JP5350230B2 - 置換された1,3−ジフェニルプロパン誘導体、その製造および使用 - Google Patents
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Description
〔式中、
X1は、R1またはG1−R1基を表し;
X2は、ハロゲン原子、R2またはG2−R2基を表し;
X3は、R3またはG3−R3基を表し;
X4は、ハロゲン原子、R4またはG4−R4基を表し;
X5は、R5またはG5−R5基を表し;
R1は、水素原子またはハロゲン化されていないアルキル基を表し;
R2は、水素原子またはハロゲン化されていないアルキル基を表し;
R3、R4およびR5は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表すかまたは、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表し;
G1、G2、G3、G4およびG5は、同一であるかまたは相異なり、酸素原子または硫黄原子を表し;
但し、X3、X4またはX5の中の少なくとも1つの基は、R3、G3R3、R4、G4R4、R5またはG5R5
(ここで、G3、G4およびG5は前記したとおりであり、そして
R3、R4およびR5は、同一であるかまたは相異なり、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基を表す)
に相当し;
Aは、
(i)CR6R7基(ここで、R6とR7は、同一であるかまたは相異なり、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基または−OR8基を表し、R8は下記するとおりである);
(ii)カルボニル基(CO)、
(iii)オキシム基(C=N−O−H)またはオキシムエーテル(C=N−O−R8)、
(R8は、アリールまたはシクロアルキル基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す)
を表し;
Dは、
(i)2つの水素原子に連結された炭素原子(CH2)、
(ii)酸素化または硫黄化された複素環を形成するように、水素原子とG2の両方に連結された炭素原子、
を表し;
基1の置換基は−COOR9および−CONR9R10の中から選ばれ;
基2の置換基は、−SO3Hおよび−SO2NR9R10の中から選ばれ;
R9、R10およびR5は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表すかまたは、少なくとも1つの基1または基2置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表わし、
ただし、AがCR6R7基を表し、R6およびR7が水素原子を表し、そして基X1、X2、X3、X4および/またはX5の少なくとも3つが水素原子を表す、一般式(I)の化合物は除くものとする〕
を有する1,3−ジフェニルプロパン誘導体化合物に由来する化合物、それらの純粋なまたは混合した立体異性体(ジアステレオアイソマー、エナンチオマー)、ラセミ混合物(racemic mixtures)、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、固体形態およびそれらの混合物を指向する。
ハロゲン化されていないアルキル基は、ハロゲン原子が存在しない上記したアルキル基である。
(式中、G3、G4およびG5は前記したとおりであり、そして
R3、R4およびR5は、同一であるかまたは相異なり、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基を表す)
に相当する基X3、X4またはX5の少なくとも1つを与える一般式(I)の化合物は、それゆえ、それぞれ1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基を表すX3、X4またはX5の基R3、R4およびR5の少なくとも1つを有する。
G3およびG5は前記したとおりであり、そして
R3およびR5は、同一であるかまたは相異なり、水素原子を表す、
一般式(I)の化合物に関する。
G3およびG5が前記したとおりであり、そして
R3およびR5が、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式(I)の化合物に関する。
G3およびG5が前記したとおりであり、そして
R3およびR5が、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、一般式(I)の化合物に関する。
G4が前記したとおりであり、そして
R4が水素原子を表す、
一般式(I)の化合物に関する。
G4が前記したとおりであり、そして
R4が前記したとおりの、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基または置換されていないアルキル基を表す、
一般式(I)の化合物に関する。
G4が前記したとおりであり、そして
R4が、前記したとおりの、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式(I)の化合物に関する。好ましくは、G4は酸素原子を表しおよび/またはR4は基1置換基、特に−COOHにより置換されているアルキル基を表す。なお更に好ましくは、X4は−OC(CH3)2COOH、−OCH2COOHまたは−SC(CH3)2COOH基を表す。
G3、G4およびG5は前記したとおりであり、そして
R3、R4またはR5は、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式(I)の化合物に関する。
G4は前記したとおりであり、そして
R4は、前記したとおりの、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式(I)の化合物に関する。
G3、G4およびG5は前記したとおりであり、そして
R3、R4およびR5は、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式(I)の化合物に関する。
G3、G4およびG5は酸素原子を表し、そして
R3、R4またはR5は、同一であるかまたは相異なり、前記したとおりの、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式(I)の化合物に関する。
G4は水素原子を表し、そして
R4は、前記したとおりの、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式(I)の化合物に関する。
G3、G4およびG5が酸素原子を表し、そして
R3、R4およびR5が、前記したとおりの、1つまたは複数の基1または基2置換基により置換されているアルキル基を表す、一般式(I)の化合物に関する。
