KR20160110952A - 암을 치료하기 위한 신규한 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암 줄기 세포 경로 키나제(CSCPK) 및 연관 키나제의 저해제로서의 티아졸 치환된 인돌린-2-온, 및 이를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위해 이 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

암을 치료하기 위한 신규한 방법{NOVEL METHODS FOR TREATING CANCER}
본 발명은 암 줄기 세포 경로 키나제(cancer stem cell pathway kinase: CSCPK) 및 연관 키나제의 저해제로서의 티아졸 치환된 인돌린-2-온, 및 이를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위해 이 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
암은 미국에서만 매년 수십만 명을 치사시킨다. 수술, 방사선치료제 및 화학치료제를 통한 소정의 형태의 암의 치료에서의 진전에도 불구하고, 많은 유형의 암이 본질적으로 불치이다. 특정한 암에 대해 효과적인 치료가 이용 가능할 때에도, 이러한 치료의 부작용은 심각하고 삶의 질을 상당히 감소시킬 수 있다.
가장 관습적인 화학치료제는 특히 진행성 고형 종양을 가지는 환자에 대해 독성 및 제한된 효능을 가진다. 화학치료제는 비암성 세포 및 암성 세포에 손상을 야기한다. 이러한 화합물의 치료적 지수(암성 세포와 정상 세포를 구별하는 치료제의 능력의 측정치)는 꽤 낮을 수 있다. 빈번하게, 암 세포를 사멸하는 데 효과적인 화학치료제 약물의 용량은 정상 세포, 특히 빈번한 세포 분열을 겪는 정상 세포(예컨대, 상피 세포)를 또한 사멸할 것이다. 정상 세포가 치료제에 의해 영향을 받을 때, 부작용, 예컨대 탈모, 조혈의 억제 및 구역이 발생할 수 있다. 환자의 일반 건강에 따라, 이러한 부작용은 화학치료제의 투여가 불가능하게 하거나, 환자에 대해 적어도 극도로 불쾌하고 불편할 수 있고, 암 환자의 남은 삶의 질을 심하게 감소시킬 수 있다. 심지어 종양 회귀를 가지는 화학치료제에 반응하는 암 환자의 경우, 이러한 종양 반응은 대개 무진행 생존(progression-free survival: PFS)의 연장 또는 전체 생존(overall survival: OS)의 연장이 수반되지 않는다. 사실은, 암은 화학치료제에 대한 초기 반응 후 대개 빨리 진행하고 더한 전이를 형성한다. 이러한 재발성 암은 화학치료제에 매우 내성 또는 불응성(refractory)이 된다. 화학치료제 후 이러한 신속한 재발 및 난치는 암 줄기 세포에 의해 야기되는 것으로 생각된다.
최근 연구는 자기 재생 능력을 가지는 암 줄기 세포(cancer stem cell)(CSC, 종양 개시 세포 또는 암 줄기 유사 세포라 또한 불림)의 존재를 밝혀냈고, 악성 성장, 재발 및 전이를 근본적으로 책임지는 것으로 생각된다. 중요한 것은 CSC가 본래 관습적인 치료제에 내성을 나타낸다는 것이다. 따라서, 암 줄기 세포에 대한 활성을 가지는 표적화된 물질은 암 환자에 대한 대단한 장래성을 보유한다(J Clin Oncol. 2008 Jun 10; 26(17)). 따라서, 관습적인 화학치료제가 대부분의 암 세포를 사멸할 수 있지만, 이것은 암 줄기 세포를 남긴다. 암 줄기 세포는 화학치료제에 의한 보통의 비줄기 암 세포의 감소 후 더 신속히 성장할 수 있고, 이것은 화학치료제 후 신속한 재발에 대한 기전인 것으로 생각된다.
STAT3은 증식, 생존 및 다른 생물학적 과정을 촉진하기 위해 사이토카인 및/또는 성장 인자에 반응하여 활성화된 암유전자이다. STAT3은 성장 인자 수용체 타이로신 키나제, 야누스 키나제(Janus kinase) 또는 Src 패밀리 키나제에 의해 매개된 중요한 타이로신 잔기의 인산화에 의해 활성화된다. 타이로신 인산화 시, STAT3은 동종이합체를 형성하고 핵으로 전좌되고, 표적 유전자 프로모터에서 특이적인 DNA-반응 요소에 결합하고, 유전자 발현을 유도한다. STAT3은 Bcl-xl, Akt, c-Myc, 사이클린 D1, VEGF 및 서바이빈을 포함하는 종양형성, 침습 및 전이에 관여된 유전자를 활성화한다. STAT3은 모든 주요 암종 및 몇몇 혈액학적 종양을 포함하는 매우 다양한 인간 암에서 비정상적으로 활성이다. 유방암 및 폐암, 결장직장암, 난소암, 간세포 암종, 및 다발성 골수종 등의 절반 초과에서; 및 두경부암의 95% 초과에서 지속적으로 활성인 STAT3이 발생한다. STAT3은 암 세포의 약물 내성에 대한 주요 기전 중 하나인 것으로 생각된다. 그러나, STAT3은 약제학적 저해제를 발견하기 위한 어려운 표적으로 밝혀졌다. 지금까지, 산업에서 수십 년의 노력 후에 임상적으로 관련된 역가를 가지는 STAT3의 직접적인 저해제가 확인되지 않았다.
따라서, 암 세포를 선택적으로 표적화하고, 암 줄기 세포를 표적화하고, STAT3을 저해하기 위한 화합물 및 약제학적 조성물, 및 이 화합물을 제조하는 방법, 임상 분야를 위한 약제학적 조성물, 및 이를 필요로 하는 사람에게 이를 투여하는 방법을 발견하기 위한 수요가 존재한다.
본 명세서에 인용된 참조문헌은 청구된 발명에 대해 선행 기술인 것으로 인정되지 않는다.
본 발명은, 본 명세서에서 "본 발명의 화합물"이라 칭하는, 하기 화합물을 사용한 조성물 및 방법을 제공한다:
Figure pct00001
이 화합물은 WO 제2009/033033호로서 공개된 공동 소유 PCT 출원(이의 내용은 본 명세서에 그 전문이 참조문헌으로 포함됨)에 기재되어 있다. 이 화합물은 암 줄기 세포 경로 키나제(CSCPK)의 선택적 저해제이다.
암 줄기 세포(CSC)는 악성 성장, 재발, 전이, 및 관습적인 치료제에 대한 내성을 근본적으로 책임지는 것으로 생각된다. 다양한 마커가 CSC를 확인하기 위해 사용되고, 줄기세포성(stemness) 특성 및 약물 내성 둘 다에 높은 상관관계를 보여주는 것은 NANOG이다. 본 개시내용의 화합물은 매우 광범위한 종양 세포에서 NANOG를 포함하는 줄기세포성 유전자 활성을 감소시키는 입증된 능력을 가지는 암 줄기세포성 키나제 저해제이고, 전임상에서 강력한 항종양 및 항전이성 활성을 나타냈다. 더욱이, I상 임상 실험은 환자에서 항암 활성의 매우 유망한 징후를 나타냈다.
신생물로 고통받는 인간, 포유동물 또는 동물 대상체를 치료하거나, 이들의 증상의 진행을 지연시키거나, 이들의 증상의 재발을 예방하거나, 이들의 증상을 경감시키거나, 그렇지 않으면 이들을 개선하는, 본 발명에 따른 방법은 치료적 유효량의 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 그래서 항종양성 활성이 발생한다. 예를 들어, 항종양성 활성은 항암 활성일 수 있다. 예를 들어, 항종양성 활성은 신생물의 용적 성장을 느리게 하는 것, 신생물의 용적 성장을 중지시키는 것 또는 신생물의 용적을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 신생물은 고형 종양, 악성종양, 전이성 세포, 암 줄기 세포를 포함할 수 있다. 신생물은 암종, 육종, 선암, 림프종 또는 혈액학적 악성종양을 포함할 수 있다. 신생물은 화학치료제, 방사선치료제 및/또는 호르몬 치료제에 의한 치료에 불응성일 수 있다. 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물은 신생물의 재발을 예방하기 위해 투여될 수 있다. 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물은 수술 절제에 대한 보조 치료제로서 투여될 수 있다. 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물은 예를 들어 경구로 및/또는 정맥내로 투여될 수 있다.
질환 또는 장애를 앓고 있는 환자에 대한 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물의 투여는 임의의 다양한 실험실 또는 임상 결과가 달성되는 경우 성공적인 것으로 생각된다. 예를 들어, 투여는 질환 또는 장애와 연관된 증상 중 하나 이상이 경감되거나, 감소하거나, 저해되거나, 더 나아간, 즉 악화한, 상태로 진행하지 않는 경우 성공적인 것으로 생각된다. 투여는 장애, 예를 들어 자가면역 장애가 관해에 진입하거나 더 나아간, 즉 악화한, 상태로 진행하지 않는 경우 효과적인 것으로 생각된다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물은 예를 들어 화학치료제 및 다른 항신생물제, 소염 화합물 및/또는 먼역억제 화합물을 포함하는 임의의 다양한 공지된 치료제와 조합되어 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물은, 비제한적인 예로서, 수술 치료 및 방법, 방사선 치료제, 화학치료제 및/또는 호르몬 또는 다른 내분비 관련 치료를 포함하는 임의의 다양한 공지된 치료와 조합되어 유용하다.
