CN107072991A - 磷酸酶抑制剂的人类给药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种在需要抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的人类受试者中抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的方法，所述方法包括向受试者投予一定量的从0.1mg/m2到5mg/m2的具有结构(式I)的化合物或其盐、两性离子或酯，以便从而抑制受试者的蛋白磷酸酶2A(PP2A)。

Description

磷酸酶抑制剂的人类给药
本申请要求美国临时申请号62/209,078(于2015年8月24日提交)；62/118,265(于2015年2月19日提交)和62/049,608(于2014年9月12日提交)的优先权，其中每者的内容通过援引的方式并入到本文中。
贯穿本申请，引用了不同的出版物。这些文件的公开内容以其全部通过援引并入到本申请中以更充分地描述本发明所属的技术状态。
背景技术
蛋白磷酸酶2A(PP2A)(细胞中主要丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的家族)广泛地被认为是肿瘤抑制因子(Van Hoof,C.et al.2004；Westermarck,J.et al.2008)。PP2A抑制被认为是人类细胞恶性转化的前体以及一些PP2A抑制剂(比如冈田酸)与瘤形成和肿瘤进展相关(Junttila,M.R.et al.2007；Suganuma,M.et al.1988)。在结构上，PP2A具有3个亚基并且每个亚基具有替代性异构体(alternative isoforms)(Mumby,M.2007)，导致超过60个异源三聚体的全酶(Gwinn,D.et al.2013)。由于涉及PP2A的复杂的要素和各种各样的的信号通路，这种普遍存在的磷酸酶可以在不同的组织和疾病状态中起到明显的作用。例如，PP2A的B55α调节亚基被显示提高在谷氨酰胺匮乏期间人类纤维肉瘤细胞的生存(Reid,M.A.etal.2013)，同时Β56γ亚基的抑制诱导人胚肾细胞的致瘤转化(Chen,W.et al.2004)，从而表现得像作为肿瘤抑制因子的B56α(Arnold,H.K.et al.2008)。致瘤中的这种PP2A功能的多样性暗示了在某些情况下靶向PP2A可以是有效的抗癌策略。
斑蝥素(从斑蝥(Mylabris sidae)分离的天然产品)和数个斑蝥素衍生物具有PP2A抑制活性并且已经被用作抗癌药剂数十年(Hart,M.E.et al.2004；Li,W.et al.2010；Liu,D.et al.2009；McCluskey,A.et al.2000)。PP2A产生抗癌活性的机理被认为是细胞周期检测点的废除和诱导有丝分裂障碍(Kalev,P.et al.2011)。之前，PP2A的药理抑制已经被显示通过不同的信号蛋白(比如p53、γΗ2ΑX、PLK1和Akt)的构成磷酸化作用使癌细胞对辐射介导的DNA损害敏感，导致细胞周期反常、DNA修复的抑制和细胞凋亡(Wei,D.etal.2013)。虽然斑蝥素之前已经被用在治疗肝癌中并且显示对耐多药白血病细胞系(multidrug-resistant leukemia cell line)具有一定的功效(Efferth,T.et al.2002)。它严重的毒性限制了它的临床有用性。LB100是斑蝥素的小分子衍生物，具有明显少的毒性。之前的临床前研究已经显示LB100可增强针对恶性胶质瘤(GBM)、转移的嗜铬细胞瘤和胰腺癌的替莫唑胺、阿霉素以及放射疗法的细胞毒性效应(Wei,D.et al.2013；Lu,J.etal.2009；Zhang,C.et al.2010；Martiniova,L.et al.2011)。LB100还进行第1阶段研究，与多西他赛联合用于治疗实体肿瘤(Chung,V.2013)。
Mad2过表达癌症
有丝分裂阻滞缺陷2(Mad2)(纺锤体检验点的主要成分)在许多癌症(比如肝细胞癌((Zhang,S.H.et al.2008))、人骨肉瘤(Yu,L.et al.2010)、原发性肝癌(Yi,C.etal.2000)、胃癌(Tanaka,K.et al.2001；Wang,L.et al.2009)、卵巢癌(Nakano,Y.etal.2012)、子宫内膜癌(Li,L.et al.2013)、结肠直肠癌(Wassman,K.et al.2003)、肺癌(Kato,T.et al.2011)、软组织肉瘤(Hisaoka,M.et al.2008)、精原细胞瘤(Fung,M.K.etal.2007)和乳腺癌(Agoston,A.T.et al.2007))中过表达。纺锤体检验点是保证有丝分裂期间的正确染色体分离的监察机制(surveillance mechanism)。在细胞分裂的过程中，纺锤体检验点阻止了重复染色体的分离直至染色体被正确地连接到纺锤体(spindleapparatus)。当纺锤体检验点不起作用时，它能导致染色体错分离(chromosomemissegregation)、非整倍性和瘤形成(Musacchio,A.et al.2007)。
过表达Mad2的基因工程小鼠表现了染色体不稳定性(CIN)和非整倍性(Sotilloet al.2007)。高水平的Mad2还引起在多个器官中形成恶性肿瘤(Schartzman,J.M.etal.2010)。其它的研究显示了Mad2的过表达是由肿瘤抑制因子Rb或p53的损失引起的(Schartzman,J.M.et al.2011；van Deursen,J.M.2007)。还被建议PP2A的抑制增大Mad2磷酸化作用并且抑制了某些Mad2过表达癌症细胞的生长(Bian et al.2014)。
其它过表达Mad2的癌症包括卵巢粘液癌(mucinous ovarian cancer)(Nakano etal.2012)、尿路膀胱癌(Choi et al.2013)、宫颈的鳞状细胞癌(Kim et al.2014)、扩散的大细胞淋巴瘤等(Sotillo et al.2007)。
三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌(TNBCs)包括在西方国家的15％到20％的乳腺癌。TNBC被定义为缺乏对雌激素受体、孕酮受体和HER2/neu的染色(Silver,D.P.et al.2010)。TNBC对一些可用于乳腺癌治疗的最有效疗法不敏感，该最有效疗法包括HER2定向的疗法比如曲妥单抗和激素疗法比如三苯氧胺或芳香化酶抑制剂。以剂量密集或有节奏的安排投予的联合细胞毒化疗(cytotoxic chemotherapy)仍然是针对早期TNBC的标准疗法(Mehta,R.S.et al.2008)。在携带胚系BRCAl突变的个体中约70％的乳腺癌是三阴性的。
以蛋白质功能损失为特征的疾病
各种各样的遗传病是由产生具有异常氨基酸序列的蛋白质的DNA突变引起的，其引起蛋白质错叠。此类错叠(misfolding)(通常是由基因突变引起的)并不允许蛋白质呈现它的正确的功能形状或构象。在导致功能缺失的疾病中，错叠的蛋白质不能正确地发挥作用并且被靶向于早期的破坏。这种情景引起蛋白质内稳态(proteostasis)的破坏。在功能获得的疾病(gain-of-function disease)中，该错叠的蛋白质没有被破坏。相反，该错叠的蛋白质由细胞分解并且被重新组装成聚合物(该聚合物引起细胞损伤)。功能获得的疾病(比如高雪氏病(Gaucher's disease)和脑视网膜血管瘤病(Von Hippel-LindauDisease))通常与衰老相关，但也由基因突变引起。
2型糖尿病
糖尿病(Diabetes mellitus)(糖尿病(diabetes))是以起因于胰岛素分泌和/或胰岛素作用的缺陷的高水平血糖为特征的复杂的慢性病。为了适当地发挥作用，人体必须具有来自胰腺的胰岛素的均衡产生以将葡萄糖有效地输送到其它器官和组织用于储存。任何胰岛素不平衡或敏感性的缺失能引起导致糖尿病的葡萄糖的慢性过剩。
糖尿病与各种不同的并且通常严重的并发症(该并发症可导致早逝)相关。糖尿病病人相比非糖尿病病人更有可能遭受心脏病、肾病、包括失明的眼病、有时需要腿截肢的周围血管疾病、中风以及更有可能死于流感和肺炎的并发症。与糖尿病相关的其它病况包括神经系统疾病，该神经系统疾病通常包括脚或手中受损的感觉或痛疼、胃中食物的减慢消化、腕管综合症、牙周病和怀孕、糖尿病酮症酸中毒和高渗性非酮症昏迷(hyperosmolarnonketotic coma)的并发症。
2型糖尿病尤其是全世界人群面对的一种主要的医疗问题。在美国，约15％的成年人群被认为具有2型糖尿病。这种发生率正在稳定地增加。最近已有报道，现在甚至儿童被确诊具有2型糖尿病，这是在过去几乎从未听说过的现象。在2型糖尿病中，胰岛素降低血糖水平的能力被损坏以及克服这种胰岛素耐受性是2型糖尿病的主要目标。
再灌注性损伤
再灌注是在缺血性事件之后血流重构(re-establishment)和受影响的区域的复氧(re-oxygentaion)以及对限制不可逆的损害是关键的。然而，血液缺乏氧气和营养物创造了再灌注性损伤可能发生的条件。在缺血性事件之后恢复血流导致炎症和氧化损伤。在血流恢复时，白细胞释放炎症因子比如白介素和自由基。恢复的血流在细胞内再引入氧气，该细胞损害细胞蛋白、DNA和质膜。
因为急性心肌梗塞(MI)仍然是全球范围内死亡的主要原因，立即实施的药理干预(但是在心脏病发作开始之后)的可能性使由再灌注引起的对心脏组织的损害降低到最小，因此被预期救了很多人的生命以及减少了具有在MI之后的过度心肌损害之后的心力衰竭的个体数目(Yellon and Hausenloy,2005；Longacre et al,2011)。已经建议，在开发药物(该药物很可能在个体中仅仅使用一次)中缺乏商业兴趣限制了在这个领域的进展(Cohenand Downey,2011)。
目前，唯一确立的干预(该干预一贯地减小了人类的心肌梗塞范围)是通过MI之后尽可能快地改善冠状动脉血流，这通过溶解新鲜血块的药物和/或利用气囊血管成形术(balloon angioplasty)的需要或无需植入固定导管、支架的心导管插入术。这些改善冠状动脉血流的方法(再灌注)改善了病人护理和降低了医院死亡率。然而，开始再灌注的延迟(由于到心脏中心的行程时间)是向具有急性心脏损伤的病人施加这些治疗的严重局限。还发现再灌注治疗就其本身而言可引起心肌细胞死亡(被称为再灌注性损伤的现象)。减少通过药理学手段的再灌注引起的受伤应当提高当前针对急性心脏病发作的干预的成功率。能够在到达心脏中心之前通过应急人员在MI时投予的将组织损害减小到最小的药物可能是照顾心脏病发作受害者的重大进步。由于缺氧导致的心肌损伤的急性伤害也是心脏手术中的重要问题。冠状动脉旁路移植手术之后的梗塞发病率估计高达19％，伴随心脏发病(Longacre et al,2011)。
发明内容
本发明提供了一种在需要抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的人类受试者中抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的方法，所述方法包括向所述受试者投予一定量的从0.1mg/m2到5mg/m2的具有以下结构的化合物：
或其盐、两性离子或其酯，以便从而抑制所述受试者中的蛋白磷酸酶2A(PP2A)。
附图说明
图1A：100倍放大的(病人10的)胰腺癌的MAD2免疫组织化学染色。福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的组织以5微米切片。切片被脱蜡并且用抗原修复法2(Epitope Retrieval2)(EDTA；Leica,Buffalo,IL)处理之后利用MAD2L1的抗体染色。
图1B：400倍放大的(病人10的)胰腺癌的MAD2免疫组织化学染色。福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的组织以5微米切片。切片被脱蜡并且用抗原修复法2(Epitope Retrieval2)(EDTA；Leica,Buffalo,IL)处理之后利用MAD2L1的抗体染色。
具体实施方式
本发明提供了一种抑制需要抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的人类受试者的蛋白磷酸酶2A(PP2A)的方法，所述方法包括向所述受试者投予一定量的从0.1mg/m2到5mg/m2的具有一定结构的化合物。
或其盐、两性离子或酯以便从而抑制受试者的蛋白磷酸酶2A(PP2A)。
在上述方法的一个实施方案中，所述化合物用本申请中公开的任意化合物取代。
在一个实施方案中，所述需要抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的的受试者罹患由正常表达、过表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况。
在另一个实施方案中，所述量的化合物治疗由正常表达、过表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况。
在一个其它实施方案中，抑制所述受试者的蛋白磷酸酶2A(PP2A)治疗由正常表达、过表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况。
在又一个实施方案中，由正常表达、过表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况是癌症、再灌注性损伤、以蛋白质功能缺失为特征的疾病或2型糖尿病。
在一些实施方案中，由正常表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况是癌症。
在一些实施方案中，由蛋白磷酸酶2A(PP2A)过表达介导的疾病或病况是再灌注性损伤、以蛋白质功能缺失为特征的疾病或2型糖尿病。
本发明还提供了治疗人类受试者的癌症、再灌注性损伤、以蛋白质功能缺失为特征的疾病、神经退化性疾病或2型糖尿病的方法，所述方法包括向所述受试者投予一定量的从0.1mg/m2到5mg/m2的具有以下结构的化合物
或其盐、两性离子或酯以便从而治疗癌症、再灌注性损伤、以蛋白质功能缺失为特征的疾病、神经退化性疾病或2型糖尿病。
在一些实施方案中，投予的化合物的量是0.1mg/m2到5mg/m2。
在一些实施方案中，投予的化合物的量是0.25mg/m2到2.5mg/m2。
在一些实施方案中，投予的化合物的量是2.5mg/m2到5mg/m2。
在一些实施方案中，投予的化合物的量是3mg/m2到4.5mg/m2。
在一些实施方案中，投予的化合物的量是0.25mg/m2、0.5mg/m2、0.83mg/m2、1.25mg/m2、1.75mg/m2或2.33mg/m2。
在一些实施方案中，投予的化合物的量是约0.25mg/m2、0.5mg/m2、0.75mg/m2、1.0mg/m2、1.25mg/m2、1.5mg/m2、1.75mg/m2、2.0mg/m2、2.25mg/m2、2.5mg/m2或2.75mg/m2。
在一些实施方案中，投予的化合物的量是约3mg/m2、3.25mg/m2、3.5mg/m2、3.75mg/m2、4mg/m2、4.25mg/m2或4.5mg/m2。
在一些实施方案中，所述量的化合物每天一次、每周一次或每月一次投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物在3天内每日一次投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物每周3次投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物在每7天内3个单独日投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期中3个单独日投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1周中3个单独日投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天和第3天投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天和第3天投予以及所述周期被重复一次或更多次。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天和第3天投予以及所述周期被重复2次或更多次。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天和第3天投予以及所述周期被重复3次或更多次。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天和第3天投予以及所述周期被重复4次或更多次。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天和第3天投予以及所述周期被重复5次或更多次。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天和第3天投予以及所述周期被重复6次或更多次。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天和第3天投予以及所述周期被重复1到10次。
在一些实施方案中，在向所述受试者投予之前，所述化合物被添加到一定量的生理盐水(0.9％)中。
在一些实施方案中，在向所述受试者投予之前，所述化合物被添加到500mL的生理盐水(0.9％)中。
在一些实施方案中，所述化合物通过静脉输液1到3小时向所述受试者投予。
在一些实施方案中，所述化合物通过静脉输液2小时向所述受试者投予。
在一些实施方案中，所述受试者罹患癌症。
在一些实施方案中，所述癌症是三阴性乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、肝细胞癌、人类骨肉瘤、原发性肝癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、软组织肉瘤、精原细胞瘤、淋巴瘤、纤维肉瘤、卵巢粘液癌、尿路膀胱癌、子宫颈的鳞状细胞癌、扩散大细胞淋巴瘤、肺腺瘤、肝癌、肠癌、前列腺癌、血管肌脂肪瘤、乳腺肿瘤、急性骨髓性白血病、结肠癌、大细胞肺癌、肺的恶性腺瘤、小细胞肺癌、卵巢腺癌(ovaryadenocarcinoma)、胰腺肿瘤(pancreas carcinoma)、前列腺肿瘤、早幼粒细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、大肠癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)、霍奇金淋巴瘤、肾上腺癌、骨肉瘤、食道、胆囊、头和颈癌、肾癌、黑素瘤、胰腺癌(pancreatic cancer)、直肠癌、甲状腺癌、喉癌、多形性成胶质细胞瘤(glioblastomamultiforme)、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤或睾丸癌。在一些实施方案中，所述癌症是三阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，所述癌症是慢性髓细胞性白血病(CML)。
在一些实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。
在一些实施方案中，所述癌症是脑膜瘤、恶性的(退行发育的)脑膜瘤、非典型畸形杆状的肿瘤(ATRT)、恶性的杆状肿瘤(MRT)或扩散的固有的脑桥的胶质瘤(DIPD)。
在一些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、类癌或睾丸癌。
在一些实施方案中，所述癌症是胰腺癌。
在一些实施方案中，所述癌症是胰腺癌以及所述胰腺癌的癌细胞过表达Mad2。
在一些实施方案中，其中所述癌症的细胞没有过表达N-CoR。在一些实施方案中，其中所述癌症的细胞过表达N-CoR。在一些实施方案中，其中所述癌症的细胞过表达TCTP。在一些实施方案中，其中所述癌症的细胞过表达Mad2。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述人类受试者投予化学治疗剂。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是铂基药剂或蒽环霉素药剂。在一些实施方案中，所述化学治疗剂是顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂(satraplatin)、吡铂(picoplatin)、奈达铂(nedaplatin)、三铂(triplatin)、lipoplatin、阿霉素、道诺霉素、表柔比星(epirubicin)、去甲氧基柔红霉素(idarubicin)或戊柔比星(valrubicin)。在一些实施方案中，其中所述化学治疗剂是索拉非尼(sorafenib)。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是X辐射、电离辐射、DNA损害剂、DNA螯合剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、纺锤体毒素(spindle toxin)、阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、alitertinoin、别嘌呤醇、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostin)、阿那白滞素(anakinra)、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐单抗(bevacizumab)、蓓萨罗丁(bexarotene)、争光霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、白消安、卡普睾酮(calusterone)、希罗达(capecitabine)、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布(celecoxib)、西妥昔单抗、瘤可宁(chlorambucil)、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖孢苷(cytarabine)、达卡巴嗪、更生霉素(dactinomycin)、放线菌素D(actinomycin D)、达肝素钠、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、正定霉素(daunomycin)、地西他滨(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、右丙亚胺(dexrazoxane)、多西他赛、阿霉素、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、exulizumab、表柔比星、依泊汀α(epoetin alfa)、埃罗替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、依托泊苷磷酸盐(etoposide phosphate)、依托泊苷、VP-16、依西美坦(exemestane)、枸橼酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉滨(fludarabine)、氟二氧嘧啶、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、醋酸戈舍瑞林(gosereline acetate)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、羟基脲、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、去甲氧基柔红霉素(idarubicin)、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、干扰素α(interferon alfa)2a、干扰素α2b、伊立替康(irinotecan),二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、来那度胺、来曲唑、leucovrin、醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)、左旋咪唑(levamisole)、环己亚硝脲、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮、美法仑(melphalan)、巯嘌呤、美司钠(mesna)、甲氨蝶呤、甲氧沙林(methoxsalen)、丝裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌、苯丙酸诺龙(nandrolonephenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、若莫单抗(nofetumomab)、亚硝基脲、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、氨羟二磷酸二钠(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干扰素α2b(peginterferon alfa 2b)、培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)、喷司他丁(pentostatin)、胍血生(pipobroman),普卡霉素(plicamycin)、光神霉素(mithramycin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、甲基苄肼(procarbazine)、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗、sargrmostim、索拉非尼(sorafenib)、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、舒尼替尼马来酸酯(sunitinib maleate)、滑石、三苯氧胺、替莫唑胺(temozolomide),替尼泊苷(teniposide)、VM-26、睾内酯、萨力多胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤、G-TG、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥单抗、维甲酸ATRA、尿嘧啶氮芥(ruacil mustard)、戊柔比星(valrunicin)、长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)、唑来膦酸(zoledronate)或唑来膦酸(zoledronicacid)。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是X辐射或电离辐射。在一些实施方案中，所述化学治疗剂是多西他赛。
