JP2001501202A - ロイコトリエンｂ４（ｌｔｂ―４）レセプターアンタゴニスト活性によるアリル置換アクリルアミド - Google Patents

ロイコトリエンｂ４（ｌｔｂ―４）レセプターアンタゴニスト活性によるアリル置換アクリルアミド

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Abstract

(57)【要約】 LTB-4アンタゴニストとして有用な式 ［式中、WはCHまたはNである；Rは(モノ-またはジ-炭素環式または複素環式アリル)-低級アルキルである；R1は水素または低級アルキルである；R2およびR3は水素、低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキルまたはアリル-低級アルキルである；または互いに結合したR2およびR3はアミド窒素で環状となるように任意にO、NH、N-低級アルキルもしくはSを介する低級アルケンを示す；XはO、S、SO、SO2または直接的結合手である；X1はO、S、SO、SO2または直接的結合手である；Yは直接的結合手、低級アルケンまたは低級アルキリデンである；ならびにZはカルボキシル、5-テトラゾールイル、ヒドロキシメチルまたは薬学的に許容されるエステルの形に誘導されたカルボキシルである]の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエンB4(LTB-4)レセプターアンタゴニスト活性によるアリル置換アク リルアミド 本発明は、特に選択的ロイコトリエンB-4(LTB-4)レセプターアンタゴニストと して有用でありここで定義するアリル置換アクリルアミド、当該化合物を含む薬 学的組成物の製造方法、およびLTB-4をアンタゴナイズし、当該化合物または本 発明の当該化合物を含む薬学的組成物を用いLTB-4アンタゴニズムに応答する哺 乳動物の病状または症候群を処置する方法に関与する。 ロイコトリエンB-4(LTB-4)は、多型核白血球(PMN's)および単級の走化性剤お よび活性化因子となり得る重要な炎症メディエイターである。それは、生成物を 修飾し、他の重要な炎症メディエイター、インターロイキン-1およびガンマイン ターフェロン等に効果をなす。LTB-4は、多くの炎症性疾患、例えば関節炎リュ ウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、非ステロイド性抗炎症性薬剤誘導性胃疾患、成人 呼吸窮迫症候群(ARDS)、心筋梗塞、アレルギー性鼻炎、血液透析誘導性好中球減 少症、遅延相喘息(late phase asthma)、目のアレルギーおよび炎症等の目の病 状、アトピーおよびコンタクトレンズの皮膚炎等の皮膚炎、および慢性気管支炎 等の慢性閉塞性肺疾患等の病因に影響を与える。 選択性LTB-4アンタゴニストとして有用な本発明の化合物は、上記LTB-4に依存 する病状の処置に使用し得る。本発明の詳細な説明 本発明は、式I [式中、 WはCHまたはNである； Rは(モノ-もしくはジ-炭素環式アリルまたはモノ-もしくはジ-複素環式アリル)- 低級アルキルである； R1は水素または低級アルキルである； R2およびR3は水素、低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキルまたはアリル- 低級アルキルである； または互いに結合したR2およびR3はアミド窒素で環状となるように任意にO、NH 、N-低級アルキルもしくはSを介する低級アルケンを示す； XはO、S、SO、SO2または直接的結合手である； X1はO、S、SO、SO2または直接的結合手である； Yは直接的結合手、低級アルケンまたは低級アルキリデンである；ならびに Zはカルボキシル、5-テトラゾールイル、ヒドロキシメチルまたは薬学的に許容 されるエステルの形に誘導されたカルボキシルである]の置換アクリルアミドお よび薬学的に許容されるそれらの塩に関与する。 好ましくは式Ia [式中、 R、R1、R2、R3、X、X1、YおよびZは上記意味の通り]の化合物および薬学的に許 容されるそれらの塩である。 次に好ましいのは、当該化合物[式中、WがCHであるとき、置換基-X-Y-Zおよび -X1-Rの何れもがフェニル環のメタ(3)もしくはパラ(4)位の何れか、または2つの メタ(3および3')位に位置する；ならびにWがNのとき、当該置換基の何れもがピ リジン環の隣接する5および6位の何れかである]および薬学的に許容されるその 塩である。 特に本発明の実施態様は、式IIの化合物および式III [式II中、置換基-X-Y-Zおよび-X1-Rはメタ(3)およびパラ(4)位に、または2つの メタ(3および3')位に位置し、式III中、当該置換基はピリジン環の近接する5お よび6位である； Rは(モノ-もしくはジ-炭素環式アリルまたはモノ-もしくはジ-複素環式アリル)- 低級アルキルである； R1は水素または低級アルキルである； R2およびR3は水素、低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキルまたはアリル- 低級アルキルである； またはR2およびR3はそれらが結合する窒素と共にピロリジノ、ピペリジノまたは モルホリノを示す； XはO、Sまたは直接的結合手である； X1はO、Sまたは直接的結合手である； Yは直接的結合手、低級アルケンまたは低級アルキリデンである；ならびに Zはカルボキシル、5-テトラゾールイル、ヒドロキシメチルまたは薬学的に許容 されるエステルの形に誘導されたカルボキシルである] の化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩に関与する。 特に本発明の実施態様は、式Ｉ、IIまたはIII[XおよびX1は何れも酸素である ； R、R1、R2、R3、YおよびZは上記意味の通り]の化合物に関与する。 他に特に本発明の実施態様は、式IV または式IVa [式中、Rは(モノ-もしくはジ-炭素環式アリルまたはモノ-もしくはジ-複素環式 アリル)-低級アルキルである； R1は水素または低級アルキルである； R2およびR3は水素、低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキルまたはアリル- 低級アルキルである； またはR2およびR3はそれらが結合する窒素と共にピロリジノ、ピペリジノまたは モルホリノを示す； XはO、Sまたは直接的結合手である； X1はO、Sまたは直接的結合手である； YはC1-C4-アルキレンまたはC1-C4-アルキリデンである； Zはカルボキシル、5-テトラゾールイル、ヒドロキシメチルまたは薬学的に許容 されるエステルの形に誘導されたカルボキシルである] の化合物および薬学的に許容されるそれらの塩に関与する。 構造の一部の二重結合存在の観点から、本発明の置換アクリルアミドは二つの 幾何異性体形の何れか、すなわちシスまたはトランス異性体(またZおよびE異性 体として示す)として存在する。 好ましくはE-異性体(またはトランス異性体)であり、式IVb のシンナミドとして説明される。 好ましい化合物には、式Ｉ、II、III、IVおよびIVa[式中、Rは(モノ-もしくは ジ-炭素環式アリル)-低級アルキルである；R1は低級アルキルである；R2およびR3 は低級アルキルを示す；Xは酸素(O)または直接的結合手を示す；X1は酸素(O)を 示す；Yは低級アルケンまたは低級アルキリデンを示す；Zはカルボキシルまたは 5-テトラゾールイルを示す]の化合物のE-異性体ならびに薬学的に許容されるそ れらの塩を含む。 同様に好ましいのは、E-ピリジルアクリルアミド(式IVaの化合物に相当するE- 異性体)[式中、X、Y、Z、X1、R、R1、R2およびR3は上記式IVbの化合物の定義の 通り]である。 もし他に示さなければ、その定義またはここで用いるように組合せの定義は、 本発明の範囲内である下記の意味である。 アリルは、炭素環式または複素環式アリル、単環式または二環式の何れかを示 す。 単環式炭素環式アリルは、任意に置換フェニルを示し、それは好ましくはフェ ニルか、例えば有利には低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオ キシ、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチル等の1〜3置換基で置換された フェニルである。 二環式炭素環式アリルは、1-もしくは2-ナフチル、または好ましくは低級アル キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された1-もしくは2-ナフチルを示す 。 単環式複素環式アリルは、好ましくは任意に置換されたチゾールイル、チエニ ル、フラニルまたはピリジルを示す。 任意に置換されたフラニルは、2-もしくは3-フラニルまたは好ましくは低級ア ルキルで置換された2-もしくは3-フラニルを示す。 任意に置換されたピリジルは、2-,3-もしくは4-ピリジルまたは好ましくは低 級アルキル,ハロゲン、またはシアノで置換された2-,3-もしくは4-ピリジルを示 す。 任意に置換されたチエニルは、2-もしくは3-チエニルまたは好ましくは低級ア ルキルで置換された2-もしくは3-チエニルを示す。 任意に置換されたチアゾールは、例えば4-チアゾールイルまたは低級アルキル で置換された4-チアゾールイルを示す。 二環式複素環式アリルは、好ましくはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコ キシまたはハロゲン、有利には3-インドールイルもしくは2-ベンゾチアゾールイ ルで任意に置換されたインドールイルまたはベンゾチアゾールイルを示す。 アリル-低級アルキル等のアリルは、好ましくはフェニルまたは1つもしくは2 つの低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハ ロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されたフェニル；また、任意に 置換されたナフチルを示す。 アリル-低級アルキルは、有利には、ベンジルまたは１つまたは２つの低級ア ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、シ アノまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニルで任意に置換された1-もし くは2-フェネチルである。 ここで有機基または化合物とそれぞれ関連して言及した“低級”という語は、 例えば7以下、好ましくは4以下、有利には1つまたは2つの炭素原子を定義する。 それは直鎖状または分枝状となり得る。 低級アルキル基は、好ましくは1-4炭素原子を含み、例えばエチル、プロピル 、 ブチルまたは有利にはメチルを示す。 低級アルコキシ基は、好ましくは1-4炭素原子を含み、例えばメトキシ、プロ ポキシ、イソプロポキシまたは有利にはエトキシを示す。 低級アルコキシカルボニル基は、好ましくは1〜4炭素原子をアルコキシ部分に 含み、例えばメトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカル ボニルまたは有利にはエトキシカルボニルを示す。 低級アルケンは、好ましくは1-4炭素原子を含み、例えばメチレン、エチレン 、1,2または1,3-プロピレン等を示す。 低級アルキリデンは、低級アルキレン、好ましくは二つの結合基が低級アルキ レン鎖の同じ炭素に結合するC1-C4-アルキレンであり、例えばエチリデンまたは プロピリデン、例えば1,1または2,2-プロピリデンを示す。 ハロゲン(ハロ)は好ましくは、フルオロまたはクロロを示すが、ブロモまたは ヨードとなり得る。 アシルはカルボン酸から得られ、好ましくは任意に低級アルカノイル、炭素環 式アリル-低級アルカノイル、アロイル、低級アルコキシカルボニルまたはアリ ル-低級アルコキシカルボニルに置換され、有利には任意に低級アルカノイルま たはアロイルに置換される。 低級アルカノイルは、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、または ピバロイルである。 任意に置換低級アルカノイルは、例えば低級アルカノイル、または低級アルコ キシカルボニル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルチオ、低級アルコ キシもしくは低級アルキルチオで置換された低級アルカノイルを示す。 アロイルは好ましくは単環式炭素環式または単環式複素環式アロイルである。 単環式炭素環式アロイルは、好ましくはベンゾイル、または低級アルキル、低 級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンゾイルで ある。 単環式複素環式アロイルは好ましくは、ピリジルカルボニルまたはチエニルカ ルボニルである。 アシルオキシは、好ましくは任意に低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ カルボニルオキシ、単環式炭素環式アロイルオキシまたは単環式複素環式アロイ ルオキシに置換される。 アリル-低級アルコキシカルボニルは、好ましくは単環式炭素環式-低級アルコ キシカルボニル、有利にはベンジルオキシカルボニルである。 薬学的に許容されるエステルは、好ましくはプロドラッグエステル誘導体であ り、それは加溶媒分解によりまたは生理条件下、式Ｉの遊離カルボン酸に変換さ れる。 薬学的に許容されるプロドラッグエステルは、好ましくは、例えば低級アルキ ルエステル、アリル-低級アルキルエステル、ピバロイルオキシ-メチルエステル 等のα-(低級カルカノイルオキシ)-低級アルキルエステル、およびα-(低級アル コキシカルボニル-またはジ-低級アルキルアミノカルボニル-)-低級アルキルエ ステルである。 薬学的に許容される塩は、本発明の何れかの酸性化合物、例えばZがカルボキ シルを示すもの等に薬学的に許容される塩基由来の塩である。それは、例えばア ルカリ金属塩(例えばナトリウム、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマ グネシウム、カルシウム塩)、アミン塩(例えばトロメタミン塩)である。 本発明の化合物は、哺乳動物に価値のある薬学的性質を示し、特に選択的ロイ コトリエンB-4(LTB-4)レセプターアンタゴニストとして、例えば関節炎リュウマ チ、炎症性腸疾患、乾癬、非ステロイド性抗炎症性薬剤誘導性胃疾患、成人呼吸 窮迫症候群(ARDS)、心筋梗塞、アレルギー性鼻炎、血液透析誘導性好中球減少症 、遅延相喘息(late phase asthma)等の、LTB-4レセプターの選択的アンタゴニズ ム応答性の哺乳動物の病状または症候群処置に有用となる。本発明の化合物はま た、目のアレルギーおよび炎症等の目の病状の処置に、およびアトピーおよびコ ンタクトレンズの皮膚炎等の皮膚炎の処置に、および慢性気管支炎等の慢性閉塞 性肺疾患の処置に有用である。 上記引用した性質は、有利にはマウス、ラット、イヌ、サル等の哺乳動物、ま たはそれらから単離した器官、組織および組織標本(preparation)を用い、イン ビボおよびインビトロで立証される。当該化合物は、例えば好ましくは水溶液等 の溶液としてインビトロに、および腸溶性、腸管外性、有利には経口性または静 脈性の何れか、例えば懸濁液または水溶液としてインビボに適用され得る。イン ビトロの用量は約10-6モーラー〜10-9モーラーの濃度範囲となり得る。インビボ の用量は投与経路に依存し、約0.1〜50mg/kg、有利には約1〜25mg/kgの範囲とな り得る。 