이 "병용치료제"는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물 및 제2 치료제는 동일한 약제학적 조성물에서 대상체, 바람직하게는 인간 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물 및 제2 치료제는 별개의 약제학적 조성물에서 대상체에게 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물 및 제2 치료제는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 병용치료제는 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물 및 본 명세서에 기재된 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물과 상이한 작용 기전을 가지는 유효량의 적어도 하나의 다른 치료제(예를 들어, 예방학적 또는 치료적 물질)를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 병용치료제는 상가 또는 상승 효과를 가지도록 함께 작용함으로써 본 명세서에 기재된 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물 및 제2 치료제의 예방학적 또는 치료적 효과를 개선한다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 병용치료제는 제2 치료제(예를 들어, 예방학적 또는 치료적 물질)과 연관된 부작용을 감소시킨다.
몇몇 실시형태에서, 질환 또는 장애는 하기한 바대로 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 화합물의 혈액 몰 농도는 적어도 유효 시간 기간만큼 길고 해로운 시간 기간보다 짧은 제1 연속 시간 기간 동안 적어도 유효 농도이고 해로운 농도보다 낮을 수 있다. 혈액 몰 농도는 제1 연속 시간 기간 후 유효 농도보다 낮을 수 있다. 예를 들어, 유효 농도는 약 0.1μM, 약 0.2μM, 약 0.5μM, 약 1μM, 약 2μM, 약 3μM, 약 4μM, 약 5μM, 약 6μM, 약 10μM, 또는 당해 분야의 당업자에 의해 효과적인 것으로 결정된 또 다른 농도일 수 있다. 예를 들어, 해로운 농도는 약 1μM, 약 3μM, 약 10μM, 약 15μM, 약 30μM, 약 100μM, 또는 당해 분야의 당업자에 의해 효과적인 것으로 결정된 또 다른 농도일 수 있다. 예를 들어, 유효 시간 기간은 약 1시간, 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 24시간, 또는 당해 분야의 당업자에 의해 효과적인 것으로 결정된 다른 시간 기간일 수 있다. 예를 들어, 해로운 시간 기간은 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 144시간, 또는 당해 분야의 당업자에 의해 해로운 것으로 결정된 다른 시간 기간일 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 치료적 유효량의 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물은 종양의 세포의 IC50보다 높고 정상 세포의 IC50보다 낮은 혈액 농도를 생성하도록 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 치료적 유효량은 종양의 세포를 사멸하기에 충분히 높고 정상 세포의 IC50보다 낮은 혈액 농도를 생성하도록 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물은 제형으로, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐(경질 또는 연질), 캐플릿제, 산제, 과립제, 현탁제, 용액제, 겔, 까세제, 트로키제, 로젠지제, 시럽, 엘릭시르제, 에멀전, 수중유 에멀전, 유중수 에멀전 및/또는 물약(draught)으로 경구로 투여된다.
본 발명은 또한 암 줄기세포성과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 수준을 검출함으로써 본 개시내용의 화합물의 치료적 투여에 적합한 환자 집단을 확인하거나 달리 개선하는, 예를 들어 계층화하는 것 및/또는 이를 위한 키트를 제공한다. 바이오마커는, 동일한 마커의 발현의 기준, 대조군 또는 정상 수준, 예를 들어 암 줄기 세포를 가지는 것으로 공지되고/되거나 비정상 Stat3 경로 활성을 가지는 것으로 공지된 암을 겪지 않는 환자에서의 수준과 비교하여, 암 줄기 세포를 가지는 것으로 공지되고/되거나 비정상 Stat3 경로 활성을 가지는 것으로 공지된 암을 겪는 환자 또는 환자로부터의 샘플에서 이의 발현이 상승할 때, 암 줄기세포성과 연관된 것으로 생각된다.
몇몇 실시형태에서, 암 줄기세포성과 연관된 바이오마커는 NANOG이다. 몇몇 실시형태에서, 암 줄기세포성과 연관된 바이오마커는 STK33이다. 몇몇 실시형태에서, 암 줄기세포성과 연관된 바이오마커의 조합이 사용되고, 조합은 NANOG 및 STK33이다.
본 개시내용의 방법 및/또는 키트에서, 하나 이상의 암 줄기세포성 마커의 발현의 수준은 환자 또는 환자로부터의 샘플에서 검출되고, 환자 또는 샘플이 발현의 대조군 수준과 비교하여 하나 이상의 암 줄기세포성 마커의 증가한 수준을 가지는 경우, 환자는 이후 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물이 투여된다.
이 방법의 몇몇 실시형태에서, 방법은 생체내 방법이다. 이 방법의 몇몇 실시형태에서, 방법은 인시츄 방법이다. 이 방법의 몇몇 실시형태에서, 방법은 생 체외 방법이다. 이 방법의 몇몇 실시형태에서, 방법은 실험실내 방법이다.
본 개시내용은 또한 치료적 유효량의 하기 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00002
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭(prodrug)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 화합물은 약 300㎎의 전체 일일 용량으로 대상체에게 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 화합물은 단일 일일 용량으로 대상체에게 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 암은 결장직장암, 결장암, 직장암, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양(pancreatic neuroendocrine tumor: PNET), 위식도 연접부(gastroesophageal junction: GEJ) 선암, 위암, GEJ/위암, 두경부암, 간세포 암종(hepatocellular carcinoma: HCC), 신장 세포 암(renal cell cancer: RCC), 난소암, 폐암, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC), 소세포 폐암(small cell lung cancer: SCLC), 유방암, 전립선암, 거세 저항 전립선암(castration-resistant prostate cancer: CRPC), 충수암, 흑색종, 육종, 방광암, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST) 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 암은 결장직장암이다. 몇몇 실시형태에서, 암은 불응성이다. 몇몇 실시형태에서, 암은 재발성이다. 몇몇 실시형태에서, 암은 전이성이다.
본 발명의 실시형태는 하기 자세히 기재되어 있다. 실시형태를 기술하는 데 있어서, 구체적인 전문용어는 명확성을 위해 이용된다. 그러나, 본 발명은 이렇게 선택된 구체적인 전문용어에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 관련 분야의 당업자는 다른 동등한 구성요소가 사용될 수 있고, 다른 방법이 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 개발될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 참조문헌은, 각각이 개별적으로 포함된 것처럼, 참조문헌으로 포함된다.
조성물의 항암 줄기 세포 활성은 실험실내 또는 생체내 결정될 수 있다. 예를 들어, 조성물의 항종양 활성은 화합물을 투여하고 암 줄기 세포의 자기 재생 및 생존을 측정함으로써 실험실내 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 항종양 활성은 화합물이 투여되는 종양 세포의 거동을 화합물이 투여되지 않는 종양 세포의 거동(대조군)과 비교함으로써 실험실내 평가될 수 있다. 예를 들어, 조성물의 항종양 활성은 화합물이 투여되는 동물에서 종양의 용적 변화를 측정함으로써, 전이성 모델을 적용함으로써 및/또는 동소이식(orthotopic) 모델을 적용함으로써 생체내 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 항종양 활성은 화합물이 투여되는 동물을 화합물이 투여되지 않는 동물(대조군)과 비교함으로써 생체내 평가될 수 있다.
조성물의 관용성은 실험실내 또는 생체내 결정될 수 있다. 예를 들어, 조성물의 관용성은 화합물을 투여하고 정상 세포의 분열 속도를 측정함으로써, 정상 세포의 영양소 흡수를 측정함으로써, 영양소 흡수 이외에 정상 세포의 대사 속도의 표시자를 측정함으로써, 정상 세포의 성장을 측정함으로써 및/또는 정상 세포의 활력의 또 다른 표시자를 측정함으로써 실험실내 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 관용성은 화합물이 투여되는 정상 세포의 거동을 화합물이 투여되지 않는 정상 세포의 거동(대조군)과 비교함으로써 실험실내 평가될 수 있다. 예를 들어, 조성물의 관용성은 화합물이 투여되는 동물에서 체중 또는 식품 섭취를 측정함으로써 또는 모발 유지 또는 탈모, 활동 및/또는 자극에 대한 반응성과 같은 임상 관찰을 함으로써 생체내 결정될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 관용성은 화합물이 투여되는 동물을 화합물이 투여되지 않는 동물(대조군)과 비교함으로써 생체내 평가될 수 있다.
화합물, 생성물 및/또는 약제학적 조성물은 유효성 순위 및/또는 독성 순위가 배정될 수 있다. 예를 들어, 유효성 순위는 항종양 활성에 비례할 수 있거나, 항종양 활성과 관련하여 단조롭게 증가하는 함수일 수 있다. 예를 들어, 독성 순위는 관용성에 역비례할 수 있거나, 관용성과 관련하여 단조롭게 감소하는 함수일 수 있다. 나프토퓨란 화합물은 생체내 항종양 활성이 부족한 것으로 보고되었다. 문헌[M.M. Rao and D.G.I. Kingston, J. Natural Products, 45(5) (1982) 600-604]을 참조한다. 더욱이, 화합물은 암 세포 및 정상 세포에 동등하게 독성인 것으로 보고되었다. 즉, 화합물은 암 세포 및 정상 세포 둘 다를 동등하게 사멸하는 것으로 보고되어서, 화합물이 암 치료에 대한 가능성을 가지지 않는다는 결론이 지어진다. 문헌[K. Hirai K. et al., Cancer Detection and Prevention, 23(6) (1999) 539-550; Takano A. et al., Anticancer Research 29:455-464, 2009]을 참조한다.
