって、本発明の組合せの投薬レジメンは、投与経路な
らびに患者の腎臓および肝臓の機能を含む様々な因子に従って選択される。普通のスキル
の臨床医または医師であれば、状態の進行を軽減する、これに対抗する、またはこれを停
止するために必要とされる単一の活性成分の有効量を容易に求めるおよび処方することが
できる。
Ba/F3−JAK2V617FをDMEM中で10%FBSと共に増殖させた。製造
業者のプロトコルに従い、CELLTITER−GLO(登録商標)Luminesce
nt Cell Viability Assay(Promega#G7573)(「
アッセイ」)を使用して細胞のATP含有量を測定することによって、細胞生存度を求め
た。アッセイはウェルプレート中に存在するATPの量を定量的に求め、これが代謝的活
性のある細胞の指標となる。
次いで、10点用量滴定曲線(Ba/F3−JAK2V617Fに対する2.7uMの最
高濃度および0.45nMの最低濃度)において、細胞をルキソリチニブ、化合物Aまた
は化合物Aとルキソリチニブの組合せで処理し、37度でインキュベートした。72時間
のインキュベーション後、Cell Titer−Gloを加えて細胞を溶解し、ATP
消費を測定した。Envisionプレートリーダーに記録された発光強度を使用してシ
グナルを測定した。
V617Fにおいて示されている。ルキソリチニブと化合物Aの組合せは、いずれかの単
剤を単独で使用するよりも、極めて低用量でも細胞の増殖のより大きな阻害を誘発させた
。ルキソリチニブ(0.033マイクロMにおいて)と化合物A(0.033マイクロM
において)の組合せは、細胞増殖阻害84%をもたらし、これは、0.3マイクロM(8
7%)においてルキソリチニブ単独で達成した、または2.7マイクロM(84%)にお
いて化合物A単独で達成したものと本質的に同等であった。これは、ルキソリチニブ単独
の場合よりもほぼ1桁の改善であり、化合物A単独の場合よりも1桁超の改善である相乗
効果を実証している。
CMKはまた、この組合せで同様の相乗効果を示した。実際に、極めて低濃度の化合物A
と、ルキソリチニブ(33〜100ナノモル範囲)を組み合わせると、より高い用量にお
いて(0.3〜1マイクロM範囲近く)、単剤ルキソリチニブ単独での使用と同じ程度の
阻害を誘発する。したがって、分子機構分析は、2種の化合物が、リボソームのS6タン
パク質のリン酸化、4eBP1、Bad、ERK1/2、MCL1発現/分解およびPA
RP切断を含む、in vitroでの様々なターゲットの阻害に相乗作用を発揮するこ
とを示した。
ルキソリチニブと化合物Aの組合せを、MPNのマウスモデルにおいてさらに調査した
。このモデルBa/F3細胞は、Epo受容体およびJAK2V617F突然変異を持っ
ていた。実験的画像化用にBa/F3−EpoR−JAK2V617Fをルシフェラーゼ
タグで操作した。雌のSCID/ベージュマウスに尾静脈を介して1×10e6Ba/F
3−EpoR−JAK2V617F細胞を植菌した。全身性疾病負荷をIVIS xen
ogen技術でモニターした。疾病負荷は、背側および腹部のフォトンシグナルの合計と
して定義されている。3日目に、疾病負荷に基づき、疾患を保持するマウスを処置コホー
トに無作為抽出した。マウスは、ビヒクル、25mg/kgの化合物Aを毎日(QD)強
制経口投与(PO)するか、60mg/kgのルキソリチニブを毎日2回(BID)PO
するか、または両方の薬剤の組合せで処理した。処置の10日後、研究はエンドポイント
に到達した。研究コホートのそれぞれの脾臓重量をエンドポイントにおいて得た。ビヒク
ル処置を受けたコホートの平均脾臓重量に対して個々の脾臓重量を正常化することにより
、相対的な脾臓重量を計算した。ルキソリチニブと化合物Aの組合せは、疾病負荷および
脾臓重量において、2種の化合物の相加効果のみから予想される値よりも明白な減少をも
たらした。
減少した。これは、ルキソリチニブと化合物Aの組合せにより約3倍さらに減少した。
ltinib)およびルキソリチニブと化合物Aの組合せの効果を示している。ルキソリチニブ
単剤療法は、ビヒクル対照の重量に対して、脾臓重量の約65%の減少をもたらした。ル
キソリチニブと化合物Aの組合せにより、脾臓重量はもう4倍減少し、結果としてビヒク
ル対照の重量に対する相対的な脾臓重量は8%となる。
00mgで化合物Aは、1日目の投薬後3〜8hrsの範囲でのピーク薬物濃度で吸収さ
れ、70mg〜250mgの範囲の用量ではPK曝露(CmaxAUC)は過比例的であ
った。14日目には(定常状態)、PK曝露は200mg〜350mgの用量で水平域を
形成するようである。500mg(定常状態)における曝露は、200mg〜350mg
の用量で観察されたものと比較して約2倍増加した。
クリーニングは、試験したすべての細胞株において相乗効果を示した。さらに、6株の多
発性骨髄腫細胞株のサブセットを使用してこの組合せをいくつかの他の組合せと比較する
と、これが最も相乗的な組合せであることが判明した。スクリーニングした他の組合せは
、化合物AとAUY922、CDZ173、INC424、LBH589、LEE011
またはTKI258であった。これらの組合せのスクリーニングが行われた細胞株は、K
MM−1、MKS−11、KMS−26、KMS−34、MM1−S、およびOPM−2
であった。化合物Aと化合物Bの組合せのみがこれらの細胞株のすべて6株において相乗
的であることを示した。
験は併用療法での化合物Aと化合物Bの相乗的性質をさらに裏付けている。KMS−34