在一些实施方案中，多西他赛以55mg/m2到80mg/m2的量向所述受试者投予。
在一些实施方案中，多西他赛以约55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2或75mg/m2的量向所述受试者投予。
在一些实施方案中，所述量的化学治疗剂每天一次投予。
在一些实施方案中，所述量的化学治疗剂在三天内投予一次。
在一些实施方案中，所述量的化学治疗剂每周投予一次。
在一些实施方案中，所述量的化学治疗剂在7天中的1天投予。
在一些实施方案中，所述量的化学治疗剂在21天治疗周期的1天投予。
在一些实施方案中，所述量的化学治疗剂在21天治疗周期的第1周中的1天投予。
在一些实施方案中，所述量的化学治疗剂在21天治疗周期的第2天投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天以及第3天投予并且所述量的化学治疗剂在21天治疗周期的第2天投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天以及第3天投予并且所述量的化学治疗剂在21天治疗周期的第2天投予，所述周期被重复1次或更多次、2次或更多次、3次或更多次、4次或更多次、5次或更多次或6次或更多次。
在一些实施方案中，所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天以及第3天投予并且所述量的化学治疗剂在21天治疗周期的第2天投予，所述周期重复1到10次。
在一些实施方案中，所述量的化合物和所述量的化学治疗剂同时、分别或按顺序地投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物和所述量的化学治疗剂当结合在一起时比当单独投予化学治疗剂时更有效治疗所述受试者。
在一些实施方案中，所述量的化合物和所述量的化学治疗剂当结合在一起时有效减少所述受试者的癌症的临床症状。
在一些实施方案中，所述治疗包括抑制所述受试者的癌细胞的增殖或诱导受试者的癌细胞的凋亡。
在一些实施方案中，所述化合物增强了所述化学治疗剂的化疗效果。
在一些实施方案中，所述化合物使得癌症对所述化学治疗剂化疗敏感。
在一些实施方案中，所述化合物增加了癌症对化学治疗剂的化疗敏感性(chemosensitization)。
在一些实施方案中，所述化合物每周投予5次以及所述辐射每周5次投予，持续1周或更多周。
在一些实施方案中，所投予的化合物的量是1.5mg/m2到3.0mg/m2。
在一些实施方案中，所述量的化合物和所述辐射在相同的5天投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物和所述辐射在每周的第1-5天投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物每周3次投予以及所述辐射每周5次投予，持续1周或更多周。
在一些实施方案中，所投予的化合物的量是1.5mg/m2到4.5mg/m2。
在一些实施方案中，所述量的化合物在每周的第1天、第3天以及第5天投予并且所述辐射在每周的第1-5天投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物在投予所述辐射后的2小时投予。
在一些实施方案中，所述投予的化合物的量是1.5mg/m2到4.5mg/m2。
在一些实施方案中，所述量的化合物在两天周期的第1天和第2天投予，所述辐射在两天周期的第2天投予以及所述周期经重复1次或更多次。
在一些实施方案中，所投予的化合物的量是1.5mg/m2到4.5mg/m2。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是阿霉素并且每3周或每4周以40mg/m2到60mg/m2的量向所述受试者投予一次或每3周以60mg/m2到75mg/m2的量向所述受试者投予一次。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是顺铂并且每3周或每4周以60mg/m2到100mg/m2的量向所述受试者投予一次。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是替莫唑胺并且以150mg/m2(起始剂量)到200mg/m2(保持剂量)的量向所述受试者每天经口投予一次。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是替莫唑胺并且在28天周期的起始5天以从150mg/m2(起始剂量)到200mg/m2(保持剂量)的量向所述受试者每天投予一次。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是替莫唑胺并且在90分钟内通过静脉注射以从150mg/m2(起始剂量)到200mg/m2(保持剂量)的量向所述受试者每天投予一次。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是替莫唑胺并且在28天周期的起始5天，在90分钟内通过静脉注射以从150mg/m2(起始剂量)到200mg/m2(保持剂量)的量向所述受试者每天投予一次。
在一些实施方案中，所述受试者罹患再灌注性损伤。
在一些实施方案中，所述再灌注性损伤的治疗包括减少所述受试者的组织的再灌注性损伤。
在一些实施方案中，所述受试者的组织是心肌组织(mycocardial tissue)、脑组织或内皮组织。
在一些实施方案中，所述再灌注性损伤是由局部缺血引起的。
在一些实施方案中，所述局部缺血是由心肌梗塞、中风或败血症引起的。
在一些实施方案中，所述再灌注性损伤的治疗包括在心肌梗塞之后减小与受试者心脏中的再灌注性损伤相关的组织损害。
在一些实施方案中，所述再灌注性损伤的治疗包括减小遭受败血症的受试者中与再灌注性损伤相关的血管外渗。
在一些实施方案中，所述再灌注性损伤的治疗包括减小受试者的由于急性创伤的组织损害或减小受试者中由于急性创伤的血管外渗。
在一些实施方案中，所述受试者罹患以蛋白质功能缺失为特征的疾病，该蛋白质功能缺失由与所述疾病相关的遗传异常引起。
在一些实施方案中，所述以蛋白质功能缺失为特征的疾病是高雪氏症、脑视网膜血管瘤病(von Hippel-Lindau disease)、囊胞性纤维症(cystic fibrosis)、苯丙酮尿、法布里病(Fabry disease)、泰-萨二氏病(Tay-Sachs disease)、庞佩氏症(Pompe disease)、奈曼-皮克病(Neimann-Pick disease)(A型、B型和C型)、马凡综合征(Marfan syndrome)、血友病A&B(Hemophilia A&B)、色素性视网膜炎、多发性神经纤维瘤2型(Neurofibromatosis Type 2)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)、副神经节瘤(paraganglioma)、多样激素肿瘤1型(Multiple Endocirne Neoplasia Type 1)、家族性高胆甾醇血症(Familial Hypercholesterolemia)、赫尔勒氏症(Hurler's disease)、亨特氏综合征(Hunter syndrome)、沙费利波综合征(Sanfilippo syndrome)、莫基奥综合征(Morquio syndrome)、马-拉氏综合征(Maroteaux-Lamy syndrome)、斯莱综合征(Slysyndrome)、桑德霍夫氏疾病(Sandhoff's disease)、岩藻糖苷贮积症(Fucosidosis)、α-甘露糖苷病(alpha-mannosidosis)、β-甘露糖苷病(beta-mannosidosis)、天冬氨酰葡糖胺尿症(aspartylglucosaminuria)、唾液酸沉积症(Sialidosis)、细胞内含物(I-细胞)病(Inclusion-cell(I-cell)disease)、Pseudo-Hurler多形核白细胞营养障碍(Pseudo-Hurler polydystrophy)、克腊伯氏病(Krabbe's disease)、异染性脑白质营养不良(Metachromatic leukodystrophy)、多发性硫酸酯酶缺陷(multiple sulfatasedeficiency)、沃尔曼氏症(Wolmen's disease)、胆固醇酯沉积病(Cholesteryl esterstorage disease)、迟发GAA缺陷(Late onset GAA deficiency)、达农氏症(Danon'sdisease)、嗜中性白血球减少症、X关联高IgM综合征(X-linked hyper IgM syndrome)、X关联丙种球蛋白缺乏症(X-linked agammaglobulinemia)、X关联淋巴紊乱症(X-linkedlymphoproliferative disease)、重症联合免疫缺陷(Severe CombinedImmunodeficiency)、努南综合征(Noonan syndrome)、青少年慢性骨髓单核细胞性白血病(juvenile myelomonocytic leukemia)、基底细胞癌、STAT1缺陷、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's disease)、TTR淀粉体多神经病(TTR AmyloidPolyneuropathy)、共济失调毛细血管扩张症(Ataxia Telangiectasia)、克雅二氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、II型糖尿病、遗传甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变(Hereditary Transthyretin(TTR)amyloidosis)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytomas)(PHEO)或副神经节瘤(paragangliomas)(PGL)。
在一些实施方案中，以蛋白质功能缺失为特征的疾病是高雪氏症。
在一些实施方案中，所述受试者罹患2型糖尿病。
在一些实施方案中，所述2型糖尿病的治疗包括增加受试者的细胞的胰岛素敏感性。
在一些实施方案中，所述细胞是肝脏细胞、脂肪细胞、肌肉细胞或内皮细胞(endothial cell)。
在一些实施方案中，所述治疗包括减少受试者中的与2型糖尿病相关的并发症。
在一些实施方案中，由正常表达、过表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况是神经退化疾病。
在一些实施方案中，由正常表达、过表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况是在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的神经退化疾病。
在一些实施方案中，所述神经退化疾病是糖尿病性神经病、老年痴呆症、阿尔茨海默氏病、轻度认知功能障碍(MCI)、痴呆、路易体痴呆(Lewy Body Dementia)、额颞叶痴呆(皮克病)(Frontal Temporal Lobe dementia(Pick's disease))、帕金森氏病、面神经(贝尔)麻痹(facial nerve(Bell's)palsy)、青光眼、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington'schorea)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)、癫痫持续状态(status epilepticus)、非动脉炎性视神经病(non-arteritic optic neuropathy)、椎间盘突出症(intervertebral disc herniation)、维生素缺乏症、克鲁兹佛得-雅克病(Creutzfeldt-lakob disease)、腕管综合症(carpal tunnel syndrome)、周围神经病(peripheral neuropathies)、尿毒症、卟啉症(porphyria)、低血糖症、Sjorgren Larsson综合征、急性感觉神经病(acute sensory neuropathy)、慢性混乱神经病(chronic ataxicneuropathy)、胆汁性肝硬变、原发性淀粉样变(primary amyloidosis)、阻塞性肺病(obstructive lung diseases)、肢端肥大症、吸收不良综合征(malabsorptionsyndromes)、真性红细胞增多症(polycythemia vera)、IgA和IgG丙种球蛋白病(IgA andIgG gammapathies)、腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease)、共济失调伴毛细血管扩张症(ataxia telangectasia)、遗传性脊髓性共济失调(Friedreich's ataxia)、淀粉样多发性神经病变(amyloid polyneuropathies)、肾上腺脊髓神经病(adrenomyeloneuropathy)、巨轴突神经病(Giant axonal neuropathy)、雷夫苏姆病(Refsum's disease)、法布瑞氏症(Fabry's disease)和脂蛋白血症、进行性核上性麻痹(Progressive Supranuclear Palsy)或皮质基底核退化症(Corticobasaldegeneration)。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的0.25mg到7.5mgLB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的0.25mg到4mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的0.25mg到3mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的0.25mg到2mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的0.25mg到1mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的1mg到5mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的1mg到4mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的1mg到3mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的1mg到2mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的4mg到7.5mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的4mg到5mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的5mg到6mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的6mg到7mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的7mg到7.5mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的4.8mg到7.2mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的约0.4mg、0.8mg,1.3mg,2mg,2.8mg或3.7mg LB-100。
在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者投予一定量的约0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.25mg、5.5mg、5.75mg、6mg、6.25mg、6.5mg、6.75mg、7mg、7.25mg或7.5mg的LB-100。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者投予一定量的75mg到150mg多西他赛。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者投予一定量的90mg到125mg多西他赛。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者投予一定量的90mg到100mg多西他赛。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者投予一定量的115mg到125mg多西他赛。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者投予一定量的约90mg,95mg、100mg、115mg,120mg或125mg多西他赛。
本发明提供了一种治疗罹患慢性髓细胞性白血病(CML)的人类受试者的方法，所述方法包括向所述受试者投予一定量的从0.25mg到7.5mg或一定量的从0.1mg/m2到5.0mg/m2LB100，以便从而治疗所述受试者的CML。
在上述治疗CML方法的一些实施方案中，所述方法进一步包括向所述受试者投予一定量的达沙替尼(dasatinib)、伊马替尼(imatinib)或甲磺酸伊马替尼。
本发明提供了一种治疗罹患三阴性乳腺癌的人类受试者的三阴性乳腺癌的方法，所述方法包括向所述受试者投予一定量的从0.25mg到7.5mg或一定量的从0.1mg/m2到5.0mg/m2LB100以便从而治疗所述受试者的三阴性乳腺癌。
本发明提供了一种治疗罹患膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌或卵巢癌的人类受试者的膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌或卵巢癌的方法，所述方法包括向所述受试者投予一定量的从0.25mg到7.5mg或一定量的从0.1mg/m2到5.0mg/m2LB100从而以便治疗所述受试者的膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌或卵巢癌。
本发明提供了治疗罹患癌症的人类受试者的癌症的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)测定从所述受试者分离的癌细胞中的Mad2水平；
(b)相对Mad2的预定参考水平，比较癌细胞中的Mad2水平；以及
(c)如果相比Mad2的预定参考水平，在癌细胞中具有较高的Mad2水平，向所述受试者投予一定量的从0.25mg到7.5mg或一定量的从0.1mg/m2到5.0mg/m2LB100。
在一些实施方案中，上述方法进一步包括
(d)如果相比Mad2的预定参考水平，在癌细胞中具有较高的Mad2水平，向所述受试者投予一定有效量的化学治疗剂。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是HDAC抑制剂。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是选自2-氨基-8-氧-9,10-环氧-癸酰基,3-(4-芳酰基-lH-吡咯-2-基)-N-羟基-2-丙烯酰胺(2-amino-8-oxo-9,10-epoxy-decanoyl,3-(4-aroyl-lH-pyrrol-2-yl)-N-hydroxy-2-propenamide)、APHA化合物8、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(apicidin)、精氨酸丁酸盐(arginine butyrate)、丁酸、缩酚酸肽、depudecin、HDAC-3抑制剂、m-羟基肉桂酸二-羟基酰胺(m-carboxycinnamic acid bis-hydroxamide)、N-(2-氨基苯基)-4-[N-(吡啶-3-基甲氧羰基)氨甲基)苯甲酰胺(N-(2-aminopheny l)-4-[N-(pyridin-3-ylmethoxycarbonyl)aminomethyl)benzamide)、MS 275、oxamfiatin、苯丁酸(phenylbutyrate)、pyroxamide、scriptaid、去乙酰化酶(sirtinol)、丁酸钠、辛二酸二异羟肟酸(suberic bishydroxamic acid)、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilidehydroxamic acid)、曲古抑菌素A(trichostatinA)、trapoxinA、trapoxin B和丙戊酸的HDAC抑制剂。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂是类维生素A受体配体(retinoid receptorligand)。在一些实施方案中，所述化学治疗剂是类维生素A受体配体，所述类维生素A受体配体选自b,g选择的6-(5,6,7,S-四氢-5,5,S,S-四甲基-2-萘基)-2-萘基-萘羧酸(6-(5,6,7,S-tetrahydro-5,5,S,S-tetramethyl-2-naphthalenyl)-2-naph-thalenecarboxylicacid)(TTNN)、6-(5,6,7,S-四氢-5,5,S,S-四甲基-2-萘羰基)-2-萘羧酸(6-(5,6,7,S-tetrahydro-5,5,S,S-tetramethyl-2-naphthalenylcarbonyl)-2-naphthalenecarboxylic acid)(S R11254)、4-(5,6,7,S-四氢-5,5,S,S-四甲基-2-蒽基)苯甲酸(4-(5,6,7,S-tetrahydro-5,5,S,S-tetramethyl-2-anthracenyl)benzoic,acid)(TTAB)、4-[l-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)–环丙基]苯甲酸(4-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-cyclopropyl]benzoic acid)(SR11246)、4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)-2-甲代丙烯基]苯甲酸(4-[1-(5,6,7,8-tetrahydro-3,5,5,8,8-pentamethyl-2-naphthalenyl)-2-methylpropenyl]benzoic acid)(SR11345)(Z-oxime)和2-(6-羧基-2-萘基)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1,3-二硫戊烷(2-(6-carboxy-2-naphthaleny l)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1,3-dithiolane)(SRI1253)的Z-肟、ATRA、维生素A(视黄醇)以及所有其天然和合成的衍生物(类维生素A)。