インビトロの試験には本発明の遊離カルボン酸が最も適当である。試験化合物 をジメチルスルホキシド、エタノール、または0.25Ｍ重炭酸ナトリウム溶液に溶 解し、溶液は好ましい濃度のバッファーで希釈する。 生物学的効果は、以下に説明するように、当分野に通常既知の薬理学的試験に おいて評価を行う。 LTB-4レセプター結合は、天然のヒト好中球に対する[H3]-LTB-4のレセプター の結合を含む以下の検定において決定される。 LTB-4は、エタノールまたはDMSO(Biomol，Plymouth Meeting，PA)の何れかの 溶液として購入され、使用前にHank's Balanced Salt Solution(HBSS)で希釈す る。インビトロの試験用に、試験化合物をDMSOに溶解し、10mMの保存溶液を作る 。希釈はDMSOの最終濃度が0.35%となるようにする。 好中球は、クエン酸化されたヒト静脈血から調製される。血液(25ml)はHESPAN (15ml)(DuPont，Wilmington，DE)に混合され、40分間室温で放置(stand)する。 上清を400×gで10分間遠心分離し除去する。生じたペレットをカルシウムおよび マグネシウムの含有していないリン酸バッファー生理食塩水(GIBCO,Grand Islan d，NY)に懸濁する。35mlの懸濁した細胞を15mlのFicoll-Paque(Sigma，St Louis ，MO)に置き、420×gで15分間遠心分離する。生じた細胞ぺレットをカルシウム およびマグネシウムの含有していない10mlリン酸バッファー生理食塩水に懸濁す る。25mlの脱イオン水を20秒間で懸濁液に加えた後、通常濃度の2倍の体積のバ ッファーを加える。その懸濁液を200×gで5分間遠心分離し、そのペレットをHan k's Balanced Salt Solution(HBSS)で懸濁する。 好中球に対する[H3]-LTB-4の結合は、GormanおよびLin，Methods Enzymol．14 1:372-378(1987)およびJacksonら、J．Pharmacol．Exp．Ther.，Vol．262，p.80 (1992)の記載の通りに測定される。天然のヒト好中球(3×106)を0.5nM[H3]-LTB- 4(比活性：32Ci/mmol，DuPont-NEN，Boston，MA)および化合物(最終濃 度0.5ml)を含むHBSSに添加する。20分間0℃でインキュベーションした後、結合 した放射活性をBrandelハーベスターを用い吸引濾過によりWhatman GF/Cフィル ターに回収する。フィルターを二回氷冷HBSSで洗浄する。フィルターをFormula- 989シンチレーションカクテル(DuPont-NEN，Boston，MA)を使いカウントする。 比特異的な結合は、300nM LTB-4(Biomol Res．Labs，Plymouth Meeting，PA)の 存在下、決定される。 LTB-4の阻害は、ヒト好中球におけるLTB-4誘導性細胞内カルシウム上昇の阻害 を測定することにより決定される。細胞内Ca++の増加は、Seligmannら、Agentsa nd Actions，Vol.21，p.375(1987)に記載の通りに測定する。好中球は、上記の ようにHESPANにおける沈降によりクエン酸化されたヒト静脈血から精製される。 好中球は遠心分離の水簸により生じたペレットから単離する(Berkow et al.，J ．Lab．Clin．Med.，Vol．104，p.698，1984)。例外として好中球をCa++およびM g++を含むHEPES-緩衝性Hank's溶液中、Fura-2(0.2μｌ)(Molecular Probes Inc. )のアセトキシメチルエステルで30分間37℃でインキュベーションする。細胞に 用いるFura-2を洗浄し、Ca++およびMg++の含有していない10mM HEPES-緩衝性HBS S中、2×106 cells/ml濃度で氷上で保存する。検定前15分、1.5ml細胞懸濁液を 、37℃で攪拌し10μｌ 0.15M Ca++および0.15M Mg++を混合する。化合物を1nM L TB-4添加前40秒間添加する。DMX 1000スペクトロフルオロメーター(SLM-Aminco Instruments，Urbana IL)を用い蛍光の変化を追跡した。 抗炎症活性は、アラキドン酸により誘発するマウスの耳の炎症の阻害を測定す ることによりマウスの耳をモデルとしてインビボで立証され得る。使用する方法 学は、Young et al.，J．Invest．Dermatol．82，367-371(1984)に記載される重 要なものである。重さ20ｇのメスマウス(A/J，Jackson Labs.，Bar Harbor，Me) を処置グループあたりマウス6匹となるようグループ分けする。それらを昼夜囲 っておく。アラキドン酸(15μｌアセトン中2mg)(Sigma，St Louis，Mo)を右耳の 内側表面につける。左耳には15μｌのアセトンをつける。その動物を1時間後犠 牲にする。化合物を、媒体として3%強化コーンスターチ、5%ポリエチレングリコ ール400および0.34% tween80を用いるアラキドン酸の適用30分前に、経口投与す る。浮腫は右耳のパンチの重さから左耳のパンチの重さを差し引いて決定する。 好中球浸潤のマーカーとして、ミエロペルオキシダーゼ活性をBradley et al.， J．Invest．Dermatol.，Vol.78，p.206(1982)に記載の通りに測定する。媒体お よび化合物処置したグループの両方からの右耳パンチを使用する。阻害のパーセ ンテージを化合物処置グループのミエロペルオキシダーゼ活性を媒体処置グルー プのものと比較することにより計算する。 Wallace et al.，Gastroenterology 1989，96，29-36に記載の通りの、ラット のトリニトロベンゼンスルホン酸誘発性慢性腸炎試験は、炎症性腸疾患における 有用性の適応効果に関する化合物の評価に使用し得る。 本発明の例証、実施例2y、8aおよび8bの化合物は、LTB-4レセプター結合検定 において、それぞれ約48、87および74nMのIC50'sとなる。当該化合物は、投与後 の1.5時間に用量3mg/Kg p.o.および投与後18時間に用量10mg/Kg p.o.で、アラキ ドン酸誘発性のマウスの耳の炎症モデルの浮腫およびミエロペルオキシダーゼ活 性を阻害する。カルシウム上昇が、約18、22および8nMの濃度で、それぞれ阻害 される。 本発明の化合物(式IIの化合物の説明のように)は： (a)無水塩基の存在下等、Horner-Emmonsの条件下、例えば式 [式中、R、R1、X、X1、YおよびZは上記定義の通りであり、R、R1、X、X1、Yおよ びZのうち何れかの反応基は保護されている] の化合物を式 のリン酸のジエステルで縮合することにより、または (b)パラジウム塩、トリアリルホスフィンおよび塩基の存在下等、Heckオレフィ ン化の条件下、式 [式中、X、Y、Z、RおよびX1は上記定義の通りであり、Lは式 {式中、R1、R2およびR3は上記定義の通り}の化合物をともなう脱離基である]の 化合物を縮合することにより、または (c)式 のカルボン酸またはその官能性反応誘導体を式Ｉのアミドに変換すること、およ び (d)式[式中、R、R1、R2、R3、X1は上記式の定義の通りであり、Xは直接的結合手を示 し、YaはCH2を示す] の化合物を式II[式中、Xは直接的結合手を示し、YはCH2CH2を示す]の化合物に変 換すること；および (e)式 Ｌ−Ｙ−Ｚ （ＸＩＩ） [式中、Lは脱離基である；Yは低級アルケンであり、Zは上記定義の通りであるか 、有利にはそれらの保護された形である]の化合物の処置により；または式II[式 中、Yはイソプロピリデンであり、Zはカルボキシルである]の化合物を得るため に最初にアセトンで処理し次に塩基中のクロロホルムで処理することにより；式 ＸＩ [式中、R、R1、R2、R3およびX1は上記定義の通りであり、XはOまたはSを示す]の 化合物を式II[式中、XはOまたはSを示し、Yは低級アルキレンまたは低級アルキ リデンである]の化合物に変換すること、 (f)上記方法において、阻害性反応基を一時的に保護するならば、当該保護基を 除去し本発明で生ずる化合物を単離すること；ならびに、望ましいならば、本発 明で生ずる化合物を本発明の他の化合物に変換すること；ならびに／または、望 ましいならば、遊離カルボン酸基を薬学的に許容されるエステル誘導体に変換す ること、生じるエステルを遊離酸または他のエステル誘導体に変換すること；な らびに／または、望ましいならば、生じる遊離化合物を塩に、もしくは生じる塩 を遊離化合物もしくは他の塩に変換すること、ならびに／または、望ましいなら ば、得られる幾何異性体および／もしくはラセメートの混合物を単一の異性体ま たはラセメートに分離すること、ならびに／または、望ましいならば、得られる ラセメートを光学的対掌体分離すること、 以上のように調製され得る。 式IIIのピリジル化合物は、同様に調製され得る。 ここで記載する方法で本発明の化合物に変換する開始化合物および中間体にお いて、チオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシ基等の官能基の存在は 、 合成有機化学に一般的な通常の保護基により任意に保護されている。保護されて いるチオール、カルボキシル、アミノおよびヒドロキシ基は、温和な条件下、他 の好ましくない副反応も生じずに、遊離チオール、カルボキシル、アミノおよび ヒドロキシ基に変換し得るものである。 保護基導入の目的は、反応部分との好ましくない反応から、好ましい化学的変 換をなし得る条件下、官能基を保護する。特定の反応の保護基の必要性および選 択は当分野の当業者に既知であり、保護する官能基(チオール、カルボキシル、 アミノ基等)の性質、置換基が一部をなす分子の構造および安定性、ならびに反 応条件に依存する。 これらの状況に遭遇し、導入し除去される既知の保護基は、例えばJ．F．W．M cOmie，“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London ，N．Y．1973，T．W．Greene and P．G．M．Woots，“Protective Groups in Or ganic Synthesis”，Wiley，N．Y．1991に、およびまた“The Peptides”，Vol ．I，Schroeder and Luebke，Academic Press，London，N．Y.，1965に記載され ている。 本発明の化合物は反応の続発により調製され、個々の反応は当分野に一般に既 知の方法学により、またはここでの説明により殆どの部分が行い得る。 方法(a)により、例えば式Ｖのケトンを式VIのリン酸のジエステルで縮合する ことは、Horner-Emmons縮合の条件下、水素化ナトリウム等の適当な無水塩基の 存在下、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、還流温度で行う。 式VIのリン酸のエステルは、好ましくはエチルまたはメチルジエステル等の低 級アルキルジエステルである。 縮合前、ヒドロキシ、カルボキシル等の何れの反応性官能基は、例えば当分野 において既知のエステルおよびエーテルの形で最初に保護され得る。 Horner-Emmons縮合により得られるオレフィンは、最初はE-異性体(アリル核お れる。幾何異性体の割合は、含まれる置換基および反応条件に依存する。 式Ｖの出発物資は既知であり、当分野に既知の、ここで解説する方法学により 調製される。 例えば、式Ｖ[式中、XおよびX1は酸素である]の出発物質は、塩基(例えばDMF 中の炭酸リチウムで)の存在下、Rに相当するアルコール反応性誘導体（例えばベ ンジルハライド)で最初にアルキル化する、相当するジヒドロキシアセトフェノ ン(式中、R1はメチルである)から調製され、その後塩基(例えばアセトン中の炭 酸カリウムで)の存在下、Z-置換アルキルハライド[式中、Zは保護された形をし ている](臭化酢酸エチル等)等でアルキル化される。逆順序のアルキル化もまた 利用し得る。 化合物[式中、Zはヒドロキシである]の調製のために、保護されたヒドロキシ( 好ましくはテトラビドロピラニルエーテルの形で保護されたヒドロキシ)により 置換されたアルキルハライド等によるアルキル化が使用され得る。ヒドロキシ保 護基をHorner-Emmons縮合後、除去する。 式Ｖ[式中、XおよびX1のうち一つは硫黄であり、他方は0である]の出発物質の 調製のために、モノ10-メチル化ジヒドロキシアセトフェノンを塩基(例えば水酸 化カリウム)の存在下、最初にN,N-ジメチルチオカルバモイルクロライドで処理 する。生じた0-(ジメチルアミノチオカルボニル)誘導体を上昇温度で加熱で再構 成(Synthesis 1992，112に記載された方法学による)し相当するS-(ジメチルアミ ノカルボニル)誘導体を得、それを次いで塩基(例えばKOH/水、エチレングリコー ル)で処理しO-メチル化-SH-置換したアセトフェノンを得る。上記したような、S -アルキル化後のO-ジメチル化(例えば塩化メチレン中のBBr3で)、その後のO-ア ルキル化により、式Ｖ[式中、XおよびX1のうち一つは硫黄であり、XおよびX1の 他方は酸素である]の出発物質を得る。 式Ｖ[XおよびX1のうち一つは直接的結合手であり、XおよびX1の他方は酸素で ある]の出発物質は、以下のうように、ジヒドロキシアセトフェノン等から調製 され得る。 例えば、式Ｖ[式中、R1はメチルであり、Z-Y-X-はエトキシカルボニルメトキ シを示し、R-X1-はフェニルプロピルを示す]の化合物は、トリフルオロメタンス ルホン酸無水物で、アセトフェノン置換されたモノ-ヒドロキシ-モノ-エトキシ カルボニルメトキシを処理することにより調製され、相当するトリフルオロメタ ンスルホンオキシ誘導体を得る。 [(C6H5)3P]2、PdCl2およびCuI等の存在下、Tetrahedron Letters 27，1171(19 86)によるフェニルアセチレンのカップリングの後、得られたフェニルアセチル エニル置換化合物の触媒性水素化により、式Ｖ[R-X1はフェニルプロピルを示す] の当該誘導体を得る。 式III[式中、XおよびX1は酸素である]の化合物の調製に適当な式Ｖの化合物に 相当するピリジル出発物質を、ここでの説明のように調整され得る。 例えば、5-ブロモ-3-ヒドロキシ-2(1H)-ピリジノンを3-t-ブチルオキシカルボ ニル誘導体(ジ-t-ブチルジカルボネートの処理により)として保護し、トルエン 等の不活性溶媒中、炭酸銀の存在下、適当に置換された臭化ベンジル等で処理す る。生じた2-ベンジルオキシ置換誘導体は、上昇温度で、DMFなどの不活性溶媒 中、シアン化第一銅で処理され、6-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシニコチノニト リルを得る。Grignard剤(例えば臭化メチルマグネシウム)の縮合により、臭化酢 酸エチル等でさらに反応する6-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシ-3-アセチルピリジ ンを得、方法(a)のHorner-Emmons縮合用の出発物質を得る。 方法(b)による縮合は、ここでの説明のように、Heckオレフィン化反応(例えば Organic Reactions，27，345(1982)参照)として一般に既知の条件の下、行われ る。 式VIIの化合物中、脱離基Lは、好ましくはハロ(有利にはブロモ)またはトリフ ルオロメタンスルホニルオキシである。 