G1が前記したとおりであり、そして
R1がハロゲン化されていないアルキル基を表す、一般式(I)の化合物に関する。
好ましくは、R1は1、2または3個の炭素原子を含むハロゲン化されていないアルキル基を表す。
なお、更に好ましくは、X1は、−CH3、−SCH3、−OCH3基を表す。
化合物1:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物2:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物3:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ベンジルオキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物4:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物5:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−メトキシイミノプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物6:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メトキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物7:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルエタン酸
化合物8:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(プロピルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物9:2−[2−メチル−4−[3−[4−(ヘプチル)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物10:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−エチルオシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物11:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物12:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物13:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸イソプロピルエステル
化合物14:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ヒドロキシイミノ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物15:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(プロピルオキシ)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物16:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物17:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−メトキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物18:2−[2,6−ジメチル−4−[2,3−ジヒドロ−4H−1−ベンゾチオピラン−4−オン−2−イル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物19:2−[2−メチル−4−[3−[4−(プロピルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物20:2−[3−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物21:2−[4−[3−[4−(メチルフェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物22:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−シクロヘキシルメトキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物23:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ブチルオキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物24:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−イソプロピルオキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物25:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−シクロヘキシルエチルオキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物1:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物2:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物8:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(プルピルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
化合物13:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸イソプロピルエステル
化合物16:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
に関する。
(i)式(A)の少なくとも1つの化合物を、式(B)
(式中、X1、X2、X3、X4およびX5は前記した定義を有する)
の少なくとも1つの化合物と塩基性媒体または酸性媒体中で混合する工程、
次いで(ii)得られる化合物を還元する工程、および
最後に(iii)官能基の連結を可能とする導入工程、
を含む。