本发明还提供了治疗罹患癌症的受试者的癌症的方法，所述方法包括以下：
(a)测定从受试者分离的癌细胞中Mad2水平；
(b)相对Mad2的预定参考水平比较癌细胞中的Mad2水平；以及
(c)如果与Mad2的预定参考水平相比在癌细胞中具有较高水平的Mad2，向所述受试者投予一定有效量的化合物。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括
(d)如果与Mad2的预定参考水平相比在癌细胞中具有较高水平的Mad2，向所述受试者投予一定有效量的抗癌剂。
在一些实施方案中，所述方法其中所述化合物是PP2A抑制剂。
在一些实施方案中，所述方法其中所述化合物是具有以下结构的PP2A抑制剂：
或其盐或酯。
本发明还提供了预测罹患癌症的受试者是否有可能对采用PP2A抑制剂的治疗表现出积极的临床响应的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)测定从受试者分离的癌细胞中Mad2水平；以及
(b)相对Mad2的预定参考水平比较癌细胞中Mad2水平，
其中与Mad2的预定参考水平相比较，癌细胞中Mad2的更高水平表明了受试者很可能对采用PP2A抑制剂的治疗表现出积极的临床响应。
在一些实施方案中，治疗罹患Mad2过表达癌症的受试者的Mad2过表达癌症(Mad2-overexperessing cancer)的方法，所述方法包括向受试者投予一定有效量的本发明的PP2A抑制剂。
在一些实施方案中，治疗罹患Mad2过表达癌症的受试者的Mad2过表达癌症的方法，所述方法包括向受试者投予一定有效量的抗癌剂和一定有效量的本发明的PP2A抑制剂。
在一些实施方案中，所述量的化合物有效减少受试者的癌症的临床症状。
在一些实施方案中，所述治疗包括抑制受试者的癌细胞的增殖、诱导受试者的癌细胞的凋亡或减小受试者的肿瘤的大小。
在一些实施方案中，所述化合物减少受试者的癌细胞中的Mad2水平。
在一些实施方案中，所述化合物抑制受试者的Mad2过表达癌细胞的生长。
在一些实施方案中，所述化合物诱导受试者的Mad2过表达癌细胞的有丝分裂延迟或有丝分裂阻滞。
在一些实施方案中，所述量的化合物和所述量的抗癌剂各自定期地向受试者投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物和所述量的抗癌剂同时地、分别地或按顺序地投予。
在一些实施方案中，所述量的化合物和所述量的抗癌剂当结合在一起时比当所述抗癌剂单独投予时更有效治疗受试者。
在一些实施方案中，所述量的化合物和所述量的抗癌剂当结合在一起时有效减少受试者的癌症的临床症状。
在一些实施方案中，所述治疗包括抑制受试者癌细胞的增殖或诱导受试者癌细胞的凋亡。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是化学治疗剂。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是X辐射或电离辐射。
在一些实施方案中，所述抗癌剂选自x-辐射、电离辐射、DNA损害剂、DNA螯合剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、纺锤体毒素、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、alitertinoin、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那白滞素、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐单抗、蓓萨罗丁、争光霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、希罗达、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、瘤可宁、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖孢苷、达卡巴嗪、更生霉素、放线菌素D、达肝素钠、达依泊汀α、达沙替尼、道诺霉素、正定霉素、地西他滨、地尼白介素、右丙亚胺(dexrazoxane)、多西他赛、阿霉素、屈他雄酮丙酸酯、exulizumab、表柔比星、依泊汀α、埃罗替尼、雌氮芥、依托泊苷磷酸盐、依托泊苷、VP-16、依西美坦、枸橼酸芬太尼、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟二氧嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、去甲氧基柔红霉素、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、干扰素α2b、伊立替康,二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、leucovrin、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、环己亚硝脲、氮芥、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、奈拉滨、若莫单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、氨羟二磷酸二钠、帕尼单抗、培加酶、培门冬酶、乙二醇化非格司亭、聚乙二醇干扰素α2b、培美曲塞二钠、喷司他丁、胍血生(pipobroman),普卡霉素、光神霉素、卟吩姆钠、甲基苄肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、sargrmostim、索拉非尼、链脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼、舒尼替尼马来酸酯、滑石、三苯氧胺、替莫唑胺,替尼泊苷、VM-26、睾内酯、萨力多胺(thalidomide)、硫鸟嘌呤、G-TG、噻替派(thiotepa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、维甲酸ATRA、ruacil mustard、valrunicin、长春花碱(vinblastine)、长春新碱、长春瑞滨(vinorelbine)、伏立诺他(vorinostat)、唑来膦酸(zoledronate)和唑来膦酸。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是铂基抗癌剂或蒽环霉素抗癌剂。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是多西他赛、顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂、吡铂、奈达铂、三铂(triplatin)、lipoplatin、阿霉素、道诺霉素、表柔比星、去甲氧基柔红霉素或戊柔比星(valrubicin)。
在一些实施方案中，所述过表达Mad-2癌症是乳腺癌、结肠癌、大细胞肺癌、肺的恶性腺瘤、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢恶性腺瘤、胰腺癌、前列腺癌、早幼粒细胞白血病(promylocytic leukemia)、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、卵巢癌、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述过表达Mad-2癌症是肝细胞癌、人类骨肉瘤、原发性肝癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤、精原细胞瘤、乳腺癌、淋巴瘤、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、卵巢粘液癌、尿路膀胱癌、子宫颈的鳞状细胞癌、扩散大细胞淋巴瘤、肺腺瘤、肝癌、肠癌、纤维肉瘤、前列腺癌、血管肌脂肪瘤、乳腺恶性腺瘤或急性骨髓性白血病。
在一些实施方案中，所述过表达Mad-2癌症是肝细胞癌、人类骨肉瘤、原发性肝癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤、精原细胞瘤、乳腺癌、淋巴瘤、纤维肉瘤或成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，所述过表达Mad-2癌症是卵巢粘液癌、尿路膀胱癌、子宫颈的鳞状细胞癌或扩散大细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，所述过表达Mad-2癌症是肺腺瘤、肝癌、肝细胞癌、肠癌、淋巴瘤、纤维肉瘤、前列腺癌、血管肌脂肪瘤或乳腺恶性腺瘤。
在一些实施方案中，所述癌症是急性骨髓性白血病。
在一些实施方案中，所述癌症短暂地过表达Mad2。
在一些实施方案中，所述癌症长久地过表达Mad2。
在一些实施方案中，所述癌症是晚期的或已经转移或采用其它类型的治疗或化疗没有变得更好。
在一些实施方案中，所述癌症是晚期的和/或不能采用手术或辐射疗法治疗。
在一些实施方案中，罹患癌症的受试者已经接受手术或辐射疗法。
在一些实施方案中，所述癌症是难治性的。
在一些实施方案中，“Mad2的预定参考水平”是指从受试者分离的非癌细胞中Mad2表达的平均水平。
在一些实施方案中，“Mad2的预定参考水平”是指从受试者分离的相邻非肿瘤细胞中Mad2表达的平均水平。
在一些实施方案中，“Mad2的预定参考水平”是指从没有罹患癌症的受试者的对照组分离的非癌症细胞中Mad2表达的平均水平。
在一些实施方案中，“Mad2的预定参考水平”值是通过分析从罹患癌症的受试者的对照组分离的癌细胞中Mad2的表达水平测定。
在一些实施方案中，“Mad2的预定参考水平”值是通过分析从罹患癌症的受试者的对照组分离的相邻非肿瘤细胞中Mad2的表达水平测定。
在一些实施方案中，受试者的癌细胞中Mad2水平大于或等于Mad2预定参考水平的1.1倍。
在一些实施方案中，受试者的癌细胞中Mad2水平大于或等于Mad2预定参考水平的1.5倍。
在一些实施方案中，受试者的癌细胞中Mad2水平大于或等于Mad2预定参考水平的5.0倍。
在一些实施方案中，受试者的癌细胞中Mad2水平大于或等于Mad2预定参考水平的10.0倍。
本发明提供了抑制需要抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的人类受试者的蛋白磷酸酶2A(PP2A)的方法，所述方法包括向所述受试者投予一定量的从0.1mg/m2到5mg/m2以下化合物中任意一者或其盐、两性离子或酯，从而以便抑制受试者的蛋白磷酸酶2A(PP2A)。
本发明提供了抑制需要抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的人类受试者的蛋白磷酸酶2A(PP2A)的方法，所述方法包括向所述受试者投予一定量的从0.1mg/m2到5mg/m2的本文公开的化合物中任意一者或其盐、两性离子或酯，从而以便抑制受试者的蛋白磷酸酶2A(PP2A)。
在任意上述方法的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物中键α是存在的。
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物中键α是不存在的。
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物其中
R3是OH、0-或OR9，
其中R9是烷基、烯基、炔基或芳基；
R4是
其中X是O、S、NR10、N+HR10或N+R10R10，
其中每个R10独立地是H、烷基、烯基、炔基、
芳基、
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物其中
R3是OH、O-或OR9，
其中R9是H、甲基、乙基或苯基。
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物其中
R3是OH,O-或0R9，
其中R9是甲基。
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物其中
R4是
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物其中
R4是
其中R10是H、烷基、烯基、炔基、芳基、
或
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物其中
R4是
其中R10是-H、-CH3、-CH2CH3、
或
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物其中
R4是
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物其中
R4是
其中R10是H、烷基、烯基、炔基、芳基、
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物其中
R4是
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物其中
R4是
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中
键α存在或不存在；
R9存在或不存在并且当存在时是H、烷基、烯基、炔基或苯基；以及
X是O、NR10、NH+R10或N+R10R10,
其中每个R10独立地是H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、
-CH2CN、-CH2CO2R12或-CH2COR12,
其中R12是H或烷基，
或其盐、两性离子或酯。
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构:
其中
键α存在或不存在；
X是O或NR10，
其中每个R10独立地是H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、
-CH2CN、-CH2CO2R12或-CH2COR12，
其中R12是H或烷基，
或其盐、两性离子或酯。
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中
键α存在或不存在；
X是O或NH+R10，
其中R10是H,烷基,取代的烷基,烯基,取代的烯基,炔基,取代的炔基,芳基,
-CH2CN、-CH2CO2R12或-CH2COR12,
其中R12是H或烷基，
或其盐、两性离子或酯。
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其盐或酯。
在一个实施方案中，所述方法中的化合物具有以下结构：
或其盐、两性离子或酯。
在一个实施方案中，所述方法中的化合物具有以下结构：
或其盐、两性离子或酯。
在一个实施方案中，所述方法中的化合物具有以下结构：
或其盐、两性离子或酯。
在一个实施方案中，所述方法中的化合物具有以下结构:
或其盐、两性离子或酯。
在所述方法的一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中
键α存在或不存在；
R1和R2合起来是＝O；
R3和R4各自是不同的以及每者是O(CH2)1-6R9或OR9，
或
其中X是O、S、NR10、N+HR10或N+R10R10，
其中每个R9是H、烷基、C2-C12烷基取代的烷基、烯基、炔基、芳基、(C6H5)(CH2)1-6(CHNHBOC)CO2H、(C6H5)(CH2)1-6(CHNH2)CO2H、(CH2)1-6(CHNHBOC)CO2H、(CH2)1-6(CHNH2)CO2H或(CH2)1-6CCl3,
其中每个R10独立地是H、烷基、
羟烷基、C2-C12烷基、烯基、C4-C12烯基、炔基、芳基、
-CH2CN、-CH2CO2R11或-CH2COR11，
其中每个R11独立地是烷基、烯基或炔基，其中每者是取代的或未经取代的，或H；
或R3和R4各自是不同的并且每者是OH或
R5和R6合起来是＝O；
R7和R8各自是H；以及
烷基、烯基或炔基的每次出现是支链的或无支链的、取代的或未取代的，
或其盐、两性离子或酯。
在一个实施方案中，所述方法中的化合物具有以下结构：
在所述方法的一个实施方案中,键α是存在的。
在所述方法的一个实施方案中,键α是不存在的。
在所述方法的一个实施方案中,
R3是OR9或O(CH2)1-6R9,
其中R9是芳基、取代的乙基或取代的苯基，
其中所述取代基是在苯基的对位；
R4是
其中X是O、S、NR10或N+R10R10,
其中每个R10独立地是H、烷基、羟烷基、取代的C2-C12烷基、烯基、取代的C4-C12烯基、炔基、取代的炔基、芳基、
-CH2CN、-CH2CO2R11、-CH2COR11，
其中R11是烷基、烯基或炔基，其中每者是取代的或未取代的，或H；
或R3是OH并且R4是
在所述方法的一个实施方案中,
R4是
其中R10是烷基或羟烷基。
在所述方法的一个实施方案中，R1和R2合起来是＝O；
R3是OR9或O(CH2)1-2R9，
其中R9是芳基、取代的乙基或取代的苯基，
其中所述取代基是在苯基的对位；
R4是
其中R10是烷基或羟基烷基；
R5和R6合起来是＝O；以及
R7和R8各自独立地是H。
在所述方法的一个实施方案中，
R1和R2合起来是＝O
R3是O(CH2)R9或OR9，
其中R9是苯基或CH2CCl3，
R4是
其中R10是CH3或CH3CH2OH；
R5和R6合起来是＝O；以及
R7和R8各自独立地是H。
在所述方法中的一个实施方案中,
R3是OR9，
其中R9是(CH2)1-6(CHNHBOC)CO2H、(CH2)1-6(CHNH2)CO2H或(CH2)1-6CCl3。
在所述方法中的一个实施方案中，
R9是CH2(CHNHBOC)CO2H、CH2(CHNH2)CO2H或CH2CCl3。
在所述方法中的一个实施方案中，
R9是(C6H5)(CH2)1-6(CHNHBOC)CO2H或(C6H5)(CH2)1-6(CHNH2)CO2H。
在所述方法中的一个实施方案中，
R9是(C6H5)(CH2)(CHNHBOC)CO2H或(C6H5)(CH2)(CHNH2)CO2H。
在所述方法中的一个实施方案中，
R3是O(CH2)1-6R9或O(CH2)R9，
其中R9是苯基。
在所述方法中的一个实施方案中,
R3是OH以及R4是
在所述方法中的一个实施方案中,
R4是
其中R10是烷基或羟烷基。
在所述方法中的一个实施方案中，R11是-CH2CH2OH或-CH3。
在所述方法中的一个实施方案中,所述化合物具有以下结构：
或其盐、两性离子或酯。
在所述方法的一个实施方案中，所述化合物具有以下结构:
或其盐、两性离子或酯。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构:
其中
键α存在或不存在；
R1是C2-C20烷基,C2-C20烯基或C2-C20炔基
R2是H、C1-C12烷基、C1-C12烯基、C1-C12炔基、C1-C12烷基-(苯基)、C1-C12烷基-(OH)或C(O)C(CH3)3,
或其盐、两性离子或酯。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构:
其中
键α不存在或存在；
R1是C3-C20烷基、C2-C20烯基或C2-C20炔基；
R2是H、C1-C12烷基、C1-C12烯基、C1-C12炔基、C1-C12烷基-(苯基)、C1-C12烷基-(OH)或C(O)C(CH3)3，
或其盐、两性离子或酯。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构:
其中
键α存在或不存在；
R1是C4-C20烷基、C2-C20烯基或C2-C20炔基；
R2是H、C1-C12烷基、C1-C12烯基、C1-C12炔基、C1-C12烷基-(苯基)、C1-C12烷基-(OH)或C(O)C(CH3)3,
或其盐、两性离子或酯。
在一些实施方案中，上述化合物具有以下结构:
或其盐、两性离子或酯。
在一些实施方案中，上述化合物其中
R1是-CH2CH3、
-CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3。
在一些实施方案中,上述PP2A抑制剂其中R1是-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或
-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH2CH2CH2CH3。
在一些实施方案中，上述化合物其中
R2是–H、-CH3、-CH2CH3、-CH2-苯基、-CH2CH2-OH或
-C(O)C(CH3)3。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构:
在一些实施方案中，上述化合物其中键α不存在。
在一些实施方案中，上述化合物其中键α存在。
在一些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
或其盐、两性离子或酯。
本发明提供了一定量的从0.1mg/m2到5mg/m2的本文公开的任意化合物用于抑制受试者的蛋白磷酸酶2A(PP2A)。
本发明提供了一定量的从0.1mg/m2到5mg/m2的LB100用于抑制受试者的蛋白磷酸酶2A(PP2A)。
如本文所使用的,“2型糖尿病”是包含大量功能障碍的疾病，该功能障碍包括但不限制于高血糖水平、胰岛素抵抗、不足的胰岛素分泌以及过多或不合适的胰高血糖素分泌。2型糖尿病与大量的并发症相关，该并发症包括微脉管并发症、大血管并发症和神经性并发症。糖尿病的微脉管并发症包括视网膜疾病、肾脏疾病和可能地，神经性疾病。大血管并发症包括冠状动脉疾病和外围血管疾病。糖尿病性神经病影响自主神经和周围神经。2型糖尿病还与动脉粥样硬化、低葡萄糖耐受、血脂异常、高脂血、高三酸甘油脂血症和血胆脂醇过多相关。
如本文所使用的，“胰岛素抵抗”是生理病况其中天然荷尔蒙胰岛素在低血糖水平变得不太有效。
如本文所使用的，“胰岛素敏感性”是组织对胰岛素响应的测量并且是指造成组织吸收来自血液的葡萄糖的胰岛素能力。胰岛素敏感性的缺失还被称为胰岛素抵抗。
如本文所使用的，“再灌注性损伤”是当在局部缺血时期或缺氧之后血液供给返回到组织、细胞或血管时导致的组织损害、组织死亡、细胞损害、细胞死亡、血管渗漏或内皮功能紊乱。
如本文所使用的，“心肌梗塞”(MI)(还称为心脏病发作)是导致心脏组织损害的心脏梗塞。最常见地，这是由于易受攻击的动脉粥样硬化斑块的破裂之后冠状动脉的闭塞(堵塞)，该动脉粥样硬化斑块是动脉的壁中脂类(脂肪酸)和白细胞(尤其巨噬细胞)的不稳定聚集。导致的局部缺血(血液供给的局限)和氧气不足(如果持续足够长时间没有被处理)由于再灌注性损伤导致心肌组织(心肌)的损害或死亡。