式VIII(例えばN,N-ジエチルクロトンアミド)のオレフィンによる式VIIの化合 物のHeckオレフィン化は、上昇温度(例えば75°-125℃)で、塩基(例えばトリエ チルアミン)、パラジウム塩(例えばPｄ(OAc)2)およびトリアリルホスフィン(例 えば、トリ-o-トリルホスフィン)の存在下、行う。 VIIの出発物質は、当分野において既知の方法およびここでの説明により調製 される。 式VIIIの置換アクリルアミドは一般に当分野において既知である。 方法(C)による、式IXのカルボン酸またはその官能性反応誘導体の、式IIのア ミドへの変換は、カルボン酸からアミドへの変換の分野において既知の方法学に より行う。 式IXのカルボン酸の有用な反応性誘導体は、例えば活性化エステル、反応性混 合無水物および酸性ハライド(塩化オキサリルで調製される塩酸など)である。式 IXのカルボン酸はまた、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミ ド、またはジシクロヘキシルカルボジイミド、およびジメチルアミノピリジン等 の塩基性第3級アミン等の適当な縮合剤の存在下、塩化メチレンなどの不活性溶 媒中、適当なアミンで縮合され得る。式IXのカルボン酸出発物質は、Pd(OAc)2、 トリ(O-トリル)ホスフィンおよびトリエチルアミン等の存在下、クロトン酸等で 、式VIIの化合物をHeck縮合することにより調製され得る。 方法(d)を、式Xの出発物質をロジウム触媒性のヒドロホウ素化および酸化する することにより行い、相当する最終のアルコール(式II[式中、Zはヒドロキシメ チルである]の化合物)を得る。 ヒドロホウ素化反応は、Manning et al.，Angew．Chem．Int．Ed．24，878(19 85)により、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、Wilkinson's触媒(トリス- (トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)塩化物)およびカテコールボランで、そ の後塩基(例えば水酸化ナトリウム)中、過酸化水素で行う。 生じたアルコールを、最初に塩化オキサリルおよびDMSOの反応により手順の2 ステップ等を用いて酸化し、式1の相当するカルボン酸(Z=カルボキシル)とし、 その後リン酸二ナトリウムおよびイソブチレンの存在下、塩化ナトリウム(sodiu m chlorite)で処理をする。 式Ｘの出発物質[式中、例えば置換基は隣接する炭素であり、X1は0である]は 、以下のように調製され得る。 例えば、p-ヒドロキシアセトフェノンをアリルエーテルに変換(アセトン中、 臭化アリル、K2CO3で)し、次にClaisen再構成しm-アリル-p-ヒドロキシアセトフ ェノンを得、次に0-アルキル化し、方法(a)のHorner-Emmons反応し、式Ｘの相当 する中間体を得る。 式ＸＩおよびＸIIの化合物の縮合を含む、方法(e)は、当分野に既知の通常の アルキル化法の下、塩基(例えばアセトン中、炭酸カリウム)の存在下、Z-置換ア ルキルハライド[式中、Zは好ましくは保護された形をする](臭化酢酸エチルまた は3-(テトラヒドロピラニルオキシ)-プロピルブロミド等)等で行い得る。 最初にアセトン、次にクロロホルムによる式ＸＩの化合物の縮合は、ここでの 説明のように強塩基(固体水酸化ナトリウム等)の存在下、溶媒としてアセトン中 で行う。 式ＸＩの出発物質は方法(a)に記載の通りに調整され、式ＸIIの出発物質は一 般に当分野に既知である。 本発明の化合物および中間体は当分野に既知の一般的な反応により互いに変換 し得る。 例えば、化合物[式中、Zはヒドロキシである]は、ジメチルスルフォキシドお よび塩化オキサリルで酸化により化合物[式中、Zはカルボキシルである]に、例 えば最初にアルデヒドに変換し、その後例えば重クロム酸ピリジニウムで処理し 、カルボン酸を得る。カルボン酸エステルは塩基性条件(basic condition)下、 メタノール中、希釈水酸化ナトリウム等で水素化し、酸にし得る。 カルボン酸エステルは、塩基の存在下、ハライド等で相当するエステル化アル コールに縮合することにより、または酸性触媒の存在下、過剰のアルコールで縮 合することにより、相当するカルボン酸から調製され得る。 出発物質および方法の選択に依存して、新規化合物および中間体は実質上単一 の幾何異性体(シスまたはトランス)、鏡像異性体(正反対のもの)、ラセミ体また はそれらの混合物等の、可能性ある異性体またはその混合物の一つの形となり得 る。前記可能性ある異性体またはその混合物は、本発明の範囲内である。 生ずる何れかの異性体の混合物は、組成の物理化学的な違いを基にして分離し 、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により単一の幾何または鏡 像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体となる。 生ずる何れかの最終生成物または中間体のラセミ体を、既知の方法により、光 学異性体(optical antipode)に分割される。例えば光学活性酸または塩基により 得られるジアステレオマー塩から光学的活性酸性または塩基性化合物を遊離する 。 代わりに、光学的活性異性体は、光学的活性出発物質から調製され得る。 最終的に、本発明の化合物は、遊離形またはその塩の何れかとして得られる。 遊離化合物およびその塩形の化合物間の近い関係の観点から、化合物をこの文 書中で言及するときは、その環境下で可能であるか適切である限り相当する塩を 意図する。 塩を含む、その化合物は、水和物として得られ、その結晶に使用する他の溶媒 を含む。 本発明の薬学的組成物は、LTB4レセプターをアンタゴナイズするため、ヒトを 含む哺乳類への経口または直腸等の腸溶性、経皮性および非経口性投与に、およ び一つまたはそれ以上の薬学的許容される担体と共に、単独または組合せた本発 明の薬学的活性化合物の有効量を含む、LTB4レセプターの選択的アンタゴニズム に応答する病状および症候群の処置に適当なものである。 新規薬学的生成物には、例えば約10%〜約80%、好ましくは約20%〜約60%の活性 化合物を含む。腸溶性または非経口性投与用の本発明の薬学的生成物の例は、被 覆錠剤、錠剤、カプセルまたは坐薬、ならびにアンプルなどの用量単位形である 。これらは、例えば通常の混合、粒状、被覆、溶解またはフリーズドライ法を用 い、事実上既知の方法で調製される。それゆえ経口使用する薬学的生成物は、得 られる混合物を適当に粒状にし作用化合物を固体賦形剤と組合せることにより、 望ましいならば、必要ならば、錠剤または被覆錠剤の核に適当な補助剤を追加し た後、混合物または顆粒に加工することにより得られる。 本発明の薬学的作用化合物は、腸溶的または非経口的投与の何れかに適当な賦 形剤または担体と共に、または混合する効果量を含む薬学的組成物の製造に有用 である。好ましくは、a)ラクトース、ブドウ糖、シュクロース、マンニトール、 ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン等の希釈物；b)シリカ、タル ク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエ チレングリコール等の潤滑剤；c)錠剤のために、マグネシウムアルミニウム珪酸 、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキ シメチルセルロースナトリウム(sodium carboxymethylcellulose)および／また はポリビニルピロリドン等の結合剤；d)望ましいならば、澱粉、寒天、アルギン 酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物等の崩壊剤；および／または e)吸着剤(absorbant)、着色料、香料および甘味料、と共に作用成分を含む錠剤 およびゼラチンカブセルである。注射可能な組成物は、好ましくは等張水溶液ま たは懸濁液であり、坐薬は脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から有利には調整さ れる。当該組成物は滅菌され、ならびに／または保存剤(preserving)、安定化剤 、湿潤剤もしくは乳化剤、溶液促進剤(solution promoter)、浸透圧を制御する 塩ならびに／またはバッファー等の付加物を含み得る。 被覆錠剤の核は、とりわけ、濃原糖溶液(適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物 中、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ ールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液を含む)で、適当に、任意に腸 溶性、被覆、使用を施され、アセチルセルロースフタラートまたはヒドロキシプ ロピルメチルセルロースフタラート等の適当なセルロース生成物の溶液、腸溶性 被覆の調整を提供する。着色料または色素は、例えば作用化合物の様々な用量を 同定または指示するため、被覆錠剤の錠剤または被覆に添加され得る。加えて、 それらには、また治療に価値ある他物質を含み得る。当該組成物は、それぞれ通 常の混合、顆粒または被覆方法により調製され、約0.1〜75%、好ましくは1〜50% の作用成分を含む。 皮膚および目等の局所投与に適当な製剤は、好ましくは当分野に既知の水溶液 、軟膏、クリームまたはゲルである。 経皮投与に適当な製剤には、担体をともなう本発明の化合物の効果量を含む。 利点のある担体には、ホスト(host)の皮膚の通過を補助する、吸収されやすい薬 学的に許容される溶媒を含む。特徴的に、経皮的装置は、被覆材を含む包帯、担 体を任意にともなう化合物を含む貯蔵器、長期間、制御され、および予め決定し た速度でホストの皮膚に化合物を到達(deliver)させる速度制御バリアーの形を し、皮膚に安全である装置を目的とする。 肺疾患の処置に適当な製剤には、当分野に既知のエーロゾルを含む。 他の作用成分と共に、本発明の化合物は、他の作用成分の前もしくは後の何れ かまたは同時に投与し、それぞれ同じもしくは異なる投与経路で分けるか同じ薬 学的製剤を同時に投与するかの何れかとなり得る。 本発明は、さらに特に、関節炎リュウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、非ステロイ ド性抗炎症性薬剤誘導性胃疾患、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、心筋梗塞、アレル ギー性鼻炎、血液透析誘導性好中球減少症、および遅延相喘息(late phase asth ma)等のLTB4レセプターの選択的アンタゴニズムに応答する病状または症候群の 処置；また、目のアレルギーおよび炎症の処置；また、アトピーおよびコンタク トレンズの皮膚炎の処置；また、慢性気管支炎等の慢性閉塞性肺疾患の処置の方 法に関与する。 投与した作用化合物の用量は、恒温動物(哺乳類)の種、体重、年齢および個人 の病状に、および投与の形に依存する。約70kgの哺乳類への、経口投与単位用量 には、例えば作用成分は１日あたり約1〜1000mg/kg含まれ得る。 以下の実施例は本発明の説明を目的とし、それらに制限するために構成したも のではない。温度は摂氏で与えている。他に記載しなければ、全ての蒸発は、好 ましくは約15〜100mmHgの減圧下で行う。最終生成物、中間体および出発物質の 構造は、微量分析およびスペクトル特性(例えば、MS、IR、NMR)等の標準的な分 析方法により行う。使用する略語は、当分野において一般的なものである。実施例１ （a）[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-ホスホン酸ジエチル(6.9ｇ，27.45 mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液に一度に水素化ナトリウム(1.1g，27.45 mmol)を添加する。その溶液を透明になるまで室温で撹拌する。[5-アセチル-2-( 2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル(8.0g，21.96mmol)の テトラヒドロフラン(50mL)溶液を添加し、その混合物を18時間還流する。冷却後 、その混合物を飽和塩化アンモニウム水(50mL)で急冷し、酢酸エチル(2ｘ150mL) で抽出する。合わせた有機相を水(1ｘ100mL)および塩水(1ｘ100mL)で洗浄し、Mg SO4で乾燥し、真空で濃縮し、クロマトグラフ（エーテル)し、そして主要生成物 をエーテルで再結晶し(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)}-2-(2 ,6-ジフルオロベンジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸エチ ルm.p．=73°-76°を得る。 出発物質を以下のように調製する： 3',4'-ジヒドロキシアセトフェノン(25.0g，164.3mmol)、炭酸リチウム(12.1g， 164.3mmol)およびα-ブロモ-2,6-ジフルオロトルエン(34.0g，164.3mmol)のジメ チルホルムアミド(400mL)混合物を室温で２日間撹拌する。その混合物をセライ トで濾過し、そして濾液を真空で濃縮する。残渣をH2O(200mL)で希釈し、その混 合物を濾過する。回収した固体をエタノールで再結晶し3'-ヒドロキシ-4'-(2,6- ジフルオロベンジルオキシ)-アセトフェノンを得る。 3'-ヒドロキシ-4'-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-アセトフェノン(15.0g，53 .96mmol)、臭化酢酸エチル(7.2mL，64.75mmol)およびK2CO3(14.9g，107.92mmol) のアセトン(350mL)混合物を18時間還流する。冷却後、その混合物を濾過し、濾 液を真空で濃縮する。EtOAcからの再結晶により[5-アセチル-2-(2,6-ジフルオロ ベンジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸エチルを得る。 同様に以下のものが調製される： （b）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキ シ)-フェノキシ]-酢酸エチル；MS：440(M++1)，336(M+-PhCH2CH3)， （c）(E)-{5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-[1-(4-フルオロフェ ニル)-エトキシ]-フェノキシ}-酢酸エチル；MS：458(M++1)，336(M+-(4-Ph)CH2C H3 （d）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-ブロモベンジル オキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル；MS：504，506(M++1) （e）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,6-ジクロロベン ジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル；MS：494(M++1)，334（M+-(2,6-ジクロロ フェニル)CH2+） （f）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-クロロベンジル オキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル；MS：460（M++1) （g）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,4,6-トリメチル ベンジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル；460(M++1)，336(M+-2,4,6-トリメチ ルフェニル+)，133(2,4,6-トリメチルベンジル+)。 （h）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(チオフェン-3-イル -メトキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル；MS：432（M++1） （i）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-フルオロベンジ ルオキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル； （j）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-フルオロ-6-クロ ロベンジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル；MS：478（M++1） （k）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(チオフェン-2-イル メトキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル；MS：432(M++1)，334(M+-(チオフェン)CH2 （l）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-シアノベンジル オキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル，m.p.=93-96°実施例２ （a）[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,6-ジフルオロベンジ ルオキシ)-フェノキジ]-酢酸エチル(2.1g，4.55mmol)のメタノール(30mL)溶液に 1N NaOH(13.7mL，13.7rnmol)を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌する。そ の溶液を1N HClでpH1に酸性化し、その混合物をEtOAc(2ｘ100mL)で抽出する。合 わせた有機相を水(1ｘ100mL)および塩水(1ｘ100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、 真空で濃縮する。生じた固体をエーテルで磨り潰し、[5-(2-ジエチルカルバモイ ル-1-メチルビニル)-2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸m.p. =120°-122°を得る。 同様に以下のものが調製される： （b）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキ シ)-フェノキシ]-酢酸；m.p.=85°-87° （c）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(ジフェニルメトキ シ)-フェノキシ]-酢酸；m.p.=127°-129° （d）(E)-4-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル-2-(1-フェニルエトキ シ)-フェノキシ]-酪酸；MS：440(M++1)，336(M+-PhCH2CH3)， （e）(E)-{5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-[1-(4-フルオロフェ ニル)-エトキシ]-フェノキシ}-酢酸；m.p.=102°-104° （f）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-ブロモベンジル オキシ)-フェノキシ]酢酸；m.p.=96°-99° （g）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-クロロベンジル オキシ)-フェノキシ]酢酸；m,p.=83°-87° （h）(E)-{5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-[ジ-(4-フルオロフ ェニル)-メトキシ]-フェノキシ}-酢酸；m.p.=140°-142° （i）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-メチルベンジル オキシ)-フェノキシ]-酢酸；m.p.=84°-86° （j）(E)-[5-(2-ジイソプロピルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニル エトキシ)-フェノキジ]-酢酸；m.p.=119°-121° （k）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-メトキシベンジ ルオキシ)-フェノキシ]-酢酸m.p.=160°-163° （l）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(ベンジルオキシ)- フェノキシ]-酢酸；m.p.=87°-90° （m）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,6-ジクロロベン ジルオキシ)フェノキシ]-酢酸；m.p.=163°-165° （n）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-フルオロベンジ ルオキシ)-フェノキシ]-酢酸；m.p.=99°-101° （o）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(チオフェン-2-イル メトキシ)-フェノキシ]酢酸；MS：404（M++1） （p）(E)-{5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-[2-(トリフルオロメ チル)-ベンジルオキシ]-フェノキシ}-酢酸；m.p.=126°-129° （q）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,4,6-トリメチル ベ ンジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸m.p.=160°-162° （r）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,4-ジクロロベン ジルオキシ)フェノキシ]-酢酸；m.p.=145°-147° （s）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,5-ジクロロベン ジルオキシ)フェノキシ]-酢酸；m.p.=142°-146° （t）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(ナフチ-1-イルメト キシ)-フェノキシ]-酢酸；MS：448（M++1） （u）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(ナフチ-2-イル-メ トキシ)-フェノキシ]-酢酸；MS：448(M++1)，430（M+-H2O） （v）(E)-{5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-[1-(2-フルオロフェ ニル)-エトキシ]-フェノキシ}-酢酸；m.p.=94°-98° （w）(E)-{5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-[1-(2-クロロフェニ ル)-エトキシ]-フェノキシ}-酢酸；ＭＳ：446(M++1)，308（M+-(4-Cl-フェニル) CH2CH3） （x）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(チオフェン-3-イル -メトキシ)フェノキシ]-酢酸；m.p.=127°-128° （y）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,6-ジフルオロベ ンジルオキシ)フェノキシ]-酢酸；m.p.=120°-122° （z）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(フラン-2-イル-メ トキシ)-フェノキシ]-酢酸；m.p.=123.5°-124.5° （aa）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,3,4,5,6-ペンタ フルオロベンジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸；m.p．=100°-103° （bb）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-クロロ-6-フル オロベンジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸m.p.=143°-146° （cc）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-シアノベンジル オキシ)-フェノキシ]-酢酸m.p.=110°-112° （dd）(E)-{5-[2-(ジ-(2-メトキシエチル))-カルバモイル-1-メチルビニル]-2-( 1-フェニルエトキシ)-フェノキシ}-酢酸；m.p.=114° （ee）(E)-{5-[2-(ジ-(2-メトキシエチル))-カルバモイル-1-メチルビニル]-2- (2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-フェノキシ}-酢酸；m.p.=105° （ff）(E)-{5-[2-(ジ-(2-エトキシエチル))-カルバモイル-1-メチルビニル]-2-( 2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-フェノキシ}-酢酸；m.p.=105°。実施例３ （a）[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)- フェノキシ]-酢酸(300mg，0.97mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(12mg，0.097m mol)およびイソプロパノール(117mg，1.95mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を0℃ まで冷却し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド.HCl(205m g，1.07mmol)を一度に添加する。その混合物を室温で１８時間攪拌する。水(50m l)で洗浄後、有機層を飽和NaHCO3(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾 燥し、真空で濃縮する。クロマトグラフィー(シリカ，１：１EtOAc/ヘキサン)に より(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ )-フェノキシ]-酢酸イソプロピルMS：454(M++1)，350(M+-PhCHCH3 +)を得る。 同様に以下のものが調製される： （b）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フエニルエトキ シ)フェノキシ]-酢酸メチル；MS：426(M++1)，322（M+-PhCHCH3 +） （c）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキ シ)-フェノキシ]-酢酸モルホリノエチル；MS：525(M++1)，421(M+-PhCHCH3 +) （d）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキ シ)-フェノキシ]-酢酸ブチル；MS：468(M++1)，364（M+-PhCHCH3 +）実施例４ （E）-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)- フェノキシ]-酢酸(250mg，0.61mmol)、ジエチル2-クロロアセトアミド(137mg，0 .91mmol)およびNCO3(126mg，0.91mmol)のジメチルホルムアミド(30mL)溶液を一 夜60°で攪拌する。その混合物を60mL水および10mL飽和LiCl 水で希釈し、生じた溶液をエーテル(2ｘ50mL)で抽出する。合わせた有機相を水( 1ｘ100mL)および塩水(1ｘ100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。ク ロマトグラフィー(シリカ，EtOAc)により、(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1- メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)-フェノキシ]-酢酸ジエチルカルバモイ ルメチルエステルMS：525(M++1)，421（M+-PhCHCH3 +）を得る。実施例５ (E)-3-[4-(1-フェニルエトキシ)-3-ヒドロキシフェニル]-2-ブテン酸ジエチルア ミド(0.61g，1.73mmol)および粉砕NaOH(0.69g，17.3mmol)のアセトン(30mL)溶液 を10分間還流し冷却する。この溶液にCHC13(0.36mL，4.50mmol)を滴下し、その 溶液を３時間還流する。冷却後、その溶液を真空で濃縮し、残渣をH2O(50mL)に 溶解し、エーテル(3ｘ50mL)で洗浄する。水相を1N HClでpH1に酸性化し、EtOAc( 2ｘ30mL)で抽出する。合わせた有機相を水(1ｘ50mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄 し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。エーテルで再結晶することにより、(E)-2 -[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)-フェ ノキシ]-2-メチルプロピオン酸：m.p．117°-119°を得る。 出発物質を以下のように調製する： 洗浄したNaH(0.283g，7.06mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に[2-(ジエチ ルアミノ)-2-オキソエチル]-ホスホン酸ジエチル(1.77g，7.06mmol)のTHF(10mL) 溶液を滴下し、ガスが発生しなくなるまで溶液を室温で５分間攪拌する。4-(1- フェニルエトキシ)-3-ヒドロキシアセトフェノン(1.01g，3.53mmol)のTHF(20mL) 溶液を5分間にわたり添加し、生じた混合物を18時間還流する。