抗糖尿病薬:分泌促進薬(スルホニル尿素、(グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド等)およびグリニド(glinides)(レパグリニド、ナテグリニド等))、α−グルコシダーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト(チアゾリジンジオン、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、混合PPARα/γアゴニスト(テサグリタザール、ムラグリタザール)、pan−PPARs(3つのPPARアイソフォームを同時に活性化する化合物)、ビグアニド(メトホルミン)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(MK−431、ビルダグリプチン)、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)アゴニスト(エキセナチド)等、
インスリン、
脂質低下分子および/またはコレステロール低下分子:フィブラート(フェノフィブラート、ゲムフィブロジル)、HMG CoAレダクターゼ阻害剤もしくはヒドロキシルメチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害剤(スタチン、例えばアトルバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン)、コレステロール吸収阻害剤(エゼチミブ、フィトステロール)、CETP阻害剤またはコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤(トルセトラピブ)、ACATもしくはアシルCoAコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤(アバシミブ、エフルシミブ)、MTP(ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質)阻害剤、胆汁酸の金属イオン封鎖剤(コレスチラミン)、ビタミンE、ポリ不飽和脂肪酸、ω−3脂肪酸、ニコチン酸型誘導体(ナイアシン)等、
抗高血圧薬および血圧降下薬:ACE(アンギオテンシン転換酵素)阻害剤(カプトプリル、エナラプリル、ラミプリルまたはキナプリル)、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト(ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エポサルタン、イルベサルタン等)、βブロッカー(アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール)、チアジドおよび非チアジド利尿薬(フロセミド、インダパミド、ヒドロクロルチアジド、抗アルドステロン)、血管拡張薬、カルシウムチャンネルブロッカー(ニフェジピン、フェロジピンもしくはアムロジピン、ジルチアゼムまたはベラパミル)等、
抗血小板薬:アスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、フルルビプロフェン等、
抗肥満薬:シブトラミン、リパーゼ阻害剤(オルリスタット)、PPARδ、カンナビノイドCB1レセプターアンタゴニスト(リモナバント)等、
抗炎症薬:例えば、コルチコイド(プレドニゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等)、インドールに由来するNSAIDsまたは非ステロイド抗炎症薬(インドメタシン、スリンダック)、アリールカルボキシル基のNSAIDs(非ステロイド抗炎症薬)(チアプロフェン酸、ジクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、アルミノプロフェン)、オキシカムに由来するNSAIDS(非ステロイド抗炎症薬)(メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム)、フェナメート基に由来するNSAIDs(非ステロイド抗炎症薬)、COX2選択性阻害剤(セレコキシブ、ロフェコキシブ)等、
酸化防止剤:例えばプロブコ−ル等、
心不全の処置に使用される作用物質:チアジドおよび非チアジド利尿薬(フロセミド、インダパミド、ヒドロクロルチアジド、抗アルドステロン)、ACE阻害剤(カプトプリル、エナラプリル、ラミプリルまたはキナプリル)、ジギタリス薬物(ジゴキシン、ジギトキシン)、βブロッカー(アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール)ホスホジエステラーゼ阻害剤(エノキシモン、ミルリノン)等、
冠不全の処置に使用される作用物質:βブロッカー(アテノロール、メトプロロール、ラベタロール、プロプラノロール)、カルシウムチャンネルブロッカー(ニフェジピン、フェロジピンもしくはアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼムまたはベラパミル)等、NO(酸化窒素)ドナー(トリニトリン、二硝酸イソソルビド、モルシドミン)、アミオダロン等、
抗癌薬:細胞毒性薬(DNA(デオキシリボ核酸)と相互作用する作用物質)、アルキル化剤、シスプラチンおよび誘導体)、細胞分裂抑制薬(GnRH(性腺刺激ホルモン放出ホルモン)アナログ、ソマトスタチンアナログ、プロゲスチン、抗エストロゲン薬物、アロマターゼ阻害剤等)、免疫応答モデュレーター(インターフェロン、IL2等)等、
抗喘息薬、例えば気管支拡張薬(β2レセプターアゴニスト)、コルチコイド、クロモグリケート、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト(モンテルカスト)等、
乾癬および皮膚炎などの皮膚病理の処置に使用されるコルチコイド、
血管拡張薬および/または抗虚血薬、(ブフロメディル、イチョウエキス、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、ピルベディル)等、
などの現在市販されているか開発中の他の治療剤および/または化粧品剤と組み合わせて有利に投与することができる。
Cpd=化合物
Ctrl=コントロール
mpk=mg/kg/日
LDLコレステロール=低密度リポタンパク質コレステロール
HDLコレステロール=高密度リポタンパク質コレステロール
VLDLコレステロール=超低密度リポタンパク質コレステロール
図1−1〜図1−66:用量に従う本発明の化合物のPPAR活性化性のin-vitro評価
PPARsの活性化は、酵母のGal4転写因子のDNA結合ドメインおよび異なるPPARsのリガンドへの結合ドメインから構成されるキメラの転写活性を測定することにより、サル腎臓繊維芽細胞系(COS−7)を使用してin−vitroで評価される。