그러나, 본 명세서에 보고된 실험 연구는 화합물이 이 간행물에 기재된 바대로 소정의 약동학적 노출을 달성하기 위해 적절한 입자 크기 분포를 가지는 입자로서 투여될 때, 화합물이 선택적 항종양 활성을 가진다는 것을 나타낸다.
본 발명의 목적을 위해, 약물의 "생체이용률"은 전신 순환에 진입하는 투여된 제형으로부터의 약물의 상대 양 및 약물이 혈류에 나타나는 속도로 정의된다. 생체이용률은 적어도 3개의 인자에 의해 지배된다: (ⅰ) 생체이용률을 제어하는 흡수, 이어서 (ⅱ) 이의 조직 재분포 및 (ⅲ) 제거(대사 분해와 신장 및 다른 기전).
"절대 생체이용률"은, 약물의 정맥내 투여를 통해 결국 예상될 수 있는, 조직 재분포 및 생물변환(biotransformation)(즉, 제거)을 고려함으로써 예상된다. 달리 표시되지 않은 한, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "약제학적으로 허용되는"은, 포유동물에게 투여될 때, 알레르기 또는 다른 뜻밖의 반응, 예컨대 소화불량, 어지럼증 등을 통상적으로 생성하지 않는, 생리학적으로 관용성인 물질을 의미하고; "포유동물"은 유선에 의해 분비된 젖을 새끼에게 수유하고 보통 다소 모발로 덮인 피부를 가지는 사람 및 모든 다른 동물을 포함하는 더 고등의 척추동물의 종류를 의미하고; "치료하는"은 포유동물에서 질환(들)의 적어도 하나의 증상을 완화하거나 경감시키거나 제거하는 것을 포함하도록 의도된다.
용어 "치료"는, 본 명세서에 사용된 바대로, 예방학적으로 원치않는 병태를 예방하거나 억제하기 위한, 그리고 치료적으로 병태의 정도 또는 증상을 제거하거나 감소시키기 위한, 본 발명에 따른 화합물의 투여를 포함하도록 의도된다. 치료는 또한 원치않는 병태의 재발을 예방하고, 원치않는 병태의 진행을 지연시키고, 원치않는 병태의 발병을 예방하거나 지연시키는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 치료는 이러한 치료의 필요를 발생시키는 질환 또는 병태를 가지는 인간 또는 다른 포유동물에게 제공된다. 치료는 실험실내 세포 또는 장기에 대한 화합물의 적용을 또한 포함한다. 치료는 전신 또는 국소 투여일 수 있다.
유효량은 원하는 약리학적 효과를 달성하기 위해 필요한 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여되는 활성 성분의 양이다. 숙련자는 개별 환자에 대한 또는 숙련 임상의에게 널리 공지된 일상적 실험 및 적정에 의해 개별 병태를 치료하기 위한 유효 용량을 결정할 수 있다. 그러나, 약제학적 제제 또는 조성물에 대한 환자 집단으로부터의 예상치 못한 임상 반응은 투약량, 약물 투여 사이의 간격 및/또는 약물 투여의 방식과 같은 치료의 양상의 뜻밖의 변화 또는 조정을 지시할 수 있다. 실제 용량 및 스케줄은 조성물이 다른 약물과 조합되어 투여될 수 있는지의 여부, 또는 약동학, 약물 기질 및 대사의 개체 간 차이에 따라 달라질 수 있다. 유사하게, 양은 실험실내 분야에 대해 달라질 수 있다. 본 명세서에 개시될 때, 용량 범위는, 달리 기재되지 않은 한, 특정한 분야에서 보장될 수 있는 것처럼, 성분의 더 높거나 더 낮은 용량의 사용을 반드시 불가능하게 하지 않는다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 설명은 인간에 대한 투여에 적합한 약제학적 조성물을 포함한다. 본 개시내용에 기초하여, 이러한 조성물이 임의의 포유동물 또는 다른 동물에 대한 투여에 일반적으로 적합하다는 것이 숙련된 당업자에 의해 이해될 것이다. 다양한 동물에 대한 투여에 적합한 조성물의 제조는 잘 이해되고, 보통의 숙련된 수의 약리학자는 인간에 대한 투여를 위해 약제학적 조성물에 기초한 일상적 실험에 의해 이러한 변형을 설계하고 수행할 수 있다.
화합물 구조 및 특성
본 명세서에서 사용된 화합물은 하기 구조를 가진다:
Figure pct00003
약제학적 제제
소정의 부형제 또는 인핸서(enhancer)는 약제학적 제제에서 소정의 입자 크기 분포의 화학식 I에 따른 화합물의 입자의 경구 생체이용률을 증대시키는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 약제학적 상용성 부형제 겔루시레(GELUCIRE)(상표명) 44/14(가뜨포세(
Figure pct00004
)에 의해 제조된 폴리에틸렌 글라이콜 글라이세릴 라우레이트)의 첨가가 약 20마이크론 이하의 중앙 입자 크기를 가지는 화합물 1의 생체이용률을 증가시킬 수 있다. 경구 생체이용률을 증대시키거나 제어하기 위해 사용될 수 있는 다른 부형제의 예는 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN) 80(상표명) 또는 트윈 20(상표명)(폴리소르베이트, 즉 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트) 또는 소정의 지질, 예컨대 포스파티딜콜린, 예를 들어 다이미리스토일포스파티딜콜린(DMPC)을 포함한다. 계면활성제는 양친매성이고 소수성 기 및 친수성 기 둘 다를 함유하는 화합물을 포함한다. 다른 부형제는 예를 들어 지방산의 글라이세롤 에스터, 포화 지방산의 글라이세롤 에스터, 8개 내지 18개의 탄소를 가지는 포화 지방산의 글라이세롤 에스터, 글라이세릴 라우레이트, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 알킬레이트, 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 미결정질 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 지질, 예컨대 스테롤, 예를 들어 콜레스테롤을 포함할 수 있다. 다른 부형제는 항산화제, 예컨대 비타민 E를 포함할 수 있다. 다른 부형제 및 부가적인 성분은 당해 분야의 당업자에 의해 이해될 수 있는 것처럼 본 발명에 따른 약제학적 제제에 포함될 수 있다. 예를 들어, 다른 활성제, 표준 비히클, 담체, 액체 담체, 식염수, 수용액, 희석제, 표면 활성제, 분산제, 불활성 희석제, 과립화 및 붕괴 물질, 결합제, 활택제, 유동화제, 발염제(discharging agent), 감미료, 향료, 착색제, 보존제, 생리학적으로 분해 가능한 조성물, 예컨대 젤라틴, 수성 비히클 및 용매, 유성 비히클 및 용매, 현탁제, 분산 또는 습윤 물질, 현탁제, 유화제, 완화제, 완충제, 염, 점증제, 젤라틴, 충전제, 유화제, 항산화제, 항생제, 항진균제, 안정화제, 물, 글라이콜, 오일, 알코올, (예를 들어, 당의 결정화를 지연시키기 위한) 결정화 지연제, 전분, 당, 수크로스, 표면 활성제, 임의의 다른 성분의 용해도를 증가시키는 물질, 예컨대 폴리하이드록시 알코올, 예를 들어 글라이세롤 또는 소르비톨, 약제학적으로 허용되는 중합체 또는 소수성 물질, 및 다른 성분이 포함될 수 있다. 첨가하는 적절한 부가적인 물질 또는 물질들은 당해 분야의 당업자에 의해 이해되는 것과 같이 제형(예를 들어, 주사용 용액, 캡슐 또는 환제)에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 화학식 I에 따른 화합물은 "약제학적 조성물"로 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 실시형태는 예를 들어 환자를 치료하기 위해 유용할 수 있는 화합물을 포함하는 다양한 제형을 포함한다. 예를 들어, 경구 제형은 정제, 환제, 캡슐(경질 또는 연질), 캐플릿제, 산제, 과립제, (예를 들어, 수성 또는 유성 비히클 중의) 현탁제, (예를 들어, 수성 또는 유성 비히클 중의) 용액제, 겔, 까세제, 트로키제, 로젠지제, 시럽, 엘릭시르제, 에멀전, 물약(draught), 수중유 에멀전 또는 유중수 에멀전을 포함할 수 있다. 이의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 바람직한 경구 투약량을 나타낼 수 있다. 고체 경구 제형은 표준 기법에 의해 당 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다. 예를 들어, 비강 및 다른 점막 스프레이 제제(예를 들어, 흡입형 형태)는 보존제 및 등장성 물질을 가지는 활성 화합물의 정제된 수용액을 포함할 수 있다. 이러한 제제는 바람직하게는 비강 또는 다른 점막과 적합한 pH 및 등장성 상태로 조정된다. 대안적으로, 이것은 가스 운반체 중에 현탁된 미분된 고체 분말, 흡입제 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 이러한 제제는 임의의 적합한 수단 또는 방법, 예를 들어 분무기, 무화기, 계량 용량 흡입기 등에 의해 전달될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 국소로, 예를 들어 연고, 크림 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 주사물질을 주사함으로써 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 예를 들어 고체, 반고체, 액체 또는 가스 형태를 가질 수 있다. 적합한 제형은 경구, 직장, 설하, 점막, 비강, 안내, 피하, 근육내, 정맥내, 비경구, 진피내, 척추, 척추강내, 관절내, 동맥내, 지주막하, 기관지, 림프 및 자궁내 투여, 및 활성 성분의 전신 전달을 위한 다른 제형을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 활성 성분, 예를 들어 화학식 I에 따른 화합물은 대상체(환자)에 대한 투여 후 신속한 방출, 지속적 방출, 지연 방출, 또는 당해 분야의 당업자에게 공지된 임의의 다른 방출 프로파일을 제공하는 제제 중에 함유될 수 있다. 