JP2004511455A

JP2004511455A - 炎症ベースの疾患用薬剤としてのニトロ誘導体

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Publication number: JP2004511455A
Application number: JP2002534255A
Authority: JP
Inventors: デル　ソルダト，ピエロ; ベネディーニ，フランセスカ; アントグナッツァ，パトリチア
Original assignee: Nicox SA
Current assignee: Nicox SA
Priority date: 2000-10-12
Filing date: 2001-10-09
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2021-10-09
Also published as: WO2002030866A1; EP1339665B1; ES2298280T3; DE60132011D1; AU2002215932A1; US7629368B2; CA2425649A1; US7465803B2; US20040023933A1; IT1319202B1; US20090075952A1; ITMI20002202A1; JP4451595B2; US20080194651A1; ATE381531T1; DE60132011T2; EP1339665A1

Abstract

一般式（Ｉ）：Ａ−Ｘ_１−Ｌ−（Ｗ）_ｐ−ＮＯ_２［Ａは薬剤のラジカルを含み、Ｘ_１とＷは二価のラジカルであり、Ｌは共有結合又は酸素、硫黄、ＮＲ_１ｃ（Ｒ_１ｃはＨ又はＣ_１−Ｃ_５の線状もしくは分枝状のアルキル）である］を有する化合物又はその塩の炎症ベースの疾患の治療のための使用。

Description

【０００１】
本発明は、消化器官、特に腸管に影響する疾患、具体的には（パラセタモールのような薬剤及び他の鎮痛剤、抗生物質、抗腫瘍剤、抗鬱薬剤など、アルコールなどからの中毒によるウイルス性、免疫性、逆代謝性（ｄｉｓｍｅｔａｂｏｌｉｃ）ベースの）種々の性質の大腸炎、胃炎、腸炎、十二指腸炎及び肝臓病用の化合物及びその使用に関する。
【０００２】
消化器官の疾患は、極めて数が多い。消化性潰瘍の治療は一般に効力に達するが、消化器官に影響する他の疾患に同じことがあてはまるとは言えない。例えば、毎年、米国では２５００万人以上の人が、肝臓と胆嚢に影響する疾患に罹患しており、２６０００人以上が慢性的な肝臓病や肝硬変で死亡していることが知られている。一般に、治療上の処置は、ひどく不十分なものである。これらの治療に使用される化合物のうち、インターフェロンα−２ｂが挙げられる。これは、慢性的なＢ型肝炎により影響される症例の約３０〜４０％及び慢性的なＣ型肝炎により影響される症例の約２０〜２５％を回復させる。
【０００３】
しかし、治療の中断は、５０〜８０％の患者に常習性をもたらす。インターフェロンα−２ｂで十分なＢ型肝炎の症例は、１０％にすぎない。これらの病状で用いられる別の化合物はリバビリンであるが、効力はいまだ十分に知られていない。他の使用化合物はワクチンであるが、これは予防で使われるにすぎない。
肝硬変の治療には、一般的に有効な化合物がない。現在、治療は特に補助的なもので、適切な食餌、禁酒又は利尿剤もしくはビタミンの投与からなる。
【０００４】
治療上の処置は、大腸炎、十二指腸炎、腸炎のような腸管に影響する疾患には一般に不十分である。例えば、５−アミノサリチル酸とその誘導体を用いる治療は、完全に有効ではない。ステロイド化合物（例えばプレドニゾロンなど）の使用は、毒性症状又は深刻な副作用をもたらす。
消化器官に影響する上記のような炎症ベースの病状は、腫瘍の過程に進行できるので、一般に、前癌性の形態が考慮されることを付言する必要がある。尿生殖、呼吸器官、皮膚域などの様々な系に関わる炎症ベースの病状について、同様のことが言える。
【０００５】
したがって、これらの炎症性病状の治療は、腫瘍疾患の予防と治療で極めて重要である。
上記疾患に関連する腫瘍の進行の予防及び／又は治療用に、炎症ベースの疾患、特に消化器官に影響する疾患で活性な化合物を利用可能にする必要があった。
驚くべきことに、後述の特定のニトロ誘導体を用いて上記の技術課題を解決できることが、出願人により見出された。
【０００６】
本発明の対象は、一般式：Ａ−Ｘ_１−Ｌ−（Ｗ）_ｐ−ＮＯ_２　　（Ｉ）
［式中、
ｐは１又は０に等しい整数であり；
Ａ＝Ｒ−Ｔ_１−、ここで
【０００７】
Ｒは、前駆体薬剤のラジカルで、式
【化１０】

を有し、ｓは、整数で１又は０であり；
Ｒ_ＡＩは、Ｈ、ＣＨ_３であり；
Ｒ_１は、ＯＣＯＲ_３（Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_５の線状又は分枝状のラジカル）、ＮＨＣＯＲ_３（Ｒ_３は上記の意味を有する）、又はＲ_１は、ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、フェニル、ベンゾイル、４，６−ジクロロフェニルアミノであり；
Ｒ_６は、Ｈ又はハロゲン原子、好ましくはフッ素であり；
【０００８】
あるいは、Ｒ_１とＲ_６は、式（ＡＩ）の芳香族環の隣合う４及び５位に位置するとき、式（ＡＩａ）
【化１１】

のラジカルを形成し、または
【０００９】
Ｒは、式
【化１２】

であってもよく、
【００１０】
Ｔ_１＝（ＣＯ）_ｔ又は（Ｘ）_ｔ’　（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１ｃ、Ｒ_１ｃはＨ又は１〜５個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状のアルキルであり、ｔ及びｔ’は整数で、ゼロ又は１に等しく、但し、ｔ’＝０のときにｔ＝１であり；ｔ’＝１のときにｔ＝０である）；
Ｘ_１＝ −Ｔ_Ｂ−Ｙ−Ｔ_ＢＩ−、ここで
Ｔ_ＢとＴ_ＢＩは、等しいか異なっており；
Ｔ_Ｂは、ｔ＝０である際に（ＣＯ）であり、ｔ’＝０である際にＸ（Ｘは上記のとおり）であり、
Ｔ_ＢＩ＝（ＣＯ）_ｔｘ又は（Ｘ）_ｔｘｘ（ｔｘ及びｔｘｘは０又は１の値である）；但し、ｔｘｘ＝０である時にはｔｘ＝１であり、ｔｘｘ＝１である時にはｔｘ＝０であり；Ｘは上記のとおりであり；
【００１１】
Ｙは、
【化１３】