化合物は、Gal4−PPARα、γおよびδキメラに関して10−7〜100μMの用量で試験される。誘導係数、即ち、化合物により誘導される発光とコントロールにより誘導される発光との比を、各条件について測定する。誘導係数が高ければ高い程、化合物はより高いPPAR活性化性を有する。
本発明に従う化合物の効果を、E2アイソフォームアポリポタンパク質Eによりヒト化されたマウス(E2/E2)でin vivoで評価する。
異脂肪血症E2/E2マウスの、全コレステロールの比、トリグリセリドの比および血漿遊離脂肪酸の比を、本発明に従う化合物による経口処理の8日または14後に測定する。これらのパラメーターを、コントロール動物(本発明に従う化合物で処理されていない動物)から得られるパラメーターと比較する:測定された差は、本発明に従う化合物の低脂肪血症効果を示す。
本発明に従う化合物の効果を、本発明に従う化合物による経口処理の28日後の、HDLコレステロールのレベル、トリグリセリドのレベルおよび血漿遊離脂肪酸のレベルを測定することによりdb/dbマウスでin vivoで評価する。これらのパラメーターをコントロール動物(本発明に従う化合物で処理されていない動物)で得られたパラメーターと比較する:測定された差は、本発明に従う化合物の低脂血症効果を示す。
本発明に従う化合物の抗炎症性効果を、本発明に従う化合物で24時間処理されそしてPMA(細胞における炎症性応答およびマクロファージへのそれらの分化を促進するホルボール12−ミリステート13−アセテート)で同時に刺激されたTHP1単球によるMCP1(単球走化性タンパク質1)の分泌を測定することにより評価した。MCP−1がより少なく分泌されればされる程、本発明に従う化合物は炎症性反応をより大きく阻害する。
古典的試薬および触媒は市販されている(Aldrich, Alfa Aesar, Acros, FlukaまたはLancaster)。
本発明に従う化合物の大部分は、US2005176808特許に請求されおよび/または記載された化合物を使用して、下記する方法の1つに従って、還元により得られた。
ジクロロメタン中のジフェニルプロパン−2−オンの溶液に、トリエチルシラン、次いでトリフルオロ酢酸を1滴ずつ(7.5当量)加えた。反応混合物を室温で攪拌しそして薄層クロマトグラフィーにより反応追跡を行った。反応混合物を水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた(分取HPLC、lichrospher(Merck)RP18 12μm 100Å、カラム:25*250mm)。
アセトニトリル中のジフェニルプロパン−2−オンの溶液に、ヨウ化ナトリウムを加え、次いでテトラクロロシランを1滴ずつ加えた。反応混合物を室温で攪拌しそして薄層クロマトグラフィーにより反応追跡を行った。30分〜2時間後に、混合物をクロロホルムと水とに分配した。水性層をクロロホルムで抽出した。一緒にした有機層を亜硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた(分取HPLC、lichrospher(Merck)RP18 12μm 100Å、カラム:25*250mm)。
ピリジン中のジフェニルプロパン−3−オンの溶液に、O−アルキルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。16時間の還流後に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた。
エタノール中のジフェニルプロパン−3−オンの溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを加えた。反応混合物を50℃(122oF)で16時間攪拌した。冷却した後に、反応混合物を加水分解しそして減圧下に濃縮した。残留物を希塩酸溶液とジクロロメタンとに分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた(分取HPLC、lichrospher(Merck)RP18 12μm 100Å、カラム:25*250mm)。
触媒量のトリフルオロ酢酸の存在下に水/アルコール混合物中のジフェニルプロパン−3−オールの溶液を適切な温度で激しく攪拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた(分取HPLC、lichrospher(Merck)RP18 12μm 100Å、カラム:25*250mm)。
化合物1:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸および1.3当量のトリエチルシランを使用して、一般的方法Aに従って製造した。
外観:白色固体;F=109〜110℃
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[2−(ヘキシルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸および1当量のトリエチルシランを使用して一般的方法Aに従って製造した。
外観:白色固体;F=73〜75℃。
0℃のN,N−ジメチルホルムアミド中の2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸の溶液に、水素化ナトリウム(2.2当量)を15分間加えた。次いで臭化ベンジル(2.2当量)を加えそして混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルに分配した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物を、2N水酸化ナトリウム溶液(20当量)の存在下にエタノール中に希釈した。反応混合物を6時間攪拌しそして減圧下に濃縮した。残留物を希塩酸で酸性化し、次いでジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた(分取HPLC、lichrospher(Merck)RP18 12μm 100Å、カラム;25*250mm)。
外観:オフホワイト固体;F=69〜71℃
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸および3当量の水素化ホウ素ナトリウムを使用して一般的方法Dに従って製造した。
外観:黄色がかった固体;F=49〜51℃
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Cに従って製造した。
外観:黄色がかった粘性油;
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メトキシ)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸および5当量のヨウ化ナトリウムおよび5当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Bに従って製造した。