소정의 치료에 대해 선택된 투여 방식 및 제형은 소정의 치료 분야에 대해 바람직하고 효율적인 화합물 또는 조성물의 치료적 양, 및 대상체(환자)의 정신 상태 및 신체 컨디션과 같은 인자와 밀접하게 관련된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 벌크로서, 단일 단위 용량으로서, 복수의 단일 단위 용량으로서 또는 다용량 형태로 제조되거나 포장되거나 판매될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바대로, "단위 용량"은 활성 성분의 미리 결정된 양을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 각각의 단위 용량에서의 활성 성분의 양은 일반적으로 투여되는 활성 성분의 전체 양 또는 전체 투약량의 편리한 분획, 예를 들어 이러한 투약량의 ½ 또는 ⅓ 등이다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물의 제제는 별개의 고체 투약량 단위의 형태일 수 있다. 각각의 고체 투약량 단위는 활성 성분의 미리 결정된 양, 예를 들어 단위 용량 또는 이의 분획을 함유한다. 본 명세서에 사용된 바대로, "유성" 액체는 물보다 덜 극성인 탄소 또는 규소 기반 액체를 포함하는 것이다. 이러한 약제학적 제형에서, 활성제는 바람직하게는 따라서 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(들) 및 선택적으로 임의의 다른 치료적 성분과 함께 사용된다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 이의 수혜자에게 부당하게 해롭지 않다는 점에서 약제학적으로 허용되어야 한다. 본 발명의 조성물은 단위 제형으로 제공될 수 있고, 각각의 투약량 단위, 예를 들어 티스푼, 정제, 캡슐, 용액 또는 좌제는 단독으로 또는 다른 약제학적 활성제와 적절히 조합되어 활성 약물 또는 프로드럭의 미리 결정된 양을 함유한다. 용어 "단위 제형"은 인간 및 동물 대상체를 위한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 계산된, 단독의 또는 다른 활성제와 조합된, 본 발명의 조성물의 미리 결정된 분량을 함유한다.
본 약제학적 조성물의 제형은 당해 분야에 공지된 기법에 의해 제조될 수 있고, 치료적 유효량의 활성 화합물 또는 성분을 함유한다. 공지되거나 이후 개발된 임의의 기법은 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 제제의 제조를 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 제조는 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 부가적인 성분과 회합시키는 것, 및 이후 필요하거나 바라는 경우, 생성물을 원하는 단일 용량 또는 다용량 단위로 성형하거나 포장하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 분말 및 과립 제제는 공지된 방법 또는 개발될 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 제제는 대상체에게 직접적으로 투여되거나, 예를 들어 정제를 형성하거나, 캡슐을 충전하거나, 이에 대한 수성 또는 유성 비히클의 첨가에 의해 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분에 의해 압축 또는 성형에 의해, 또는 습식 과립화에 의해 만들어질 수 있다. 압축 정제는 적합한 장치 내에서 활성 성분을 자유 유동 형태로, 예컨대 분말 또는 과립 제제로 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 장치 내에서 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체 및 적어도 충분한 액체의 혼합물을 성형하여 혼합물을 습윤시킴으로써 제조될 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 당해 분야에 공지된 방법 또는 개발될 방법에 의해 코팅될 수 있다. 코팅 정제는 예를 들어 장용 코팅의 사용에 의해 대상체의 위장관에서 지연 붕괴를 위해 제제화될 수 있어서, 활성 성분의 지속적 방출 및 흡수를 제공한다. 정제는 약제학적으로 우아하고 맛좋은 제제를 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 생리학적으로 분해 가능한 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 경질 캡슐은 활성 성분을 포함한다. 활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 생리학적으로 분해 가능한 조성물, 예컨대 젤라틴을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 연질 캡슐은 물 또는 오일 매질과 혼합될 수 있는 활성 성분을 포함한다. 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물의 액체 제제는 사용 전에 물 또는 또 다른 적합한 비히클과 재구성에 의도되는 건조 생성물의 형태로 또는 액체 형태로 제조되고, 포장되고 판매될 수 있다. 활성 성분이 수성 또는 유성 비히클 중에 분산된 액체 현탁액, 및 활성 성분이 수성 또는 유성 비히클 중에 용해된 액체 용액은 관습적인 방법 또는 개발될 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 활성 성분의 액체 현탁액은 수성 또는 유성 비히클 중에 있을 수 있다. 활성 성분의 액체 용액은 수성 또는 유성 비히클 중에 있을 수 있다. 이러한 약제학적 제형을 제조하기 위해, 활성 성분, 예를 들어 나프토퓨란은 관습적인 약제학적 배합 기법에 따라 약제학적 담체와 친밀히 혼합될 수 있다. 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 제형의 조성물을 제조하는 데 있어서, 임의의 일반 약제학적 매질을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 몇몇 실시형태에서, 제조 물품은 화학식 I에 따른 화합물을 포함하는 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 함유하는 용기를 포함한다. 용기는 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 용기는 인쇄 라벨링 설명서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 인쇄 라벨링은 약제학적 조성물이 투여되어야 하는 투약량 및 빈도, 및 음식과 함께 또는 음식의 섭취 전 또는 후의 한정된 시간 기간 내에 투여되어야 하는지의 여부를 나타낼 수 있다. 상기 조성물은 상기 조성물과 상당히 상호작용하지 않는 제형을 보유하고 분배할 수 있는 임의의 적합한 용기에 함유될 수 있다. 라벨링 설명서는 본 명세서에 기재된 치료 방법과 일치할 수 있다. 라벨링은 2개의 물리적 근접성을 유지하는 수단에 의해 용기와 연관될 수 있다. 비제한적인 예로서, 용기 및 라벨링은 둘 다 포장 재료, 예컨대 박스 또는 플라스틱 수축 랩에 함유될 수 있거나, 용기에 결합된 설명서, 예컨대 라벨링 설명서를 모호하게 하지 않는 글루 또는 다른 결합 또는 보유 수단과 연관될 수 있다.
암의 치료 방법
신생물로 고통받는 인간, 포유동물 또는 동물 대상체를 치료하거나, 이들의 증상의 진행을 지연시키거나, 이들의 증상의 재발을 예방하거나, 이들의 증상을 경감시키거나, 그렇지 않으면 이들을 개선하는, 본 발명에 따른 방법은 치료적 유효량의 미리 결정된 크기 분포의 입자를 포함하는 약제학적 조성물, 예를 들어 본 개시내용에 따른 화합물, 순수한 화합물, 순수한 생성물 및/또는 순수한 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 그래서 신생물의 용적 성장은 느려지고/지거나, 신생물의 용적 성장은 중지되고/되거나, 신생물은 용적이 감소하고/하거나, 암성 신생물은 사멸된다. 이 방법에 의한 치료에 적합화 가능할 수 있는 신생물의 유형의 몇몇 예는 고형 종양, 악성 종양, 암, 불응성 암, 재발성 암, 전이성 종양, 암 줄기 세포를 포함하는 신생물, STAT3 경로가 연루된 신생물, 암종 및 육종을 포함한다. 화학식 I에 따른 화합물의 입자의 투여에 의한 치료에 적합화 가능할 수 있는 암의 비배타적인 목록은 유방암, 두경부암, 폐암, 난소암, 췌장암, 결장직장암종, 전립선암, 흑색종, 육종, 간암, 뇌종양, 백혈병, 다발성 골수종, 위암 및 림프종을 포함한다. STAT3 경로는 이 암에 연루될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I에 따른 화합물의 입자의 투여에 의한 치료에 적합화 가능할 수 있는 암의 비배타적인 목록은 결장직장암, 유방암, 난소암, 폐암, 흑색종 및 수모세포종을 포함한다. CSC 경로는 이 암에 연루될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 화합물의 입자의 투여에 의한 치료에 적합화 가능할 수 있는 다른 암의 비배타적인 목록은 폐암, 자궁경부암, 신장 세포 암종, 간세포 암종, 식도암, 신경교종, 방광암, 결장직장암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 자궁내막암, 갑상선암, 담관암, 골암, 눈암(망막아세포종), 담낭암, 뇌하수체암, 직장암, 침샘암 및 구강 인두암을 포함한다.
본 발명의 실시형태에서, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭은 암으로 진단된 환자 또는 대상체에게 투여되고, 암은 위식도 연접부 암, 식도암 또는 위식도 선암이다. 임의로, 항유사분열제, 예컨대 파클리탁셀은 병용치료제를 위한 제2/조합 물질로서 투여된다.