ここで、ｎＩＸは、０〜３の範囲の整数で、好ましくは１であり；ｎＩＩＸは１〜３の範囲の整数で、好ましくは１であり；Ｒ_ＴＩＸ、Ｒ_ＴＩＸ’、Ｒ_ＴＩＩＸ、Ｒ_{ＴＩＩＸ’}は、互いに等しいか異なって、Ｈ又は線状もしくは分枝状のＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；好ましくはＲ_ＴＩＸ、Ｒ_ＴＩＸ’、Ｒ_ＴＩＩＸ、Ｒ_{ＴＩＩＸ’}はＨであり、
Ｙ^３は、１又は２個の窒素原子を含む、５又は６原子を有する飽和、不飽和又は芳香族の複素環式環である、
【００１２】
−ＮＨＣＯＲ_３（Ｒ_３は上記のとおり）、−ＮＨ_２、−ＯＨの１以上で任意に置換される、２〜６炭素原子を好ましくは有する、線状、又は可能であれば分枝状のＣ_１−Ｃ_２０であるアルキレン基Ｒ’、又は
側鎖Ｒ’ （Ｒ’は上記のとおり）で任意に置換される５〜７炭素原子を有するシクロアルキレンであって、シクロアルキレン環の１以上の炭素原子が任意にヘテロ原子で置換される、シクロアルキレン；又は
【００１３】
【化１４】

［式中、ｎ３は０〜３の整数で、ｎ３’は１〜３の整数である］；
【化１５】

［式中、ｎ３とｎ３’は上記の意味を有する］；
【００１４】
【化１６】

［式中、Ｒ_４は、ヒドロキシ、水素、Ｒ_５Ｏ−アルコキシ（Ｒ_５はＣ_１−Ｃ_１０の線状又は分枝状又は環状アルキル基、好ましくはＲ_５はメチル基）であり、Ｒ_２は、１以上の二重結合を含むことのできるＣ_２−Ｃ_１０の線状又は分枝状のアルケニレン基であり、好ましくはＲ_２はエチニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である］；又は
【００１５】
【化１７】

［式中、Ｒ_１ｆ＝Ｈ、ＣＨ_３かつｎｆは０〜６、好ましくは０〜４の整数である］
から選択される二価の結合基であり、
Ｌは共有結合であるか、又はＸ（Ｘは上記のとおり）又はＣＯであり；
Ｗは、Ｙ_ＴＯ（Ｙ_Ｔは、Ｙと同じ意味を有するが、式（Ｉ）の化合物では、Ｙと同一か異なる。好ましくは、Ｙ_ＴはＹとは異なる）］
を有するニトロ誘導体又はその塩の、炎症ベースの疾患のための使用である。
【００１６】
炎症ベースの疾患は、消化器官、好ましくは腸管に特に影響する疾患、例えば大腸炎、胃炎、腸炎、十二指腸炎；その他、炎症ベースの疾患に関連した肝臓病及び腫瘍過程である。
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が環の２位のアセチルオキシ基であり、ｓ＝０かつＲ_６＝ＨかつラジカルＲの遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はアセチルサリチル酸として公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が環の２位のヒドロキシル基であり、ｓ＝０かつＲ_６＝ＨかつラジカルＲの遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はサリチル酸として公知であり、
【００１７】
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が環の４位のアセチルアミノ基であり、ｓ＝０かつＲ_６＝Ｈかつ遊離の原子価が−ＯＨ基で飽和されるとき、化合物はパラセタモールとして公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が環の４位のＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、ｓ＝１、Ｒ_ＡＩ＝ＣＨ_３かつＲ_６＝Ｈかつ遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はイブプロフェンとして公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１がフェニルで環の４位にあり、ｓ＝１、Ｒ_ＡＩ＝ＣＨ_３かつＲ_６が３位のＦであり、かつ遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はフルビプロフェンとして公知であり、
【００１８】
式（ＡＩＩ）において、遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はスリンダック（Ｓｕｌｉｎｄａｃ）として公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１とＲ_６が式（ＡＩａ）のラジカルで、環の４位と５位で連結され、ｓ＝１、Ｒ_ＡＩ＝ＣＨ_３、Ｒ_６＝Ｈかつ遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はナプロキセンとして公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が芳香族環の５位のベンゾイルラジカルで、ｓ＝１、Ｒ_ＡＩ＝ＣＨ_３、Ｒ_６＝Ｈかつ遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はケトプロフェンとして公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が環の２位の２，６−ジクロロフェニルアミノで、ｓ＝１、Ｒ_ＡＩ＝Ｈ、Ｒ_６＝Ｈかつ遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はジクロフェナックとして公知である。
【００１９】
式（Ｉ）においてＸ_１の結合基Ｙの式（ＩＩ）で好ましいＹ^３は、以下の二価ラジカル
【化１８】