冷却後、その混 合物を30mL飽和NH4Cl水で急冷する。真空で30mLになるまで濃縮する。残渣をEtO Ac(50mL)に溶解し、H2O(1ｘ50mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し 、真空で濃縮する。クロマトグラフィー(シリカ，２：１ヘキサン/EtOAc)より(E )-3-[4-(1-フェニルエトキシ)-3-ヒドロキシフェニル]-2-ブテン酸ジエチルアミ ドを得る。実施例６ （a）実施例１に記載の手順と同様に、(E)-[5-アセチル-3-(1-フェニルエトキシ )-フェノキシ]-酢酸エチルを(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル) -3-(1-フェニルエトキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル；MS：440(M++1)，336(M+-Ph CH2CH3)に変換する。 出発物質を以下のように調製する： 3',5'-ジヒドロキシアセトフェノン(10.0g，66mmol)および臭化酢酸エチル(11.0 g，66mmol)のアセトン(300mL)溶液にK2CO3(9.0g，66mmol)を添加し、生じた混合 物を３時間還流する。冷却後、その混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮する。残 渣をクロマトグラフ(シリカ，3:2ヘキサン/EtOAc)すると、(3-アセチル-5-ヒド ロキシフェノキシ)-酢酸エチルエステル、3',5'-ジヒドロキシアセトフェノンお よび[3-アセチル-5-(エトキシカルボニルメトキシ)-フェノキシ]-酢酸エチルエ ステル(ジアルキル化物)の混合物を生じ、それは更に精製せずに次のステップに 使用する。3',5'-ジヒドロキシアセトフェノンおよび(3-アセチル-5-メトキシカ ルボニルメトキシフェノキシ）酢酸エチルエステルで汚染している(3-アセチル- 5-ヒドロキシフェノキシ)-酢酸エチル(2.4g，10.1mmol)、および(1-ブロモエチ ル）ベンゼン(2.24g，12.1mmol)のアセトン(100mL)溶液にK2CO3(2.09g，15.1mmo l)を添加し、生じた混合物を3時間還流する。冷却後、その混合物を濾過し、濾 液を真空で濃縮する。残渣をクロマトグラフ(シリカ，3:1ヘキサン/EtOAc)して 、[5-アセチル-3-(1-フェニルエトキシ)-フェノキシ]-酢酸エチルを得る。 （b）同様に(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-3-(1-フェニル エトキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル；MS：426(M+＋1)を調製する。実施例７ （a）実施例2に記載の手順と同様に、[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビ ニル)-3-(1-フェニルエトキシ)-フェノキシ]-酢酸エチルエステルを(E)-[5-(2- ジ エチルカルバモイル-1-メチルビニル)-3-(1-フェニルエトキシ)-フェノキシ]-酢 酸；MS：412(M++1)，308(M+-PhCHCH3 +)； 6.44，6.39(arom．H)に変換する。 同様に以下のものが調製される： (b)(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-3-ベンジルオキシフェノ キシ]-酢酸；m.p.=114°-115° (c)(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-3-(2-フルオロベンジル オキシ)-フェノキシ]-酢酸；m.p.=100°-101° (d)(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-3-(2-クロロベンジルオ キシ)フェノキシ]-酢酸；MS：432（M++1） (e)(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-3-(2,6-ジフルオロベン ジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸；m.p.=116°-118°。実施例８ （a）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,6-ジフルオロベ ンジルオキシ)-フェニル]-アセトアルデヒド(4.38g，10.92mmol)およびTHF(36.6 mL，73.2mmol)中の２ＭイソブチレンのtBuOH(70mL)溶液に、NaClO2(1.58g，17.4 8mmol)およびNaH2PO4・H2O(1.96g，14.2mmol)のH2O(25mL)溶液を添加し、その混 合物を室温で1.5時間攪拌する。その混合物を1N HClでpH3に酸性化し、エーテル (3ｘ150mL)で抽出する。合わせた有機層を1N NaOH(3ｘ150mL)で抽出し、合わせ た水層を濃HClでpH3に酸性化し、EtOAc(3ｘ150)で抽出する。合わせた有機相を 水(1ｘ50mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。M eOH/EtOAcで再結晶することにより、(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチル ビニル)-2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-フェニル]-酢酸；m.p.=167°-168 °を得る。 出発物質を以下のように調製する： (5-ブロモ-2-メトキシフェニル)酢酸(20.0g，81.6mmol)のTHF(400mL)溶液 を0°に冷却した後、1M BH3．THFのTHF(122.4mL，122.4mmol)溶液を滴下する。 完全に添加した後、溶液を室温にまで温め、１時間攪拌を続ける。そのとき、反 応物を0°に冷却し、水(50mL)で急冷する。その混合物を80mLまで真空で濃縮し 、残渣をEtOAc(3ｘ150mL)で抽出する。合わせた有機相を水(1ｘ50mL)および塩水 (1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮して、2-(5-ブロモ-2-メトキシ フェニル)-1-エタノールを得る。 -78°の2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1-エタノール(18.86g，81.65mmol)の 400mLCH2Cl2溶液に三臭化ホウ素(16.98mL，179.6mmol)をシリンジで滴下する。- 78°で１５分間攪拌後、溶液を室温にまで温め、１時間攪拌する。反応混合物を 氷水(500mL)に注ぎ、振盪し、分離する。有機相を水(1ｘ250mL)および塩水(1ｘ1 00mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。クロマトグラフィー(シリカ ，2：1ヘキサン/EtOAc)により、2-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-1-エタノ ールを得る。 2-(5-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)-1-エタノール(9.6g，44.2mmol)およびα- ブロモ-2,6-ジフルオロトルエン(9.16g，44.2mmol)のアセトン(500mL)溶液にK2C O3(12.21g，88.5mmol)を添加し、その混合物を４時間還流する。冷却後、その混 合物を濾過し，、濾液を真空で濃縮する。残渣をクロマトグラフ（シリカ，4:1 ヘキサン/EtOAc)して2-[5-ブロモ-2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)フェニル] -1-エタノールを得る。 壁の厚いパイレックス試験管に入れた、2-[5-ブロモ-2-[(2,6-ジフルオロベンジ ルオキシ)フェニル]-1-エタノール(14.07g，41.02mmol)およびN,N-ジエチルクロ トンアミド(8.68g，61.53mmol)の60mLトリエチルアミン溶液を15分間窒素で脱気 する。Pd(OAc)2(0.46g，2.05mmol)およびトリ-o-トリルホスフィン(1.25g，4.10 mmol)を試験管に入れ、シールし、その混合物を100°で５時間加熱する。その混 合物をEtOAc(400mL)で希釈し、白色沈殿を濾過する。濾液を1N HCl(2ｘ400mL)、 H2O(1ｘ100mL)および塩水(1ｘ100mL)で洗浄し、 MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。クロマトグラフィー(シリカ，3：1EtOAc/ヘキ サン)により、(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)3-(2-ヒドロキシエチ ル)−フェニル]-2-ブテン酸ジエチルアミドを得る。 塩化オキザリル(1.04mL，11.9mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液を-78°に冷却し 、DMSO(1.69mL，23.82mmol)をシリンジでその溶液に滴下する。さらに５分間攪 拌した後(ガスの発生が観察されなくなるまで)、(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロベン ジルオキシ)-3-(2-ヒドロキシエチル)-フェニル]-2-ブテン酸ジエチルアミド(4. 0g，9.93mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液を添加する。その反応物を-78°で30 分間攪拌した後、トリエチルアミン(6.23mL，44.67mmol)を一度に添加する。そ の混合物を室温にまで温め、さらに３０分間攪拌し、H2O(100mL)で急冷する。そ の混合物を分離し、有機相を水(1ｘ100mL)および塩水(1ｘ100mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、真空で濃縮すると、(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニ ル)-2-(2,6-ジ-フルオロベンジルオキシ)-フェニル]-アセトアルデヒドを得る。 （b）同様に(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニル- エトキシ)-フェニル]-酢酸；MS：396(M++1)，292（M+-PhCHCH3 +）； 実施例９ (a)実施例8に記載の手順と同様に、(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)- 3-(3-オキソプロピルオキシ)-フェニル]-2-ブテン酸ジエチルアミドを(E)-3-[5- (2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ) -フェノキシ]-プロピオン酸；m.p.=138°-139°に変換する。 出発物質を以下のように調製する： 3'-ヒドロキシ-4'-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-アセトフェノン(3.35g，12 .05mmol)、2-(3-ブロモプロポキシ)-テトラヒドロピラン(2.69g，28.94 mmol)のアセトン(240mL)溶液を18時間還流する。このとき、さらに2-(3-ブロモ プロポキシ)-テトラ-ヒドロピラン(2.69g，28.94mmol)およびK2CO3(1.66g，18.0 8mmol)をその混合物に添加し、さらに６時間還流する。その混合物を濾過し、濾 液を真空で濃縮する。残渣をクロマトグラフ(3：1ヘキサン/EtOAc)して4'-(2,6- ジフルオロベンジルオキシ)-3-[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-プロポ キシ]-アセトフェノンを得る。 洗浄したNaH(0.74g，30.94mmol))のTHF(30mL)溶液に、[2-(ジエチルアミノ)-2-オ キソエチル]-ホスホン酸ジエチル(7.77g，30.94mmol)のTHF(30mol)溶液を滴下し 、ガスが発生しなくなるまで、溶液を室温で５分間攪拌する。4'-(2,6-ジフルオ ロベンジルオキシ)-3'-[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-プロポキシ]-ア セトフェノン(6.50g，15.47mmol)のTHF(30mL)溶液を、５分間にわたり添加し、 生じた混合物を18時間還流する。冷却後、その混合物を30mL飽和NH4Cl水で急冷 し、真空で30mLまで濃縮する。残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、H2O(1ｘ50mL)およ び塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。クロマトグラフィ ー(シリカ，３：１ヘキサン/EtOAc)により、N,N-ジエチル(E)-3-{4-(2,6-ジフル オロベンジルオキシ)-3-[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)-プロポキシ]- フェニル}-2-ブテンアミドを得る。 N,N-ジエチル(E)-3-{4-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-3-[3-(テトラヒドロピ ラン-2-イルオキシ)-プロポキシ]-フェニル}-2-ブテンアミド(3.53g，6.83mmol) のメタノール(72mL)溶液に1N HCl(39.0mL)を添加し、生じた混合物を1時間攪拌 する。この後、その溶液を真空で40mLまで濃縮し、残渣をEtOAc(2ｘ75mL)で抽出 する。合わせた有機相を水(1ｘ100mL)および塩水(1ｘ100mL)で洗浄し、MgSO4で 乾燥し、真空で濃縮して、N,N-ジエチル(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロベンジルオキ シ)-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-フェニル]-2-ブテンアミドを得る。 ジエチル(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-3-(3-ヒドロキシプロポキ シ)-フェニル]-2-ブテンアミド(2.22g，5.13mmol)および無水酢酸ナトリウム(5. 05g，61.53mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に重クロム酸ピリジニウム(6.63g，30.76m mol)を添加し、その混合物を2.5時間攪拌する。そのとき、２ｇセライトをその 混合物に添加し、生じた混合物をセライトで濾過し、固体をCH2Cl2(50mL)で洗浄 する。濾液を真空で濃縮し、残渣をフロリジルのカラムで濾過して、褐色油のN, N-ジエチル(E)-3-[4-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-3-(3-オキソプロピルオ キシ)-フェニル]-2-ブテンアミドを得る。