암 줄기 세포
최근에, 종양형성의 새로운 모델은 광범위한 승인을 얻었고, 여기서 전체 종양 덩어리의 오직 적은 부분이 종양 내에 종양형성 활성을 책임지는 것으로 가설이 세워지는 반면, 오래된 또는 클론 유전자 모델이 모든 돌연변이된 종양 세포가 이러한 종양형성 활성에 동등하게 기여한다는 것을 상정한다. 종양형성 세포의 이 적은 부분은 새로운 모델에 따라 줄기 세포 유사 품질로 형질전환된 세포이고, "암 줄기 세포"(CSC)라 불린다. 보넷(Bonnet) 및 딕(Dick)은 처음에 1990년대 동안 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)에서의 CSC의 존재를 생체내 입증하였다. 이 데이터는 인간 AML 세포의 오직 적은 하위집단이 면역결핍 마우스로 이식될 때 AML를 이행시키는 능력을 가지는 반면, 다른 AML 세포가 백혈병을 유도할 수 없다는 것을 보여준다. 나중에, 이 CSC는 원시적 조혈 줄기 세포와 동일한 세포 마커, CD34+/CD38-를 가지는 것으로 나타났다(Bonnet, D., Normal and leukaemic stem cells. Br J Haematol, 2005. 130(4): p. 469-79). 이후로, 조사자들은 뇌, 유방, 피부, 전립선, 결장직장암 및 기타 등등의 것을 포함하는 다양한 유형의 종양에서 CSC를 확정적으로 발견하였다.
종양형성의 CSC 모델은 수만 또는 수십만의 종양 세포가 종양 이식을 확립하기 위해 실험 동물로 왜 주사될 필요가 있는지를 설명할 것이다. 인간 AML에서, 이 세포의 빈도는 10,000 중 1 미만이다(Bonnet, D. and J.E. Dick, Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med, 1997. 3(7): p. 730-7). 소정의 종양 세포 집단 내에 희귀하더라도, 이러한 세포가 거의 모든 종양 유형에 존재한다는 증거가 증가하고 있다. 그러나, 암 세포주가 조직 배양에서 성장하도록 특이적으로 적합하게 된 암 세포의 하위집단으로부터 선택되면서, 암 세포주의 생물학적 및 기능적 특성이 극적인 변화를 겪을 수 있다. 따라서, 모든 암 세포주가 CSC를 함유하지 않는다.
암 줄기 세포는 정상 줄기 세포와 많은 유사한 특질을 공유한다. 예를 들어, CSC는 자기 재생 능력, 즉 제한된 수의 분화와 반대로 통상적으로 다른 분화 종양 세포보다 느린 속도로 부가적인 종양형성 암 줄기 세포를 생성하는 능력을 가진다. CSC는 다수의 세포 유형으로 분화하는 능력을 또한 가지고, 이것은 많은 종양이 숙주 장기에 태생적인 다수의 세포 유형을 함유할 뿐만 아니라, 이질성이 종양 전이에 보통 보유된다는 조직학적 증거를 설명할 것이다. CSC는 종양형성, 암 전이 및 암 재발을 근본적으로 책임지는 것으로 입증되었다. CSC는 종양 개시 세포, 암 줄기 유사 세포, 줄기 유사 암 세포, 매우 종양형성인 세포, 종양 줄기 세포, 고형 종양 줄기 세포 또는 슈퍼 악성 세포라 또한 불린다.
암 줄기 세포의 존재는 추가의 암 치료 및 치료제에 대한 근본적인 연관성을 가진다. 이 연관성은 질환 확인, 선택적 약물 표적화, 암 전이 및 재발의 예방, 및 암과 싸우는 새로운 전략의 개발에서 분명해진다.
현재의 암 치료의 효능은 초기 시험 단계에서 종양 수축의 크기, 즉 사멸되는 종양 덩어리의 양에 의해 대개 측정된다. CSC가 매우 적은 비율의 종양을 형성하고 이의 더 분화된 자손과 현저히 다른 생물학적 특징을 가지면서, 종양 덩어리의 측정은 줄기 세포에서 특이적으로 작용하는 약물에 반드시 선택되지 않을 수 있다. 사실, 암 줄기 세포는 방사선치료제(XRT)에 내성을 나타내고 화학치료제 및 표적화된 약물에 또한 불응성을 나타내는 것으로 보인다(Hambardzumyan, D., M. Squatrito, and E.C. Holland, Radiation resistance and stem-like cells in brain tumors. Cancer Cell, 2006. 10(6): p. 454-6; Baumann, M., M. Krause, and R. Hill, Exploring the role of cancer stem cells in radioresistance. Nat Rev Cancer, 2008. 8(7): p. 545-54; Allies, L.E. and I.L. Weissman, Cancer stem cells in solid tumors. Curr Opin Biotechnol, 2007. 18(5): p. 460-6). 정상 줄기 체세포는 화학치료제에 자연에서 내성을 나타내고, 이것은 약물을 펌프질시키는 다양한 펌프(예컨대, MDR), 및 DNA 수복 단백질을 가진다. 추가로, 이것은 또한 세포 교대의 느린 속도를 가지지만, 화학치료제는 신속히 복제하는 세포를 표적화한다. 정상 줄기 세포의 돌연변이된 대응물인 암 줄기 세포는 이것이 약물 치료제 및 방사선 치료제에 생존하게 하는 유사한 기전을 또한 가질 수 있다. 즉, 관습적인 화학치료제 및 방사선치료제는 분화된 세포 또는 분화 세포를 사멸하고, 이것은 새로운 매우 종양형성인 암 줄기 세포를 생성할 수 없는 대부분의 종양을 형성한다. 다른 한편 분화된 세포 및 분화 세포를 생성시키는 암 줄기 세포의 집단은 훼손되지 않은 채 있고 질환의 재발을 발생시킬 수 있다. 관습적인 항암 치료제의 추가의 위험은 화학치료제 치료제가 오직 화학치료제 내성 암 줄기 세포를 남기고, 뒤이은 재발성 종양이 화학치료제에 또한 내성을 나타낼 것이라는 가능성이다.
생존한 암 줄기 세포가 종양을 재성장시키고 재발을 야기할 수 있으므로, 항암 치료제가 CSC에 대한 전략을 포함하는 것이 긴요하다(WO 2011/116398 및 WO 2011/116399의 도 18 참조). 이것은 민들레(dandelion)가 재성장하지 못하게 하도록, 잡초의 지반면이 절단되더라도, 뿌리를 제거하는 것과 유사하다(Jones, R.J., W.H. Matsui, and B.D. Smith, Cancer stem cells: are we missing the target? J Natl Cancer Inst, 2004. 96(8): p. 583-5). 암 줄기 세포를 선택적으로 표적화함으로써, 공격적이고 절제 불가능한 종양 및 불응성 또는 재발성 암을 가지는 환자를 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 종양 전이 및 재발을 예방하는 것이 가능해진다. 암 줄기 세포를 표적화하는 특정한 치료제의 개발은 특히 전이성 암의 고통 받는 사람에 대해 암 환자의 삶의 질 및 생존을 개선할 수 있다. 이 미개발된 가능성을 여는 열쇠는 암 줄기 세포 자기 재생 및 생존에 선택적으로 중요한 경로의 확인 및 검증이다. 불행하게도, 암에서의 종양형성 또는 배아 및 성체 줄기 세포에서의 자기 재생에 기초하는 다수의 경로가 과거에 설명되었지만, 암 줄기 세포 자기 재생 및 생존에 대한 매우 적은 경로가 확인되고 검증되었다.
암 줄기 세포의 확인 및 단리에 많은 조사가 또한 존재한다. 사용된 방법은 약물을 유출시키는 CSC의 능력을 주로 조사하거나, 암 줄기 세포와 연관된 표면 마커의 발현에 기초한다.
예를 들어, CSC가 많은 화학치료제에 내성을 나타내므로, CSC가 약물 유출 펌프, 예컨대 ABCG2 (BCRP-1)(Ho, M.M., et al., Side population in human lung cancer cell lines and tumors is enriched with stem-like cancer cells. Cancer Res, 2007. 67(10): p. 4827-33; Wang, J., et al., Identification of cancer stem cell-like side population cells in human nasopharyngeal carcinoma cell line. Cancer Res, 2007. 67(8): p. 3716-24; Haraguchi, N., et al., Characterization of a side population of cancer cells from human gastrointestinal system. Stem Cells, 2006. 24(3): p. 506-13; Doyle, L.A. and D.D. Ross, Multidrug resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP (ABCG2). Oncogene, 2003. 22(47): p. 7340-58; Alvi, A.J., et al., Functional and molecular characterisation of mammary side population cells. Breast Cancer Res, 2003. 5(1): p. R1-8), 및 다른 ATP 결합 카세트(ABC) 슈퍼패밀리 구성원(Frank, N.Y., et al., ABCB5-mediated doxorubicin transport and chemoresistance in human malignant melanoma. Cancer Res, 2005. 65(10): p. 4320-33; Schatton, T., et al., Identification of cells initiating human melanomas. Nature, 2008. 451(7176): p. 345-9)을 거의 편재하여 과발현한다는 것은 놀랍지 않다. 따라서, 조혈 및 백혈 줄기 세포를 농후화하기 위해 원래 사용된 측면 집단(side population: SP) 기법은 CSC를 확인하거나 단리하기 위해 또한 이용되었다(Kondo, T., T. Setoguchi, and T. Taga, Persistence of a small subpopulation of cancer stem-like cells in the C6 glioma cell line. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(3): p. 781-6). 구델(Goodell) 등에 의해 처음에 기재된 이 기법은 CSC에서 농후화된 세포 집단을 한정하기 단리하기 위해 훼스트(Hoechst) 33342와 같은 형광 염료의 차등적 ABC 운반체 의존적 유출의 이점을 취한다(Doyle, L.A. and D.D. Ross, Multidrug resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP ( ABCG2 ). Oncogene, 2003. 22(47): p. 7340-58; Goodell, M.A., et al., Isolation and functional properties of murine hematopoietic stem cells that are replicating in vivo. J Exp Med, 1996. 183(4): p. 1797-806). 구체적으로, SP는 베라파밀에 의해 약물 유출을 차단함으로써 밝혀졌고, 이때 염료는 SP로부터 더 이상 펌프질될 수 없다.