から選択される。
【００２０】
好ましくは、Ｙ^３は、ヘテロ原子に関して２及び６位、又は２及び３位又は２及び５位それぞれに２つの遊離の原子価を有する、窒素原子を１つ含む６原子を有する芳香族環である。
好ましいＹ^３は、上記のとおり置換されるＹ１２（ピリジル）である。結合は、不斉位置にあってもよく、例えばＹ１２（ピリジル）は、２及び３位で置換されてもよく；Ｙ１（ピラゾール）は３，５−二置換されてもよい。
【００２１】
好ましい化合物は、式（Ｉ）において、
式（ＡＩ）で、ｓ＝０かつＲ_６＝Ｈであるときに、
−　Ｒが、置換基Ｒ_１が芳香族環の２位にある式（ＡＩ）のラジカルであり、アセチルオキシ又はヒドロキシルから選択されるか、又はアセチルアミノ基であって、４位にあり；−Ｔ_１−Ｔ_Ｂ−が−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＯＣ−エステル基であり；ラジカルＸ_１のＹが、上記の式（ＩＩＩ）のラジカル（ｎ３＝０かつｎ３’＝１）、上記の式（ＩＩ）のラジカル（Ｙ^３は上記のＹ１２）、上記の式（ＶＩＩＩ）のラジカル（Ｒ_１ｆは水素かつｎｆ＝１）から選択される二価の結合基であり、
Ｔ_ＢＩ＝ −Ｏ−、Ｌ＝共有結合；ｐ＝０；
【００２２】
−　Ｒが、置換基Ｒ_１が芳香族環の２位にある式（ＡＩ）のラジカルであり、アセチルオキシ又はヒドロキシルから選択されるか、又はアセチルアミノ基であって、４位にあり；−Ｔ_１−Ｔ_Ｂ−が−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＯＣ−エステル基であり；ラジカルＸ_１のＹが、上記の式（Ｖ）を有する二価の結合基（Ｒ_４はメトキシ基かつＲ_２＝ −ＣＨ＝ＣＨ−）；−Ｔ_ＢＩ−Ｌ−は−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＯＣ−エステル基であり；ｐ＝１；Ｗ＝ＹＯ（Ｙは−（ＣＨ_２）_４−又は−（ＣＨ_２）_３−）；
−　Ｒが、置換基Ｒ_１が芳香族環の４位にある式（ＡＩ）のラジカルで、アセチルアミノであり；−Ｔ_１−Ｔ_Ｂ−＝ −Ｏ−ＣＯ−；ラジカルＸ_１のＹが−（ＣＨ_２）_３−であり；−Ｔ_ＢＩ−Ｌ−＝ −Ｏ−（Ｌは共有結合）；ｐ＝０；
−　Ｒが、置換基Ｒ_１が芳香族環の４位にある式（ＡＩ）のラジカルで、アセチルアミノであり；−Ｔ_１−Ｔ_Ｂ−＝ −Ｏ−ＣＯ−；ラジカルＸ_１のＹがアセチルアミノ基で置換されたエチレン基；−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ_３）−ＣＨ_２−；−Ｔ_ＢＩ−Ｌ−＝ −Ｓ−ＣＯ−；ｐ＝１；Ｗ＝ＹＯ（Ｙは−（ＣＨ_２）_３−）；
【００２３】
式（ＡＩ）で、ｓ＝１であるときに、
−　Ｒが、式（ＡＩ）のラジカル、Ｒ_６は環の３位のＨ又はＦであり、Ｒ_１は、４位のＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２又はフェニル、−Ｔ_１−Ｔ_Ｂ−は、−ＣＯ−Ｏ−エステル基であり；ラジカルＸ_１のＹは、上記の式（Ｖ）（Ｒ_４はメトキシ基、かつＲ_２＝−ＣＨ＝ＣＨ−）の二価の結合基であり；−Ｔ_ＢＩ−Ｌ−＝ −ＣＯ−Ｏ−エステル基；ｐ＝１；Ｗ＝ＹＯ（Ｙは−（ＣＨ_２）_３−）；
式（Ｉ）で、Ｒが式（ＡＩＩ）のラジカルで、−Ｔ_Ｉ−Ｔ_Ｂ−＝ −ＣＯ−Ｏ−；ラジカルＸ_１のＹが、上記の式（ＩＩ）のラジカル（Ｙ３は上記のＹ１２）、−（ＣＨ_２）_４、−Ｔ_ＢＩ＝−Ｏ−（Ｌは共有結合；ｐ＝０）から選択される二価の結合基である、
化合物である。
【００２４】
本発明による好ましい化合物は、
−　薬剤ラジカルが式（ＡＩ）を有し、式（Ｉ）の化合物が以下である化合物：
２−（アセチルオキシ安息香酸）３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（ヒドロキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（ヒドロキシ）安息香酸４−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（アセチルオキシ）安息香酸２−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（ヒドロキシ）安息香酸２−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（アセチルオキシ）安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
【００２５】
２−（ヒドロキシ）安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
２−（アセチルオキシ）安息香酸５−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
２−（ヒドロキシ）安息香酸５−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
２−（アセチルオキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
２−（ヒドロキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
【００２６】
トランス−３−［４−［２−アセチルオキシベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、
トランス−３−［４−［２−ヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、
４−（ニトロオキシ）ブタン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
トランス−３−［４−（４’−ニトロオキシブチリルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
【００２７】
３−（ニトロオキシメチル）−安息香酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
４−（ニトロオキシメチル）−安息香酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
２−（ニトロオキシメチル）−安息香酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
５−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
６−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
３−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
５−（ニトロオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
【００２８】
５−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−酢酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
６−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−酢酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
３−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−酢酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
３−［（２−ニトロオキシ）エチルオキシ］プロパン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
トランス３−［４−（４’−ニトロオキシブチリルオキシ）−３−メトキシ］フェニル−２−プロぺン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
【００２９】
２−（アセチルアミノ）−３−（４−ニトロオキシブチリル）−３−メルカプトプロパン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
トランス−３−［４−［α−メチル−４−（２−メチルプロピル）フェニルアセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ニトロオキシブチルエステル、
トランス３−［４−［２−フルオロ−α−メチル（１，１’−ビフェニルイル）−アセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ニトロオキシブチルエステル、
（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸２−メトキシ−４−［（１Ｅ）−３−［４−（ニトロオキシ）ブトキシ］−３−オキソ−１−プロペニル］フェニルエステル、
【００３０】
（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｓ−（６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレンアセチル）システイン４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルクロライド；
【００３１】
−　薬剤ラジカルが式（ＡＩＩ）を有し、式（Ｉ）の化合物が以下である化合物：
（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−酢酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、
（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−酢酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−酢酸５−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−酢酸３−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩
である。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物を得るために使用できる、遊離の原子価を−ＯＨで飽和した一般式Ａ＝Ｒ−Ｔ_１−の他の前駆体は、以下のとおりである：
式（ＸＸ）：
【化１９】