この粗生成物は次のステップに直接使 用する。 （b）同様に(E)-3-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニ ルエトキシ)-フェノキシ]-プロピオン酸；MS：426(M++1)，322（M+-Ph(CH3)CH） が調製される 実施例１０ （a）実施例２に記載した手順と同様に、(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メ チルビニル)-2-(1-フェニルエチルチオ)フェノキシ]酢酸エチルエステルを(E)-[ 5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエチルチオ)フェノ キシ]酢酸；m.p.=157°-159°に変換する。 出発物質を以下のように調製する： 0°のアセトバニロン(8.31g，50mmol)および2.81gKOH(50mmol)のH2O(34mL)溶液 に、ジメチルチオカルバモイルクロライド(8.28g，67mmol)のTHF(14mL)溶液を、 反応温度を12°未満に維持しつつ滴下する。その反応混合物を室温にまで温め、 30分間攪拌する。それを1N NaOH(100mL)で希釈し、EtOAc(3ｘ80mL)で抽出する。 合わせた有機相をH2O(1ｘ100mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し 、真空で濃縮するとジメチルチオカルバミン酸0-(4-アセチル-2-メトキシ-フェ ニル)エステルを得る。厚い壁のパイレックス試験管にジメチルチオカルバミン 酸0-(4-アセチル-2-メトキシ-フェニル)エステル(9.81g，38.77mmol)を添加する 。その試験管を窒素で満たし、シールし、250°で1時間加熱する。冷却後、残渣 をクロマトグラフ(シリカゲル，１：１ EtOAc/ヘキサン)して、ジメチルチオカルバミン酸S-(4-アセチル-2-メトキシ-フ ェニル）エステルを得る。 ジメチルチオカルバミン酸S-(4-アセチル-2-メトキシ-フェニル)エステル(3.0g ，11.86mmol)のエチレングリコール(50mL)溶液にKOH(1.0g，17.8mmol)のH2O(5mL )溶液を添加し、この混合物を1時間還流する。冷却後、この混合物を250mL氷に 注ぎ、エーテル(3ｘ75mL)で洗浄する。水相を濃HClでpH1に酸性化し、溶液を濾 過し、沈殿を除去する。水層をEtOAc(3ｘ75mL)で抽出し、合わせた有機相を水(1 ｘ50mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で除去して、4-メ ルカプト-3-メトキシアセトフェノンを得る。 4-メルカプト-3-メトキシアセトフェノン(0.865g，4.75mmol)および(1-ブロモエ チル)ベンゼン(0.74mL，5.23mmol)のアセトン(40mL)にK2CO2(0.985g，7.13mmol) を添加し、その混合物を1.5時間還流する。冷却後、その混合物を濾過し、真空 でアセトンを除去する。残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、H2O(1ｘ50mL)および塩水( 1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空で除去する。クロマトグラフィ ー(シリカ，4:1ヘキサン/EtOAc)により、4-(1-フェニルエチルチオ)-3-メトキシ -アセトフェノンを得る。洗浄したNaH(0.283g，7.06mmol)のTHF(10mL)溶液に[2- (ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]-ホスホン酸ジエチル(1.77g，7.06mmol)のTH F(10mol)溶液を滴下し、その溶液をガスが発生しなくなるまで室温で5分間攪拌 する。4-(1-フェニルエチルチオ)-3-メトキシ-アセトフェノン(1.01g，3.53mmol )のTHF(20mL)溶液を5分間以上かけて添加し、生じた混合物を18時間還流する。 冷却後、その混合物を30mL飽和NH4Cl水で急冷し、真空で30mLまで濃縮する。残 渣をEtOAc(50mL)に溶解し、H2O(1ｘ50mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、真空で濃縮する。クロマトグラフィー(シリカ，2:1ヘキサン/EtOAc) により、(E)-3-[(4-メルカプト-3-メトキシ)-フェニル]-2-ブテン酸ジエチルア ミドを得る。-78°に冷却した(E)-3-[(トメルカプト3-メトキシ)-フェニル]-2- ブテン酸ジエチルアミド(0.76g，1.98mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液にBBr3(0.75mL， 7.94mmol) をシリンジでゆっくりと添加する。-78°で3時間の攪拌後、その溶液を氷(50mL) に注ぎ、1N HClでpH1に酸性化し、CH2Cl2(2ｘ25mL)で抽出する。合わせた有機相 を水(1ｘ50mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する と、(E)-3-[(4-メルカプト-3-ヒドロキシ)-フェニル]-2-ブテン酸ジエチルアミ ドを得る。 (E)-3-[(4-メルカプト-3-ヒドロキシ)-フェニル]-2-ブテン酸ジエチルアミド(0. 81g，1.98mmol)および(1-ブロモエチル)ベンゼン（0.28mL，1.98mmol）のアセト ン(30mL)溶液にK2CO3(0.27g，1.98mmol)を添加し、その混合物を１時間還流する 。冷却後、その混合物を濾過し、真空でアセトンを除去する。残渣をEtOAc(50mL )に溶解し、H2O(1ｘ50mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空 で溶媒を除去する。クロマトグラフィー(シリカ，1：1ヘキサン/EtOAc)により、 (E)-3-[4-(1-フェニルエチルチオ)-3-ヒドロキシフェニル]-2-ブテン酸ジエチル アミドを得る。 (E)-3-[4(1-フェニルエチルチオ)-3-(1-ヒドロキシフェニル]-2-ブテン酸ジエチ ルアミド(0.40g，1.08mmol)および臭化酢酸エチル(0.14mL，1.30mmol))のアセト ン(20mL)溶液にK2CO3(0.225g，1.63mmol)を添加し、その混合物を２時間還流す る。冷却後、その混合物を濾過し、真空でアセトンを除去する。残渣をEtOAc(50 mL)に溶解し、H2O(1ｘ50mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶 媒を真空で除去して、(E)-[5-(2-ジエチル-カルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1 -フェニルエチルチオ)フェノキシ]-酢酸エチルエステルを得る。 同様に以下のものが調製される： （b）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(ジフェニルメチル チオ)フェノキシ]-酢酸；m.p．175°-176° （c）(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(ベンジルチオ）フ ェノキシ]-酢酸；m.p．132°-134°実施例１１ 実施例8に記載した手順と同様に、N,N-ジエチル(E)-3-[3-(3-ヒドロキシプロピ ル)-4-(1-フェニルエトキシ)-フェニル]-ブト-2-エンアミドを、(E)-3-[5-(2-ジ エチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)フェニル]-プロ ピオン酸；MS：412(M++1)，308(M+-PhCHCH3 +)に変換する。 出発物質を以下のように調製する： 4-ヒドロキシアセトフェノン(9.53g，70mmol)、臭化アリル(6.66mL，77mmol)、 およびK2CO3(14.51g，105mmol)のアセトン(150mL)溶液を6時間還流する。その混 合物を濾過し、濾液を真空で濃縮する。残渣をEtOAc(100mL)に溶解し、H2O(1ｘ1 00mL)および塩水(1ｘ100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥する。真空で濃縮すると、4' -アリルオキシアセトフェノンを得る。 4'-アリルオキシアセトフェノン(6.0g，34.1mmol)の10mLキシレン溶液を壁の厚 いパイレックス試験管に入れ、テフロンキャップでシールする。230°で5時間加 熱した後に、溶液を0°に冷却する。白色沈殿固体を濾過し、その固体を冷トル エンおよびヘキサンで洗浄して、3'-アリル-4'-ヒドロキシアセトフェノンを得 る。 3'-アリル-4'-ヒドロキシアセトフェノン(3.46g，19.66)、(1-ブロモエチル)-ベ ンゼン(3.05mL，21.63mmol))、およびK2CO3(4.07g，29.49mmol)のアセトン(100m L)溶液を20時間還流する。その混合物を濾過し、その濾液を真空で濃縮し、残渣 をEtOAc(100mL)に溶解し、H2O(1ｘ100mL)および塩水(1ｘ100mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、真空で濃縮する。クロマトグラフィー(5：1ヘキサン/EtOAc)により、 3'-アリル-4'-(1-フェニルエトキシ)-アセトフェノンを得る。水素化ナトリウム (0.54g，13.5mmol)のTHF(20mL)溶液に[2-(ジエチル-アミノ)-2-オキソエチル]- ホスホン酸エチル(3.13g．12.5mmol)のTHF(20ml)溶液を添加する。この混合物を 室温で5分間撹拌後、3'-アリル-4'-(1-フェニルエトキシ)-アセトフェノン(2.91 g，10.4mmol)のTHF(30mL)溶液を添加し、その溶液を18時間還流する。冷却後、 その混合物を飽和塩化アンモニウム 水(50ml)で急冷し、酢酸エチル(2ｘ75mL)で抽出する。合わせた有機相を水(1ｘ1 00mL)および塩水(1ｘ100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮し、クロマト グラフ(シリカ，2：1EtOAc/ヘキサン)して、N,N-ジエチル(E)-3-[3-アリル-4-(1 -フェニルエトキシ)-フェニル]-ブト-2-エンアミドを得る。 0°の、N,N-ジエチル(E)-3-[3-アリル-4-(1-フェニルエトキシ)-フェニル]-ブト -2-エンアミド(2.61g，6.92mmol)およびWilkinson's触媒(トリス(トリフェニル ホスフィン)ロジウム(I)クロライド，64mg，0.069mmol)のTHF(40mL)溶液に、1.0 MカテコールボランのTHF(7.62mL，7.62mmol)溶液をシリンジで添加する。0°で3 時間撹拌した後、その溶液をメタノール(15mL)で急冷し、その後、30%過酸化水 素(1.94mL)の3M NaOH(18mL)溶液を添加する。その溶液を3時間にわたり室温にす る。その溶液を真空で25mLまで濃縮し、残渣をH2O(100mL)に溶解し、エーテル(3 ｘ50mL)で抽出する。合わせた有機相を水(1ｘ50mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄 し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。クロマトグラフ(シリカ，4：1EtOAc/ヘキ サン)により、N,N-ジエチル(E)-3-[3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-(1-フェニルエ トキシ)-フェニル]-ブト-2-エンアミドを得る。実施例１２ NaH(0.10g，2.4mol)のTHF(15mL)溶液に[2-(ジエチルアミノ)-2-オキソエチル]- ホスホン酸ジエチル(0.30g，1.2mmol)溶液を滴下し、その溶液を室温で5分間ガ スが発生しなくなるまで攪拌する。[5-アセチル-2-フェネチルフェノキシ]-酢酸 t-ブチル(1.01g，3.53mmol)のTHF(5mL)溶液を5分間にわたり添加し、生じた混合 物を４時間還流する。冷却後、混合物を30mL飽和1N HClで急冷し、エーテル(2ｘ 30mL)で抽出し、塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。ク ロマトグラフィー(シリカ，20：1CH2Cl2/メタノール，0.5%酢酸)により、(E)-[5 -(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-フェネチルフェノキシ]-酢酸；M S：396(M++1)を得る。 出発物質を以下のように調製する： 3'-ヒドロキシ-4'-ベンジルオキシアセトフェノン(3.5g，14.4mmol)，臭化酢酸t -ブチル(2.8mL，17.0mmol)，およびK2CO3(2.3g，17.0mmol)の100mLアセトン溶液 を18時間還流する。冷却後、その混合物を濾過し、アセトンを真空で除去する。 残渣をEtOAc(50mL)に溶解し、H2O(1ｘ50mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、溶媒を真空で除去する。クロマトグラフィー(シリカ，5：1ヘキサン /EtOAc)により、(4-アセチル-2-ベンジルオキシ-フェノキシ）−酢酸ｔ−ブチル を得る。 (5-アセチル-2-ベンジルオキシフェノキシ)-酢酸t-ブチル(2.0g，5.6mmol)のEtO H(25mL)溶液に10%Pd/C(0.10g)を添加し、その混合物を1atmで1.25時間水素化す る。セライト濾過し、溶媒を真空で除去して、(5-アセチル-2-ヒドロキシフェノ キシ)-酢酸t-ブチルを得る。 (5-アセチル-2-ヒドロキシフェノキシ)-酢酸t-ブチル(1.5g，5.6mmol)およびピ リジン(1.2mL，15.0mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を-30°に冷却し、無水トリフレー ト(1.5g，5.6mmol)をシリンジで2分間以上かけて添加する。10分間攪拌後、H2O( 20mL)を添加し、その溶液を室温にまで温め、その溶液を1N HCl(1ｘ50mL)および 塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。クロマトグラフィー (シリカ，5：1ヘキサン/EtOAc)により、{5-アセチル-2-[(トリフルオロメチル) スルホニルオキシ]-フェノキシ}酢酸t-ブチルを得る。 壁の厚いパイレックス試験管に入った、{5-アセチル-2-[(トリフルオロメチル) スルホニルオキシ]-フェノキシ}酢酸t-ブチル(1.0g，1.3mmol)およびフェニルア セチレン(0.33mL，3.0mmol)の20mLトリエチルアミン溶液を15分間窒素で脱気す る。ビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)クロライド(35mg，0.05mmol )およびヨウ化銅(I)(10mg，0.05mmol)を添加し、容器をシールし、60°で18時間 加熱する。