조사자들은 또한 대부분의 종양으로부터 암 줄기 세포를 구분시키는 특이적 마커를 발견하는 것에 초점을 두었다. 암 줄기 세포에 의해 가장 흔히 발현되는 표면 마커는 CD44, CD133 및 CD166을 포함한다(Collins, A.T., et al., Prospective identification of tumorigenic prostate cancer stem cells. Cancer Res, 2005. 65(23): p. 10946-51; Li, C, et al., Identification of pancreatic cancer stem cells. Cancer Res, 2007. 67(3): p. 1030-7; Ma, S., et al., Identification and characterization of tumorigenic liver cancer stem/progenitor cells. Gastroenterology, 2007. 132(7): p. 2542-56; Prince, M.E., et al., Identification of a subpopulation of cells with cancer stem cell properties in head and neck squamous cell carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007. 104(3): p. 973-8; Ricci-Vitiani, L., et al., Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells. Nature, 2007. 445(7123): p. 111-5; Singh, S.K., et al., Identification of a cancer stem cell in human brain tumors. Cancer Res, 2003. 63(18): p. 5821-8; Dalerba, P., et al., Phenotypic characterization of human colorectal cancer stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007. 104(24): p. 10158-63). 주로 이 표면 마커(들)의 차등적 발현에 기초하여 종양 세포를 분류하는 것은 현재까지 기재된 대부분의 매우 종양형성인 CSC를 설명한다. 따라서, 이 표면 마커는 암 세포주 및 대부분의 종양 조직으로부터 암 줄기 세포의 확인 및 단리에 매우 검증되었다.
최근의 연구는 종양을 재생성하는 배타적인 능력을 가지는 암 줄기 세포(CSC)의 존재를 밝혀냈다. 이 CSC는 거의 모든 종양 유형에 존재하고, 계속적인 악성 성장, 암 전이, 재발 및 암 약물 내성과 근본적으로 연결된다. CSC 및 이의 더 분화한 자손은 현저히 상이한 생물학적 특징을 가지는 것으로 보인다. 관습적인 암 약물 스크리닝은 종양 덩어리의 양의 측정에 따라 달라지고, 따라서, 이것은 CSC에 특이적으로 작용하는 약물을 반드시 선택하지는 않을 수 있다. 사실, CSC는 표준 화학치료제 및 방사선치료제에 내성을 나타내고, 표준 항암 치료 후 농후화되어서, 암 불응성 및 재발을 발생시키는 것으로 입증되었다. 이 세포를 단리하는 방법은 유출 훼스트 33342의 이의 능력에 의한 확인, 이 세포가 발현하는 표면 마커, 예컨대 CD133, CD44, CD166 및 기타에 의한 확인 및 이의 종양형성 특성에 의한 농후화를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 암 줄기 세포를 종양형성에 연결하는 증가하는 증거는 암 줄기 세포를 표적화하는 것의 막대한 치료적 기회를 풀어낸다.
CSC 연구에서의 최근의 발전과 조합된, 본 명세서에 제공된 데이터는, 본 발명이 CSC를 저해하는 것에 관한 일련의 방법, CSC 및 이질성 암 세포 둘 다를 저해하는 것에 관한 방법, 및 구체적으로 CSC를 가지는 암 또는 일반적으로 암을 치료하는 방법을 제공하도록 허용한다. 본 발명은 또한 관련 방법(예를 들어, 제조 및 약물 후보자 스크리닝), 물질, 조성물 및 키트를 제공한다. 상기 방법은 CSC가 자기 재생하는 것을 막을 수 있어서, 이것은 종양형성 CSC 세포로 분열함으로써 이의 수를 더 이상 보충할 수 없다. 또는, 상기 방법은 CSC, 또는 CSC 및 이질성 암 세포 둘 다에서 세포 사멸을 유도할 수 있다.
이 방법은 대상체의 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 치료에 대한 우수한 후보자인 암은 유방암, 두경부암, 폐암, 난소암, 췌장암, 결장직장암종, 전립선암, 신장 세포 암종, 흑색종, 간세포 암종, 자궁경부암, 육종, 뇌종양, 위암, 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 실시형태에서, 간암, 두경부암, 췌장암 및/또는 위암을 치료하기 위해 방법이 사용된다. 몇몇 실시형태에서, 다발성 골수종, 뇌종양 및 육종을 치료하기 위해 방법이 사용된다.
추가로, CSC가 종양형성, 암 전이 및 암 재발을 근본적으로 책임지는 것으로 나타나면서, CSC, 또는 CSC 및 이질성 암 세포 둘 다를 저해하는 것에 관한 본 발명의 임의의 방법은 화학치료제 또는 방사선치료제에 전이성, 불응성이거나, 초기 치료 후 대상체에서 재발된 암을 치료하기 위해 실행될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명에 따른 암 줄기 세포 저해제는 하기 구조를 가지는 화합물:
Figure pct00005
또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 및 염 또는 용매화물(본 명세서에서 또한 "본 발명의 화합물"이라 칭함)이다.
본 발명은 암 줄기 세포를 저해할 수 있는 약물 후보자를 확인하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 약물 후보자는 CSC에서 세포 사멸을 유도하거나 적어도 이의 자가 회복을 저해할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 약물 후보자는 세포 사멸을 유도하거나 적어도 이의 자가 회복을 저해하고, 이질성 암 세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있다. 경로에서의 다양한 상태가 약물 후보자를 스크리닝하기 위해 표적화될 수 있다.
따라서, 또 다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 장애 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물을 제제화하도록 사용될 수 있다. 몇몇 장애는 자가면역 질환, 염증성 질환, 염증성 장 질환, 관절염, 자가면역 탈수초 장애, 알츠하이머병, 뇌졸중, 허혈 재관류 손상 및 다발성 경화증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 장애는 암이고, 다양한 유형의 유방암, 두경부암, 폐암, 난소암, 췌장암, 결장직장암종, 전립선암, 신장 세포 암종, 흑색종, 간세포 암종, 자궁경부암, 육종s, 뇌종양, 위암, 다발성 골수종, 백혈병 및 림프종을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
따라서, 양상에서, 본 발명은 암 줄기 세포를 저해하는 방법을 제공하고, 유효량의 본 발명의 화합물은 세포에 투여된다. CSC를 가지는 것으로 공지된 암은 이러한 치료에 대한 우수한 후보자이고, 다양한 유형의 유방암, 두경부암, 폐암, 난소암, 췌장암, 결장직장 선암, 전립선암, 간암, 흑색종, 다발성 골수종, 뇌종양, 육종, 수모세포종 및 백혈병을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
추가로, CSC가 종양형성, 암 전이 및 암 재발을 근본적으로 책임지는 것으로 나타나면서, CSC를 저해하는 것에 관한 본 발명의 임의의 방법은 화학치료제 또는 방사선치료제에 전이성, 불응성이거나, 초기 치료 후 대상체에서 재발된 암을 치료하기 위해 실행될 수 있다.
상기 방법의 몇몇 실시형태에서, 치료되는 암은 간암, 결장암, 두경부암, 췌장암, 위암, 신장암, 육종, 다발성 골수종, 전이성 유방암, 전이성 전립선암, 백혈병, 림프종, 췌장 식도암, 뇌종양, 신경교종, 방광암, 자궁내막암, 갑상선암, 담관암, 골암, 눈암(망막아세포종), 담낭암, 뇌하수체암, 직장암, 침샘암 및 구강 인두암의 군으로부터 선택된다. 암은 STAT3, Nanog 및/또는 β-카테닌 경로의 기능이상에 연루될 수 있다.
양상에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여한다. 암은 전이성, 불응성 또는 재발성일 수 있다. 대상체는 포유동물, 예를 들어 인간일 수 있다.