の（Ｓ）−ベンゼンプロパン酸，４−［２−（２−ベンズオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ−．−（２−エトキシ）］
【００３３】
式（ＸＸＩ）：
【化２０】

の（Ｓ）−ベンゼンプロパン酸，４−［２−（２−ベンズオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ］−．−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）。
化合物（ＸＸ）及び（ＸＸＩ）は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９７／２５０４２に記載されている。
【００３４】
式（ＸＸＩＩ）：
【化２１】

のＬ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−［２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル］。
上記化合物は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９７／３１９０７に記載されている。
【００３５】
式（ＸＸＩＩＩ）：
【化２２】

のプロスタ−５，９，１２，１４−テトラエン−１−酸，１１−オキソ−，（５Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ）（１５−デオキシΔ１２，１４−プロスタグランジン）、
【００３６】
式（ＸＸＩＶ）：
【化２３】

の（２Ｓ，５Ｓ）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジンＮ，Ｎ−ジベンジルアセトアミド。
上記の化合物は、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ１９９９，９６（１１），６１０２−６１０６に記載されている。
【００３７】
式（ＩＩ）の二価ラジカル前駆体は、例えば２つの遊離の原子価が２つのヒドロキシル基、又は１つのヒドロキシル基と１つのカルボキシル基で飽和している前駆体である。これらの化合物は、市場で入手可能である。
薬剤ラジカルＲ又は二価のラジカルＹ及び／又は上記のＷが１以上の不斉炭素原子を含む際、対応する前駆体は、ラセミ形態及び１つの光学異性体双方の本発明の化合物の合成に使用できる。
【００３８】
本発明の化合物分子（式Ｉ）中で塩化しうる官能基、例えばアミノ又は複素環状の窒素が存在する際には、対応する塩を使用できる。後者は、等モル量の対応する有機酸又は無機酸を用いて、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中での反応によって得られる。
使用可能な有機酸の例は、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。
使用可能な無機酸の例は、硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸と塩酸が好ましい。
【００３９】
上記のとおり、本発明の化合物は、肝臓病、一般に消化器官、特に腸管に影響する疾患、特に大腸炎、胃炎、腸炎、十二指腸炎及び肝臓病に著しい保護作用を生じる。本発明の化合物は、天然の前駆体と比較すると、消化器官に毒性でないが、意外なことに、この器官に影響する疾患を予防又は軽減できることが見出された。例えば、鎮痛薬としてのパラセタモールの効力は知られているが、この化合物は、肝臓レベルで損傷（肝毒性）を生ずる。本発明によるパラセタモールニトロオキシ誘導体は、効果的な鎮痛薬剤である上に、肝毒性を有さず、既存の肝臓損傷を予防又は軽減することもできる。
【００４０】
消化器官に影響する病状に例えばシアン化ニトロナトリウムのような別のＮＯドナーを用いると保護されず、逆に肝臓損傷が起こることを考慮すれば、本発明の化合物を用いて得られる結果は、依然として驚くべきことである。さらに、この薬剤は、高度な低血圧を生ずる。
上記のとおり、本発明の化合物は、予防又は治療で用いると、腫瘍の進行にも有効な作用を有する。上記のとおり、炎症ベースの病状は、腫瘍の進行に実質的に発展できるので、前癌形態であると考えられる。炎症ベースの病状は、尿生殖、呼吸、皮膚、消化系などの種々の系を包含できる。
したがって、炎症性のこれらの病状の治療は、腫瘍疾患の予防と治療にも極めて重要である。
【００４１】
腫瘍疾患の治療では、本発明の化合物は、単独で、又は既知の抗腫瘍治療、例えばシスプラチン、アドリアマイシンなどの化学療法薬剤の投与又は放射線療法治療と組み合わせて使用できる。
予期しなかったことに、本発明の化合物は、上記の腫瘍治療と組み合わせて用いると、治療効果を相乗的に増強することが出願人によって見出された。
本発明の化合物は、化学療法もしくは放射線治療と同時に、又は化学療法もしくは放射線治療の前あるいはその後に投与することができる。
好ましくは、本発明の化合物は、消化器官に影響する腫瘍過程の治療及び／又は予防に用いられる。好ましい化合物は、上記の化合物である。
【００４２】
本発明の化合物は、従来技術の既知の方法にしたがって製造される。
一般に、薬剤分子又はＹとＷのラジカル分子において、例えばＣＯＯＨ及び／又はＨＸのような多くの反応基が存在すると、例えばＴｈ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎｏｒｇａｎｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” ＨａｒｗａｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，１９８０に記載されるように従来技術の公知手段による反応前に、それらを保護する必要がある。
アシルハライドは、例えばトルエン、クロロホルム、ＤＭＦなどのような反応条件下で不活性な溶媒中、塩化チオニルもしくは塩化オキサリル、又はＰ^ＩＩＩもしくはＰ^Ｖのハライドによって、従来技術の公知手段によって製造される。
【００４３】
１）　式（Ｉ）において、Ｌが共有結合であり、ｐ＝０かつ薬剤のラジカルＲの遊離の原子価がカルボキシル基で飽和されているとき、相当するニトロオキシ誘導体を得るための合成法は、以下のとおりである：
１．ａ）　式Ｒ−ＣＯ−Ｃｌの薬剤のアシルハライドを、式ＨＯ−Ｙ−Ｈａｌ（Ｙは上記のとおりであり、Ｈａｌはハロゲンである（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ））のハロゲンアルコールと反応させる。
【数１】

【００４４】
１．ｂ）　あるいは、反応は、一般式Ｙ（Ｈａｌ）_２（Ｙ及びＨａｌは上記のとおり）のジハロゲン誘導体と薬剤のナトリウム又はカリウム塩を反応させて行なうことができる。
【数２】