外観:白色固体;F=279〜281℃
この化合物を、2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メトキシ)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシエタン酸および5当量のヨウ化ナトリウムおよび5当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Bに従って製造した。
外観:白色固体;F=138〜139℃。
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(プロピルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸および5当量のヨウ化ナトリウムおよび5当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Bに従って製造した。
外観:白色固体;F=89〜92℃。
この化合物を、2−[2−メチル−4−[3−[4−(ヘプチル)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸および5当量のヨウ化ナトリウムおよび5当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Bに従って製造した。
外観:白色固体;F=53〜54℃。
この化合物を、2/3:1/3エタノール/水混合物中で72時間の還流で2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Eに従って製造した。
外観:粘性油
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸および1当量のトリエチルシランを使用して一般的方法Aに従って製造した。
外観:黄色がかった粘性油
トリフルオロ酢酸中の2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸の溶液に、トリエチルシラン(2.7当量)を1滴ずつ加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーにより反応の追跡を行った。混合物を水で洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた(溶離剤:ジクロロメタン95、メタノール5)。
外観:白色固体;F=181〜182℃
化合物13:2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸イソプロピルエステル
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸イソプロピルエステルおよび1当量のトリエチルシランを使用して一般的方法Aに従って製造した。
外観:白色固体;F=64〜65℃
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Cに従って製造した。
外観:白色固体;F=144〜147℃
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(プロピルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Dに従って製造した。
外観:黄色がかった粘性油
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸および5当量のヨウ化ナトリウムおよび5当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Bに従って製造した。
外観:黄色がかった粘性油
この化合物を、2/3:1/3エタノール/水混合物中で16時間の還流で2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸を使用して一般的方法Eに従って製造した。
外観:粘性油
この化合物を、2−[2,6−ジメチル−4−[3−[2−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
および6当量のヨウ化ナトリウムおよび6当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Bに従って製造した。
外観:黄色がかった固体;F=60〜63℃。
この化合物を、2−メチル−2−[2−メチル−4−(3−オキソ−3−(4−(プロピルチオ)フェニル)プロプ−1−エニル]フェノキシ]プロパン酸テルチオブチルエステルおよび3当量のヨウ化ナトリウムおよび3当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Bに従って製造した。
外観:粘性油
この化合物を、2−[3−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸および7当量のヨウ化ナトリウムおよび7当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Bに従って製造した。
外観:白色固体:F=67〜68℃
この化合物を、2−[4−[3−[4−(メチルフェニル]−3−オキソ−プロプ−2−エニル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸および5当量のヨウ化ナトリウムおよび5当量のテトラクロロシランを使用して一般的方法Bに従って製造した。
外観:白色固体;F=124〜125℃。
この化合物を、50/50イソプロピルアルコール/水中の2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸を使用して70℃で32時間一般的方法Eに従って製造した。
外観:粘性油
この化合物を、50/50イソプロピルアルコール/水中の2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸を使用して70℃で32時間一般的方法Eに従って製造した。
外観:粘性油
本発明に従う化合物のPPAR活性化性をin−vitroで評価する。
原理
酵母のGal4転写因子のDNA結合ドメインおよび異なるPPARsのリガンドへの結合ドメインからなるキメラの転写活性を測定することにより、サル腎臓繊維芽細胞系(COS−7)を使用してPPARsの活性化をin vitroで評価する。化合物を、Gal4−PPARα、γおよびδキメラに対して10−7〜100μMの用量で試験する。
細胞培養