冷却後、トリエチルアミンを真空で除去し、残渣をエーテル(100mL) に溶解し、1N HCl(1ｘ100mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄 し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。クロマトグラフィー(シリカ，5：1ヘキサ ン/EtOAc)により、10％出発物質と共に、[5-アセチル-2-(2-フェニルエチニル)- フェノキシ]-酢酸t-ブチルを得る。この混合物を次のステップに用いる。 (E)-[5-アセチル-2-(2-フェニルエチニル)-フェノキシ]-酢酸t-ブチル(0.2g，0. 56mmol)を5mL THFに溶解し、EtOH(15mL)で希釈する。10%Pd/C（0.10g）を添加し 、水素の理論的な量を使い切るまでその混合物を1atmで水素化する。セライトで 濾過し、溶媒を真空で除去すると、[5-アセチル-2-フェネチルフェノキシ]-酢酸 t-ブチルを得る。実施例１３ 実施例2に記載の手順と同様に、(E)-5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニ ル)-2-(1-フェニルエトキシ)安息香酸エチルエステルを(E)-5-(2-ジエチル-カル バモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)安息香酸，MS：382(M++1)， 278(M+-PhCHCH3 +)に変換する。 出発物質を以下のように調製する： 5-ブロモサリチル酸メチル(12.70g，55mmol)，(1-ブロモエチル)ベンゼン(7.05m L，50mmol)、およびK2CO3(20.73g，150mmol)のアセトン(250mL)溶液を18時間還 流する。その混合物を濾過し、その濾液を真空で濃縮する。残渣をEtOAc(250mL) に溶解し、1N NaOH(2ｘ150mL)および塩水(1ｘ100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥する 。真空で濃縮することにより、5-ブロモ-2-(1-フェニルエトキシ)-安息香酸メチ ルを得る。 壁の厚いパイレックス試験管に入った、5-ブロモ-2-(1-フェニルエトキシ)-安息 香酸メチル(3.35g，10.0mmol)およびクロトン酸(1.72g，20.0mmol)の8mLトリエ チルアミン溶液を15分間窒素で脱気する。Pd(OAc)2(0.112g，0.50mmol)およびト リ-o-トリルホスフィン(0.304g，1.0mmol)を試験管に入れ、それをシールし、そ の混合物を100°で5時間加熱する。その混合物をEtOAc(300 mL)で希釈し、白色沈殿を濾過する。濾液を1N HCl(2ｘ150mL)、および塩水(1ｘ5 0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮して、(E)-5-(2-カルボキシ-1-メチ ルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)-安息香酸メチルを得る。 0°の(E)-5-(2-カルボキシ-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ）安息香酸 メチル(1.0g，2.94mmol)の40mLCH2Cl2溶液に塩化オキザリル(1.03mL，11.76mmol )を添加し、ジメチルホルムアミド(50μＬ)を添加する。その溶液を１時間にわ たり室温にまで温める。真空で濃縮することにより、(E)-5-(2-クロロカルボニ ル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)-安息香酸メチルを得る。 (E)-5-(2-クロロカルボニル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)-安息香 酸メチル(1.0g，2.79mmol)のTHF(50mL)溶液にジエチルアミン(1.16mL，11.8mmol )を添加し、その混合物を室温でfor３時間攪拌し、その後THFを真空で除去し、 その残渣をCH2Cl2(75mL)に溶解し、1N HCl(2ｘ100mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗 浄し、MgSO4で乾燥する。クロマトグラフィー(シリカ，2：1ヘキサン/EtOAc)に より、(E)-5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキ シ)-安息香酸メチルを得る。実施例１４ 実施例1および2に記載の手順と同様に、1-[6-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)- 5-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル]-エタノンを(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1 -メチルビニル)-2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルオキシ]- 酢酸m.p.=156°-157°に変換する。 出発物質を以下のように調製する： 5-ブロモ-3-ヒドロギシ-2(1H)-ピリジノン(米国特許3,471,506，10.0g，52.6mmo l)のジオキサン(30mL)およびH2O(15mL)の溶液に、H2O(12.5mL)に溶解したNaOH(2 .1g，52.5mol)を添加した。この混合物にジ-t-ブチル-ジカーボネート(12.5g，5 7.5mmol)を添加し、その混合物を室温で６時間攪拌する。そ のとき、その混合物を濾過し、固体をH2O(50mL)で洗浄し、CH2Cl2(100mL)に溶解 する。この有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮すると、5-ブロモ-3- (t-ブトキシカルボニルオキシ)-2(1H)-ピリジノンを得る。5-ブロモ-3-(t-ブト キシカルボニルオキシ)-2(1H)-ピリジノン(5.0g，17.2mmol)、Ag2CO3(4.74g，17 .2mmol)およびα-ブロモ-2,6-ジフルオロトルエン(3.56g，17.2mmol)のトルエン (6.0mL)溶液を暗所で42°で24時間加熱する。このとき、その混合物を濾過する 。濾液を真空で濃縮し、その残渣をEtOAc(150mL)に溶解し、H2O(50mL)および塩 水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。クロマトグラフィー(シリ カ，9：1EtOAc/ヘキサン)により、5-ブロモ-3-(t-ブトキシカルボニルオキシ)-2 -(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-ピリジンを得る。 5-ブロモ-3-(t-ブトキシカルボニルオキシ)-2-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ) -ピリジン(3.60g，8.65mmol)およびCuCN(2.31g，25.9mmol)のジメチルホルムア ミド(86mL)溶液を10時間還流する。その混合物を氷(100mL)中の飽和NH3(10mL)溶 液に注ぎ、生じた混合物をEtOAc(2ｘ75mL)で抽出する。合わせた有機相を水(1ｘ 50mL)および塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮する。クロマ トグラフィー(シリカ，3：1EtOAc/ヘキサン)により、6-(2,6-ジフルオロベンジ ルオキシ)-5-ヒドロキシニコチノニトリルを得る。 6-(2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-ヒドロキシニコチノニトリル(0.60g，2.2 9mmol)のTHF(20mL)溶液に、0°の3.0M MeMgBrのエーテル(5.28ml，15.8mmol)溶 液を添加し、溶液を5時間かけて室温に温め、その後混合物を10%aq．HCl(10mL) で急冷し、エーテル(3ｘ30mL)で抽出する。合わせた有機相を水(1ｘ50mL)および 塩水(1ｘ50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮すると、1-[6-(2,6-ジフル オロベンジルオキシ)-5-ヒドロキシピリジン-3-イル]-エタノンを得る。実施例１５ （a）実施例2に記載した手順と同様に、(Z)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メ チルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)-フェノキシ]-酢酸エチル(実施例1の最終 ステップのクロマトグラフィーで単離した少ない方の異性体)を(Z)-[5-(2-ジエ チルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)-フェノキシ]-酢酸 ；MS：412(M++1)，308(M+-Ph(CH3)CH)． る。 同様に以下のものが調製される： （b）(Z)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-ブロモベンジル オキシ)-フェノキシ]-酢酸；m.p.=108°-110° （c）(Z)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2-メチルベンジル オキシ)-フェノキシ]-酢酸；m.p.=132°-135°実施例１６ （a）実施例2に記載した手順と同様に、(E)-(R)-(-)-[5-(2-ジエチルカルバモイ ル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)-フェニル]-酢酸メチルを(E)-(R)- (-)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)-フ ェニル]-酢酸，MS：396(M++1)，292(M+-Ph(CH3)CH．[α]D=-10.341(c=0.80，MeO H)，NMRで97%eeに変換する。 出発物質を以下のように調製する： 0℃の2-ヒドロキシフェニル酢酸(5.0g，32.8mmol)のMeOH(100mL)溶液にテトラ-N -ブチル-アンモニウムトリブロミド(15.8g，32.8)を一度に（残りの化合物を20m l MeOHですすぎ入れる)添加する。その溶液を室温に温め一夜攪拌し、その間に 固体をゆっくりと溶解する。MeOHを蒸発させ、残渣を10%NaHSO3水(100mL)および 5：1Et2O/EtOAC(300mL)に溶解する。有機層を分離し、飽和NaHCO3水(100mL)，塩 水(50mL)で洗浄し、乾燥する(MgSO4)。蒸発により半固体となり、それをEt2O/ヘ キサンで再結晶すると、オフ-ホワイト色固体として4-ブロモ-2-ヒドロキシフェ ニル酢酸メチルを得る。 0℃の4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル酢酸メチル(1.0g，4.1mmol)、(S)-(-)-フ ェネチルアルコール(0.50g，4.1mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.07g，4. 1mmol)のトルエン(15mL)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(4.1mmol，0.64mL)の トルエン(5mL)溶液を5分間にわたり滴下する。その溶液を一夜、室温にまでゆっ くりと温める。それをトルエン(30mL)で希釈し、10ｇPanther Creek clayを添加 する。その混合物を1時間攪拌し、濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグ ラフ(シリカ，10%酢酸エチル/ヘキサン)することにより、透明な濃厚油状物とし て(R)-4-ブロモ-2-(1-フェニルエトキシ)-フェニル酢酸メチルを得る。 (R)-4-ブロモ-(1-フェニルエトキシ)-フェニル酢酸メチル(0.50g，1.43mmol)お よびジエチルクロトンアミド(0.30g，2.1mmol)のトリエチルアミン（5mL）溶液 を低圧の試験管内で10分間N2をバブリングすることより脱酸素する。酢酸パラジ ウム(II)(16mg，0.07mmol)およびトリス-(o-トリル)-ホスフィン(44mg，0.14mmo l)を添加する。その試験管をシールし、その混合物を100℃で２.5時間加熱する 。冷却後、その混合物(現在は濁っている、沈殿が存在する)を酢酸エチル(20mL) で希釈し、その混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させ、クロマトグラフ( シリカ，30%酢酸エチル/ヘキサン)により、黄色油状物として(E)-(R)-(-)-[5-(2 -ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキシ)-フェニル]- 酢酸メチルを得る。 同様に （b）(E)-(S)-(+)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニ ルエトキシ)-フェニル]-酢酸、ナトリウム塩、mp=115°-117°，[α]D=+19.59(c =1.09，MeOH)，NMRで92%eeを調製する。実施例１７ 0℃の(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエチル チオ)-フェノキシ]酢酸エチルエステル(実施例10参照，0.19g，0.42mmol)の メタノール(12ml)溶液にペルオキソ一硫酸カリウム(Oxone(商標登録))(0.77g，1 .25mmol)の水(12ml)溶液を5分間にわたり滴下する。生じた混合物を室温で一夜 撹拌する。その混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(2ｘ25ml)で抽出する。 合わせた有機層を水(1ｘ30ml)および塩水(1ｘ30ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、 蒸発すると、透明油状物として(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニ ル)-2-(1-フェニルエチルスルホニル)フェノキシ]酢酸エチルエステルを得る。実施例１８ 実施例2に記載した手順と同様に、(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビ ニル)-2-(1-フェニルエチルスルホニル)フェノキシ]酢酸エチルエステル(実施例 17)を(E)-[5-([2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエチル スルホニル)フェノキシ]-酢酸，m.p.