由局部缺血引起的并且导致再灌注性损伤的病况的实例包括但不限于心肌梗塞；由于血管向脑部供血的干扰引起的脑梗塞(中风)；肺部梗塞(pulmonary infarction)或肺梗塞(lung infarction)；当脾动脉或它的分支之一比如通过血块闭塞时脾梗塞发生了；由动脉栓塞导致的肢体梗塞；由糖尿病导致的骨骼肌梗塞；骨梗塞；睾丸梗塞和败血症。
如本文所使用的，“以蛋白质功能缺失为特征的疾病”是任意疾病，其中蛋白质功能缺失是疾病的病因和/或进展的因素。
如本文所使用的，“蛋白质功能缺失疾病”或“功能缺失疾病”是如上所定义的“以蛋白质功能缺失为特征的疾病”。
本发明针对的是功能缺失疾病，其中所述治疗使得突变体蛋白稳定并且增加功能。
在一些实施方案中，所述化合物通过静脉投予。
本发明提供了包括LB-100和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗癌症、再灌注性损伤、以蛋白质功能缺失为特征的疾病、2型糖尿病或神经退化疾病。
本发明还提供了一种包装，所述包装包括:
1)第一药物组合物，所述第一药物组合物包括一定量的化学治疗剂和药学上可接受的载体；
2)第二药物组合物，所述第二药物组合物包括一定量的LB100和药学上可接受的载体；以及
3)用于共同使用所述第一药物组合物和第二药物组合物以治疗癌症的说明书。
本发明提供了包括LB-100和化学治疗剂以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗癌症。
在一些实施方案中，所述药物组合物，其中所述药学上可接受的载体包括脂质体。
在一些实施方案中，所述药物组合物，其中所述化合物被包含在脂质体或微球体中，或所述化合物和所述化学治疗剂被包含在脂质体或微球体中。
本发明提供了包括一定量的LB-100的药物组合物用于同时地、同步地或伴随地与化学治疗剂一起治疗癌症。
在一些实施方案中，LB-100用作附加疗法或与化学治疗剂联合用于治疗罹患癌症的受试者。
在一些实施方案中，LB-100与化学治疗剂联合用于治疗癌症。
在一些实施方案中，包含一定量的LB 100和一定量的化学治疗剂的产品在治疗罹患癌症的受试者中用于同时、单独或按顺序地使用。
LB-100具有以下结构:
其还由以下结构表示:
在一些实施方案中，所述癌症是晚期的和/或不能采用手术或辐射疗法治疗。
在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌是局部晚期的、晚期的或已经转移(已经扩散到身体的其它部分)以及不能用手术治疗。
在一些实施方案中，所述卵巢癌是晚期的或已经在病人(通过采用其它类型的治疗或化学疗法，他/她的疾病没有变得更好)中转移的卵巢癌。
在一些实施方案中，所述鳞状细胞癌属于是局部晚期的并且不能通过手术治疗头和颈的鳞状细胞癌。
在一些实施方案中，所述睾丸癌是在已经接受手术或放射疗法的病人中。
在上述癌症的任意一者的一些实施方案中，所述癌症是在已经接受手术或放射疗法的病人中。
对于上述的实施方案，本文公开的每一实施方案被视为适用于其它公开的实施方案中的每者。因此，本文公开的各种要素的所有组合是在本发明的范围内。
本发明的方法中采用的化合物是蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制剂。制备方法可在Luet al.,2009；US 7,998,957 B2和US 8,426,444 B2中找到。化合物LB-100是在体外在人类癌症细胞中并且在小鼠中的异种移植人类肿瘤细胞中(当在小鼠中肠胃外给予时)的PP2A抑制剂。在小鼠模型系统中LB-100抑制了癌细胞的生长。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是经批准用于治疗肝细胞癌的索拉非尼(Llovet,J.M.et al.2008；Kim,H.Y.et al.2011)。
在一些实施方案中，所述抗癌剂是顺铂，其经批准用于治疗膀胱癌(其不能通过采用手术或辐射疗法治疗)、宫颈癌(其是晚期的并且不能通过采用手术或放射疗法治疗)、恶性间皮瘤(其不能通过采用手术治疗)、非小细胞肺癌(其是局部晚期的、晚期的或已经转移的(已经扩散到身体的其它部分)以及不能采用手术治疗)、卵巢癌(其是晚期的或已经在病人中转移，采用其它类型的治疗或化学疗法，该病人的疾病没有变得更好)、鳞状细胞癌(是局部晚期的并且不能采用手术治疗的头和颈的鳞状细胞癌)以及睾丸癌(在已经接受手术或辐射疗法的病人中)。
如本文所采用的，与疾病或病况相关的“症状”包括与再灌注性损伤相关的任意临床或实验室表现并且不局限于受试者能感受或观察的疾病或病况。
如本文所采用的，“疾病的治疗”或“治疗”包含引起疾病或与所述疾病相关的症状或病况的预防、抑制、消退或停滞。
如本文所采用的，“抑制”受试者的疾病进展或疾病并发症意味着预防或减小受试者的疾病进展和/或疾病并发症。
如本文所采用的，“投予”药剂可采用本领域技术人员熟知的任意不同的方法或递送系统(delivery systems)进行。所述投予可例如口服地、肠胃外地、腹腔内地、静脉注射地、动脉注射地(intraarterially)、经皮地(transdermally)、舌下地(sublingually)、肌内地、直肠地、经口含化地(transbuccally)、鼻内地、脂质体地、通过吸入、阴道地、intraoccularly、通过局部递送、皮下地、脂肪内(intraadiposally)、关节内地(intraarticularly)、鞘内注射、进入脑室、心室内地(intraventicularly)、瘤内、进入脑实质(cerebral parenchyma)或intraparenchchymally进行。
以下递送系统(其利用许多常规使用的药物载体)可被采用，但仅仅表示许多可能的系统，该系统经设想用于根据本发明投予组合物。
可注射药物递送系统包括溶液、悬浮液、凝胶、微球和聚合的血管注射剂 (polymeric injectables)，并且可包括赋形剂例如改变溶解度的试剂(例如乙醇、丙二醇 和蔗糖)和聚合物(比如polycaprylactones和PLGA聚合物)
其它可注射药物递送系统包括溶液、悬浮液、凝胶。口服递送系统包括片剂和胶囊。这些可包含赋形剂比如粘结剂(例如羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrilodone)、其它的纤维素材料和淀粉)、稀释剂(例如乳糖和其它的糖类、淀粉、磷酸二钙和纤维素材料)、崩解剂(例如淀粉聚合物和纤维素材料)和润滑剂(例如硬脂酸盐和滑石)。
可植入系统包括杆状物(rods)和圆盘状物(discs)，并且可包含比如PLGA和polycaprylactone的赋形剂。
口服递送系统包括片剂和胶囊。这些包含赋形剂比如粘结剂(例如羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrilodone)、其它的纤维素材料和淀粉)、稀释剂(例如乳糖和其它的糖类、淀粉、磷酸二钙和纤维素材料)、崩解剂(例如淀粉聚合物和纤维素材料)和润滑剂(例如硬脂酸盐和滑石)。
透粘膜递送系统(Transmucosal delivery system)包括贴剂、片剂、栓剂、阴道栓(pessaries)、凝胶和乳脂，并且可包括赋形剂比如增溶剂和增强剂(比如丙二醇、胆汁盐和氨基酸)和其它的载剂(比如聚乙二醇、脂肪酸酯和衍生物，以及亲水聚合物比如羟丙基甲基纤维素和透明质酸)。
真皮递送系统(Dermal delivery system)包括例如水凝胶和非水凝胶、乳脂、多重乳液(multiple emulsions)、微乳液、脂质体、药膏、水溶液和非水溶液、洗液、气溶胶、烃类基质(hydrocarbon bases)和散剂，并且可包括赋形剂比如增溶剂、渗透增强剂(比如脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和氨基酸)和亲水聚合物(比如聚卡波非(polycarbophil)和聚乙烯吡咯烷酮)。在一个实施方案中，所述药学上可接受的载体是脂质体或透皮增强剂。
用于可重构的递送系统(reconstitutable delivery system)的溶液、悬浮液和粉剂包括载剂比如悬浮剂(例如树胶(gums)、zanthans、纤维素材料和糖类)、湿润剂(例如山梨醇)、增溶剂(例如乙醇、水、PEG和丙二醇)、表面活性剂(例如十二醇硫酸钠、Spans、Tweens和十六烷基吡啶(cetyl pyridine))、防腐剂和抗氧化剂(例如对羟基苯甲酸酯(parabens)、维生素E和C以及抗坏血酸)、防结块剂、包衣剂和螯合剂(例如EDTA)。
如本文所使用的，“药学上可接受的载体”是指适合用于人类和/或动物的载体或赋形剂，而没有过多的不良副反应(比如毒性、刺激和过敏反应)，与合理的受益/风险比相称。它可以是药学上可接受的溶剂、悬浮剂或载剂，用于向受试者递送即溶化合物(instantcompounds)。
本发明的方法中使用的化合物可呈盐形式。如本文中所使用的，“盐”是已经通过制成化合物的酸式盐或碱式盐改进的即溶化合物的盐。至于用于治疗感染或疾病的化合物，该盐是药学上可接受的。药学上可接受的盐的实例包括但不局限于碱性残留物(比如胺)的无机或有机酸盐(mineral or organic acid salts)；酸性残留物(比如酚)的碱或有机盐。通过采用有机酸或无机酸制备盐。此类酸式盐是氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐(benzoates)、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。酚盐是碱土金属盐、钠盐、钾盐或锂盐。在这方面术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明的化合物的无机和有机酸或碱加成盐。这些盐能够在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位地制备，或通过分别地使得本发明的纯化的化合物(呈其自由碱或自由酸形式)与合适的无机或有机酸或碱反应，并且分离因此形成的盐制备。典型的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、醋酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸酯、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐(fumarate)、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐(glucoheptonate)、乳糖醛酸盐，以及十二烷基苯磺酸盐(laurylsulphonate)等(See,e.g.,Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。
本发明包括本发明方法的化合物的酯或药学上可接受的酯。术语“酯”包括但不局限于包含R-CO-OR'基团的化合物。“R-CO-O”部分可从本发明的母体化合物得到。“R'”部分包括但不局限于烷基、烯基、炔基、杂烷基(heteroalkyl)、芳基和羧基烷基。
本发明包含本发明方法中的化合物的药学上可接受的前体药物酯(prodrugester)。本发明的化合物的药物上可接受的前体药物酯是酯类衍生物，该酯类衍生物通过溶剂分解作用或在生理条件下可转化为母体化合物的游离羧酸。前体药物的实例是体内裂解产生感兴趣的化合物的烷基酯(alkly ester)。
如本文所采用的，以毫克计测量的药剂的“量”或“剂量”是指药物产品中存在的药剂的毫克，而不考虑药物产品的形式。
国立卫生研究院(NIH)提供了下面的等效面积剂量转换因子(EquivalentSurface Area Dosage Conversion Factors)的表(表A)，该表提供了物种之间表面积与重量比例的计算的转换因子。
表A:等效面积剂量转换因子
如本文所使用的，术语“治疗有效量”或“有效量”是指当以本发明的方式使用时足以产生理想的治疗反应而没有过多的不良副作用(比如毒性、刺激或过敏反应)与合理的受益/风险比相称的成分的数量。具体有效量将随着此类因素比如待治疗的特定病况、病人的身体病况、待治疗的哺乳动物类型、治疗的持续时间、同步疗法的性质(若有的话)以及采用的具体制剂和化合物或其衍生物的结构。
当本申请说明书提供范围时，应当理解该范围包括该范围内的所有整数和0.1单位，以及其任何子范围。例如77到90％的范围是公开了77％、78％、79％、80％和81％等。
如本文所采用的，对于记载的数字的“约”包含记载的数值的+1％到-1％的范围。借助实例，因此，约100mg/m2包含99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、99.9、100、100.1、100.2、100.3、100.4、100.5、100.6、100.7、100.8、100.9和101mg/m2。因此，约100mg/m2在一实施方案中包含100mg/m2。
应当理解，当提供参数范围时，在该范围内的所有整数和其十分之一也由本发明提供。例如“0.2-5mg/m2”是公开了0.2mg/m2、0.3mg/m2、0.4mg/m2、0.5mg/m2、0.6mg/m2等直到5.0mg/m2。
本文描述的各种元素的所有组合均在本发明范围内。
通过参考以下的实验细节，本发明将被更好地理解，但本领域技术人员很容易理解具体的详细的实例仅仅是说明本发明，正如在其后的权利要求书中更充分地描述的。
实验细节
缩略语表
AE 不良事件
ALT/SGPT 丙氨酸转氨酶/血清谷丙转氨酶
AST/SGOT 天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(Serum Glutamic-Oxaloacetic Transaminase)
BID 一天两次(Bis in Die)
BNP 脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide)
BUN 血尿素氮
CFR 联邦管理法规(Code of Federal Regulations)
CR 完全响应(Complete Response)
CRF 病例报告表
CTCAE 针对不良事件的通用术语标准(Common Terminology Criteria forAdverse Events)
DLT 剂量限制性毒性
ECG 心电图
ECOG 东部合作肿瘤小组(Eastern Cooperative Oncology Group)
FDA 食品和药物管理局
GCP 优质临床规范
GLP 优良实验室条例(Good Laboratory Practice)
HBV 乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus)
HCV 丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus)
HIV 人类免疫缺陷病毒
HNSTD 最高非严重中毒剂量(Highest Non-Severely Toxic Dose)
IRB/IEC 机构审查委员会/独立伦理委员会
ITT 意向治疗(Intent-to-Treat)
IV 静脉注射
PD 进展性疾病(Progressive Disease)
MAD 最大投予剂量
MHRA 药物和保健产品监管机构
MTD 最大耐受剂量
NCI 美国国家癌症研究所
NIH 国立卫生研究院
NOAEL 未观察到不良影响水平(No Observed Adverse Effect Level)
NOEL 未观察到有效水平(No Observed Effect Level)
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PK 药物代谢动力学(Pharmacokinetics)
PR 局部响应
RD 推荐剂量
RECIST 实体肿瘤的响应评估标准(Response Evaluation Criteria in SolidTumors)
SAE 严重的不良事件
SD 稳定的疾病(Stable Disease)
ULN 正常的上限(Upper Limit of Normal)
WBC 白细胞
脑皮层电图体力状态(ECOG PERFORMANCE STATUS)
0等级
完全活跃的,能够没有约束地参与所有病前的活动。
第1等级
身体上剧烈活动受约束但是能走动并且能够进行轻巧或静坐性质的工作，例如轻巧的家务、办公室工作。
第2等级
能走动并且能够完全自理但是不能进行任何工作活动。高达或约多于50％的清醒时间。
第3等级
能够仅仅有限的自理，多于50％的清醒时间局限于床或椅子。
第4等级
完全残疾的。不能进行任何自理。完全局限于床或椅子。
第5等级
死亡。
科克罗夫特-高尔特(COCKCROFT-GAULT)公式
肌酸酐清除率(CLcr)(mL/min)可通过使用下列公式(针对男性和女性)估算:
男性：
女性：
LB-100
LB-100(3-{4甲基哌嗪-羰基}-7-草酰二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸；NSC D753810)(3-{4methylpiperazine-carbonyl}-7-oxalobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylicacid；NSC D753810)是小分子(MW 268)，该小分子比蛋白磷酸酶1(PPl)约80倍更有效地抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)。化合物在体外和体内具有单个药剂(single agent)活性并且增强细胞毒素剂(包括替莫唑胺、阿霉素、多西他赛和电离辐射)在体内的活性。增强的机理似乎是抑制由非特异性DNA损害剂诱导的细胞周期和有丝分裂检测点，允许休眠癌细胞进入S阶段并且继续有丝分裂，尽管急性的DNA损伤(Zhuang et al,2009)。LB-100还似乎影响在高剂量诱导短暂的可逆的脉管“渗漏”的脉管系统。由于其独特的作用机理以及增强包括电离辐射的广谱抗癌剂的活性的能力，LB-100对许多类型的癌症治疗有效。
LB-100是作为无菌溶液提供的水溶性对映体的两性离子用来静脉注射给药。正如在谷氨酸一钠中所配制的，pH 10.5，它在-20℃能稳定存在几个月并且在冷冻温度下稳定存在至少8小时。磷酸盐缓冲盐水(PBS)在临床前功效研究中被用作LB-100投予的载剂以及用于注射的4.2％碳酸氢钠被用作GLP毒性研究的载剂。只有外消旋体被研究了，因为已经显示经分离的对映体在溶液中快速地外消旋。
LB-100已经作为单个药剂显示出体内外活性以及增强细胞毒素剂(包括替莫唑胺、阿霉素、多西他赛和电离辐射)在体内的活性。针对多形性成胶质细胞瘤(GBM)和成神经细胞瘤(Lu et al 2009a,2009b)、嗜铬细胞瘤(Martiniova et al,2010)、乳腺癌(小鼠和人类，未发表)、纤维肉瘤(鼠，Zhang et al,2010)和黑素瘤的异种移植，LB-100与替莫唑胺或阿霉素联合是有活性的。单独使用外消旋LB-100具有针对人类癌症的多种细胞类型的体内适度单个药剂抗肿瘤活性。与替莫唑胺、阿霉素或多西他赛联合，LB-100增强它们的单个药剂活性，导致一段时间内人类癌症异种移植物的消退大于单单采用标准的细胞毒性药物取得的消退。因此，LB-100的临床潜能在于与化学疗法联合使用它。
LB-100已经证明作为单个药剂和当与替莫唑胺、阿霉素或多西他赛联合时的体内活性。LB-100阻碍了数个重要的DNA修复机理，使得癌细胞更易于受到标准的化学治疗药的损害。相比癌细胞，正常细胞似乎不易受这种增强效果的影响，潜在地提供针对标准的抗癌药物的较大的治疗指数。
毒理学
在由NCI进行的雄性Fische鼠的非-GLP剂量范围研究中，通过以0.5、0.75和1.5mg/kg/天每天静脉(IV)输液投予LB-100持续4天。在任意的治疗组，没有计划外的死亡。在这个研究中没有建立未观察到不良影响水平(no-observed-adverse-effect-level)(NOAEL)。当每天静脉投予持续4天时，MTD是0.75mg/kg/天(约4.5mg/m2)。在1.5mg/kg/天，临床观察结果包括尿中血(第4天)、昏睡(第3天和第4天)和后肢轻度瘫痪(第4天)。在1.5mg/kg/天，在3只鼠中3只看到远曲小管(distal convoluted tubules)中的肾的不良影响(肾病)；在0.75mg/kg/天组中，肾病是轻度的，以及在0.5mg/kg/天组中，肾病是最轻微的。尿中血的主要临床征兆和增加的血尿素氮和肌酸酐的临床化学发现支撑肾脏和膀胱作为毒性的靶器官。在1.5mg/kg/天剂量水平观察到的瞬间的后肢轻度瘫痪没有能解释轻度瘫痪的组织病理学关联。在0.75和1.5mg/kg/天组中观察到心脏毒性(主要地在心房的心外膜上的具有炎症的心外膜增生)。增生伴有单核细胞和嗜曙红细胞的心外膜下堆积(subepicardial accumulation)。1.5mg/kg/天组中的1只大鼠具有大的炎症灶(其具有与主动脉相关的嗜曙红细胞)。在用LB-100(当每天静脉投予一次持续4天时)治疗的大鼠中肾脏、心脏、股骨(femoral bone)、肝脏和膀胱毒性似乎是剂量限制性毒性。
在大鼠的GLP重复剂量研究中，通过每天静脉(缓慢大剂量(slow bolus))注射持续5天以0.5、0.75和1.25mg/kg/天的剂量水平向雄性和雌性Sprague Dawley大鼠投予的LB-100导致0.75和1.25mg/kg/天组的雄性动物和雌性动物肾脏的不良的试验品相关的肾病，其在恢复期尸检(recovery necropsy)时在0.75和1.25mg/kg/天组雄性动物中持续或有进展。对验尿参数的试验品相关的效果在所有治疗组中被观察到并且包含在0.5mg/kg/天组的雄性动物和0.75和1.25mg/kg/天组的雄雌性动物中尿隐血的发生率和严重程度的增加，在1.25mg/kg/天的雌性动物中尿蛋白，以及在1.25mg/kg/天组的雄雌性动物中和在0.5和0.75mg/kg/天组的1个雌性动物中在第5天白血球的微观观察结果的增加。这些变化是可逆的。LB-100投予导致在≥0.5mg/kg/天的雄性动物的心房中的和在1.25mg/kg/天在雌性动物中在初期尸检(primary necropsy)时的亚急性的心外膜下炎症(subacutesubepicardial inflammation)和/或间皮肥大并且在1个1.25mg/kg/天组的雄性动物中被认为是不良的。在0.5、0.75和1.25mg/kg/天组的雄性动物的和1.25mg/kg/天组的雌性动物的心脏的左心房和/或右心房的心外膜和心外膜下(subepicardium)中观察到最小的到轻度的亚急性炎症。在1.25mg/kg/天组中的一个雄性动物具有轻度的亚急性炎症，其伴有右心房中最小的纤维素增生(圆胖的成纤维细胞)。炎症经常伴有间皮肥大。当与对照组相比时，在1.25mg/kg/天组的雌性动物中具有较高的间皮肥大的发生率。基于这些发现，针对这个研究在10％的动物(STD 10)中严重中毒剂量被确定为0.75mg/kg/天。在研究的第4天，该剂量针对雄性动物和雌性动物分别相当于AUC最终值596和691ng·h/mL和C0值1804和2347ng/mL。
在狗中的毒性
在非GLP剂量范围研究中，向比格狗(beagle dog)以0.1、0.25、0.5和1.0mg/kg的剂量水平每4天x4次剂量给予(在研究的第0、4、8和12天)静脉投予(缓慢大剂量推动(slowbolus push))LB-100导致0.25mg/kg的未观察到的效果水平(no-observed-effect level)(NOEL)。对生存者没有LB-100相关的影响。在以1.0mg/kg投予LB-100之后在研究的第13天在一个雌性动物中注意到可能的试验品相关的间歇震颤的临床观察结果。在0.5和1.0mg/kg剂量水平，在雌性动物中注意到较低的体重增加和食物消耗。
在GLP重复剂量的狗的研究中，通过静脉注射(缓慢大剂量推动)以每天0.15、0.30、和0.75mg/kg的剂量水平持续5天投予LB-100。在0.75mg/kg/天组在10只动物的2只中观察到试验品相关的致命性，在投予第四预定剂量之前，雄性动物和雌性动物被发现死亡。针对第4次和第5次给药(研究的第3天和第4天)，剂量水平被降低到0.50mg/kg/天。在0.75mg/kg/天在第3次给药之后死亡的两个动物均具有类似的影响胃肠道、肾脏、注射部位(出血)、脾脏、喉、肺(包括急性炎症)和/或肝脏的试验品相关的宏观和微观发现。两个动物均经历呕吐、减少的排便、黄色和红色的黏液状粪便和充血的腹泻；还在以0.3mg/kg/天剂量水平治疗的动物中观察到这些变化。