１．ｃ）　あるいは、式ＲＣＯＯＨの薬剤は、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、クロロホルムなどのような溶媒中のＮ，Ｎ’カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドから選択されるカルボキシルの活性化剤を用いて−５〜５０℃の温度範囲で処理され、化合物ＨＯ−Ｙ−Ｈａｌ（Ｙ及びＨａｌは上記のとおり）とその場で反応させる。
【数３】

【００４５】
１．ｄ）　あるいは、薬剤のアシルハライドを、塩基の存在下、後述するスキームによる反応条件下で不活性な有機溶媒中、化合物ＨＯ−Ｙ−ＯＨ（Ｙは上記のとおり）と反応させる。
【数４】

【００４６】
１．ｅ）　あるいは合成に先立って、薬剤のアシルハライドを化合物ＨＯ−Ｍ−ＣＨＯ（Ｍは６炭素原子を有する芳香族環）、又は上記のラジカルＹ^３と、後述のスキームによる反応条件下で不活性な有機溶媒中、塩基の存在下で反応させる。
【数５】

得られた化合物は、パラジウム炭の存在下で水素化に付され、相当するアルコールを生じる：
【数６】

（Ｙは上記のとおり）
【００４７】
１．ｆ）　上記反応で得られる生成物が式Ｒ−ＣＯＯ−Ｙ−Ｈａｌを有する際には、相当するニトロオキシ誘導体は、化合物Ｒ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ−ＨａｌをＡｇＮＯ_３と、スキーム：
【数７】

にしたがって、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中で反応させて得られる。
１．ｇ）　上記反応で得られる化合物が式Ｒ−ＣＯＯ−Ｙ−ＯＨを有する際には、相当するニトロオキシ誘導体は、硝酸とは異なる無機酸の存在下、無水条件かつ不活性雰囲気中で有機溶媒中の発煙硝酸、又は有機酸又は１もしくは２つの有機酸の無水物と処理して得られる。
１．ｈ）　あるいは、式Ｒ−ＣＯＯ−Ｙ−ＯＨの化合物において、ヒドロキシル基を、例えばＰＢｒ_３、ＰＣｌ_５、ＳＯＣｌ_２、ＰＰｈ_３＋Ｉ_２を用いて水素添加に付し、次いでアセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中、ＡｇＮＯ_３と反応させる。
【００４８】
２）　式（Ｉ）において、Ｌが共有結合であり、ｐ＝０かつ薬剤のラジカルＲの遊離の原子価がヒドロキシル基で飽和されるとき、相当するニトロオキシ誘導体を得るための合成法は、以下のとおりである：
２．ａ）　式Ｒ−ＯＨの薬剤を式Ｈａｌ−Ｙ−ＣＯＨａｌ（Ｙ及びＨａｌは上記のとおり）のアシルハライドとのスキーム：
【数８】

による反応、
【００４９】
２．ｂ）　式Ｒ−ＯＨの薬剤を式ＯＨ−Ｙ−ＣＯＨａｌ（Ｙ及びＨａｌは上記のとおり）のアシルハライドとのスキーム：
【数９】

による反応、
２．ｃ）　上記反応で得られる化合物が式Ｒ−ＯＣＯ−Ｙ−Ｈａｌ又はＲ−ＯＣＯ−Ｙ−ＯＨを有する場合、相当するニトロオキシ誘導体は、それぞれ１．ｆ及び１．ｈに記載されるようにして得られる。
【００５０】
３．　式（Ｉ）において、ｐ＝１かつＬ＝Ｘ（Ｘは上記のとおり）、又はＬ＝ＣＯかつ薬剤のラジカルＲの遊離原子価がカルボキシル基で飽和されるとき、相当するニトロオキシ誘導体を得るための合成法は、以下のとおりである：
３．ａ）　相当するナトリウム塩に変換され、式Ｈａｌ−Ｙ_Ｔ−Ｒ_８（ＨａｌとＹ_Ｔは上記のとおり、かつＲ_８はＣｌ、Ｂｒ、ヨウ素、ＯＨである）の化合物と反応される化合物Ｒ−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−ＣＯＯＨを得るための、従来技術の公知方法による、薬剤のアシルハライドと式ＨＸ−Ｙ−ＣＯＯＨ（ＸとＹは上記のとおり）の化合物との反応、
【数１０】

Ｒ_８＝ＯＨである場合、式（３．Ａ’）の化合物は、１．ｈ）に記載されるようにハロゲン化に付され；Ｒ_８＝Ｈａｌである場合、式（３．Ａ’）の化合物は、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中でＡｇＮＯ_３と反応される。
【００５１】
３．ｂ）　Ｙ_ＴがＣ_４線状アルキレンである場合、式（３．Ａ）の酸を、テトラヒドロフラン中のＣＢｒ_４又はＮ−ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤の存在下でトリフェニルホスフィンと反応させ、式（３．Ａ’）（Ｒ_８＝Ｂｒ）の化合物を得、これを１．ｈに記載されるように相当するニトロオキシ誘導体に変換する。
４）　式（Ｉ）において、ｐ＝１かつＬ＝Ｘ又はＣＯで、薬剤の遊離の原子価又はラジカルＲがヒドロキシル基で飽和しているとき、相当するニトロオキシ誘導体を得るための合成法は、以下のとおりである：
【００５２】
４．ａ）　式Ｒ_８−Ｙ_Ｔ−ＣＯＨａｌ（Ｒ_８とＹ_Ｔは上記のとおり）の化合物と反応させる化合物Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｙ−ＸＨを得るための、従来技術の公知方法による、式Ｒ−ＯＨの薬剤と、式ＨＸ−Ｙ−ＣＯＨａｌ（ＸとＹは上記のとおり）のアシルハライドとの反応、
【数１１】