COS−7細胞は、ATCC(American type culture collection)から得られそしてウシ胎仔血清10%(容積/容積)、ペニシリン100U/ml(Gibco, Paisley, UK)およびL−グルタミン2mM(Gibco, Paisley, UK)を補充されたDMEM(ダルベッコの改変イーグル培地)培地中で培養される。細胞を、5%CO2を含有する湿った雰囲気中で37℃にてインキュベーションする。
プラスミドGal4(RE)_TkpGL3、pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ、pGal4-hPPARδおよびpGal4-φは、文献に記載されている(Raspe E et al., 1999)。構築物pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ、およびpGal4-hPPARδは、PCRにより増幅されそしてヒトPPARα、PPARγおよびPPARδ核内レセプターのDEFドメインに相当するDNAフラグメントのpGal4-φベクターにおけるクローニングにより得られた。
懸濁液中のCOS−7細胞を、10%ウシ胎仔血清の存在下に1/10のpGal4-PPAR/Gal4(RE)_TkpGL3比で、ウエル当たりDNA150ngでトランスフェクションする。細胞を96ウエルプレート(4×104細胞/ウエル)においてプレートし、次いで37℃で24時間インキュベーションする。試験化合物による活性化を血清なしの培地中で37℃で24時間行う。実験の終りに、細胞を溶解させそしてルシフェラーゼ活性を、Steady-Lite(商標)HTS(Perkin Elmer)またはSteady Glow Luciferase(Promega)を使用して供給者の推奨に従って決定する。
本発明に従う化合物を、3つのPPARアイソフォームに関して試験した。化合物1〜12、14、16〜25で得られる結果は、図(1−1)〜(1−66)に詳しく述べられている。
本発明者等は、プラスミドpGal4-hPPARでトランスフェクションされそして本発明に従う化合物で処理された細胞におけるルシフェラーゼ活性の有意なかつ用量依存性の増加を示した。
結論
意外にも、提示された実験データは、本発明に従う化合物がin vitroでPPARsに結合しそして転写活性の活性化を誘導することを示す。
原理
本発明に従う化合物の低脂血症性を、本発明に従う化合物による異脂肪血症E2/E2マウスの処理後に血漿脂質をアッセイすることにより、そして肝臓におけるPPARsターゲット遺伝子発現を解析することによりin vivoで評価する。
動物の処理
ApoE2/E2トランスジェニックマウスを20±3℃の定温で12時間/12時間明/暗サイクルに保った。1週間の順応期間後に、マウスを、体重測定しそして、実験前に決定された体重および血漿脂質比の分布を均一にするように選ばれた6匹の動物のグループに分けた。試験される化合物をカルボキシメチルセルロース(Sigma C4888)中に懸濁させそして選ばれた用量で8日間(化合物1について)および14日間(化合物8について)1日1回、胃内管供給により投与した。動物は、食物および水(標準食餌)に自由に接近できるようにした。食物の摂取および体重増加を実験全体にわたり記録する。実験の終りに、動物を4時間絶食後に麻酔し、(EDTA)抗凝固薬を使用して血液サンプルを採取し、次いでマウスを体重測定しそして安楽死させた。3000回転/分での20分間の遠心により血漿を分離した。サンプルを+4℃に保った。
肝臓サンプルを取り出し、液体窒素中で凍結させ、次いでその後の解析のために−80℃に保った
血漿脂質濃度(全コレステロールおよびトリグリセリド)は、供給者の推奨に従って酵素用量(enzymatic doses)(bioMerieux-Lyon-France)により測定する。
血漿コレステロールおよびトリグリセリトド比を、本発明に従う化合物による経口処理の8日後または14日後に測定する。これらの比を、コントロール動物(本発明に従う化合物で処理されていない)で得られる比と比較する。測定された差は、本発明に従う化合物の低脂血症効果を示す。
全RNAを、製造者のインストラクションに従ってNucleoSpin(登録商標)96RNAキット(Macherey Nagel, Hoerdt, France)を使用することにより肝臓断片から抽出する。
次いで、関心のある遺伝子の発現レベルを参照遺伝子36B4(その特異的プライマーは、
である)の1つに関して正規化する。
誘導係数:即ち、相対的シグナル(本発明に従う化合物により誘導された)とコントロールグループで得られた相対的値の平均との比を、次いで各サンプルについて計算する。誘導係数が高ければ高い程、化合物は遺伝子発現をより大きく促進する。最終結果は、各実験グループで得られた誘導値の平均として表わされる。
血漿脂質の測定
図2−1は、50mpkで投与された化合物1による処理の8日後に、血漿全コレステロール比を、コントロール動物で得られた比と比較する。循環している全コレステロール比は処理により極めた有意に減少した。
図2−2は、50mpkで投与された化合物1による処理の8日後に、血漿全コレステロール比を、コントロール動物で得られた比と比較する。意外にも、循環しているトリグリセリトド比は、処理により極めて有意に減少した。
図2−3は、3および10mpkで投与された化合物8による処理の14日後に、血漿全コレステロールを、コントロール動物で得られた比と比較する。意外にも、循環している全コレステロール比は処理により極めて有意に減少した。
本発明者等は、本発明に従う化合物が、in vivoで、PPARsターゲット遺伝子発現のレギュレーターであることを示した。図2−4、2−5、および2−6に開示された結果は、E2/E2マウスに8日間50mpkで投与された化合物1がPDK4をコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加を誘導し(図2−4)、ApoCIIIをコードする遺伝子の肝臓での発現の減少を誘導し(図2−5)、そしてACOをコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加(図2−6)を誘導することを示す。
図2−7、2−8、および2−9に開示された結果は、E2/E2マウスに14日間3mpkおよび10mpkで投与された化合物8が、PDK4をコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加を誘導し(図2−7)、ApoCIIIをコードする遺伝子の肝臓での発現の減少を誘導し(図2−8)、そしてACOをコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加(図2−9)を誘導することを示す。
脂質および糖質代謝に特異的に関与する酵素をコードするすべての遺伝子およびそれらの発現が本発明に従う化合物によりモデュレーションされるという事実は、本発明に従う化合物がメタボリック病理の処置のための大きな潜在力を与えるという考えを強化する。