신생물을 겪는 대상체(환자)에 대한 본 개시내용에 따른 화합물의 투여에 의한 치료는 하기 병태에 대해 표시될 수 있다. 신생물은 화학치료제, 방사선치료제 또는 호르몬 치료제에 의한 치료에 불응성일 수 있다. 신생물은 수술 절제에 적합화 가능하지 않을 수 있다. 신생물은 대상체(환자)에서 재발될 수 있다. 암 줄기 세포는 신생물의 재발에서 연루되고; 본 발명에 따른 방법에 의한 암 줄기 세포의 사멸 또는 이의 자가 회복의 저해는 신생물이 그 자체가 재생하는 것을 예방할 수 있다. 나프토퓨란의 입자의 투여에 의한 치료는 예를 들어 신생물 세포의 사멸을 유도하고/하거나, 이의 성장 및 분열을 저해하고/하거나 선택적으로 사멸함으로써 신생물의 용적 성장을 느리게 하거나 중지시키거나, 신생물의 용적을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 치료는 신생물의 세포의 세포 사멸을 유도할 수 있다. 예를 들어, 치료는 신생물 세포의 STAT3, Nanog 및/또는 β-카테닌 경로를 저해하도록 작용할 수 있다.
신생물을 겪는 대상체(환자)에 대한 예를 들어 본 발명의 화합물의 입자의 투여에 의한 치료는 신생물의 재발을 예방하기 위해 및/또는 수술 절제에 대한 보조 치료제로서 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 입자를 포함하는 약제학적 조성물은 치료의 편리한 형태이므로 경구로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 매일 4회 이하로 경구로 투여될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다.
추정상 바이오마커를 사용하는 환자 스크리닝
본 발명은 암 줄기세포성과 연관된 하나 이상의 바이오마커의 발현의 수준을 검출함으로써 본 개시내용의 화합물의 치료적 투여에 적합한 환자 집단을 확인하거나 달리 개선하는, 예를 들어 계층화하는 것 및/또는 이를 위한 키트를 제공한다. 본 개시내용의 방법 및/또는 키트에서, 하나 이상의 암 줄기세포성 마커의 발현의 수준은 환자 또는 환자로부터의 샘플에서 검출되고, 환자 또는 샘플은 발현의 대조군 수준과 비교하여 하나 이상의 암 줄기세포성 마커의 증가한 수준을 가지고, 환자는 이후 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물이 투여된다. 이 방법의 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 생체내 방법이다. 이 방법의 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 인시 츄 방법이다. 이 방법의 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 생체외 방법이다. 이 방법의 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 실험실내 방법이다.
줄기세포성 마커의 임상 관련성을 이해하는 것 및 예측적인 바이오마커를 확인하는 것은 본 발명의 화합물에 의한 치료로부터 임상 이익을 가장 유도할 것 같은 환자를 선택함으로써 임상 개발을 보조한다. 현재의 연구에서, 본 발명자들은 생체검사 종양, 및 환자로부터의 기록 종양 샘플에서 줄기세포성 유전자 마커를 연구하였다. I상 환자로부터의 본 발명의 화합물의 28일 치료 전에 및 후에 수집된 침형 생체검사 종양 샘플에서, 본 발명의 화합물은 양성 NANOG 및 STK33 염색을 가지는 환자에서 핵 NANOG 및 STK33을 감소시키는 데 있어서 강력하다. 약물에 대한 반응이 NANOG 또는 STK33과 상관되는지를 결정하기 위해 면역조직화학을 통해 본 발명의 화합물을 받는 환자로부터의 기록 조직을 분석하였다. STK33에 대한 높은 수준의 핵 염색을 가지는 환자가 반응을 보이지 않는 것(PD)과 비교하여 개선된 (SD, MR, PR)로 본 발명의 화합물에 의한 치료에 더 반응할 것이다. 더욱이, 본 발명의 화합물에 의한 치료 후에, 높은 수준의 핵 STK33을 가지는 환자는 개선된 중앙 진행무 생존(PFS, P<0.0273) 및 전체 생존(P<0.0097)을 또한 나타냈다. 핵 NANOG 발현은 유사한 경향을 입증하였다. 중요하게는, STK33 핵 염색을 가지는 종양의 90.9%는 또한 핵 NANOG 염색에 양성이고, 핵 STK33과 핵 NANOG 사이의 상당한 상관관계가 존재하였다(P<0.0022).
따라서, 암 줄기세포성 마커 NANOG 및 STK33은 본 발명의 화합물에 의한 치료에 대한 환자의 반응성을 예측하여서 CSC 집단을 표적화하여 이것을 암 화학치료제에서 유망한 새로운 개발품으로 만들기 위한 성공적인 바이오마커이다.
상기 치료 방법의 다양한 실시형태에서, 암은 식도암, 위식도 연접부 암, 위식도 선암, 결장직장 선암, 유방암, 난소암, 두경부암, 흑색종, 혈관육종, 위 선암, 폐, 전립선 및 아드레노코르티코이드 중 하나일 수 있다. 암은 불응성, 재발성 또는 전이성일 수 있다.
약물 섭생, 투약량 및 간격
본 발명에 따른 방법에서, 본 발명의 화합물의 입자, 다형 및/또는 정제된 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 약 20㎎ 내지 약 2000㎎, 약 100㎎ 내지 약 1500㎎, 약 160㎎ 내지 1400㎎, 또는 약 180㎎ 내지 약 1200㎎의 범위의 전체 일일 용량일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 입자, 다형 및/또는 정제된 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 약 200㎎ 내지 약 1500㎎, 또는 약 360㎎ 내지 1200㎎의 범위의 전체 일일 용량이다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 입자, 다형 및/또는 정제된 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 약 400㎎ 내지 약 1000㎎의 범위의 전체 일일 용량이다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 입자, 다형 및/또는 정제된 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 약 1000㎎의 전체 일일 용량이다.
각각의 용량 사이의 간격은 조성물의 약동학, 유체 또는 음식의 섭취에 의한 또는 이것 없는 약물 대사, 관용성 및 다른 약물 부착 인자(예를 들어, 편리성)와 같은 인자에 따라 변하거나 일정하게 머물 수 있다. 바람직한 간격은 최소 부작용 효과를 발생시키면서 신체에서 유효 수준의 약제학적 조성물을 유지시킨다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 용량 사이의 간격은 약 4시간 내지 약 24시간의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 용량 사이의 간격은 약 8시간 내지 약 14시간의 범위이다. 몇몇 실시형태에서, 각각의 용량 사이의 간격은 약 10시간 내지 약 13시간의 범위이거나, 약 12시간이다. 따라서 이 실시형태에서, 화합물은 거의 1일 2회, 예를 들어 섭생의 기간에 걸쳐 평균으로 대상체에게 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 경로 중 임의의 하나를 통해 또는 경로의 조합을 통해, 예를 들어 경구로, 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 겔루시레 및 트윈 80을 포함하는 제제, 또는 겔루시레(라우로일 폴리옥실글라이세라이드), 라브라필(Labrafil)(리놀레오일 폴리옥실글라이세라이드), 및 계면활성제, 예컨대 라우릴 황산 나트륨(SLS) 또는 도데실 황산 나트륨(SDS)을 포함하는 제제 중에 경구로 투여될 수 있다.
대상체(환자)의 병태가 그렇게 요구하는 경우, 약제학적 조성물의 용량은 연속 또는 박동성(pulsatile) 점적주사로서 투여될 수 있다. 치료의 기간은, 이익이 지속하는 한, 10년, 년, 달, 주 또는 일일 수 있다. 상기 범위는 오직 가이던스로서 제공되고, 최적화로 처리된다.
본 발명에 따른 방법에서, 신생물의 세포는 약제학적 조성물을 투여함으로써 선택적으로 사멸되어서, 화합물의 혈액 몰 농도는 적어도 유효 시간 기간만큼 길고 해로운 시간 기간보다 짧은 제1 연속 시간 기간 동안 적어도 유효 농도이고 해로운 농도보다 낮다. 혈액 몰 농도는 제1 연속 시간 기간 후에 유효 농도보다 낮을 수 있다. 유효 농도는 충분히 높은 농도일 수 있어서, 신생물 세포, 예를 들어 암 세포가 사멸된다. 유효 시간 기간이 충분히 길 수 있어서, 신생물 세포, 예를 들어 암 세포가 사멸된다. 해로운 농도는 정상 세포가 손상되거나 사멸되는 농도일 수 있다. 해로운 시간 기간은 정상 세포가 손상되거나 사멸되기에 충분히 긴 시간 기간일 수 있다.
당해 분야의 당업자는 신생물 세포, 예컨대 암 세포의 선택적 사멸 및 정상 세포의 회피에 필요한 것으로 생각되는 본 명세서에 기재된 "선택적 약동학적 프로파일"(selective pharmacokinetic profile: SPP)을 달성하도록 투약량 및 빈도를 선택함으로써 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. SPP의 이러한 고려는 약제학적 조성물의 설계, 예를 들어 입자 크기 분포 및 입자의 형상의 분포를 또한 지시할 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 약제학적 조성물은 제형으로, 예컨대 정제, 환제, 캡슐(경질 또는 연질), 캐플릿제, 산제, 과립제, 현탁제, 용액제, 겔, 까세제, 트로키제, 로젠지제, 시럽, 엘릭시르제, 에멀전, 수중유 에멀전, 유중수 에멀전 또는 물약으로서 경구로 투여된다.