=198-200℃に変換する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 235/34 Ｃ０７Ｃ 235/34 255/54 255/54 317/46 317/46 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56 213/63 213/63 213/65 213/65 213/70 213/70 307/42 307/42 333/16 333/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 [式中、 WはCHまたはNである； Rは(モノ-もしくはジ-炭素環式アリルまたはモノ-もしくはジ-複素環式アリル)- 低級アルキルである； R1は水素または低級アルキルである； R2およびR3は水素、低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキルまたはアリル- 低級アルキルである； または互いに結合したR2およびR3はアミド窒素で環状となるように任意にO、NH 、N-低級アルキルもしくはSを介する低級アルケンを示す； XはO、S、SO、SO2または直接的結合手である； X1はO、S、SO、SO2または直接的結合手である； Yは直接的結合手、低級アルケンまたは低級アルキリデンである；ならびにZはカ ルボキシル、5-テトラゾールイル、ヒドロキシメチルまたは薬学的に許容される エステルの形に誘導されたカルボキシルである]の化合物または薬学的に許容さ れるそれらの塩。 ２．式Ia [式中、 R、R1、R2、R3、X、X1、YおよびZは上記意味の通り]の請求項１に記載の化合物 または薬学的に許容されるそれらの塩である。 ３．式 または式 [式II中、置換基-X-Y-Zおよび-X1-Rはメタ(3)およびパラ(4)位に、または2つの メタ(3および3')位に位置し、式III中、当該置換基はピリジン環の近接する5お よび6位である； Rは(モノ-またはジ-炭素環式または複素環式アリル)-低級アルキルである； R1は水素または低級アルキルである； R2およびR3は水素、低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキルまたはアリル- 低級アルキルである； またはR2およびR3はそれらが結合する窒素と共にピロリジノ、ピペリジノまたは モルホリノを示す； XはO、Sまたは直接的結合手である； X1はO、Sまたは直接的結合手である； Yは直接的結合手、低級アルケンまたは低級アルキリデンである；ならびに Zはカルボキシル、5-テトラゾールイル、ヒドロキシメチルまたは薬学的に許容 されるエステルの形に誘導されたカルボキシルである] の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。 ４．式 または式 [式中、Rは(モノ-またはジ-炭素環式または複素環式アリル)-低級アルキルであ る； R1は水素または低級アルキルである； R2およびR3は水素、低級アルキル、低級アルコキシ-低級アルキルまたはアリル- 低級アルキルである； またはR2およびR3はそれらが結合する窒素と共にピロリジノ、ピペリジノまたは モルホリノを示す； XはO、Sまたは直接的結合手である； X1はO、Sまたは直接的結合手である； ＹはC1-C4-アルキレンまたはC1-C4-アルキリデンである； Zはカルボキシル、5-テトラゾールイル、ヒドロキシメチルまたは薬学的に許容 されるエステルの形に誘導されたカルボキシルである] の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。 ある] である請求項４に記載の化合物。 ６．式 の請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。 ７．請求項６に記載の化合物[式中、Rは(モノ-もしくはジ-炭素環式アリル)-低 級アルキルである；R1は低級アルキルである；R2およびR3は低級アルキルを示す ；Xは酸素(O)または直接的結合手を示す；X1は酸素(O)を示す；Yは低級アルケン または低級アルキリデンを示す；Zはカルボキシルまたは5-テトラゾールイルを 示す]または薬学的に許容されるそれらの塩。 ８．式IVの化合物のE-異性体である請求項４に記載の化合物または薬学的に許容 されるそれらの塩。 ９．(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,6-ジフルオロベン ジルオキシ)-フェノキシ]-酢酸である請求項７に記載の化合物または薬学的に許 容されるそれらの塩。 １０．(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(2,6-ジフルオロベ ンジルオキシ)-フェニル]-酢酸である請求項７に記載の化合物または薬学的に許 容されるそれらの塩。 １１．(E)-[5-(2-ジエチルカルバモイル-1-メチルビニル)-2-(1-フェニルエトキ シ)-フェニル]-酢酸である請求項７に記載の化合物または薬学的に許容されるそ れらの塩。 １２．請求項１に記載の化合物の有効的LTB-4アンタゴナイズする量および薬学 的に許容される担体を含む、哺乳類のアンタゴナイジングLTB-4用の薬学的組成 物。 １３．請求項１に記載の化合物の有効的LTB-4アンタゴナイズする量をそれが必 要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳類のアンタゴナイジングLTB-4活性の 方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005008631A (ja) * 2003-05-29 2005-01-13 New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
JP2008526904A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ヒドロキシフェノール誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物、およびその治療的使用

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4557397A (en) 1996-09-26 1998-04-17 Novartis Ag Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US6867203B2 (en) * 1998-12-29 2005-03-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6878700B1 (en) * 1998-12-29 2005-04-12 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
NZ523445A (en) 2000-06-29 2004-10-29 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
MXPA05005893A (es) * 2002-12-03 2006-02-08 Vela Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica de 1-(3-hidroxi -4-metoxifenil) -4-metil-5 -etil-7, 8-dimetoxi- 5h-2, 3-benzodiazepina y usos de la misma.
EP1567161A4 (en) * 2002-12-03 2008-09-03 Vela Acquisition Corp PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF 1- (3,4-DIMETHOXYPHENYL) -4-METHYL-5-ETHYL-7-METHOXY-8-HYDROXY-5H-2,3-BENZODIAZEPINE AND ITS USE
CA2539276A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 Decode Genetics Ehf. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
US20070032479A1 (en) * 2003-12-03 2007-02-08 Leventer Steven M Treatment of inflammatory disorders of the epithelium with low dose 2,3-benzodiazepines
WO2006093525A2 (en) * 2004-07-19 2006-09-08 University Of Massachusetts Invertible amphiphilic polymers
US7928259B2 (en) * 2008-02-12 2011-04-19 Frx Polymers, Inc. Diaryl alkylphosphonates and methods for preparing same
CN105636923A (zh) * 2013-10-18 2016-06-01 默沙东公司 用于制备大环内酯酰胺的方法和中间体

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2019335C (en) 1989-06-27 2000-08-01 Mitoshi Konno Phenylalkan (en)oic acids
US5256686A (en) 1989-06-27 1993-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylalkan(en)oic acid
AU655428B2 (en) * 1990-06-07 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Benzoic acid derivatives
KR930700448A (ko) 1990-06-07 1993-03-15 원본미기재 로이코트리엔-관련 질병 치료용 아마이드 결합된 피리딜-벤조산 유도체
US5232948A (en) 1990-09-10 1993-08-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US5210208A (en) 1990-09-24 1993-05-11 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Disubstituted aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
JPH05148202A (ja) 1991-04-10 1993-06-15 Tsumura & Co 新規な化合物およびその医薬としての用途
US5488160A (en) 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
DE69203797T2 (de) * 1991-06-11 1996-02-08 Ciba Geigy Ag Amidino-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
DE4124989A1 (de) 1991-07-27 1993-02-04 Basf Ag (beta)-substituierte zimtsaeurederivate
WO1993006085A1 (en) * 1991-09-19 1993-04-01 Smithkline Beecham Corporation Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases
NZ246593A (en) * 1992-02-05 1997-07-27 Boehringer Ingelheim Int Amidine derivatives; their preparation and medicaments containing them
MA22926A1 (fr) * 1992-06-30 1994-04-01 Smithkline Beecham Corp Procede pour la preparation de nouveaux composes.
DE4224402A1 (de) * 1992-07-21 1994-01-27 Schering Ag Neue Pyridin-Derivate mit Leukotrien-B¶4¶-antagonistischer Wirkung
JP2736952B2 (ja) * 1992-09-18 1998-04-08 小野薬品工業株式会社 アミジノフェノール誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤
GB9220137D0 (en) 1992-09-23 1992-11-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ES2115887T3 (es) * 1993-12-03 1998-07-01 Ono Pharmaceutical Co Derivados de amidinofenoles con actividad de inhibidores de fosfolipasa a2.
US5633258A (en) 1994-07-18 1997-05-27 Smithkline Beecham Corporation Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases
EP0703216B1 (en) * 1994-09-20 1999-04-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amidinophenol derivatives as protease inhibitors
US5569677A (en) 1995-06-05 1996-10-29 Smithkline Beecham Corporation Diphenyl-2-propenoates for treating diseases associated with leukotriene B4
GB9519077D0 (en) 1995-09-18 1995-11-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
AU4557397A (en) 1996-09-26 1998-04-17 Novartis Ag Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005008631A (ja) * 2003-05-29 2005-01-13 New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
JP2008526904A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ヒドロキシフェノール誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物、およびその治療的使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP0942903A1 (en) 1999-09-22
WO1998013347A1 (en) 1998-04-02
AU4557397A (en) 1998-04-17
US6291530B1 (en) 2001-09-18
CA2265996A1 (en) 1998-04-02

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