４．ｂ）　あるいは、式Ｒ−ＯＨの薬剤は、１．ｃに記載されるようにジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で式ＨＸ−Ｙ−ＣＯＯＨ（ＸとＹは上記のとおり）の化合物と反応させ、化合物Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｙ−ＸＨを得て、これを式Ｒ_８−Ｙ_Ｔ−ＣＯＣｌ（Ｒ_８とＹ_Ｔは上記のとおり）の化合物と反応させ、化合物Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ−Ｙ_Ｔ−Ｒ_８（４．Ｂ）を得る。
Ｒ_８＝ＯＨであるとき、式（４．Ｂ）又は式（４Ａ’）の化合物は、１．ｈ）に記載されるようにハロゲン化に付され；Ｒ_８＝Ｈａｌであれば、式（４．Ｂ）の化合物は、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中ＡｇＮＯ_３と反応させる。
【００５３】
本発明の化合物は、通常の賦形剤とともに、当該分野で周知の技術にしたがって非経口、経口及び局所使用のための対応する医薬組成物に製剤化される（例えば”Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ第１５版”参照）。
これらの製剤中の有効成分のモルベース量は、対応する前駆体薬剤の抗炎症性及び／又は鎮痛薬剤として使用される用量に対して、同量か、少量である。
１日に投与可能な用量は、抗炎症性及び／又は鎮痛性前駆体薬剤の用量か、又は任意にそれより少量である。１日の用量は、例えば”Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”のような当該分野の出版物に見出すことができる。
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００５４】
実施例
実施例１
式：
【化２４】

の２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル塩酸塩の合成
Ａ）　２，６−ビス（クロロメチル）ピリジンの合成
０℃に冷却した塩化チオニル（１１．６ｍｌ、１５８ｍｍｏｌ）に、２，６−ビス−（ヒドロキシメチル）ピリジン（４ｇ、２８ｍｍｏｌ）を極めてゆっくりと加える。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで過剰量の塩化チオニルを減圧で蒸留する。得られた残渣をクロロホルムで処理し、減圧で再蒸留し、塩化チオニル残渣を除く。原料物をクロロホルムで処理し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、乾燥して、融点７６〜７８℃の白色固体として生成物４．８１ｇを得る。
【００５５】
Ｂ）　２−アセチルオキシ安息香酸６−（クロロメチル）−２−メチルピリジニルエステルの合成
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルミアミド（２０ｍｌ）中のアセチルサリチル酸（１．６ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながらエチレートナトリウム（０．６４ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加える。３０分後、得られた溶液を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２，６−ビス−（クロロメチル）ピリジン（４．７２ｇ、２６．８１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。溶液を７日間攪拌しながら室温に置き、エチルエーテルで希釈し、水で洗浄する。分離した有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーでｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３で溶出して精製する。黄色油状物としての生成物１．７ｇが得られる。
【数１２】

【００５６】
Ｃ）　２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの合成
攪拌下に維持したアセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−アセチルオキシ安息香酸６−（クロロメチル）−２−メチルピリジニルエステル（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（１．３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を加える。溶液を、遮光下に維持し、３０時間攪拌して８０℃まで加熱する。生じた硝酸銀を濾過し、溶媒を蒸留する。反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーでｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３で溶出して精製する。生成物１．２ｇが、黄色油状物として得られる。
【数１３】

【００５７】
Ｄ）　２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル塩酸塩の合成
０℃に冷却した酢酸エチル（２０ｍｌ）中の２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル／ＨＣｌ５Ｍの溶液を攪拌しながら滴下する。それを０℃に１時間置き、次いで温度を室温に達しさせる。生じた沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄する。固体生成物９００ｍｇが得られる。
【数１４】

【００５８】
実施例２
式
【化２５】

の２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル硝酸塩の合成
２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル硝酸塩は、実施例１の工程Ｃ）で単離された２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルを原料物として得られる。
０℃に冷却したアセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−アセチルオキシ安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２ｍｌ）中の硝酸６５％溶液（０．２ｍｌ）を攪拌しながら滴下する。それを０℃に２時間置き、温度を室温に達しさせる。生じた沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄する。固体として１ｇの生成物が得られる。
【数１５】

【００５９】
実施例３
式：
【化２６】

の２−アセチルオキシ安息香酸５−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル塩酸塩の合成
アセチルサリチル酸及び２，５−ビス（クロロメチル）ピリジンを原料物として、実施例１に記載の方法にしたがって、２−アセチルオキシ安息香酸５−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル塩酸塩を合成する。
【００６０】
Ａ）　２，５−ビス（クロロメチル）−ピリジンの合成
化合物を、２，５−ピリジン−ジメタノールを原料物として実施例１Ａ）に記載される方法にしたがって合成し、次いで、日本特許４８０２９７８３に記載されるようにして、エタノール中のジエチル−２，５−ピリジンジカルボキシレートのＮａＢＨ_４での還元によって合成する。
【数１６】

【００６１】
実施例４
式：
【化２７】

の２−アセチルオキシ安息香酸３−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル塩酸塩の合成
アセチルサリチル酸及び２，３−ビス（クロロメチル）ピリジンを原料物として、実施例１に記載の方法にしたがって、２−アセチルオキシ安息香酸３−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル塩酸塩を合成する。
【００６２】
Ａ）　２，３−ビス（クロロメチル）−ピリジンの合成
２，３−ピリジンジメタノールを原料物として実施例１Ａ）に記載の方法にしたがって化合物を合成し、次いでＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．１（１９７２），（２０），２４８５−２４９０に記載されるようにして、エタノール中のジメチル−２，３−ピリジンジカルボキシレートのＬｉＡｌＨ_４を用いる還元により合成する。
【数１７】