意外にも、提示された実験データは、本発明に従う化合物が、低脂血症効果(全コレステロールおよびトリグリセリドの血漿レベルの減少)を誘導することを示す。更に、提示された実験データは、本発明に従う化合物が、脂質および糖質代謝に特異的に関与する酵素をコードする、PPARsの活性化により調節される遺伝子の発現をモデュレーションすることを示す。
原理
本発明に従う化合物の低脂血症性を、経口経路で投与された本発明に従う化合物により異脂肪血症db/dbマウスを処理した後に、血漿脂質の血漿レベルを測定することによりおよびPPARsターゲット遺伝子の遺伝子発現を解析することにより、in vivoで評価する。
動物の処理
雌db/dbマウスを20±3℃の定温で12時間/12時間明/暗サイクルに保った。1週間の順応期間の後に、マウスを、体重測定し、そして実験の前に決定された体重および血漿脂質の分布が均一であるように選ばれた8匹の動物のグループに分けた。試験される化合物をカルボキシメチルセルロース(Sigma C4888)中に懸濁させそして選ばれた用量で28日間1日1回、胃内ガバージュにより動物に投与する。動物は、食物および水(標準食餌)に自由に接近できるようにした。食物の摂取および体重増加を実験全体にわたり記録する。実験の終りに、4時間絶食後に動物を麻酔し、抗凝固薬(EDTA)使用して血液サンプルを採取した。次いでマウスを体重測定しそして安楽死させた。3000回転/分での20分間の遠心により血漿を分離した。サンプルを+4℃に保った。
肝臓組織および骨格筋サンプルを採取し、ただちに液体窒素中に凍結し、次いで後の解析のために−80℃に保った。
血漿トリグリセリド濃度を、供給者の推奨に従って酵素アッセイ(bioMerieux-Lyon-France)により測定する。
低密度リポタンパク質(VLDLおよびLDL)を、リンタングステン酸塩により沈澱させる。沈澱を、遠心により除去する。上清中に存在するHDLコレステロールを、供給者の推奨に従って酵素アッセイ (bioMerieux-Lyon-France)により測定する。
肝臓組織
全RNAを、製造者のインストラクションに従ってNucleoSpin(登録商標)96RNAキット(Macherey Nagel, Hoerdt, France)を使用することにより肝臓断片から抽出する。
全RNAを、製造者のインストラクションに従って、RNeasy(登録商標)Fibrous Tissue kit(Qiagen)を使用することにより腓腹筋骨格筋組織から抽出する。
次いで、関心のある遺伝子の発現レベルを、肝臓組織において、参照遺伝子36B4(その特異的プライマーは、
である)の発現レベルに関して正規化しそして骨格筋細胞において、参照遺伝子18S(その特異的プライマーは、
である)の発現レベルに関して正規化する。次いで各サンプルの誘導係数を計算した。誘導係数が高ければ高い程、化合物は遺伝子発現をより大きく促進する。最終結果は、各実験グループ内の誘導値の平均として表わされる。
血漿脂質の測定
図3−1は、50mpkで投与された化合物8による処理の28日後に、血漿HDLコレステロール比を、コントロール動物で得られた比と比較する。意外にも、HDLコレステロール比は有意に増加した。
図3−2および3−3は、50mpkの化合物8による処理の28日後に、血漿トリグリセリドおよび遊離脂肪酸比を、コントロールで得られた比と比較する。意外にも、循環しているトリグリセリドおよび遊離脂肪酸比は処理により極めて有意に減少した。
本発明者等は、本発明に従う化合物が、in vivoで、PPARsターゲット遺伝子発現のレギュレーターであることも示した。図3〜4、3〜5および3−6に提示された結果は、db/dbマウスに28日間50mpkで投与された化合物8がPDK4をコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加(図3〜4)およびACOをコードする遺伝子の肝臓での発現の有意な増加(図3−5)を誘導し、そして骨格筋において、UCP2をコードする遺伝子の発現の増加を誘導する(図3〜6)ことを示す。脂質および糖質代謝ならびにエネルギー消費に特異的に関与する酵素をコードするすべての遺伝子およびそれらの発現が本発明に従う化合物によりモデュレーションされるという事実は、本発明に従う化合物がメタボリック病理の処置のための大きな潜在力を有するという考えを強化する。
意外にも、提示された実験データは、本発明に従う化合物が、in vivoで、HDLコレステロール合成を刺激し、低脂血症効果(トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の血漿レベルの減少)を有することを示す。更に、開示された実験データは、本発明に従う化合物が、PPARsの活性化により調節されそして脂質および糖質代謝ならびにエネルギー消費に特異的に関与する酵素をコードする遺伝子の発現をモデュレーションすることを示す。
実施例6:本発明に従う化合物の抗炎症性のin−vitro評価
原理
本発明に従う化合物の抗炎症性効果は、本発明従う化合物で24時間処理されそしてPMA(細胞における炎症性応答およびマクロファージへの細胞の分化を促進するホルボール12−ミリステート13−アセテート)により同時に刺激されたTHP1単球によるMCP1(単球走化性タンパク質1)の分泌を測定することにより評価された。MCP−1の分泌が少なければ少ない程、本発明に従う化合物による炎症性反応の阻害はより大きい。
プロトコール
THP−1細胞の培養および処理
THP−1ヒト単球系(ATCC供給)を、25mM Hepes(Gibco; 42401-018)、1%グルタミン(Gibco; 25030-24)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Biochrom AG; A2213)および10%補体除去ウシ胎仔血清(decomplemented fetal calf serum)(SVF. Gibco; 26050-088)を有するRPMI1640培地中で培養する。
細胞を、870,000細胞/ウエルの密度で24ウエルプレート(Primaria BD Falcon)でプレートし、次いで、ホルボール12−ミリステート13−アセテート(PMA)5ng/mlおよび本発明に従う化合物8、1μM、の存在下に0.2%ウシ胎仔血清を含有する培養培地中で24時間37℃および5%CO2でインキュベーションする。本発明に従う化合物をジメチルスルホキシド(DMSO, Fluka; 41640)中に溶解する。本発明に従う化合物の効果をDMSOのみの効果と比較する。
処理培地を回収しそしてMCP1濃度を、製造者の推奨に従ってELISAキット《Human MCP-1 ELISA Set》(BD OptEIA; 555179)を使用して測定する。