モデルにおいて、化合物B、20mg/kgと組み合わせた化合物A、50mg/kgま
たは化合物B、1mg/kgと組み合わせた化合物A、75mg/kgは、用量をマッチ
させた単剤療法と比べてより大きな抗腫瘍活性を結果として生じた。KMS−12−BM
モデルにおいて、化合物A単剤療法(100、75および50mg/kg)は有意な抗腫
瘍活性をもたらし、その一方で単剤化合物Bは抗腫瘍活性を実証しなかった。化合物A(
75および50mg/kg)と化合物B(20mg/kg)の組合せは、用量をマッチさ
せた単剤療法により達成した抗腫瘍活性より大きな抗腫瘍活性をもたらした。組合せの効
力は、100mg/kgでの化合物Aの単剤療法で達成した効力と同程度であった。結果
は、この組合せが、単剤PI3K阻害剤に感受性のない多発性骨髄腫において活性を有し
得ることを示唆している。これらモデルの両方からのデータはまた、併用療法は低い用量
の投与を可能にし、したがって用量の減少または中断の必要性を低減させ、潜在的に、患
者に対して改善された薬物耐容性をもたらすことができることを示唆している。
00mgのq.d.化合物Aおよび100mgのq.d.化合物Bから開始する。用量レ
ベルを検討する。両方の研究薬物を28日サイクルで投与する。化合物A単独の投与に対
して無作為抽出された患者には、経口用化合物Bをq.d.で、28日サイクルで連続的
に与える。投薬は経口的に毎日およそ同じ時間に行う。以下の表1は様々な開始用量レベ
ルを示している。
培地当たり10,000個の細胞という密度で細胞をプレーティングし、化合物の添加前
に一晩インキュベートした。化合物ストックを適当な培地内で新たに調製し、電子マルチ
チャネルピペットで3回繰り返してプレートに手作業で加えた。細胞を化合物単独でまた
は化合物AとNVP−PKC412の組合せで処理した。処置の72時間後、製造業者の
プロトコルに従いCell Titer Glo(Promega #G7571)を介
した細胞のATPレベルの定量化により、細胞の生存率を評価した。発光プレートリーダ
ー(Victor X4、Perkin Elmer)上のプレートを読み取った。Ch
aliceソフトウエア(http://chalice.zalicus.com/d
ocumentation/analyzer/index.jsp)でデータを分析し
て、増殖抑制、阻害およびHSA過剰を計算した(Zimmermann et al., Drug Discov. To
day 12: 34-42 (2007);Lehar et al., Nat. Biotech 27 (7):659-666 (2009))。
1において活性があるが、重要なことに2種の薬剤を組み合わせて、相加的規模以上の応
答を低い用量で生成した。例えば、Molm−13細胞株において、0.011μMのN
VP−PKC412は66%の増殖抑制を生成し、0.3μM化合物Aは49%増殖抑制
を付与しているが,これらの用量での2種の薬剤の組合せは、80%の増殖抑制を生成し
ている(表3、左上のパネル)。この用量組合せは、表4(左下のパネル)において見ら
れるように、10に対してLoewe過剰阻害値を表している。
ロモル(μM)の濃度値でFLT3阻害剤 PKC412を示しており、1番下の列を右
から左に読むと、2.7μMから始まりゼロで終わる化合物A、PIM阻害剤を示してい
る。各化合物は3倍に希釈し、下のダッシュ記号は、各数字間の3倍希釈を表している。
プロファイルが図4および図5に示されている。800nMの化合物A(PIM i)、
50nM PKC412(FLT3i)、両方の化合物を組み合わせたもの、またはDM
SO単独を用いて、AML細胞とインキュベートした。PhosStopホスファターゼ
阻害剤カクテル錠剤(Roche Diagnostics#04906837001)
およびComplete Protease阻害剤カクテル錠剤(Roche Diag
nostics #11836145001)を含有するM−PER哺乳動物のタンパク
質抽出緩衝液中での24時間の処置後、細胞を溶解した。タンパク質を4〜12%Bis
−Tris NuPAGE SDSゲル(Invitrogen #WG1403Bx1
0)上で分離させ、その後ドライブロッティングシステム(Invitrogen iB
LOT)を使用してニトロセルロース膜へ移動した。抗p4EBP1(Cell Sig
naling Technologies #9459)、抗pBAD(Cell Si
gnaling Technologies #9296)、抗Cleaved Par
p(Cell Signaling Technologies #5625)、抗MC
L−1(Cell Signaling Technologies #5453)、抗
pAKT−S473(Cell Signaling Technologies #4
058)、抗pAKT−T308(Cell Signaling Technolog
ies #4056)、抗pS6(Cell Signaling Technolog
ies #4858)、抗PIM1(Novartis自社開発の抗体バッチ#NOV2
2−39−5)、および抗GAPDH(Cell Signaling Technol
ogies #2118)の1:1000希釈を用いてタンパク質を検出した。抗ウサギ
HRP二次抗体を使用してすべてのタンパク質を検出し、Syngene画像化システム
上でSuperSignal West Dura Chemiluminescent