【００６３】
実施例５
２−アセトキシ安息香酸の３−ニトロオキシメチルフェニルエステルの合成
【化２８】

Ａ）　２−アセトキシ安息香酸の３−ヒドロキシメチルフェニルエステルの製造
トリエチルアミン（９．８ｇ，０．１ｍｏｌ）を含むトルエン（５０ｍｌ）に、３−ヒドロキシメチルフェノール（１０ｇ，０．０８ｍｏｌ）を溶解する。
こうして得た溶液に、トルエン（５０ｍｌ）中のアセチルサリチル酸クロライド（１６ｇ，０．０８ｍｏｌ）の溶液を５〜１０℃の温度で攪拌しながら加える。混合物を２時間攪拌しながら上記温度範囲内で維持し、次いで水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する（２ｘ１００ｍｌ）。有機相を分離し、２５％ｗ／ｖの炭酸カリウム溶液、水、３％塩酸溶液、最後に再度水で連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて無水化し、溶媒を減圧下で蒸留した。残渣をイソプロパノールから結晶化する。２−アセトキシ安息香酸（４５．８ｇ，０．１６ｍｏｌ、収率８０％）の３−ヒドロキシメチルフェニルエステルが得られる。Ｍ．ｐ．：７９〜８１℃
【数１８】

【００６４】
Ｂ）　硫酸存在下の、２−アセトキシ安息香酸の３−ヒドロキシメチルフェニルエステルの発煙硝酸での硝酸化
ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の発煙硝酸（３．９２ｇ，６２．２ｍｍｏｌ、反応中のヒドロキシエステルのモルに対し３モル）の溶液と硫酸９６％（６．１０ｇ，６２．２ｍｍｏｌ、反応中のヒドロキシエステルのモルに対し３モル）を０℃に冷却し、攪拌しながら窒素雰囲気中で、ジクロロメタン２５ｍｌ中の２−アセトキシ安息香酸（６ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシメチルフェニルエステルの溶液とともに１時間加える。次いで、混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、氷水（１００ｇ）に注ぐ。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで無水化し、減圧下で溶媒を蒸留する。残渣をイソプロパノールから結晶化し、２−アセトキシ安息香酸の３−ニトロオキシメチルフェニルエステル（５．６ｇ，１７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得る。Ｍ．ｐ．：６１〜６２℃
【数１９】

【００６５】
実施例６
２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ニトロオキシメチル）フェニルエステルの合成
【化２９】

Ａ）　２−（アセトキシ）安息香酸３−（ホルミル）フェニルエステルの合成
−５〜０℃の温度範囲に冷却した窒素不活性雰囲気下、攪拌下に維持した塩化メチレン（３００ｍｌ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．７５ｇ，０．１７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、アセチルサリチロイルクロライド（４１．２５ｇ，０．２１ｍｏｌ）を１時間少量のアリコートで加える。１５分後、水（２５０ｍｌ）を加え、相を分離する。水相を回収し、個別に塩化メチレンで抽出する。有機相をともに合わせ、５％炭酸溶液（１５０ｍｌｘ２）、次いで水（１２５ｍｌｘ２）で洗浄する。有機相を、漂白炭素の存在下で硫酸ナトリウムを用いて無水化する。それを真空下で濾過し、溶媒を減圧で４０℃未満の浴温で蒸留し、４８．２ｇの２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ホルミル）フェニルエステルを得る。反応原料物をさらに精製せずに用いる。
【００６６】
Ｂ）　２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ヒドロキシメチル）フェニルエステルの合成
酢酸エチル（５００ｍｌ）中の２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ホルミル）フェニル（４８．２ｇ，０．１８ｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら約２．５ａｔｍの水素圧で室温で、５％パラジウム炭（４ｇ）の存在下、水素化する。３０分後、反応器を放出し、窒素雰囲気下でろ過により触媒を除く。
有機相を５％重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。それを硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留し、残渣をさらに精製せずに用いる。
【００６７】
Ｃ）　２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（クロロメチル）フェニルエステルの合成
攪拌下に維持した２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ヒドロキシメチル）フェニル（５１．５ｇ，０．１８ｍｏｌ）及びＳＯＣｌ_２（１５３ｍｌ）の混合物に、ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）を室温で加え、１時間攪拌下に置く。最後に、塩化チオニルを４０℃未満の浴温で減圧で蒸留する。化合物中の塩化チオニル残渣をトルエンを用いて固体を処理することにより除き（６０ｘ２）、それを４０℃未満の浴温で減圧蒸留により除く。原料物をイソプロピルエーテルを用いる結晶化により精製し、２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（クロロメチル）フェニルエステル（３２．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）を得る。収率６０％
【数２０】

【００６８】
Ｄ）　２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ニトロオキシメチル）フェニルエステルの合成
アセトニトリル中の２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（クロロメチル）フェニルエステル（３２．９ｇ，０．１０ｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（２２．２ｇ，０．１２ｍｏｌ）を攪拌しながら遮光して加える。溶液を４時間７０℃で加熱し、次いで室温に冷却する。沈殿物を濾過し、溶媒を減圧で蒸留した。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル（７／３ｖ／ｖ）で溶出して精製し、２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル（１６．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）を得る。Ｍ．ｐ．８６〜８８℃　収率５０％
【数２１】

【００６９】
実施例７
トランス−３−［４−［２−（アセチルオキシ）ベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステルの合成
【化３０】

Ａ）　トランス−３−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ブロモブチルエステルの合成
ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の水浴で冷却したフェルラ酸（１０ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２７．０１ｇ，１０３ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（３４．１ｇ，１０３ｍｍｏｌ）をこの順序で加える。混合物を室温で５時間攪拌下に維持する。反応が終了したら、トリフェニルホスフィンを濾過し、溶媒を減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル（７：３ｖ／ｖ）で溶出して精製する。７．７５ｇのトランス−３−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ブロモブチルエステルを白色固体として得る。Ｍ．ｐ．８６〜８９℃　収率４６％
【００７０】
Ｂ）　トランス−３−［４−［２−（アセチルオキシ）ベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ブロモブチルエステルの合成
ＣＨＣｌ_３（２０ｍｌ）中のトランス３−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ブロモブチルエステル（２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のアセチルサリチル酸混合物（１．１ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却し、次いでＤＣＣ（１．５０ｇ，７．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７４ｍｇ，６ｘ１０^−３ｍｍｏｌ）を加える。それを３０分同温で、１６時間室温で置く。沈殿物を濾過し、溶媒を減圧で蒸留する。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌｘ２回）で溶解し、水及びＮａＣｌで洗浄する。有機相を無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル（８：２ｖ／ｖ）で溶出して精製し、トランス−３−［４−［２−（アセチルオキシ）ベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ブロモブチルエステル（１．１ｇ，収率３７％）を得る。
【数２２】