虽然最值得注目的发现(来自外部髓质(medulla)和皮质的肾小管上皮细胞的有丝分裂象和单细胞坏死)可能与改变的肾功能相关，这些发现不认为是致命的损伤；因此，每个动物的死因认为是不确定的但直接归因于试验品投予。注意：狗(平均重量9kg和BSA0.5m2)0.75mg/kg的剂量约13.8mg/m2或超出大鼠的MTD的两倍。选择这个最高的剂量，因为在狗中的剂量范围研究显示了在该剂量范围研究中的单次给药1.0mg/kg(约18mg/m2)之后几乎没有中毒的迹象。所有其它动物幸存到的初期(研究的第5天)和恢复期(研究的第29天)尸检，包括每天接受0.75mg/kg(持续3天)且第4次给药和第5次给药0.5mg/kg的狗。在0.75/0.5mg/kg/天给药组，在第5天尸检时试验品相关的组织学变化包括在胃肠道内的糜烂和灶出血(focal hemorrhage)。在整个胃肠道观察到单细胞坏死。这些变化在恢复期经记载为消退。在任何治疗组中没有眼科发现(ophthalmic findings)和与试验品投予相关的心电图参数和血压变化。
在恢复期，所有幸存的动物具有显示恢复的体重增加，和在恢复期的头几天分辨的大部分其它的观察到的临床迹象。在初期尸检(第5天)时，在0.75/0.50mg/kg/天组的雄性动物和雌性动物中，实验品相关的宏观发现包括肾脏的暗红色变色、小脾脏和胃肠道的不同段的红色变色(变红的粘膜或暗红色区域)。在恢复期尸检时(第29天)，没有观察到试验品相关的宏观发现。小脾脏尺寸的主要原因似乎是由于脾髓(red pulp)中较少的血。在脾脏中通过显微镜看到轻度或中度单细胞(淋巴)坏死。在0.75/0.50mg/kg/天组的动物中，在第5天评价的血液学和凝固参数的试验品相关的效果包括较高的红细胞质量(红细胞计数、血红蛋白和红细胞压积(hematocrit))、较低的血小板计数和延长的活化部分凝血活酶时间值(prolonged activated partial thromboplastin time values)。在这组，仅在雄性动物中较低的血小板计数在统计学上地是明显较低的，其中该组平均水平低于历史对照组平均水平。在雌性动物中较低的血小板计数在统计学上不是明显的但被认为是试验品相关的。在第29天评价中没有试验品投予对血液学或凝固参数的残余效应。在第5天评价观察到的验尿参数的试验品相关的变化包括在0.75/0.50mg/kg/天组的较低的比重、较高的尿量以及增加的血液。在第29天，不存在试验品相关的验尿参数变化。
多导联(I、II、III、aVR、aVL、aVF和V2)ECGs被记录了，针对随机选择之前(第8天)的所有动物和第4天的所有幸存的动物(在剂量投予之后记录约2到4小时)和第27天的所有幸存的动物。所有ECGs是定性地和定量地理解的，并且在正常范围内。基于测试前和给药后组的平均值和对照值的比较，在任意剂量水平没有发现可归因于试验品投予的试验品相关的效果。周期性变化(rhythm)中没有发现异常。
针对测试前期间(第8天)的所有动物记录血压(心脏收缩、心脏舒张和平均动脉压)数据一次，并且针对研究第4天(在剂量投予之后约2到4小时记载的)和第27天的所有幸存的动物记录血压(心脏收缩、心脏舒张和平均动脉压)数据。血压不受试样品投予影响。当对照组和试验品治疗组比较时，在第4天评价和第27天评价没有统计学上显著的差异。
总之，以0.15mg/kg/天的剂量水平通过每天静脉(缓慢大剂量)注射连续5天向雄性和雌性比格狗投予LB-100是耐受良好的。在0.30和0.75/0.50mg/kg/天剂量水平，投予LB-100导致不良的临床观察结果、较低的体重和组织学发现(肾脏中的淤血和肾病、肝脏中增加的有丝分裂和单细胞坏死、胸腺中淋巴衰竭和单细胞坏死，和/或胃或肠中的糜烂和/或出血)，其与给药期间对临床病理、器官重量和/或宏观发现的影响相关。在第29天恢复期尸检时在0.30和0.75/0.50mg/kg/天组的雄性动物和雌性动物中观察到肾脏的长期的不良的试验品相关的组织学变化。这些变化更加指示趋向慢性而不是恢复的进展。另外，在0.75mg/kg/天观察到致命性。因此，最高非严重中毒剂量(HNSTD)是0.15mg/kg，其在研究第4天，针对雄性动物和雌性动物，分别对应于针对LB-100的AUC最终267和335ng·h/mL。
剂量的基本原理
在临床前研究中，研究了每天LB-100剂量投予持续3天、4天或5天的时间安排。在每天x5天给药方案中，大鼠毒性数据表明了在第4天投予LB-100之后一些肾脏毒性是很明显的。怀疑这种毒性由第5次给药导致的加重。再者，预期LB-100与第二药剂联合被投予以增强活性。每周一次或每周三次给予的LB-100不同的时间安排，例如增强数个标准的细胞毒性药物的活性。因此，LB-100每天x3剂量被认为足以增强细胞毒性药物比如多西他赛，并且相比每天x5剂量肾脏毒性较小。
病人人群
在该研究中约42名病人被招募。其中，在第1部分(单个药剂LB-100)约18名病人被招募，然后在第2部分中(LB-100与多西他赛联合)约18名病人。其它6名病人(在每部分中3名)在MTD确定群体中被招募。
实验目标和目的
主要目标
第1部分/单个药剂LB-100
·为确定向具有晚期实体肿瘤的病人静脉投予单个药剂LB-100的安全性和耐受性
·为确定这个人群中单个药剂LB-100的最大耐受剂量(MTD)
第2部分/LB-100和多西他赛的联合疗法
·为了确定在具有晚期实体肿瘤的病人中静脉LB-100和多西他赛的联合疗法的安全性和耐受性
·为了确定当在这个人群中与多西他赛联合投予时，LB-100的最大耐受剂量(MTD)和推荐的第II阶段剂量(RD)
第二目标
第1部分/单个药剂LB-100
·为了确定具有晚期的实体肿瘤的病人的单个药剂LB-100的肿瘤响应
·为了确定单个药剂LB-100的药物动力学(PK)
第2部分/联合治疗LB-100和多西他赛
·为了确定具有晚期实体肿瘤的病人中的静脉注射LB-100和多西他赛的联合治疗的肿瘤响应
·为了确定当联合多西他赛给予时LB-100的PK
实验设计概述
这是在具有晚期实体肿瘤的病人中静脉注射投予LB-100的第Ⅰ阶段，开放标签(open label)、多中心、两部分、剂量递增的研究。探索了两种给药方案。在第一个方案中(第1部分)，在每21天周期的第1到3天每天给予单个药剂LB-100。在第二个方案(第2部分)中，未经多西他赛治疗(docetaxel-naive)的病人利用在第1到3天每天给予LB-100联合在每21天周期的第2天给予固定剂量的多西他赛(60mg/m2或75mg/m2)来治疗。一旦达到单个药剂LB-100的MTD，在MTD证实群体中招募3个额外的病人。一旦在第1部分中确定单个药剂LB-100的MTD，第2部分招募病人。
第1部分的LB-100的开始剂量是0.25mg/m2。第2部分的LB-100的开始剂量是低于在第1部分中确定的MTD的2个剂量水平，联合多西他赛60mg/m2被投予。一旦确定LB-100+多西他赛60mg/m2的MTD，LB-100的剂量被减小2个剂量水平，并且联合多西他赛75mg/m2被投予。然后LB-100的剂量递增到全LB-100剂量(为LB-100+多西他赛60mg/m2MTD)并且联合多西他赛75mg/m2被投予。一旦达到LB-100+多西他赛(60mg/m2或75mg/m2)的联合的MTD，在MTD/RD证实群体中招募3个额外的病人。总体设计研究显示在方案1中。
LB-100以递增剂量水平被投予。每个剂量群体中的招募以标准的“3+3”模式进行。在每个群体中，招募的第一个病人完成第1周期治疗并且在招募第二和第三病人之前完成安全性监测；第二和第三病人可以同时被招募。DLTs在第一个2个周期的治疗期间被评估和记录。最初，递增到下一个剂量水平的决定是基于第1周期期间观察到DLT。如果没有观察到DLT，对下一个群体进行递增。如果在研究中的第2周期观察到DLT，递增策略被评估向前移动。递增继续到最大投予剂量(MAD)、最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量(RD)被确定为止。
在两个方案中，一旦确定MTD，对当前接受低剂量的LB-100两个或更多个周期而没有不可接受的毒性或疾病进展的病人来说，病人内部剂量递增(intra-patient doseescalation)由研究员决定被允许。
研究结束
研究结束被定义为最后访问最后一个经历治疗的病人的日期。
药物产品
每小瓶LB-100无菌注射剂包括10mL的LB-100在谷氨酸一钠中的1.0mg/mL溶液，pH10.5。从小瓶取适当的剂量，加入到50mL的生理盐水(0.9％)并且输液15分钟。在盐水中进行稀释以降低pH使得输液无刺激性，但是避免了外渗。
治疗持续时间
病人可以接收多达6个周期的研究治疗，除非不可接受的毒性、疾病进展或中途发生的疾病要求中止。如果研究员确定额外的治疗会对该病人提供进一步的好处，只要毒性保持可接受，病人可以继续治疗超过6个周期。
试验中止
对于合理的原因，研究员或发起人可以过早地终止这个研究。需要终止的书面通知。可以允许中止的条件包括，但不限于：
·对研究中招募的病人发现的意外的、重大的或不可接受的风险。
·研究员不能以可接受的比率输入病人。
·不够遵守协议要求(非依从性)。
·缺乏可评估的和/或完整的数据。
·决定修改药物的研发计划。
·部分发起人决定暂停或中止药物的研发。
在由于除未预见到的风险之外的理由中止试验的情况中，当前正在接收药物并且从治疗得到好处的病人可以被允许继续接收治疗。
受试者的选择和撤退
入选标准：
1.仅仅第1部分：具有组织学或细胞学证明的进行性或转移性实体肿瘤的病人，该病人经标准治疗失败并且没有其他可用的有效治疗。仅仅第2部分：具有组织学或细胞学证明的进行性或转移性实体肿瘤的病人，该病人经标准治疗失败并且没有其他可用的有效治疗，或经标准治疗失败并且具有肿瘤(对该肿瘤来说基于多西他赛的方案是合适的)的未经多西他赛治疗的病人。
2.仅仅第2部分：病人必须是未经多西他赛治疗的。
3.病人必须具有预期寿命为至少12个周。
4.病人必须具有ECOG体能状态为0或1(参见目录I)
5.病人必须是≥18岁的男人或女人。
6.病人在研究进入之前必须已经从先前治疗的全部急性不良反应中恢复到基线或≤第1等级。
7.病人必须具有足够的骨髓功能，定义为绝对中性白细胞计数≥1.5x109/L并且血小板计数≥100x109/L。
8.病人必须具有足够的肾功能，定义为血清肌酸酐≤1.2mg/dL(如果>1.2mg/dL，计算出的肌酸酐清除率[Cockcroft-Gault方法]必须≥60mL/min/1.73m2；参见附录II)。
9.病人必须具有足够的肝功能，定义为：
·仅仅第1部分：血浆总胆红素≤1.5mg/dL，丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)≤2.5X ULN(正常的上限)。
·仅仅第2部分：血浆总胆红素≤ULN；ALT和/或AST≤1.5X ULN伴随碱性磷酸酶≤2.5X ULN。
10.具有生育潜能的女性病人必须在预治疗筛选时具有阴性血清或尿妊娠测试结果。
11.具有生殖潜能的病人必须同意在研究进入之前并且多达超过最后投予研究药物的30天使用至少一种形式的屏障避孕(barrier contraception)。
12.病人必须能够提供知情同意并且必须愿意在开始任何特定研究程序之前提供书面知情同意。
排除标准：
1.病人在研究进入之前的4个周可以没有先前的化学治疗、辐射治疗、激素治疗或生物治疗，除了丝裂霉素C或亚硝基脲之外，对它们来说，病人必须距先前的治疗6个周。对已经利用靶向治疗治疗的病人来说，在研究中招募之前必须已经通过那个治疗的5个半衰期(或28天，取较短的)。
2.仅仅第2部分：病人可以没有利用多西他赛的先前治疗。
3.仅仅第2部分：具有血浆总胆红素>ULN；ALT和/或AST>1.5X ULN伴随碱性磷酸酶>2.5X ULN的病人。
4.病人可以没有可折衷这个研究目标和病人的依从性以及忍受这个治疗的能力的任何附随条件，并且完成至少2个周期的治疗，包括，但不限于下列：
·充血性心力衰竭或不受控制的心绞痛，距研究进入1年内的心肌梗塞的过去病史，不受控制的高血压或节律障碍。
·活动性感染。
·不稳定的糖尿病。
·可能妨碍同意和/或拟定依从性的精神疾病。
·不受控制的癫痫活动。
·炎症性肠病的先前病史。
·肺纤维化的先前病史。
·心肌症的先前病史。
5.具有已知脑转移瘤的病人(由于他们的不良预后并且因为他们经常发展为进行性神经病学功能絮乱(其会混淆神经病学和其他不良事件的评估))。
6.怀孕的或哺乳的妇女。
7.在过去3年具有另一个恶性肿瘤的病人，除了：有疗效地治疗的非黑素瘤皮肤癌或不需要进一步治疗的原位癌(子宫颈或乳房)。
8.具有已知的活动性HIV、HBV或HCV感染的病人。
9.仅仅第2部分：对配制有聚山梨醇酯80的药物(例如，配制有聚山梨醇酯80的药物包括，但不限于：一些疫苗)具有严重过敏性反应病史的病人。
10.仅仅第2部分：具有≥第2等级的周围神经病的病人。
11.具有与增加的出血风险相关的潜在诊断或疾病状态的病人。
撤退标准：
协议治疗将被中止并且病人从研究撤退，基于任一以下原因：
·进行性疾病。
·发展DLT直到第2周期的结束。
·毒性的发展，该毒性在研究员的判断中排除进一步的治疗。
·病人拒绝
·不再属于随访对象/不依从。
·中途发生的疾病。
·由研究员决定(举例说，迅速临床恶化)。
·怀孕。
·研究终止。
受试者的治疗：药物制备和投予
LB-100:
LB-100作为无菌溶液被提供用于静脉注射投予。LB-100储存在-20℃(允许的范围：-25℃至-10℃)。每个小瓶包含浓度为1mg/mL的LB-100。用无菌注射器取适当的剂量并且加入到50mL的生理盐水(0.9％)中。在生理盐水中稀释后，LB-100应当在8小时内被投予。
LB-100投予，第1部分和第2部分：在每个周期的第1、2和3天LB-100被输液15分钟。
修订协议包括将LB100加入到500mL的生理盐水(0.9％)，输液两个小时，而不是将LB-100放置在50ml的盐水中并且输液15分钟。
多西他赛：
多西他赛以两个小瓶制剂(注射浓度和稀释液)以两个强度(80mg/2mL和20mg/0.5mL)市售可得；参见用于制备说明的包装说明书(附录III)。适当剂量被加入到0.9％氯化钠溶液或5％葡萄糖溶液中，并且作为1小时输液静脉注射被投予。稀释之后，多西他赛应当在4小时内使用，包括1小时静脉注射投予。
多西他赛的预先用药(premedication)：病人应当利用从多西他赛投予之前的第1天开始口服皮质类固醇[举例说，地塞米松每天16mg(8mg BID)]3天被预先用药治疗。
投予顺序，仅仅第2部分：
·在每个周期的第1、2和3天，病人在研究药物投予之前服用第一2个每天剂量的口服皮质类固醇，并且在第一剂量之后的大约12小时服用第二剂量的口服皮质类固醇。
·在每个周期的第1、2和3天，LB-100被输液15分钟。
·在每个周期的第2天，LB-100注射结束之后1小时，1小时多西他赛输液被投予。
剂量递增方案
第1部分-单个药剂LB-100
LB-100在每21天周期的第1至3天以以下剂量水平每天向病人投予：
表1：治疗第1部分的剂量水平：LB-100单个药剂
剂量水平 LB-100(mg/m2)
-1(a) 0.12
1(开始剂量) 0.25
2 0.50
3 0.83
4 1.25
5 1.75
6 2.33
7+ 增量不超过以前剂量的33％
a在该事件中，在剂量水平1观察到DLT，将在剂量水平-1中招募随后的病人。
LB-100剂量水平将如表1所示增加。每个剂量群体中的招募将以标准“3+3”方案进行，其中每群体最初招募3个病人；方案2。在每个群体中，招募的第一个病人将完成第1周期治疗并且在招募第二个和第三个病人之前完成安全性监测；可以同时招募第二个和第三个病人。剂量限制性毒性(DLTs)将在第一2个周期的治疗期间被评估和记录。最初，递增到下一个剂量的决定将基于第1周期期间观察到DLT。如果没有观察到DLT，递增将对下一个群体进行。注意：如果在研究中的第2周期中观察到DLT，递增策略将被评估向前移动。但是如果在3个病人中的1个观察到DLT，必须在那个剂量招募额外的3个病人；在6个的群体中，如果一个病人具有DLT，那么剂量递增可以进行；如果2个或更多个病人具有DLT，那么那个剂量将认为是最大投予剂量(MAD)并且剂量递增将停止。MTD被定义为低于MAD的一个剂量水平。一旦达到单个药剂LB-100的MTD，将在MTD证实群体中招募3个额外的病人。必须至少6个病人在MTD被治疗以确定那个剂量的安全性(那个剂量作为这个研究的第2部分中的LB-100开始剂量的基础)。
第2部分-联合治疗LB-100和多西他赛
一旦确定单个药剂LB-100的MTD(第1部分)，第2部分中的招募开始。在第2部分中，未经多西他赛治疗的病人利用在第1至3天每天给予LB-100联合在每个21天周期的第2天给予固定剂量的多西他赛(60mg/m2或75mg/m2)来治疗。病人应当从多西他赛投予之前的第1天开始利用口服皮质类固醇被预先用药治疗，参见章节0。LB-100的开始剂量是低于第1部分中确定的MTD的2个剂量水平。多西他赛的固定剂量最初设在60mg/m2。
LB-100+多西他赛(60mg/m2)
LB-100以递增剂量水平被投予。3个病人的群体利用LB-100和多西他赛(60mg/m2)的联合治疗来治疗；参见方案2。在每个群体中，招募的第一个病人在招募第二个和第三个病人之前完成第1周期治疗和安全性监测；可以同时招募第二个和第三个病人。如上面对第1部分的描述，进行剂量递增直到LB-100+多西他赛60mg/m2联合的MTD被确定。
LB-100+多西他赛(75mg/m2)
确定LB-100+多西他赛60mg/m2联合的MTD之后，病人利用LB-100+多西他赛75mg/m2来治疗。LB-100最初以低于LB-100+多西他赛60mg/m2MTD的LB-100剂量的2个剂量水平向3个病人的群体投予。招募的第一个病人在招募第二个和第三个病人之前完成第1周期治疗和安全性监测；可以同时招募第二个和第三个病人。
·如果3个病人的0个具有DLT，LB-100的剂量对下一个3个病人的群体来说朝着全LB-100剂量(为LB-100+多西他赛60mg/m2MTD)被递增，联合多西他赛75mg/m2被投予。
·如果3个病人的1个具有DLT，那么额外的3个病人(总共6个病人)被招募到该群体；如果仅仅1/6病人具有DLT，那么LB-100的剂量对下一个3个病人的群体来说朝着全LB-100剂量被递增，联合多西他赛75mg/m2。
·如果6个病人的1个以上具有DLT，LB-100的剂量不被递增。
LB-100的剂量将不被递增超过LB-100+多西他赛60mg/m2MTD的LB-100的剂量。一旦达到LB-100+多西他赛(60mg/m2或75mg/m2)的联合的MTD，将在MTD/RD证实群体中招募3个额外的病人。必须至少6个病人在MTD/RD被治疗以确定这些剂量用于进一步研究的适当性。
剂量限制性毒性
不良事件的NCI通用术语标准(CTCAE)版本4.0将用于分级毒性。DLT被定义为直到第2周期的治疗的结束发生的任一以下不良事件并且被认为可能地、很可能地或肯定地与研究治疗有关。
·尽管最大止呕吐剂治疗，第3等级或更大等级的恶心/呕吐。
·尽管最大止泻剂治疗，第3等级或更大等级的腹泻。
·任一其它第3或4等级的非血液学毒性。
·大于5天持续时间观察到第4等级的嗜中性白血球减少症(neutropenia)或与任一持续期间的发烧相关的或其中败血症导致的第3等级的嗜中性白血球减少症。
·第4等级的血小板减少症。
最大投予剂量(MAD)
如果2个或更多个病人在剂量水平具有DLT，将认为是MAD并且剂量递增将停止。
最大耐受剂量/推荐剂量(MTD/RD)
MTD被定义为低于MAD的剂量水平，在该剂量水平6个可评估病人中仅仅一个经历DLT。RD是对第II阶段研究推荐的剂量。
剂量修改：剂量减少/治疗延迟
LB-100修改
第1部分和第2部分：
如果病人经历满足DLT标准(参见0章节)的不良事件，那么病人将退出研究并且不再接受进一步的治疗，除非研究员觉得该病人将从继续治疗中受益。
经历第2等级毒性(即，被认为可能地、很可能地、肯定地与调查药剂(investigational agent)有关的非DLT事件)(第2等级毒性解析为≤第1等级或14天或更少时间内的基线水平)的病人能利用剂量减少撤退，下一个周期以随后更低的LB-100剂量水平被给予；否则，他们应当退出研究。
在因为研究员判断病人的现状通过继续的治疗会加重病人必须中断治疗的事件中，然后下一个周期将以随后更低的LB-100剂量水平被给予。
第1周期剂量：如果第2天或第3天剂量的LB-100不能被投予，那么该病人将退出研究。
第2周期剂量：如果第2天剂量的LB-100不能被投予，那么该病人将退出研究。如果第3天剂量的LB-100不能被投予，那么跳过该剂量并且只要满足上面的标准将在第3周期中重新开始调查药剂的投予。
第3周期和后来剂量：如果第2天或第3天剂量的LB-100不能被投予，那么跳过该剂量并且只要满足上面的标准在随后的周期中重新开始调查药剂的投予。
如果需要减少不只一个剂量LB-100，病人将离开研究。任何经历由于与治疗有关的毒性持续时间大于14天的原因而中断剂量或延迟的病人将离开研究。
多西他赛修改
仅仅第2部分：
多西他赛投予应当延迟，由于以下与多西他赛有关的事件原因：
第2等级或更大等级的非皮肤不良事件，以下除外：
-第2等级的疲劳或实验室异常不需要治疗延迟
-第3等级的皮肤不良事件
临床显著的第3等级的实验室异常，以下除外：
-第3等级的淋巴球减少症不需要剂量延迟。
-多西他赛治疗应当被维持用于以下：
-ANC<1500细胞/mm3
-总胆红素>ULN或如果AST和/或ALT>1.5x ULN以及碱性磷酸酶>2.5x ULN
任何不良事件，实验室异常或中途发生的疾病，其以研究员的判断证明延迟剂量
任何第4等级毒性
第2周期之后，病人可由研究员决定接收生长因子。
允许多西他赛剂量减少，如下所述：
·对于利用多西他赛60mg/m2治疗的病人来说，对随后的周期由于与多西他赛有关的毒性的原因剂量可减少到50mg/m2；不允许进一步减少。
·对于利用多西他赛75mg/m2治疗的病人来说，对随后的周期由于与多西他赛有关的毒性的原因剂量可减少到60mg/m2。如果第二剂量减少是必要的，对随后的周期剂量可减少到50mg/m2；不允许进一步减少。
病人内在剂量递增(intra-patient dose escalation)
第1部分和第2部分：一旦确定MTD，对当前接受低剂量的LB-100两个或更多个周期而没有不可接受的毒性或疾病进展的病人来说，病人内在剂量递增由研究员决定被允许。
相伴治疗(concomitant treatment)
·当进行研究时病人可以不接受任何其它抗癌剂。
·病人可以继续他们的基线药物，只有它们不被禁止(例如，抗癌剂)。
·用于与疾病有关的症状的缓解和维持治疗(palliative and supportivecare)(即，抗呕剂、二膦酸盐)将被提供给每个机构处方实践(per institutionalprescribing practices)研究中的全部病人。
·当前正在使用或在研究期间变得必需的全部相伴药物(concomitantmedications)应当记录在CRF中。
下面的评估协议描述在表2中。
预治疗
在治疗之前28天内：
·签名的知情同意书
·ECG
·心肌肌酸钙蛋白和BNP
·MUGA或超声波心动图；对病人在基线使用的相同方法应当贯穿研究始终使用
·肿瘤测量值(RECIST版本1.1)，肿瘤标记物，如果适用；对病人在基线使用的相同方法应当始终用于贯穿研究的全部评估
在治疗之前14天内：
·血液学包括血红蛋白，具有差别的WBC和血小板计数
·包括钠、钾、BUN、葡萄糖、SGOT/SGPT(ALT/AST)、碱性磷酸酶、总蛋白、总胆红素、白蛋白、肌酸酐和钙的血液化学
·尿分析
在治疗之前7天内：
·身体检查
·病史
·身高
·体重
·包括血压、心率、呼吸率和体温的生命体征
·ECOG体能状态
·相伴药物
·怀孕测试：对具有生育潜能的妇女来说，阴性怀孕测试(尿或血清)必须加以记录。
治疗期间
贯穿研究，不良事件和相伴药物将被监测和记录。为监测心脏毒性，ECG、心肌肌钙蛋白和BNP，以及MUGA或超声波心动图评估将如在章节0到0描述的进行，并且如临床指示。
第1周期
第1天
在治疗之前3天内进行的测试不需要重复。
·心肌肌钙蛋白和BNP
·MUGA或超声波心动图
·身体检查
·体重
·ECOG体能状态
·生命体征：在LB-100输液之前，在输液结束之后15分钟内，并且在输液结束之后2小时。
·ECG:在LB-100输液之前，在输液结束之后15分钟内，并且在输液结束之后2小时。注意：仅仅对提供PK血液样本的病人，额外的ECG将在输液结束之后4小时进行。
·血液学
·血液化学
·尿分析
·仅仅选择的病人，收集用于PK分析的血液样本；参见章节0针对病人和特定时间点。
第2天
第1部分期间：