Substrate(Thermo Scientific#34076)を用いて作
り出した。
効果が図4で実証されている。いずれかの単剤の単独使用と比較して、化合物A(PIM
i)プラスPKC412(FLT3i)の組合せは、MCL−1およびpBADのより大
きな分解をもたらす。mTOR経路タンパク質に対する生化学的効果が図5において実証
されている。化合物AプラスNVP−PKC412の組合せは、p−AKT−S473、
pS6および4EBP1を減らす。
以下の態様が包含され得る。
[1] ルキソリチニブまたはこれに対する薬学的に許容される塩と、N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド(化合物A)またはこれに対する薬学的に許容される塩とを含む医薬的組合せ。
[2] 骨髄性新生物または白血病の処置のための、上記[1]に記載の組合せの使用。
[3] 前記骨髄性新生物が、骨髄増殖性新生物(MPN)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病、真性赤血球増加症(PV)、骨髄線維症、原発性骨髄線維症(PM)、特発性骨髄線維症(myleofibrosis)、本態性血小板血症(ET)、慢性好酸球性急性白血病、肥満細胞症、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞症、および非定型慢性骨髄性白血病である、上記[2]に記載の組合せの使用。
[4] ルキソリチニブと化合物Aの同時または逐次的処置を用いた、骨髄性新生物または白血病の処置のための、上記[3]に記載の組合せの使用。
[5] 骨髄異形成症候群(MDS)の処置のための、上記[1]に記載の組合せの使用。
[6] 患者に対して骨髄性新生物、白血病またはMDSを処置する方法であって、上記[1]に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
[7] 前記化合物が化合物Aである、上記[1]に記載の方法。
[8] 前記白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、上記[7]に記載の方法。
[9] 前記AMLが再発性または難治性である、上記[8]に記載の方法。
[10] N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド(化合物A)および1種または複数の標的療法薬物、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、プロテアーゼ阻害剤、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、コルチコステロイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、ダラツムマブ、化学療法薬物、アントラサイクリン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ビスホスホネート、シクロホスファミド、エトポシド、シスプラチン、カルムスチン、幹細胞移植(骨髄移植)、放射線療法または(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)(化合物B)を含む、組合せ。
[11] 多発性骨髄腫の処置のための、上記[10]に記載の組合せ。
[12] 前記多発性骨髄腫が再発性または難治性である、上記[11]に記載の組合せ。
[13] N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド(化合物A)および1種または複数の標的療法薬物、ミドスタウリン、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドミド、ソラフェニブ、チピファルニブ、クイザルチニブ、デシタビン、化学療法薬物、デシタビン、アザシチジン、クロファラビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、シタラビン(cyatarbine)、全トランス型レチノイン酸(retonic acid)(ATRA)、三酸化ヒ素、幹細胞移植(骨髄移植)、放射線療法または(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)を含む、組合せ。
[14] 急性骨髄性白血病(AML)の処置のための上記[13]に記載の組合せ。
[15] 前記AMLが再発性または難治性である、上記[14]に記載の組合せ。
[16] 200mg〜350mgの用量で投与された(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)を含む、PK曝露水平域の形成を引き起こす、方法。
[17] 前記用量が200mg、250mg、300mg、または350mgである、上記[16]に記載の方法。
[18] 化合物Aの用量が、1日1回、70〜600mgの間であり、化合物Bの用量が、1日1回、100〜300mgの間である、上記[11]に記載の組合せ。
Claims (18)
- ルキソリチニブまたはこれに対する薬学的に許容される塩と、N−(4−((1R,3
S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジン−3−イル)−6−(2