실시예 1. 진행성 고형 종양을 가지는 성인 환자에서의 본 발명의 화합물의 용량 상승 연구
암 줄기 세포(CSC)에 대한 강력한 활성을 가지는 경구로 투여된, 혁신신약 멀티-키나제 저해제인, 본 발명의 화합물의 안전성, 관용성, 추천 II상 용량(Recommended Phase II Dose: RP2D), 약동학 및 예비 항종양 활성을 결정하도록 본 명세서에 기재된 연구를 설계하였다. 임상 전에, 강력한 항-CSC 및 광범위 항종양 및 항전이성 활성은 실험실내 및 생체내 관찰되었다.
이 연구에서, 본 발명의 화합물은 질환 진행, 허용되지 않는 독성 또는 다른 중지 기준이 충족될 때까지 28일 사이클로 경구로 연속하여 주어졌다.
1일 1회 10㎎으로부터 450㎎으로의 상승 용량을 26명의 환자에게 투여하였다. 최대 관용 용량(maximum tolerated dose: MTD)이 도달되지 않았다. 본 발명의 화합물은 약한 GI 부작용, 예컨대 1, 2등급 설사, 복부 경련, 구역, 식욕부진으로 매우 관용성이었다. 3등급 설사가 1일 1회 450㎎인 2명의 대상체에서 관찰되었다. 본 발명의 화합물은 1일 1회 300㎎까지의 혈장 농도에서 용량 의존적 증가로 양호한 약동학을 나타냈다. 암 줄기 세포 마커의 저해는 생체검사된 종양 조직에서 관찰되었다. 20명의 평가 가능한 환자 중에서, 11명(55%)이 16주의 진행에 대한 중앙 시간으로 안정한 질환(stable disease: SD)을 가졌다. SD를 가지는 환자 중에서, 종양 회귀 및/또는 연장된 안정한 질환(16주 이상)이 표 1에서 하기 기재된 바대로 10명(모든 등록된 환자 중 50%)에서 관찰되었다.
Figure pct00006
1일 1회 경구로 투여된, 혁신신약 암 줄기세포성 키나제 저해제인, 본 발명의 화합물은 매우 관용성이고, 1일 1회 RP2D는 300㎎인 것으로 결정되었다. 예상된 치료적 수준을 훨씬 초과하는 약동학적 노출이 달성되었고, 암 줄기 세포 마커의 저해가 생체검사된 종양 조직에서 관찰되었다. 항종양 활성의 장려하는 징후가 진행성 암을 가지는 미리 치료된 환자에서 관찰되었다.
본 명세서에 예시되고 기재된 실시형태는 본 발명을 만들고 사용하는 본 발명자들에게 공지된 최고의 방식을 당해 분야의 당업자에게 오직 교시하도록 의도된다. 본 명세서에서 어떤 것도 본 발명의 제한 범위로서 생각되지 않아야 한다. 제시된 모든 예는 대표적이고 비제한적이다. 본 발명의 상기 기재된 실시형태는 상기 교시의 견지에서 당해 분야의 당업자에 의해 이해되는 것처럼 본 발명으로부터 벗어나지 않으면서 변형되거나 변경될 수 있다. 청구범위 및 이의 등가물 내에서, 본 발명이 구체적으로 기재된 것과 달리 실행될 수 있는 것으로 따라서 이해되어야 한다.

Claims (33)

  1. 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    치료적 유효량의 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00007

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭(prodrug)을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 화합물은 약 300㎎의 전체 일일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 단일 일일 용량으로 상기 대상체에게 투여되는, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 암은 결장직장암, 결장암, 직장암, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양(pancreatic neuroendocrine tumor: PNET), 위식도 연접부(gastroesophageal junction: GEJ) 선암, 위암, GEJ/위암, 두경부암, 간세포 암종(hepatocellular carcinoma: HCC), 신장 세포 암(renal cell cancer: RCC), 난소암, 폐암, 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC), 소세포 폐암(small cell lung cancer: SCLC), 유방암, 전립선암, 거세 저항 전립선암(castration-resistant prostate cancer: CRPC), 충수암, 흑색종, 육종, 방광암, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor: GIST) 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 암은 결장직장암인, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 암은 불응성(refractory)인, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 암은 재발성인, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 암은 전이성인, 인간 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  8. 하기 단계들을 포함하는, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법:
    (a) 암으로 진단된 환자 후보자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 NANOG의 수준을 측정하는 단계;
    (b) 상기 환자 후보자의 NANOG 수준이 벤치마크 수준보다 높다는 것을 확인하는 단계; 및
    (c) 치료적 유효량의 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00008

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 상기 환자 후보자에게 투여하는 단계.
  9. 제8항에 있어서, 상기 암은 결장직장암, 결장암, 직장암, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양(PNET), 위식도 연접부(GEJ) 선암, 위암, GEJ/위암, 두경부암, 간세포 암종(HCC), 신장 세포 암(RCC), 난소암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 유방암, 전립선암, 거세 저항 전립선암(CRPC), 충수암, 흑색종, 육종, 방광암, 위장관 기질 종양(GIST) 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 암은 결장직장 선암인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 암은 불응성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 암은 재발성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 암은 전이성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  14. 하기 단계들을 포함하는, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법:
    (d) 암으로 진단된 환자 후보자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 STK33의 수준을 측정하는 단계;
    (e) 상기 환자 후보자의 STK33 수준이 벤치마크 수준보다 높다는 것을 확인하는 단계; 및
    (f) 치료적 유효량의 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00009

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 상기 환자 후보자에게 투여하는 단계.
  15. 제14항에 있어서, 상기 암은 결장직장암, 결장암, 직장암, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양(PNET), 위식도 연접부(GEJ) 선암, 위암, GEJ/위암, 두경부암, 간세포 암종(HCC), 신장 세포 암(RCC), 난소암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 유방암, 전립선암, 거세 저항 전립선암(CRPC), 충수암, 흑색종, 육종, 방광암, 위장관 기질 종양(GIST) 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 암은 결장직장 선암인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 암은 불응성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 암은 재발성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  19. 제14항에 있어서, 상기 암은 전이성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  20. 하기 단계들을 포함하는, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법:
    (g) 암으로 진단된 환자 후보자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 NANOG, STK33 또는 NANOG 및 STK33 발현 둘 다의 좌위를 검출하는 단계;
    (h) NANOG, STK33 또는 NANOG 및 STK33 둘 다의 상당한 발현이 상기 환자 후보자로부터의 샘플에서 세포 핵에서 검출된다는 것을 확인하는 단계; 및
    (i) 치료적 유효량의 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00010

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 상기 환자 후보자에게 투여하는 단계.
  21. 제20항에 있어서, 상기 암은 결장직장암, 결장암, 직장암, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양(PNET), 위식도 연접부(GEJ) 선암, 위암, GEJ/위암, 두경부암, 간세포 암종(HCC), 신장 세포 암(RCC), 난소암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 유방암, 전립선암, 거세 저항 전립선암(CRPC), 충수암, 흑색종, 육종, 방광암, 위장관 기질 종양(GIST) 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 암은 결장직장 선암인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  23. 제20항에 있어서, 상기 암은 불응성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  24. 제20항에 있어서, 상기 암은 재발성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  25. 제20항에 있어서, 상기 암은 전이성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  26. 하기 단계들을 포함하는, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법:
    (a) 암으로 진단된 환자 후보자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 NANOG 및 STK33으로부터 선택된 하나 이상의 암 줄기세포성(stemness) 마커의 수준 및/또는 세포이하 국재화를 측정하는 단계;
    (b) 상기 환자 후보자의 암 줄기세포성 마커 수준 및/또는 세포이하 국재화가 벤치마크 수준보다 높다는 것을 확인하는 단계; 및
    (c) 치료적 유효량의 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00011

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 상기 환자 후보자에게 투여하는 단계.
  27. 제26항에 있어서, 상기 암은 결장직장암, 결장암, 직장암, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양(PNET), 위식도 연접부(GEJ) 선암, 위암, GEJ/위암, 두경부암, 간세포 암종(HCC), 신장 세포 암(RCC), 난소암, 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 소세포 폐암(SCLC), 유방암, 전립선암, 거세 저항 전립선암(CRPC), 충수암, 흑색종, 육종, 방광암, 위장관 기질 종양(GIST) 및 갑상선암으로 이루어진 군으로부터 선택된, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 암은 결장직장 선암인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 암은 불응성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 암은 재발성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  31. 제26항에 있어서, 상기 암은 전이성인, 선택된 환자 집단에서 암을 치료하는 방법.
  32. 하기 단계들을 포함하는, 대상체에서 암을 진단하는 방법:
    (a) 환자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 STK33의 수준을 측정하는 단계;
    (b) 상기 환자의 STK33 수준이 벤치마크 수준보다 높다는 것을 확인하는 단계; 및
    (c) 치료적 유효량의 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00012

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 상기 환자 후보자에게 투여하는 단계.
  33. 하기 단계들을 포함하는, 대상체에서 암을 진단하는 방법:
    (a) 환자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 NANOG의 수준을 측정하는 단계;
    (b) 상기 환자의 NANOG 수준이 벤치마크 수준보다 높다는 것을 확인하는 단계; 및
    (c) 치료적 유효량의 하기 구조를 가지는 화합물:
    Figure pct00013

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 상기 환자 후보자에게 투여하는 단계.
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