·生命体征：在LB-100输液之前，在输液结束之后15分钟内，并且在输液结束之后2小时。
第2部分期间：
·生命体征：在LB-100输液之前并且在LB-100输液结束之后15分钟内；在多西他赛输液之前，在多西他赛输液结束之后15分钟内并且在多西他赛输液结束之后2小时。
第3天
·生命体征：在LB-100输液之前，在输液结束之后15分钟内，并且在输液结束之后2小时
·ECG：在LB-100输液之前，在输液结束之后15分钟内，并且在输液结束之后2小时。注意：仅仅对提供PK血液样本的病人，额外的ECG将在输液结束之后4小时进行。
·血液学
·血液化学
·尿分析
·仅仅选择的病人：收集用于PK分析的血液样本；参见章节0针对病人和特定时间点。
第8和15天±3天
·身体检查(仅仅第8天)
·体重
·ECOG体能状态(仅仅第8天)
·生命体征
·血液学
·血液化学
·尿分析
第22天(下一个周期之前)
·体重
·生命体征
·血液学
·血液化学
·尿分析
·ECG
第2周期
第1天(在研究治疗之前的3天内)
在先前周期的第22天进行的测试不需要重复。
·心肌肌钙蛋白和BNP
·MUGA或超声波心动图
·ECG
·身体检查
·体重
·ECOG体能状态
·生命体征：在LB-100输液之前，在输液结束之后15分钟内，并且在输液结束之后2小时。
·血液学
·血液化学
·尿分析
第2天
第1部分期间：
·生命体征：在LB-100输液之前，在输液结束之后15分钟内，并且在输液结束之后2小时。
第2部分期间：
·生命体征：在LB-100输液之前并且在LB-100输液结束之后15分钟内；在多西他赛输液之前，在多西他赛输液结束之后15分钟内并且在多西他赛输液结束之后2小时。
第3天
·生命体征：在LB-100输液之前，在输液结束之后15分钟内，并且在输液结束之后2小时。
·血液学
·血液化学
·尿分析
第8和15天+3天
·身体检查(仅仅第8天)
·体重
·ECOG体能状态(仅仅第8天)
·生命体征
·血液学
·血液化学
·尿分析
第22天(下一个周期之前)
·体重
·生命体征
·血液学
·血液化学
·尿分析
第3周期和随后周期
第1天(在研究治疗之前3天内)
在先前周期的第22天进行的测试不需要重复。
·心肌肌钙蛋白和BNP
·MUGA或超声波心动图
·ECG
·身体检查
·体重
·ECOG体能状态
·生命体征：在LB-100输液之前，在输液结束之后15分钟内，并且在输液结束之后2小时。
·血液学
·血液化学
·尿分析
第2天
第1部分期间：
·生命体征：在LB-100输液之前，在输液结束之后15分钟内，并且在输液结束之后2小时。
第2部分期间：
·生命体征：在LB-100输液之前并且在LB-100输液结束之后15分钟内；在多西他赛输液之前，在多西他赛输液结束之后15分钟内并且在多西他赛输液结束之后2小时。
第3天
·生命体征：在LB-100输液之前，在输液结束之后15分钟内，并且在输液结束之后2小时。
第8和15天±3天
·生命体征
·血液学
·血液化学
·尿分析
第22天(下一个周期之前)
·生命体征
·血液学
·血液化学
·尿分析
每2个周期之后
·肿瘤测量值(RECIST版本1.1)，肿瘤标记物，如果适用；对病人在基线使用的相同方法应当始终用于贯穿研究的全部评估。在注意到PR或CR的事件中，肿瘤测量值的变化必须通过重复评价被验证，该评价应当在响应标准被首先满足之后被执行至少4个周。对于SD，随访测量值在研究进行之后必须满足SD标准至少5个周。
退出研究
·ECG
·身体检查
·体重
·生命体征
·ECOG体能状态
·肿瘤测量值(RECIST版本1.1)，肿瘤标记物，如果适用
·血液学
·血液化学
·尿分析
·不良事件评价
·相伴药物
病人在最后剂量的研究药物之后将被随访至少30天，并且针对被认为与研究治疗有关的任何未解决的不良事件被随访。
不良事件
不良事件(AE)是被投予药物产品的病人或临床研究受试者中的与治疗不必然具有因果关系的任何不幸的医学事件。不良事件可以是任何与使用药用(研究)产品暂时相关的，无论是否与药用(研究)产品有关的不利的和非计划中的迹象(包括实验室发现)、症状或疾病。
AE报表周期开始于第1周期第1天，并且持续到最后的研究回访。如果AE出现在研究药物的第一剂量之前，它将被认为是非治疗自然发生的AE。在每个评估中，病人应当以非直接的方法面试以引出来自病人的潜在不良反应。不良事件的出现是根据病人身体检查、实验室结果和/或体征和症状的变化。
不考虑因果关系，全部不良事件(除了不需要干预的第1和2等级的实验室异常)以病例报告表和源文档被记录。研究员必须根据不良事件的NCI通用术语标准(CTCAE)版本4.0(参见http://ctep.info.nih.gov)和它们的因果关系决定任何不良事件的强度。不被这些标准涵盖的那些AEs将如下分级：
1.轻度的：注意到不适，但是不妨碍正常日常活动。通常不需要处方药减轻症状但是可能由于病人的个性被给予。
2.中度的：足以减少或影响正常日常活动的不适。病人能够继续研究；可能需要治疗症状。
3.严重的：无能力，不能工作或进行正常日常活动的严重不适。严重性可造成利用测试药物治疗的停止；可能给予症状治疗和/或病人住院。
4.威胁生命的：症状使病人置于来自反应(当它出现时)的死亡即时风险；它不包括可能导致死亡的反应(它以更严重的形式出现过)。
5.致命的：导致病人死亡的事件。
当病人保持进行研究时不良事件将被随访直到解决或稳定。一旦病人离开研究，被认为与研究药物有关的事件将被随访直到解决或稳定，除非以研究员的观点由于病人的原疾病该试剂不大可能解决，或直到病人开始新的治疗方法或病人不再属于随访对象。
属性定义(attribution definitions)
如果属性被确定为可能的、很可能的或肯定的，不良事件被认为与调查药剂的使用相关。AEs的属性将在CRF中记录为：
·无关的：AE明显与研究治疗无关。
·不太可能：AE不能确定地与研究治疗有关。
·可能的：AE可能与研究治疗有关。
·很可能的：AE很可能与研究治疗有关。
·肯定的：AE明显与研究治疗有关。
意想不到的不良事件的定义
意想不到的不良事件被定义为任何不良药物经历，其特殊性或严重性不符合当前的研究员手册(Investigator Brochure)；或者，如果研究员手册不需要或不可用，其特殊性或严重性不符合这个协议中或管理机构研究授予应用中描述的风险信息。
意想不到，如这个定义中使用的，是指以前没有观察到的(举例说，包括在研究员手册中的)不良药物经历，而不是从这样的经历的角度来看不能从药物产品的药理性质预期。
严重不良事件(SAE)
严重不良事件被定义为在任何剂量的任何不幸医学事件。
1.导致死亡，
2.是威胁生命的(也就是，病人在该事件之时处于死亡危险。它不是指假设如果它更严重可能已经造成死亡的事件)，
3.要求住院病人医院治疗或延长现有医院治疗，排除疼痛管理(painmanagement)、疾病分期/再分期程序或导尿管放置的医院治疗，除非与其他严重事件相关，
4.导致持久的或重大的残疾/无能力，或
5.是天生性异常/天生缺陷。
可能不会导致死亡，是威胁生命的或要求医院治疗的重要医学事件可以被认为是严重的不良事件当根据合适的医学判断时，它们可能危害病人或受试者，并且可能要求医学或手术介入以防止上面列出的结果中的一个。
怀孕
研究期间诊断的，或停止研究药物之后30天内发生的任何怀孕必须立即报告给研究员。怀孕，就其本身而言，不能被视为不良事件，除非怀疑研究药物可能干扰避孕药物的有效性。如果病人在进行研究时怀孕，应当立即中止研究药物。有关女性病人或男性病人的女性配偶的怀孕信息应当从研究员第一次意识到怀孕或它的结果之时立即被报告。
任何妊娠并发症、自然流产、由于医学原因选择终止怀孕、死产结果、先天异常/出生缺陷，或母亲的严重不良事件将记录为SAE并且将被报告。
功效评价
虽然响应不是这个研究的主要终点(primary endpoint)，具有可测量疾病的病人将在基线并且在研究期间通过标准规范被评价。病人应当在接收2个周期的研究治疗之后并且然后在其后的每2个周期之后被评估。在注意到客观响应(PR或CR)的事件中，肿瘤测量值的变化必须通过重复评价来证实，该重复评价在响应标准被首先满足之后被执行至少4个周。对于稳定的疾病(SD)，随访测量值在进入研究之后必须满足SD标准至少5个周。
定义
响应和进展将在本研究中使用实体瘤响应评估标准(RECIST)委员会(ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST)Committee)提议的国际标准(版本1.1)被评估[Eur J Cancer.45(2009)228-247]。仅仅肿瘤病灶的最大直径(一维测量)变化被用在RECIST 1.1指南中。注意：病灶使用下面提供的标准是可测量的或不可测量的。提及可测量性，术语“可评估”将不被使用因为它不提供额外的意思或准确性。
可测量疾病(Measurable Disease)
可测量疾病由至少一个可测量病灶的存在界定。可测量病灶被定为在至少一个维度能被准确地测量[测量平面上记录的最长直径(LD)]，具有最小尺寸为下列的那些病灶：
·通过CT扫描10mm(CT扫描切片厚度不大于5mm)
·通过临床检查10mm卡尺量度(不能利用卡尺准确测量的病灶应当被记录为不可测量的)
·通过胸部X光片20mm
恶性淋巴结：被认为病理上扩大的和可测量的，淋巴结当通过CT扫描(CT扫描切片厚度不大于5mm)评价时短轴必须≥15mm。
不可测量疾病(Non-measurable Disease)
全部其他病灶(或疾病位点)，包括小病灶(最长直径<10mm或具有≥10到<15mm短轴的病理学淋巴结)被认为是不可测量疾病。被认为真实不可测量的病灶包括：由身体检查鉴定的并且不随后进行CT或MRI的柔脑膜疾病、腹水、胸膜/心包积液、淋巴管炎皮肤/肺尖、炎症性乳房疾病、腹部肿块/腹部器官巨大症。
骨病灶、囊性病灶和以前用局部疗法治疗的病灶必须被认为如下：
骨病灶：
·骨扫描、PET扫描或平片不被认为是测量骨病灶的足够的成像技术。但是，这些技术能用以证实骨病灶的存在或消失。
·如果软组织组成部分满足上面描述的可测量性定义，具有可识别的软组织组成部分，能通过断面成像技术(即，CT或MRI)评估的溶解骨病灶(lytic bone lesions)或混合溶解-急性晶病灶(mixed lytic-blastic lesions)可被认为可测量病灶。
·弹性骨病灶(elastic bone lesions)是不可测量的。
囊性病灶(lystic lesions):
·满足辐射照相定义的单纯性囊肿标准的病灶不应当被认为恶性病灶(既不是可测量的也不是不可测量的)，因为按照定义它们是单纯性囊肿。
·被认为表示囊性转移瘤的‘囊性病灶’可以看作可测量的病灶，如果他们满足上面描述的可测量性定义。但是，如果非囊性病灶出现在同一病人中，这些对作为靶病灶的选择来说是首选的。
利用先前局部治疗的病灶:
·位于以前照射区域中或遭受其他限于局部治疗的区域(area subjected toloco-regional therapy)中的肿瘤病灶通常不被认为是可测量的，除非已经证明在该病灶中存在进展。
靶病灶
多达每器官最多两个病灶和表示全部涉及器官的总共五个病灶的全部可测量病灶应当被识别为靶病灶并且在基线被记录和测量。靶病灶应当根据它们的尺寸(具有最长直径的病灶)和它们的对准确重复测量的适宜性(通过成像技术或临床)被选择。全部靶病灶的直径(对非结节病灶(non-nodal lesions)来说最长的，对结节病灶(nodal lesions)来说短轴)的总和将被计算并且报告为基线总和直径。基线总和直径将被用作参考，通过该参考表征客观肿瘤响应。
淋巴结节(Lymph Note)评价
对淋巴结来说，测量值应当由短轴组成，该短轴被定义为垂直于测量平面中评价的结节的LD：
·靶病灶，如果短轴≥15mm
·非靶病灶，如果短轴≥10但是<15mm
·正常，如果短轴<10mm
对于基线，增加实际短轴测量值到非结节病灶的LD的总和。
非靶病灶
包括病理学淋巴结节的全部其他病灶(或疾病位点)应当被识别为非靶病灶并且还应当在基线被记录。这些病灶的测量值是不需要的，并且这些病灶应为“存在于”、“不存在于”或很少情况下“明确的进展”。另外，可能将涉及同一器官的多个非靶病灶记录为病例报告表上的单个项目(举例说，‘多个扩大的骨盆淋巴结节’或‘多个肝转移瘤’)。
可测量疾病的评估的指南
全部测量值应当利用尺子或卡尺以公制符号(metric notation)测量和记录。全部基线评估应当尽可能接近治疗开始并且决不大于在开始治疗之前的4个周进行。
评价的相同方法和相同技术应当用以在基线和随访期间表征每个识别的和记录的病灶。当两种方法都已经用于评价治疗的抗癌效果时基于成像的评估优于通过临床检查的评估。
临床病灶。临床病灶将仅仅当它们是表面的并且如利用卡尺评价时≥10mm直径时(例如皮肤结节)被认为是可测量的。在皮肤病灶的情况中，通过彩色摄影的证明文件，包括估计病灶尺寸的尺子是被推荐的。当病灶通过临床检查和成像都能被评估时，应当进行成像评估因为它更客观并且可以在研究结束时审查。
胸部x光片。胸部CT优于胸部x光片，特别是当进展是重要终点时。如果它们被清楚地界定并且被充气肺(aerated lung)包围，胸部x光片上的病灶可以被认为是可测量的。
常规CT和MRI。这个指南根据假设CT切片厚度是5mm或更少已经定义了CT扫描上的病灶的的可测量性。当CT扫描具有切片厚度>5mm时，可测量病灶的最小尺寸应当是切片厚度的两倍。MRI在某些情景中(举例说，对于身体扫描)是可接受的。
超声(US)。US不应当被用于测量肿瘤病灶。对于以后的时间独立审查(independent review)来说，US检查不能以它们的全部重现，因为它们操作者依赖型。如果新的病灶通过US识别，建议通过CT或MRI证实。如果担心在CT辐射暴露，MRI可以替代CT使用。
内窥镜检查，腹腔镜检查。对客观肿瘤评估来说不建议利用这些技术。但是，这样的技术当得到活检时可对证实完全病理学响应有用，或可对确定试验(其中完全响应之后的再发生或手术切除是终点)中的复发有用。
肿瘤标记物。肿瘤标记物单独不能用以评价客观肿瘤响应。如果标记物最初在正常上限之上，对被认为处于完全临床响应中的病人来说，它们必须正常化。
细胞学，组织学。这些技术可用以区分很少情况下的部分响应(PR)和完全响应(CR)(举例说，肿瘤类型中的剩余病灶，比如生殖细胞肿瘤，其中已知的剩余良性肿瘤能保留)。
响应标准
完全响应 全部靶病灶的消失。任何病理学淋巴结节(不管是靶向的还是非靶向的)
(CR) 必须具有短轴减少到<10mm。
部分响应 至少30％靶病灶直径总和减小，以基线总和直径作为参考。
(PR)
进行性疾病 至少20％靶病灶直径总和减小，以研究中最小总和(这包括基线总和，如
(PD) 果那是最小的)作为参考。除相对增加20％之外，总和也必须证明绝对增 加至少5mm。一个或多个新病灶的出现也被认为是进展。
稳定的疾病 既不是足够收缩以具有PR资格，也不是足够增加以具有PD资格，研究时
(SD) 以最小总和直径作为参考。
靶淋巴结节的评价
鉴别为靶病灶的淋巴结节应当总是具有记录的实际短轴测量值(在相同解剖平面上作为基线检查测量)，即使研究中结节退回到10mm以下。为了具有CR资格，每个结节必须达到短轴<10mm。对PR、SD和PD，结节的实际短轴测量值被包括在靶病灶的总和中。
变得“太小不能测量”的靶病灶
在基线记录的全部病灶(结节和非结节)应当具有在每个后来评价中记录的它们实际测量值，即使当非常小(举例说2mm)时。如果辐射科医师的观点是病灶已经消失，测量值应当被记录为0mm。如果相信存在病灶，并且微弱可见，但是太小不能测量，应当指定为5mm的默认值。
治疗中分裂或合并的病灶
当非结节病灶变成碎片时，成碎片的部分的最长直径应当加在一起以计算靶病灶总和。类似地，随着病灶合并，可以保持它们之间的平面(该平面可帮助得到每个单独病灶的直径测量值)。如果病灶已经真实地合并使得它们不再可分，最长直径的矢量应当是‘合并病灶’的最大最长直径。
非靶病灶的评估
完全响应 全部非靶病灶消失和肿瘤标记物水平正常化。全部淋巴结节必须在尺寸方面是
(CR) 非病理性(<10mm短轴)
非CR/非PD： 一个或多个非靶病灶存留和/或肿瘤标记物水平保持在正常范围之上。
进行性疾病 现有非靶病灶的明确进展。(一个或多个新病灶的出现也被认为是进展。)为实
(PD) 现基于非靶疾病的‘明确进展’，必须存在非靶疾病的总体水平实质恶化使得， 即使在靶疾病中存在SD或PR，总体肿瘤负荷已经增加到足以值得中止。
新病灶
新病灶的发现应当是明确的(即，不归因于扫描技术的不同，成像模式的变化，或被认为代表除肿瘤以外的东西的发现，比如‘新’能治愈的骨病灶)。在随访研究中在解剖学定位(在不是在基线被扫描的)中识别的病灶被认为是新病灶并且将指示疾病进展。如果新病灶是模棱两可的，继续治疗和随访评估将澄清它是否真实地代表新疾病。如果重复扫描证实这肯定是新病灶，那么进展应当使用最初扫描的的日期公开宣布。
最好的总响应的评估
最好的总响应是从治疗开始直到疾病进展/再发生记录的最好的响应(对进展性疾病以自从治疗开始以来记录的最小测量值作为参考)。病人最好的总响应指定将依赖靶和非靶疾病两者的发现并且还将考虑新病灶的出现。假定在每个协议规定(protocol-specified)时间点响应评价发生了。下表提供了病人在每个时间点(该病人在基线具有可测量疾病)的总响应状态计算的总结。
表3：时间点响应：具有靶(+/-非靶)疾病的病人
只要对于每个的标准通过后来重复评价至少4个周来证实就可以要求完全或部分响应。在这个环境中，最好的总响应可如表中解释的。
表4：当需要证实CR和PR时最好的总响应
证实
为指定PR或CR状态，肿瘤测量值的变化必须通过重复评价(该重复评价在响应标准被首先满足之后应当被执行至少4个周)来证实。在SD的情况中，随访测量值在以最小间隔研究进入之后在5个周的时间必须已经满足SD标准至少一次。
总响应的持续时间
总响应的持续时间被测量，从针对CR或PR(无论哪个最先被记录)的时间测量标准被首先满足直到复发或进行性疾病被客观地文件证明(对进行性疾病，以自从开始治疗以来记录的最小测量作为参考)或死亡(无论哪个最先发生)的第一日期。
总CR的持续时间被测量，从针对CR的时间测量标准被首先满足直到复发疾病被客观地文件证明的第一日期。
稳定的疾病的持续时间
稳定的疾病被测量，从开始治疗直到进展标准被满足，以自从开始治疗以来记录的最小测量值作为参考。在SD的情况中，随访测量值在以最小间隔研究进入之后在5个周的时间里必须已经满足SD标准至少一次。
药代动力学
药代动力学样本收集-第1部分
用于LB-100的药代动力学(PK)的测量值的血浆样本将在第1周期针对MTD证实群体中的3个病人来执行。血液样本将依照表中的日程安排在第1周期第1和3天收集。在每一个时间点，5mL将被抽入到冷冻肝素收集管中并且被保存在冰上直到血浆被分离并且冻结在-70℃。
样本的加工、储存和装运程序记载在研究操作手册中(Study OperationsManual)。
表5：第1部分的药代动力学采样
药代动力学样本收集-第2部分
用于LB-100的PK测量值的血浆采样将在第1周期中针对MTD/RD证实群体中的3个病人来执行。血液样本将依照表中的日程安排在第1周期第1和3天收集。在每一个时间点，5mL将抽入冷冻肝素收集管中用于LB-100分析。收集管将被保存在冰上直到血浆被分离并且冻结在-70℃。
样本的加工、储存和装运程序记载在研究操作手册中。
表6：第2部分的药代动力学采样
统计
人口数据将被显示，并且概要统计将被用于描述研究人群(举例说，年龄的范围、平均值和中值、体重和身高；男性和女性的数量；基线体能状态的描述和疾病特征)。安全性和功效数据将被制成表。通常，统计分析将是描述性的。
主要终点(primary endpoints)
对研究的第1和2部分，主要终点是具有DLTs的病人的数量、毒性和MTD以及，在第2部分中，推荐的第II阶段剂量(RD)。
第二终点(secondary endpoints)
对研究的第1和2部分来说，第二终点是最好的总响应，客观响应率(CR或PR)，响应持续时间和当单独给予和当联合多西他赛给予时LB-100的PK参数的确定。
分析人群
以下分析人群将被定义：
意向性治疗(Intent-to-Treat)(ITT)人群：在研究中注册的全部病人(不管他们是否满足合格标准或接受研究药物)将被包括在ITT人群中。这个人群针对人口统计和其他基线特征被总结，并且充当针对功效的第二分析人群。
安全性可评估人群：接受任何量的LB-100的全部病人将被认为针对安全性是可评估的。这个人群针对全部安全性参数被总结。
功效可评估人群：满足合格标准，具有基线可测量疾病，完成2个周期的研究治疗，并且具有至少一次基线后肿瘤评价的的全部病人将被认为针对功效是可评估的。对具有少于2个周期的研究治疗的病人来说，必须存在被认为针对功效可评估的清楚的临床进展的证据，其包括症状恶化或由于任何原因的死亡。功效可评估人群将是针对功效的主要分析人群。
安全性分析
安全性数据将针对安全性人群被制表。这些数据将包括不良事件、生命体征和实验室参数。不良事件将通过身体系统、优选项目、严重性和与治疗的关系被制表。为情况介绍目的，群组将通过减少不良事件的频率被安排。实验室参数的制表将包括针对每个参数的正常范围。每个数值将被归类为正常范围之上、之下或之中。实验室参数还将通过最大NCI-CTCAE严重性等级被制表。不良事件条款(Adverse event terms)将使用药物管理活动医学字典(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities)被编码。
功效分析
最好的总响应将利用RECIST版本1.1被评价。频率计数和百分数将针对由RECIST定义的肿瘤响应类别被提供。客观总抗癌响应率(CR或PR)将定义为具有被证实的响应的病人的比例。总响应率和它的95％置信区间将被计算。对响应持续时间来说，生命表估计将利用Kaplan-Meier方法学被计算，并且95％置信区间将针对中值时间被计算。对于响应持续时间，没有疾病进展的活着的病人将在最后可评估肿瘤评价的日期被删掉。
药代动力学分析
血浆浓度和计算的药代动力学参数(最大浓度、达到最大浓度的时间、曲线下面积、半衰期、总全身清除和分布体积)将针对作为单个药剂(第1部分)和当联合多西他赛给予时(第2部分)的LB-100被确定。
样本大小
在研究中将招募大约42个病人。这些中，在第1部分中将招募大约18个病人，在第2部分中将招募18个病人。在MTD证实群体中将招募额外的6个病人。病人的数没有根据统计学考虑。
方案1：总研究设计
方案2：剂量递增模式
实施例1：LB-100(单个药剂)的临床剂量
LB-100以从0.5mg/m2至1.75mg/m2的剂量范围向病人1-14和16-17投予(参见表7)。在任何病人中都没有剂量限制性毒性并且在病人9、10、12-14和16-17中没有观察到疾病进展。
病人10被诊断患上胰腺癌并且接收8个周期的LB-100。在第8周期结束时，成像研究显示胰腺和小肺结节的稳定质量。LB-100治疗的第9周期开始。病人10具有胰腺癌(尽管经过几个循环的不同化疗方案，仍然正在进展)，并且自从开始LB-100以来已经保持稳定6个月。
病人12被诊断患上转移性乳腺癌并且接收4个周期的LB-100。已经观察到可能与LB-100有关的第1等级神经病。
病人13被诊断患上转移性睾丸癌，并且已经开始第4周期的治疗。还没有报告由LB-100引起的不良事件。
病人14被诊断患上卵巢癌并且已经经历一个全周期和一个部分周期。还没有观察到新不良事件。
病人16被诊断患上结肠癌并且已经完成一个周期的治疗。该病人已经发展为第3等级的贫血和由出血直肠肿块(第3等级)引起的第2等级的虚弱。病人将在辐射治疗之后继续治疗。
病人17被诊断患上转移性胸腺瘤并且开始了治疗。该病人耐受治疗(在第1周期中间)，没有任何由LB-100引起的症状。
表7.病人群体的分析
具有胰腺癌、睾丸癌和乳腺癌病人中LB-100剂量以0.83mg/m2、1.25mg/m2或1.75mg/m2的量没有显示出剂量限制性毒性并且稳定了癌症。
LB-100剂量以从3.0mg/m2到4.5mg/m2的量单独或联合多西他赛(以60mg/m2或75mg/m2的量)在治疗癌症中是有用的。LB-100剂量以从3.0mg/m2到4.5mg/m2的量没有显示出剂量限制性毒性并且当单独或联合多西他赛(以60mg/m2或75mg/m2的量)被投予时稳定了癌症。
表8.更新的病人群体分析
表8(继续)。更新的病人群体分析
LB-100也以2.33mg/m2的剂量向病人18-22投予(参见表8)。
LB-100的开始剂量是0.25mg/m2，并且二十一个病人经过六个剂量水平被招募在研究的第1部分中。六个病人接受2.33mg/m2并且没有观察到DLTs。一个具有转移性结肠癌的病人在DL6(2.33mgm2)在2个剂量(利用水合作用溶解)之后具有第2等级的肌酸酐。这与LB-100有关，并且研究被修改以增加体积和输液时间。
修改的协议包括将LB100加入到500mL的生理盐水(0.9％)中，输液两个小时，而不是将LB-100放入到50ml的盐水中并输液15分钟。