,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド(化合物A)またはこれに対
する薬学的に許容される塩とを含む医薬的組合せ。 - 骨髄性新生物または白血病の処置のための、請求項1に記載の組合せの使用。
- 前記骨髄性新生物が、骨髄増殖性新生物(MPN)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢
性好中球性白血病、真性赤血球増加症(PV)、骨髄線維症、原発性骨髄線維症(PM)
、特発性骨髄線維症(myleofibrosis)、本態性血小板血症(ET)、慢性好酸球性急性
白血病、肥満細胞症、白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、急性骨髄性白血病(AML
)、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、好酸球増加
症候群、全身性肥満細胞症、および非定型慢性骨髄性白血病である、請求項2に記載の組
合せの使用。 - ルキソリチニブと化合物Aの同時または逐次的処置を用いた、骨髄性新生物または白血
病の処置のための、請求項3に記載の組合せの使用。 - 骨髄異形成症候群(MDS)の処置のための、請求項1に記載の組合せの使用。
- 患者に対して骨髄性新生物、白血病またはMDSを処置する方法であって、請求項1に
記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。 - 前記化合物が化合物Aである、請求項1に記載の方法。
- 前記白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、請求項7に記載の方法。
- 前記AMLが再発性または難治性である、請求項8に記載の方法。
- N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジ
ン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド(
化合物A)および1種または複数の標的療法薬物、レナリドミド、サリドマイド、ポマリ
ドミド、プロテアーゼ阻害剤、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、コルチコステロイド、
デキサメタゾン、プレドニゾン、ダラツムマブ、化学療法薬物、アントラサイクリン、ド
キソルビシン、リポソームドキソルビシン、メルファラン、ビスホスホネート、シクロホ
スファミド、エトポシド、シスプラチン、カルムスチン、幹細胞移植(骨髄移植)、放射
線療法または(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸2−アミド1−({4−メチル
−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジメチル−エチル)−ピリジン−4
−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)(化合物B)を含む、組合せ。 - 多発性骨髄腫の処置のための、請求項10に記載の組合せ。
- 前記多発性骨髄腫が再発性または難治性である、請求項11に記載の組合せ。
- N−(4−((1R,3S,5S)−3−アミノ−5−メチルシクロヘキシル)ピリジ
ン−3−イル)−6−(2,6−ジフルオロフェニル)−5−フルオロピコリンアミド(
化合物A)および1種または複数の標的療法薬物、ミドスタウリン、レナリドミド、サリ
ドマイド、ポマリドミド、ソラフェニブ、チピファルニブ、クイザルチニブ、デシタビン
、化学療法薬物、デシタビン、アザシチジン、クロファラビン、アントラサイクリン、ド
キソルビシン、リポソームドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、シタラビン
(cyatarbine)、全トランス型レチノイン酸(retonic acid)(ATRA)、三酸化ヒ素
、幹細胞移植(骨髄移植)、放射線療法または(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン
酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジ
メチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)を含む、
組合せ。 - 急性骨髄性白血病(AML)の処置のための請求項13に記載の組合せ。
- 前記AMLが再発性または難治性である、請求項14に記載の組合せ。
- 200mg〜350mgの用量で投与された(S)−ピロリジン−1,2−ジカルボン
酸2−アミド1−({4−メチル−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジ
メチル−エチル)−ピリジン−4−イル]−チアゾール−2−イル}−アミド)を含む、
PK曝露水平域の形成を引き起こす、方法。 - 前記用量が200mg、250mg、300mg、または350mgである、請求項1
6に記載の方法。 - 化合物Aの用量が、1日1回、70〜600mgの間であり、化合物Bの用量が、1日
1回、100〜300mgの間である、請求項11に記載の組合せ。
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