MCP1をプレート上に置きそして抗MCP1特異的抗体により認識させる。この特異的抗体は、ペルオキシダーゼ酵素とカップリングされた第2抗体によりそれ自体特異的に認識される。酵素活性から生じる着色は、固定されたMCP1の量に比例しそして分光光度測定法により測定されうる。範囲は既知の濃度を表わす点から行われ、そしてそれから各サンプルのMCP1濃度が計算される。
次いで、誘導係数、即ち、本発明に従う化合物により誘導されるシグナルとコントロールグループにより誘導されるシグナルとの比を計算した。この係数が弱ければ弱い程、
化合物はMCP1の分泌をより大きく阻害する。最終結果は、各実験グループで得られた誘導値の平均として表わされる。
本発明者等は、in−vitro単球で、本発明に従う化合物が抗炎症性効果を有することを証明した。図4−1に提示された結果は、本発明に従う化合物8が、1μMで、単球により分泌されるMCP1の有意な減少を誘導することを示す。
意外にも、開示された実験データは、本発明に従う化合物がPMAにより刺激された単球に対する抗炎症性効果を有することを示す。
本発明者等は、本発明に従う化合物が、低脂血症性を有し、血漿コレステロール比および血漿トリグリセリド比を減少させ、HDLコレステロール合成も刺激することを示した。更に、本発明者等は、本発明に従う化合物が、脂質および糖質代謝並びにエネルギー消費に特異的に関与する酵素をコードする遺伝子の発現の調節を可能とすることを示した。
Claims (9)
- 一般式(I):
〔式中、
X1は、R1またはG1−R1基を表し、ここで、R1は、ハロゲン化されていない1〜10個の炭素原子を含むアルキル基を表し;
X2は、水素原子を表し;
X3は、R3基を表し;
X4は、G4−R4基を表し、ここで、R4は、−COOR9基により置換されている1〜10個の炭素原子を含むアルキル基を表し;
X5は、R5基を表し;
R3およびR5は、同一であるかまたは相異なり、置換されていない1〜4個の炭素原子を含むアルキル基を表し;
G1およびG4は、同一であるかまたは相異なり、酸素原子または硫黄原子を表し;
Aは、
(i)CR6R7基(式中、R6は、水素原子を表し、R7は、ヒドロキシル基または−OR8基を表し、R8は、アリールまたはシクロアルキル基により置換されているかまたは置換されていない1〜6個の炭素原子を含むアルキル基を表す);
(ii)カルボニル基(CO)、
(iii)オキシム基(C=N−O−H)またはオキシムエーテル(C=N−O−R8) (R8は前記のとおりである)
を表し;
Dは、
(i)2つの水素原子に連結された炭素原子(CH2)を表し;
R9は、水素原子または置換されていない1〜10個の炭素原子を含むアルキル基を表す〕
を有する化合物、それらの純粋なもしくは混合した立体異性体(ジアステレオアイソマー、エナンチオマー)、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、または固体形態。 - Aがカルボニル基(CO)を表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- G4が酸素原子を表すことを特徴とする、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物。
- X4基が、式−OC(CH3)2COOR9に相当し、R9が、請求項1に定義されたとおりであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−メトキシイミノ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メトキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−エタン酸
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(プロピルオキシ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−オキソ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸イソプロピル、
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ヒドロキシイミノ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(プロピルオキシ)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−シクロヘキシルメトキシ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ブチルオキシ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−イソプロピルオキシ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−シクロヘキシルエチルオキシ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ベンジルオキシ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−ヒドロキシ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−エチルオキシ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸、
2−[2,6−ジメチル−4−[3−[4−(メチルチオ)フェニル]−3−メトキシ−プロピル]フェノキシ]−2−メチルプロパン酸
の中から選ばれることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - 場合により1つまたは複数の他の治療的有効成分および/または化粧品有効成分とともに、請求項1〜5のいずれか1項に定義されたとおりの化合物の少なくとも1つを、薬学的に許容されうる支持体中に含む医薬組成物。
- メタボリック症候群と関連した合併症、インスリン抵抗性、糖尿病、異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症、心臓血管疾患、肥満、高血圧、炎症性疾患、神経変性病理または癌の処置のための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 異脂肪血症の処置のための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 脂質および/または糖質代謝の調節異常に関する心臓血管リスク因子を処置するための、請求項6に記載の医薬組成物。
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