一个在DL3(0.83mgm2)的具有第4阶段的胰腺癌的病人接受至少15个周期的治疗，具有稳定的疾病。另一个在DL5(1.75mgm2)的具有转移性胸腺癌的病人保持治疗经过7个周期，具有稳定的疾病。稳定的疾病在乳房、卵巢、类癌和睾丸癌病人中观察到。
病人10被诊断患上胰腺癌。胰腺癌稳定15个周期的LB-100(45个周)，在大多数癌细胞中显示出明显地过表达MAD2(图1A-B)。病人利用LB-100治疗，以每天0.83mg/m2，三天每3个周时间15个三周周期并且没有毒性。
病人17被诊断患上转移性胸腺癌并且开始治疗。该病人耐受治疗(在第8周期中间)，仅仅具有轻度(第1等级)的呼吸困难。病人具有稳定的疾病。
病人20被诊断患上非鳞状NSCLC并且接受少于1个周期的LB-100。随第2病人招募到群体6中该病人开始第1周期的LB-100。由于与肺栓塞(PE)相关的并发症该病人退出研究。研究员断定PE与利用LB-100治疗无关。
病人21被诊断患上卵巢癌并且接受少于1个周期的LB-100。在她的第一周期LB-100治疗期间，病人在利用LB-100治疗的第3天发展到第3等级的呕吐，治疗医生评价为与LB-100有关。断定这个不良事件不满足剂量限制性毒性标准，因为还没有给予最大止吐剂治疗。没有报导其他不良事件。
病人22被诊断患上非小细胞肺癌，并且已经接受了少于1个周期的LB-100。没有报告由LB-100引起的不良事件。
实施例2：肿瘤过表达N-CoR
LB-100抑制在过表达N-CoR的肿瘤中的PP2A活性，举例说，多形性成胶质细胞瘤(GBM)。LB-100还抑制GBM细胞生长。参见，例如US 2009/0018142 A9。
LB-100抑制患有多形性成胶质细胞瘤(GBM)的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者投予时在治疗患有多形性成胶质细胞瘤(GBM)的人类受试者中是有用的。
实施例3：其他癌症
LB-100抑制PP2A活性并且抑制乳房癌细胞、大细胞肺癌细胞、肺腺癌细胞、小细胞肺癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、前列腺癌细胞、前髓细胞性白血病细胞、急性淋巴瘤细胞和慢性髓细胞性白血病(CML)细胞的细胞生长。参见，例如，US 7,998,957 B2、US 8,227,473 B2。LB-100还抑制小鼠中多形性成胶质细胞瘤(U87)和成神经管细胞瘤(DAOY)肿瘤生长。参见，例如，US 2009/0035292 Al和US 2010/0029640 Al。
LB-100抑制患有乳房癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、前髓细胞性白血病、急性淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病(CML)、多形性成胶质细胞瘤或成神经管细胞瘤的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者投予时在治疗患有乳房癌、大细胞肺癌、肺腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、前髓细胞性白血病、急性淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病(CML)、多形性成胶质细胞瘤或成神经管细胞瘤的人类受试者中是有用的。
实例4：联合顺铂(Cisplatin)、阿霉素(Doxorubicin)、紫杉醇(Taxol)或替莫唑胺 (Temozolomide)
当同时暴露于人类恶性胶质瘤细胞系U373时，LB-100增强每个顺铂、阿霉素、紫杉醇或替莫唑胺的细胞毒性效应。参见，例如，US 2010/0029683 Al。
LB-100抑制患有多形性成胶质细胞瘤(GBM)的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者单独投予时或当以前述的量联合顺铂、阿霉素、紫杉醇或替莫唑胺被投予时在治疗患有GBM的人类受试者中是有用的。
实施例5.三阴性乳腺癌(TNBC)
LB-100抑制PP2A活性，并且对TNBC细胞具有细胞毒性。LB-100与化学治疗药物协同作用，增强针对TNBC细胞的细胞毒性。LB-100还增强化学疗法在TNBC异种移植物中的效果。LB-100使阿霉素和顺铂化学致敏TNBC细胞和/或具有针对TNBC细胞的和阿霉素和/或顺铂的协同细胞毒性效应。
联合LB-100的阿霉素(0.2μg/ml)和顺铂(2ug/ml)都对TNBC细胞系具有细胞毒性。LB-100的加入使TNBC细胞对阿霉素和顺铂敏感。TNBC细胞系包括HCC1599、HCC1937、HCC1599、MDA-MB-468、HCC38、HCC70、HCC1806、HCC1187、DU4475、BT-549、HS-578T、MDA-MB-231、MDA-MB-436、MDA-MB-157、MDA-MB-453、BT-20和HCC1395。
阿霉素(1.5mg/kg)或顺铂(3mg/kg)与LB-100(分别为2mg/kg，隔日一次(qod)或2.5mg/kg)的联合显著地减慢小鼠中TNBC肿瘤的生长，减少肿瘤体积，对利用单个药剂治疗的动物中的肿瘤生长没有或具有较少的效果。
一定量的化合物LB-100联合化学治疗剂向患有三阴性乳腺癌的受试者投予。该量的化合物有效增强化学治疗剂的抗癌活性。
一定量的化合物LB-100联合顺铂或阿霉素向患有三阴性乳腺癌的受试者投予。该量的化合物有效增强顺铂或阿霉素的抗癌活性。
一定量的化合物LB-100联合索拉非尼(sorafenib)向患有三阴性乳腺癌的受试者投予。该量的化合物有效增强索拉非尼的抗癌活性。
当与TNBC模型相比时，LB-100在膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌和卵巢癌模型中具有类似的效果。LB-100使阿霉素和顺铂化学致敏膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌和卵巢癌细胞和/或具有针对膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌和卵巢癌细胞的和阿霉素和/或顺铂的协同协同细胞毒性效应。
阿霉素(0.2μg/ml)和顺铂(2μg/ml)结合LB-100都对膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌和卵巢癌细胞系具有细胞毒性。LB-100的加入使癌细胞对阿霉素和顺铂敏感。
阿霉素(1.5mg/kg)或顺铂(3mg/kg)和LB-100(分别为2mg/kg，隔日一次(qod)或2.5mg/kg)的联合显著地减慢小鼠中膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌和卵巢癌肿瘤的生长，减少肿瘤的体积，对利用单个药剂治疗的动物中的肿瘤生长没有或具有较少的效果。
一定量的化合物LB-100联合化学治疗剂向患有膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌或卵巢癌的受试者投予。该量的化合物有效增强化学治疗剂的抗癌活性。
一定量的化合物LB-100联合顺铂或阿霉素向患有膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌或卵巢癌的受试者投予。该量的化合物有效增强顺铂或阿霉素的抗癌活性。
一定量的化合物LB-100联合索拉非尼向患有膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌或卵巢癌的受试者投予。该量的化合物有效增索拉非尼的抗癌活性。
LB-100抑制患有TNBC的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者单独投予时或以前述的量联合顺铂、阿霉素、或索拉非尼被投予时在治疗患有TNBC的人类受试者中是有用的。
LB-100抑制患有膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌或卵巢癌的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者单独投予时或以前述的量联合顺铂或阿霉素被投予时在治疗患有膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌或卵巢癌的人类受试者中是有用的。
实施例6 Mad2过表达癌症
化合物LB-100抑制癌细胞中PP2A磷酸酶，其反过来诱导Mad-2磷酸化同时压制Mad-2蛋白水平。为了表征LB-100对过表达Mad2的癌症的效果，测试了携带Mad2-过表达突变的肿瘤细胞系。LB-100在体外试验中抑制癌细胞的生长。显示出剂量依赖型细胞毒性。暴露于LB-100减少细胞中Mad-2的表达。
Mad2过表达的HeLa细胞(HeLa Mad-2O/E)、骨肉瘤人细胞(OS-17)和胃细胞系(MKN28、MKN45、MGC803和SGC7901)表达高水平的Mad2(Yu,L.et al.2010)。LB-100体外抑制HeLa细胞、OS-17、MKN28、MKN45、MGC803和SGC7901细胞的生长。在全部细胞系中显示出剂量依赖型细胞毒性，具有半数最大抑制浓度。暴露于LB-100减少全部细胞系中Mad-2的表达。
胃细胞系MKN28、MKN45、MGC803、SGC7901和KATOIII从ATCC(Manassas,VA,USA)市售可得。
小鼠皮下注射Mad2过表达癌细胞。达到适当肿瘤体积之后，带肿瘤的小鼠随机分配到两个群组：对照组和LB-100组。LB-100是腹腔内注射的(i.p.)。对照小鼠在与药物治疗动物相同的日程安排上注射DMSO或PBS。肿瘤尺寸定期监控。全部小鼠在预定天数之后被处死，得到异种移植物并称重。LB-100相对于对照组显著地减少异种移植物中的肿瘤负担。
一定量的化合物LB-100向患有Mad2过表达的癌症的受试者投予。该量的化合物有效治疗癌症。确定患有癌症的受试者的癌细胞中Mad2的表达水平并且对比Mad2的预定参考水平。受试者中的表达水平高于Mad2的预定参考水平，一定量的化合物LB-100向受试者投予以治疗癌症。
利用市售可得的抗体(包括，但不限于抗Mad2抗体和已知过表达Mad2的任一上述细胞系(包括，但不限于胃细胞系MKN28、MKN45、MGC803和SGC7901))建立GLP免疫组织化学(IHC)(Wang et al.2009)。没有过表达Mad2的细胞系KATOII用作对照。
抗Mad2抗体从BD Biosciences(San Jose,CA,USA)市售可得。
根据病人癌症中Mad2的过表达，Mad2的IHC试验被用以选择对利用LB-100和/或其他PP2A的抑制剂治疗有响应的病人。Mad2过表达也在利用LB-100和/或其他PP2A抑制剂治疗病人之前在标准病理学切片上的组织切片(tissue sections)中被确定。
LB-100抑制患有Mad2过表达癌症的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者单独投予时或当以前述的量联合x辐射或电离辐射被投予时在治疗患有Mad2过表达癌症的人类受试者中是有用的。
在一些实施方案中，Mad2过表达癌症是为肝细胞癌、人类骨肉瘤、原发性肝癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、软组织肉瘤、精原细胞瘤、乳腺癌、淋巴瘤、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、卵巢粘液癌、尿路膀胱癌、子宫颈的鳞状细胞癌、扩散的大细胞淋巴瘤、肺腺瘤、肝癌、肠癌、纤维肉瘤、前列腺癌、血管肌脂肪瘤、乳腺肿瘤(mammaryadenocarcinoma)或急性骨髓性白血病的癌症。
实施例7.再灌注性损伤
LB-100减少遭受局部缺血的哺乳动物组织中的再灌注性损伤。哺乳动物组织包括，但不限于，心脏组织、脑组织和内皮组织。LB-100减少心肌梗塞之后与受试者的心脏中的再灌注性损伤相关的组织损害，LB-100减少遭受败血症的受试者中与再灌注性损伤相关的血管渗漏。LB-100也改善血管完整性和减少严重创伤组织之后的组织伤害。参见，例如，WO 2014/005080 Al。
LB-100抑制患有再灌注性损伤的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者投予时在治疗遭受局部缺血之后患有再灌注性损伤的人类受试者中是有用的。
LB-100抑制患有再灌注性损伤的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者投予时在治疗遭受心肌梗塞之后患有再灌注性损伤的人类受试者中是有用的。
LB-100抑制患有再灌注性损伤的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者投予时在治疗患有与再灌注性损伤相关的血管渗漏的人类受试者中是有用的。
LB-100抑制患有再灌注性损伤的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者投予时在治疗严重创伤之后患有组织伤害的人类受试者中是有用的。
实施例8. 2型糖尿病
LB-100增加被诊断患上2型糖尿病的人类病人中的胰岛素敏感性和/或减少胰岛素抗性。LB-100减少与2型糖尿病有关的肝脏、肌肉、视网膜和胰腺中的血管损伤并且减少与2型糖尿病有关的由被诊断患上2型糖尿病的人类病人中的内皮屏障的干扰引起的血管损伤。LB-100减少与2型糖尿病相关的或由2型糖尿病引起的并发症，包括，但不限于，动脉粥样硬化低葡萄糖耐受性、血脂异常、高血脂、高三酸甘油脂血症和血胆脂醇过多。参见，例如WO 2014/005084Al。
LB-100抑制患有2型糖尿病的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者投予时在治疗患有2型糖尿病的人类受试者中或减少与2型糖尿病相关的或由2型糖尿病造成的并发症中是有用的。
实施例9蛋白功能缺失疾病(loss of protein function diseases)
从具有1型或3型Gaucher疾病的病人分离的人类细胞利用LB-100来处理，并且量化和比较葡糖脑苷脂酶(GBA)水平。GBA水平显著地高于未经处理的细胞中的GBA水平。利用LB-100治疗1型Gaucher疾病或3型Gaucher疾病的结果是GBA的半衰期显著地增加了。增加GBA是治疗Gaucher疾病的新方法。参见，例如，WO 2012/162535 Al。
LB-100抑制患有Gaucher疾病的人类受试者中的PP2A，并且当以从0.25mg至7.5mg的量或从0.1mg/m2至5.0mg/m2的量向受试者投予时在治疗患有Gaucher疾病的人类受试者中是有用的。
实施例10.LB-100联合辐射
LB-100增加辐射的疗效，具有剂量增强因子为1.3-1.4(并且多达2.0)。因此当辐射和LB-100一起给予时，需要得到相同程度的抗癌活性的辐射总计量降低了30-40(对于100％来说)。
辐射每天被给予给患有癌症的人类受试者每周5天，多达6个周，辐射的每天给予1.5至3.0mg/m2的LB-100剂量或辐射的每周的第1/3/5天从1.5至4.5mg/m2的LB-100剂量。
辐射也以单个剂量给予，在单个剂量的LB-100以4.5mg/m2的之后2小时，或在两天的LB-100的第2天也以每天4.5mg/m2。
实施例11.LB-100联合其他化学治疗剂
LB-100增加化学治疗剂(包括，但不限于长春新碱(vincristine)、多西他赛、顺铂、阿霉素和替莫唑胺)的疗效。这些药剂中的每一个都联合LB-100被投予。因为LB-100增加这些药物针对癌细胞的细胞毒性，每个药剂能以它们的不存在LB-100时的标准剂量的50-90％被投予。
讨论
已经显示通过新抑制剂LB-100和LB-102和这些化合物的其他结构同系物的PP2A抑制导致增加的Akt的磷酸化(Lu et al.2009；US Patent No.8,0858,268)。Akt的磷酸化导致它的激活，其反过来增加影响线粒体功能并且介导细胞死亡的几个蛋白的磷酸化作用(Tsang et al.2005)。
LB-100给药
许多癌症中的PP2A的抑制通过妨碍共同已知为DNA损害和修复响应系统的过程并且妨碍细胞周期调节增强第二药物或辐射的抗癌活性。因为这些系统通过癌细胞但不是正常细胞中的后天突变频繁受损，PP2A的抑制损害癌细胞，但不损害正常细胞，在正常细胞中全部DNA损害修复和细胞周期调节体系正在起作用。癌症细胞已经通过突变“受伤”，并且不能忍受依赖PP2A的其他系统的损伤，并且因此比正常细胞更易受LB-100的影响。
本文公开的临床剂量数据显示了以给定量向癌症病人投予LB-100不导致剂量限制性毒性并且有效稳定癌症。
LB-100，一个新的小分子PP2A抑制剂，抑制广谱的白血病和实体肿瘤细胞系的生长。另外，LB-100增强细胞毒性药物(顺铂、多西他赛、阿霉素、替莫唑胺)和辐射的有效性，而不显著增加毒性。增强作用的主要机理是抑制有丝分裂通道和同源重组修复。
本文提供的是与病人中LB-100的开放标签、初次在人类中(first-time-in-human)，多中心，第1阶段研究有关的数据，该病人具有标准疗法不能治的晚期癌症。研究的第一部分确定了当每21天的第1-3天静脉注射给予时作为单个药剂的LB-100的最大耐受剂量(MTD)。利用标准3+3设计，通过2个周期评估病人(pts)的剂量限制性毒性(DLT)。一旦确定单个药剂MTD，该剂量被降低2个剂量水平(DL)并且联合在第2天给予的多西他赛。递增持续直到联合的MTD被确定。针对LB-100的药代动力学的血浆采样在MTD证实群体中在第1周期的第1和3天收集。
LB-100的开始剂量是0.25mg/m2，并且在研究的第1部分通过六个剂量水平招募21个病人。在DL6，病人接受2.33mg/m2并且没有观察到DLTs。一个具有转移性结肠癌的病人在DL6在利用水合作用溶解的2个剂量之后具有第2等级的肌酸酐。这与LB-100有关，并且该研究被修改以增加体积和输液时间。一个在DL3具有第4等级的胰腺癌的病人通过15个周期的治疗具有稳定的疾病，并且另一个在DL5具有转移性胸腺瘤的病人保持治疗贯穿8个周期。还在乳房、卵巢、类癌和睾丸癌病人中观察到稳定的疾病4-6个周期。
Rb和p53突变在恶性肿瘤中是常见的，导致染色体不稳定和有丝分裂检验点基因Mad2(mitotic checkpoint gene Mad2)的过表达。PP2A的抑制导致过表达Mad2的癌细胞的合成致死率(其可以是LB100响应性的生物标记)。通过6个DLs，LB-100已经非常耐受而没有任何DLTs，并且已经观察到早期活性，以及很多癌症中的疾病的稳定性。
三阴性乳腺癌
LB-100通过抑制有效修复DNA损害必不可少的几个步骤(包括p53DNA损害应答和有丝分裂通道的损伤的短暂抑制)提高DNA损害和有丝分裂靶药剂的细胞毒性。与LB-100联合用于治疗TNBC(具有或不具有BRCAl突变的TNBC)的化学治疗剂的使用的特别相关性是它的同源重组修复(HRR)的抑制(Wei et al 2013；Kalev et al 2012)。因为通过铂抗癌药物的双链DNA的交联的诱导要求HRR恢复，药物联合，比如顺铂加LB-100比单独顺铂更有效，而不增加单独细胞毒性剂的毒性。
BRCA1突变将固有遗传缺陷强加于HRR，预期通过LB-100药学抑制HRR最大化。因为不存在对转移性TNBC的标准治疗的共识，随着铂化合物作为感兴趣的药剂出现，铂化合物加LB-100的临床评估是相当感兴趣的。
Mad2过表达癌症
许多报告已经阐明了纺锤体组装检验点(SAC)路径的改变，特别是过表达Mad2，能产生非整倍性并且诱导肿瘤形成(Sotillo R,et al.2007；Kato et al.2011)。在有丝分裂或减数分裂期间，SAC阻止细胞分裂后期的开始直到全部染色体都正确地附着到纺锤体。MAD2(有丝分裂阻滞缺陷2)是必不可少的纺锤体检验点蛋白并且Mad2的过表达造成SAC的破坏和反常染色体分离。甚至仅仅经历短暂Mad2过表达和随后染色体不稳定性的肿瘤以提高的比率复发(Sotillo et al.2010)。
已经显示当Rb和p53路径被抑制时Mad2的过表达对其导致的染色体不稳定性来说是必要的，(在许多类型的癌症中就是这样)。Schvartzmann等人提供了Mad2过表达是染色体不稳定性的关键介导者的证据(Schvartzmann et al.2011)。正如他们指出的，p53或Rb路径的抑制导致Mad2的上调，并且这样的事件在人类恶性肿瘤中是普遍的。他们进一步指出Mad2的正常化救援正常系统中细胞形式染色体不稳定性。
通过干预PP2A，Mad2的过表达显然缓和下来(Bian et al.2014)。化合物LB-100(参见美国专利公开号7,998,957 B2)是PP2A抑制剂，其当单独使用时具有抗癌活性(Lu elal.2009a)，并且体内显著地增强(而没有可观察到的毒性增加)标准细胞毒性抗癌药物(包括替莫唑胺(Lu et al.2009b,Martiniova et al.2010)、阿霉素(Zhang et al.2010)和多西他赛)的抗肿瘤活性。最近，LB-100单独的和联合多西他赛被批准用于第Ⅰ阶段临床评估并且正在临床试验中。LB-100也比斑螯素显著地毒性小。因此，LB-100和其类似物相对斑螯素具有改进的治疗特征，用于减少癌症中Mad2的表达，该癌症过表达该蛋白。减少癌症中Mad2的表达抑制癌细胞的生长并且诱导细胞死亡，该癌症过表达该蛋白。
特别是与Mad2的表达水平有关的肿瘤表型分析最终考虑到个体化用药的发展，因为具有过表达Mad2肿瘤的受试者易受利用LB-100和类似物的治疗的影响。
参考文献
Agoston,A.T.et al.(2007)Retinoblastoma pathway dysregulation causesDNA methyltransferase 1 overexpression in cancer via MAD2-mediated inhibitionof the anaphase-promoting complex.Am J Pathol 170(5):1585-1593.
Arnold HK,Sears RC.A tumor suppressor role for PP2A-B56alpha throughnegative regulation of c-Myc and other key oncoproteins.Cancer Metastasis Rev2008；27:147-58.
Bian,Y.(2014)Synthetic genetic array screen identifies PP2A as atherapeutic target in ad2-overexpressing tumors.111(4):1628-1633.
Chen W,et al.Identification of specific PP2A complexes involved inhuman cell transformation.Cancer Cell 2004；5:127-36.
Choi,J.W.et al.(2013)High expression of spindle assembly checkpointproteins CDC20 and MAD2 is associated with poor prognosis in urothelialbladder cancer.Virchows Arch.463(5):681-7.
Cohen MV and Downey JM(2011)Is it time to translate ischemicpreconditioning's mechanism of cardioprotection into clinical practice？J ofCardiovascular Pharmacology and Therapeutics 16(3-4):273-280.
Fung,M.K.et al.(2007)MAD2 expression and its significance in mitoticcheckpoint control in testicular germ cell tumour.Biochim Biophys Acta 1773(6):821-832.
Gwinn D,Sweet-Cordero EA.The Phosphatase PP2A Links Glutamine to theTumor Suppressor p53.Mol Cell 2013；50:157-8.
Hart ME,et al.Modified norcantharidins；synthesis,protein phosphatases1 and 2A inhibition,and anticancer activity.Bioorg Med Chem Lett 2004；14:1969-73.
Hisaoka,M.et al.(2008)Aberrant MAD2 expression in soft-tissuesarcoma.Pathol Int 58(6):329-333.
Junttila MR,et al.CIP2A inhibits PP2A in human malignancies.Cell2007；130:51-62.
Kalev,P.Loss of PPP2R2A inhibits homologous recombination DNA repairand predicts tumor sensitivity to PARP inhibition.Cancer Res.2012 Dec 15；72(24):6414-24.
Kato,T.et al.(2011)Overexpression of MAD2 predicts clinical outcomein primary lung cancer patients.Lung Cancer 74(1):124-131.
Kim,Y.et al.(2014)MAD2 and CDC20 are Upregulated in High-gradeSquamous Intraepithelial Lesions and Squamous Cell Carcinomas of the UterineCervix.Int J Gynecol Pathol.33(5):517-23.
Kim,H.Y.&Pari,J.Molecular targeted therapy for hepatocellularcarcinoma:Current and future.Dig Dis 2011；29；303-309.
Li W,et al.Cantharidin,a potent and selective PP2A inhibitor,inducesan oxidative stress-independent growth inhibition of pancreatic cancer cellsthrough G2/M cell-cycle arrest and apoptosis.Cancer Sci 2010；101:1226-33.
Li,L.et al.(2013)Combination analysis of Bubl and Mad2 expression inendometrial cancer:Act as a prognostic factor in endometrial cancer.ArchGynecol Obstet 288(1):155-165.
Liu D,Chen Z.The effects of cantharidin and cantharidin derivates ontumour cells.Anticancer Agents Med Chem 2009；9:392-6.
Llovet JM,et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.N EnglJ Med 2008；359:378-90.
Longacre LS et al(2011)New horizons in cardio protection.Circulation124:1172-1179.
Lu J,Zhuang Z,Song DK,Mehta GU,Ikejiri B,Muschlen H,Park DM,LonserRR.(2009a)The effect of a PP2A inhibitor on the nuclear receptor corepressorpathway in glioma.J Neurosurg December 11.1-9.(DOI:10.3171/2009.11.JNS091272).
Lu J,Kovach JS,Johnson F,Chiang J,Hodes R,Lonser R,Zhuang Z.(2009b)Inhibition of serine/threonine phosphatase PP2A enhances cancer chemotherapyby blocking DNA damage induced defense mechanisms.PROC Natl Acad Sci 106(28)11697-11702.
Martiniova,L,Lu J,Chiang J,Bernardo M,Lonser R,Zhuang Z,Pacak K.(2011)Pharmacologic modulation of serine/threonine phosphorylation highlysensitizes PHEO in a MPC cell and mouse model to conventionalchemotherapy.PLoS ONE 6(2):el4678.doi:10.1371/journal.pone.0014678.
McCluskey A,et al.Anhydride modified cantharidin analogues:synthesis,inhibition of protein phosphatases 1 and 2A and anticancer activity.BioorgMed Chem Lett 2000；10:1687-90.
Mehta,R.S.Dose-dense and/or metronomic schedules of specificchemotherapies consolidate the chemosensitivity of triple-negative breastcancer:a step toward reversing triple-negative paradox.J Clin Oneal 26(19):3286-8.
Musacchio,A.et al.(May 2007)."The spindle-assembly checkpoint inspace and time".at Rev Mol Cell Biol 8(5):379-393.
Mumby M.PP2A:unveiling a reluctant tumor suppressor.Cell 2007；130:21-4.
Nakano,Y.et al.(2012)Mitotic arrest deficiency 2 inducescarcinogenesis in mucinous ovarian tumors.Oncol Lett 3(2):281-286.Reid MA,etal.The B55alpha Subunit of PP2A Drives a p53-Dependent Metabolic Adaptationto Glutamine Deprivation.Mol Cell 2013；50:200-11.
Schartzman,J.M.et al.(2010)Mitotic chromosomal instability andcancer:Mouse modelling of the human disease.Nat Rev Cancer 10(2):102-115.
Schartzman,J.M.et al.(2011)Mad2 is a critical mediator of thechromosome instability observed upon Rb and p53 pathway inhibition.CancerCell 19(6):701-714.
Silver,D.P.et al.Efficacy of Neoadjuvant Cisplatin in Triple-NegativeBreast Cancer.JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2010；28；7；1145-1153.
Sotillo,R.et al.(2007)Mad2 overexpression promotes aneuploidy andtumorigenesis in mice.Cancer Cell ll(l):9-23.
Suganuma M,et al.Okadaic acid:an additional non-phorbol-12-tetradecanoate-13-acetate-type tumor promoter.Proc Natl Acad Sci U S A 1988；85:1768-71.
Tanaka,K.et al.(2001)Mitotic checkpoint protein hsMAD2 as a markerpredicting liver metastasis of human gastric cancers.Jpn J Cancer Res 92(9):952-958.
Tsang A et al.(2005)Myocardial postconditioning:reperfusion injuryrevisited.American Journal of Physiology Heart Circulation Physiology 289:H2-H7.
van Deursen,J.M.(2007)Rb loss causes cancer by driving mitosismad.Cancer Cell 11(1):1-3.
Van Hoof C,Goris J.PP2A fulfills its promises as tumor suppressor:which subunits are important？Cancer Cell 2004；5:105-6.
Wang,L.et al.(2009)MAD2 as a key component of mitotic checkpoint:Aprobable prognostic factor for gastric cancer.Am J Clin Pathol 131(6):793-801.
Wassmann,K.et al.(2003)Mad2 phosphorylation regulates its associationwith Madl and the APC/C.EMBO J 22(4):797-806.
Wei D,et al.Inhibition of protein phosphatase 2A radiosensitizespancreatic cancers by modulating CDC25C/CDK1 and homologous recombinationrepair.Clin Cancer Res,2013；19:4422-32.
Wei W,et al.Hypoxia induces a phase transition within a kinasesignaling network in cancer cells.Proc Natl Acad Sci U S A,2013；110:El352-60.
Wei,D.et al.Inhibition of protein phosphatase 2A radiosensitizespancreatic cancers by modulating CDC25C/CDK1 and homologous recombinationrepair.Clin Cancer Res 2013；19(16):4422-32.
Westermarck J,Hahn WC.Multiple pathways regulated by the tumorsuppressor PP2A in transformation.Trends Mol Med 2008；14:152-60.
Yellon DM and Hausenloy DJ(2005)Realizing the clinical potential ofischemic preconditioning and postconditioning.Nature Clinical PracticeCardiovascular Medicine 2(11)568-575.
Yi,C.et al.(2000)[Determination of malignant disease-associated DNA-binding protein 2 in patients with liver cancer].Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao31(3):310-311.
Yu,L.et al.(2010)Mitotic arrest defective protein 2 expressionabnormality and its clinicopathologic significance in humanosteosarcoma.APMIS 118(3):222-229.
Zhang,SH.et al.(2008)Clinicopathologic significance of mitotic arrestdefective protein 2 overexpression in hepatocellular carcinoma.Hum Pathol 39(12):1827-1834.
Zhuang Z,Lu J,Lonser R,Kovach JS.(2009)Enhancement of cancerchemotherapy by simultaneously altering cell cycle progression and DNA-damagedefenses through global modification of the serine/threonine phosphor-proteome.Cell Cycle 8(20)3303-3306.
Zhang C,Peng Y,Wang F,Tan X,Liu N et al.(2010)Enhancedchemosensitivity of sarcoma cells derived from transformed dermal multipotentstem cells by pharmacologic modulation of serine/threonine phosphatase2A.Biomaterials 31:9535-9543.
U.S.Patent Application Publication 2009/0018142 A9,published January15,2009.
U.S.Patent Application Publication 2009/0035292 Al,published February5,2009.
U.S.Patent Application Publication 2010/0029683 Al,publishedFebrurary 4,2010.
U.S.Patent Application Publication 2010/0029640 Al,publishedFebrurary 4,2010.
U.S.Patent No.7,998,957 B2,issued August 16,2011.
U.S.Patent No.8,227,473 issued July 24,2012.
PCT International Application Publication No.WO 2014/005080 Al,published January 3,2014.
PCT International Application Publication No.WO 2014/005084 Al,published January 3,2014.
PCT International Application Publication No.WO 2012/162535 Al,published November 29,2012.

Claims (34)

1.一种在需要抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的人类受试者中抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的方法，所述方法包括向所述受试者投予一定量的从0.1mg/m2到5mg/m2的具有以下结构的化合物：
或其盐、两性离子或酯，以便从而抑制所述受试者中的蛋白磷酸酶2A(PP2A)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述需要抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)的受试者罹患由正常表达、过表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述量的化合物治疗由正常表达、过表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况。
4.根据权利要求2所述的方法，其中抑制所述受试者的蛋白磷酸酶2A(PP2A)治疗由正常表达、过表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况。
5.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中由正常表达、过表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况是癌症、再灌注性损伤、以蛋白质功能缺失为特征的疾病或2型糖尿病。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中投予的化合物的量是0.25mg/m2到2.5mg/m2。
7.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中投予的化合物的量是2.5mg/m2到5mg/m2。
8.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中投予的化合物的量是3mg/m2到4.5mg/m2。
9.根据权利要求9所述的方法，其中投予的化合物的量是0.25mg/m2、0.5mg/m2、0.83mg/m2、1.25mg/m2、1.75mg/m2或2.33mg/m2。
10.根据权利要求8所述的方法，其中投予的化合物的量是约0.25mg/m2、0.5mg/m2、0.75mg/m2、1.0mg/m2、1.25mg/m2、1.5mg/m2、1.75mg/m2、2.0mg/m2、2.25mg/m2、2.5mg/m2或2.75mg/m2、3mg/m2、3.25mg/m2、3.5mg/m2、3.75mg/m2、4mg/m2、4.25mg/m2或4.5mg/m2。
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述量的化合物每天一次，在3天内每日一次或每周3次投予。
12.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述量的化合物在21天治疗周期中3个单独日投予。
13.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述量的化合物在21天治疗周期的第1周中3个单独日投予。
14.根据权利要求1-10任一项所述的方法，其中所述量的化合物在21天治疗周期的第1天、第2天和第3天投予以及所述周期被重复一次或更多次。
15.根据权利要求5-14任一项所述的方法，其中所述受试者罹患癌症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症是三阴性乳腺癌、膀胱癌、宫颈癌、恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、肝细胞癌、人类骨肉瘤、原发性肝癌、胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、软组织肉瘤、精原细胞瘤、淋巴瘤、纤维肉瘤、卵巢粘液癌、尿路膀胱癌、子宫颈的鳞状细胞癌、扩散的大细胞淋巴瘤、肺腺瘤、肝癌、肠癌、前列腺癌、血管肌脂肪瘤、乳腺肿瘤、急性骨髓性白血病、结肠癌、大细胞肺癌、肺的恶性腺瘤、小细胞肺癌、卵巢腺癌、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、早幼粒细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞白血病、结肠直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、肾上腺癌、骨肉瘤、食道、胆囊、头和颈癌、肾癌、黑素瘤、胰腺癌、直肠癌、甲状腺癌、喉癌、多形性成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、成神经管细胞瘤、睾丸癌、三阴性乳腺癌、慢性髓细胞性白血病(CML)、脑膜瘤、恶性的(退行发育的)脑膜瘤、非典型畸形杆状的肿瘤(ATRT)、恶性的杆状肿瘤或扩散的固有的脑桥的胶质瘤(DIPD)、类癌或睾丸癌。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中癌症的细胞过表达Mad2。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌以及所述胰腺癌的细胞过表达Mad2。
19.根据权利要求15-18任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述人类受试者投予化学治疗剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述化学治疗剂是X辐射、电离辐射、DNA损害剂、DNA螯合剂、微管稳定剂、微管去稳定剂、纺锤体毒素、铂基试剂、蒽环霉素试剂、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、alitertinoin、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那白滞素、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐单抗、蓓萨罗丁、争光霉素、硼替佐米、白消安、卡普睾酮、希罗达、卡铂、卡莫司汀、塞来昔布、西妥昔单抗、瘤可宁、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖孢苷、达卡巴嗪、更生霉素、放线菌素D、达肝素钠、达依泊汀α、达沙替尼、道诺霉素、正定霉素、地西他滨、地尼白介素、右丙亚胺、多西他赛、阿霉素、屈他雄酮丙酸酯、exulizumab、表柔比星、依泊汀α、埃罗替尼、雌氮芥、依托泊苷磷酸盐、依托泊苷、VP-16、依西美坦、枸橼酸芬太尼、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟二氧嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、去甲氧基柔红霉素、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、干扰素α2b、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、leucovrin、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、环己亚硝脲、氮芥、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、奈达铂、奈拉滨、若莫单抗、亚硝基脲、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、氨羟二磷酸二钠、帕尼单抗、培加酶、培门冬酶、乙二醇化非格司亭、聚乙二醇干扰素α2b、培美曲塞二钠、喷司他丁、吡铂、胍血生、普卡霉素、光神霉素、卟吩姆钠、甲基苄肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、sargrmostim、沙铂、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼、舒尼替尼马来酸酯、滑石、三苯氧胺、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睾内酯、萨力多胺、硫鸟嘌呤、G-TG、噻替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥单抗、维甲酸ATRA、三铂、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他、唑来膦酸或唑来膦酸。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述化学治疗剂是X辐射或电离辐射。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述化学治疗剂是多西他赛。
23.根据权利要求20-22任一项所述的方法，其中所述量的化合物和所述量的化学治疗剂同时、分别或按顺序地投予。
24.根据权利要求20-22任一项所述的方法，其中所述量的化合物和所述量的化学治疗剂当结合在一起时比当单独投予化学治疗剂时更有效治疗所述受试者。
25.根据权利要求1-24任一项所述的方法，其中所述化合物通过静脉输液投予。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述化合物通过静脉输液1-3小时投予。
27.根据权利要求5-14任一项所述的方法，其中所述患者罹患再灌注性损伤。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述治疗包括减少所述受试者的组织的再灌注性损伤。
29.根据权利要求5-14任一项所述的方法，其中所述受试者罹患以蛋白质功能缺失为特征的疾病，该蛋白质功能缺失由与所述疾病相关的遗传异常引起。
30.根据权利要求29所述的方法，其中以蛋白质功能缺失为特征的疾病是高雪氏症、脑视网膜血管瘤病、囊胞性纤维症、苯丙酮尿、法布里病、泰-萨二氏病、庞佩氏症、奈曼-皮克病(A型、B型和C型)、马凡综合征、血友病A&B、色素性视网膜炎、多发性神经纤维瘤2型、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、多样激素肿瘤1型、家族性高胆甾醇血症、赫尔勒氏症、亨特氏综合征、沙费利波综合征、莫基奥综合征、马-拉氏综合征、斯莱综合征、桑德霍夫氏疾病、岩藻糖苷贮积症、α-甘露糖苷病、β-甘露糖苷病、天冬氨酰葡糖胺尿症、唾液酸沉积症、细胞内含物(I-细胞)病、Pseudo-Hurler多形核白细胞营养障碍、克腊伯氏病、异染性脑白质营养不良、多发性硫酸酯酶缺陷、沃尔曼氏症、胆固醇酯沉积病、迟发GAA缺陷、达农氏症、嗜中性白血球减少症、X关联高IgM综合征、X关联丙种球蛋白缺乏症、X关联淋巴紊乱症、重症联合免疫缺陷、努南综合征、青少年慢性骨髓单核细胞性白血病、基底细胞癌、STAT1缺陷、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、TTR淀粉体多神经病、共济失调毛细血管扩张症、克雅二氏症、II型糖尿病、遗传甲状腺素运载蛋白(TTR)淀粉样变、嗜铬细胞瘤(PHEO)或副神经节瘤(PGL)。
31.根据权利要求5-14任一项所述的方法，其中所述受试者罹患2型糖尿病。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述治疗包括增加受试者的细胞的胰岛素敏感性或减少受试者的与2型糖尿病相关的并发症。
33.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其中由正常表达、过表达或在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的疾病或病况是在蛋白磷酸酶2A(PP2A)表达下介导的神经退化疾病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述神经退化疾病是糖尿病性神经病、老年痴呆症、阿尔茨海默氏病、轻度认知功能障碍(MCI)、痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆(皮克病)、帕金森氏病、面神经(贝尔)麻痹、青光眼、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、癫痫持续状态、非动脉炎性视神经病、椎间盘突出症、维生素缺乏症、克鲁兹佛得-雅克病、腕管综合症、周围神经病、尿毒症、卟啉症、低血糖症、Sjorgren Larsson综合征、急性感觉神经病、慢性混乱神经病、胆汁性肝硬变、原发性淀粉样变、阻塞性肺病、肢端肥大症、吸收不良综合征、真性红细胞增多症、IgA和IgG丙种球蛋白病、腓骨肌萎缩症、共济失调伴毛细血管扩张症、遗传性脊髓性共济失调、淀粉样多发性神经病变、肾上腺脊髓神经病、巨轴突神经病、雷夫苏姆病、法布瑞氏症和脂蛋白血症、进行性核上性麻痹或皮质基底核退化症。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109602760A (zh) * 2018-12-29 2019-04-12 江苏靶标生物医药研究所有限公司 一种铂类化合物和肝素类化合物的组合物及其应用
CN109833327A (zh) * 2017-11-28 2019-06-04 中国科学院大连化学物理研究所 一种增加化疗药物Gemcitabine对膀胱癌细胞的敏感性的药物组合物
CN109833475A (zh) * 2017-11-28 2019-06-04 中国科学院大连化学物理研究所 Pd-1 抑制剂与 pp2a 磷酸酶抑制剂在膀胱癌治疗药物中的应用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010147612A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Lixte Biotechnology, Inc. Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53
WO2014005080A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of reperfusion injury
AU2013282365A1 (en) 2012-06-29 2015-02-19 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of diabetes
AU2014251087B2 (en) 2013-04-09 2019-05-02 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes
US20170209434A1 (en) 2014-07-24 2017-07-27 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Protein phosphatase 2a inhibitors for treating myelodysplastic syndromes
MX2017010654A (es) 2015-02-19 2019-01-30 Lixte Biotechnology Inc Oxabicicloheptanos y oxabicicloheptenos para el tratamiento de trastornos depresivos y de estres.
WO2016186963A1 (en) * 2015-05-15 2016-11-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptane prodrugs
WO2017132445A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Lixte Biotechnology, Inc. Clincal regimen for treating myelodysplastic syndrome with phosphatase inhibitor
ES2970913T3 (es) * 2016-12-08 2024-05-31 Lixte Biotechnology Inc Oxabicicloheptanos para modulación de la respuesta inmunitaria
WO2019113155A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes for treatment of secondary acute myeloid leukemia
US20210008044A1 (en) * 2018-03-28 2021-01-14 Georg-August-Universitaet Goettingen, Stiftung Oeffentlichen Rechts, Universitaetsmedizin Prevention or treatment of chronic organ injury
JP7350019B2 (ja) * 2018-05-31 2023-09-25 イミュニティ ファルマ リミテッド 筋萎縮性側索硬化症（ａｌｓ）を治療するための組成物、及び治療のためにそれを使用する方法
US20230233553A1 (en) * 2020-06-29 2023-07-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A new combination therapy for the treatment of fgfr3- related skeletal disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8058268B2 (en) * 2008-08-01 2011-11-15 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
WO2014168941A1 (en) * 2013-04-09 2014-10-16 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7998957B2 (en) * 2007-02-06 2011-08-16 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicylcoheptenes, their preparation and use
WO2014005080A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of reperfusion injury
AU2013282365A1 (en) * 2012-06-29 2015-02-19 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of diabetes
EP3157336A4 (en) * 2014-06-20 2018-01-24 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of ovarian cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8058268B2 (en) * 2008-08-01 2011-11-15 Lixte Biotechnology, Inc. Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases
WO2014168941A1 (en) * 2013-04-09 2014-10-16 Lixte Biotechnology, Inc. Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONGPING WEI ET AL.: "Inhibition of Protein Phosphatase 2A Radiosensitizes Pancreatic Cancers by Modulating CDC25C/CDK1 and Homologous Recombination Repair", 《CLINICAL CANCER RESEARCH》 *
FOOD AND DRUG ADMINISTRATION: "Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers", 《HTTPS://WWW.FDA.GOV/DOWNLOADS/DRUGS/GUIDANCES/UCM078932.PDF%23SEARCH=%27GUIDEKINES+FOR+INDUSTRY+SFE+STARTING%27》 *
KI-EUN CHANG ET AL.: "The Protein Phosphatase 2A Inhibitor LB100 Sensitizes Ovarain Carcinoma Cell to Cisplatin-Mediated by Cytotoxicity", 《MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS》 *
VINCENT M. CHUNG ET AL.: "A phase 1 study of a novel inhibitor of protein phosphatase 2A alone and with docetaxel.", 《MEETING LIBRARY HTTPS://MEETINGLIBRARY.ASCO.ORG/RECORD/98314/ABSTRACT》 *
YANG BIAN ET AL.: "Synthetic genetic array screen indentifies PP2A as a therapeutic target in Mad2-overexpressing tumors", 《PNAS》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109833327A (zh) * 2017-11-28 2019-06-04 中国科学院大连化学物理研究所 一种增加化疗药物Gemcitabine对膀胱癌细胞的敏感性的药物组合物
CN109833475A (zh) * 2017-11-28 2019-06-04 中国科学院大连化学物理研究所 Pd-1 抑制剂与 pp2a 磷酸酶抑制剂在膀胱癌治疗药物中的应用
CN109602760A (zh) * 2018-12-29 2019-04-12 江苏靶标生物医药研究所有限公司 一种铂类化合物和肝素类化合物的组合物及其应用

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