【００７１】
実施例８
トランス−３−［４−（４’−ニトロオキシブチリルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステルの合成
【化３１】

Ａ）　トランス−３−［４−アセチルオキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸の合成
０℃に冷却し、遮光したピリジン（７５ｍｌ）中のフェルラ酸（５ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸無水物（１３．１４ｇ，１２８．７ｍｍｏｌ）を少量のアリコートで加える。添加が終了したら、温度を室温に達しさせ、２４時間磁気攪拌下に溶液を維持する。ＨＣｌ１８．５％（１６０ｍｌ）をｐＨ２まで加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。５．１５ｇのトランス−３−［４−アセチルオキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸が、白色固体として得られる。Ｍ．ｐ．１９９〜２０５℃　収率８５％
【００７２】
Ｂ）　トランス−３−［４−アセチルオキシ−３−メトキシ−フェニル］−２−プロペノイルクロライドの合成
氷浴中で冷却したトルエン（７０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のトランス−３−［４−アセチルオキシ−３−メトキシ−フェニル］−２−プロペン酸（４ｇ，１６．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（４．３０ｇ，３３．８７ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を１時間０℃で攪拌して維持し、次いで温度を室温に達しさせ、２時間置く。溶媒を減圧で除き、原料物をさらに精製せずに用いる。
【００７３】
Ｃ）　トランス−３−［４−アセチルオキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステルの合成
氷浴中で冷却したピリジン（２０ｍｌ）中のパラセタモール（２．５６ｇ，１６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（４５ｍｌ）に溶解したトランス−３−［４−アセチルオキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペノイルクロライド（４．３１ｇ，１６．９２ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を３時間氷中で攪拌しながら維持し、次いで水（３００ｍｌ）に注ぎ、沈殿物を濾過し、ヘキサンでトリチュレートして、橙色の固体としてトランス−３−［４−アセチルオキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル（４．３８ｇ）を得る。Ｍ．ｐ．２４６〜２５０℃　収率７０％
【００７４】
Ｄ）　トランス−３−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステルの合成
メタノール（６５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（８５０ｍｌ）中のトランス−３−［４−セチルオキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル（４．２ｇ，１１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５０ｍｌ）に溶解した炭酸カリウム（９．１１ｇ，６５．９５ｍｍｏｌ）を加え、２時間室温で攪拌下に置く。沈殿物を濾過し、溶液をＨＣｌ５％（１５ｍｌ）を用いてｐＨ６に上げる。酢酸エチルで抽出し、有機相を無水化し、減圧で溶媒から除く。原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーでクロロホルム／メタノール（９／０．５ｖ／ｖ）で溶出して精製する。トランス−３−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル（２．１ｇ）が、白色固体として得られる。Ｍ．ｐ．１８５〜１９５℃　収率５６％
【数２３】

【００７５】
Ｅ）　トランス−３−［４−（４’−ブロモブチリルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステルの合成
氷浴中で冷却したピリジン（１２ｍｌ）中のトランス−３−［４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル（１．６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトン（１５ｍｌ）に溶解した４−ブロモブチリルクロライド（１．３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を滴下し、それを７時間攪拌下に維持する。それを氷水に注ぎ、沈殿物を濾過し、ヘキサンで処理する。トランス−３−［４−（４’−ブロモブチリルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル（１．８ｇ）が得られる。収率６７％
【００７６】
Ｆ）　トランス−３−［４−（４’−ニトロオキシブチリルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステルの合成
アセトニトリル（１００ｍｌ）中のトランス−３−［４−（４’−ブロモブチリルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル（１．８ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（１．２８ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）を遮光して加える。それを１３時間８０℃に置き、沈殿物を濾過する。原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル（３／７ｖ／ｖ）で溶出して精製する。トランス−３−［４−（４’−ニトロオキシブチリルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステルが得られる。
【数２４】

【００７７】
実施例９
４−ニトロオキシブタン酸４’−アセチルアミノフェニルエステルの合成
【化３２】

Ａ）　４−ブロモブタン酸４’−アセチルアミノフェニルエステルの製造
クロロホルム（４５ｍｌ）中の４−ブロモ酪酸（４．６ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）、パラセタモール（４．１７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８．４２ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７２時間室温で攪拌下に維持し、濾過し、真空下で蒸留する。反応原料物を酢酸エチルで処理し、ブライン、次いで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、次いで真空下で蒸留する。
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーでｎ−ヘキサン／酢酸エチル４／６（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製する。５．３３ｇの生成物が白色固体として得られる。Ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃
【００７８】
Ｂ）　４−ニトロオキシブタン酸４’−アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル（８０ｍｌ）中の４−ブロモブタン酸４’−アセチルアミノフェニルエステル（５．３３ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（４．５６ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、８０℃で遮光して１６時間加熱し、次いで室温に冷却させ、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル４／６で溶出して精製する。生成物４．１ｇが白色固体として得られる。
【数２５】

【００７９】
実施例１０
４−（ニトロオキシメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルの合成
【化３３】

Ａ）　４−（クロロメチル）−安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のパラセタモール（２ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３４ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）及び４−（クロロメチル）−ベンゾイルクロライド（２．５ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２４時間室温で攪拌下に維持し、次いで溶媒を減圧で蒸留し、反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール２０／０．５（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製し、２．６ｇの４−（クロロメチル）−安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルを得た（収率６５％）。
【数２６】

【００８０】
Ｂ）　４−（ニトロオキシメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル（８０ｍｌ）中の４−（クロロメチル）−安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステル（２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（２．２４ｇ，１３．１８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で遮光して２０時間加熱し、室温に冷却させ、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル３／７（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製する。１．１３ｇの４−（ニトロオキシメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルが得られる（収率５２％）。
【数２７】

【００８１】
実施例１１
３−（ニトロオキシメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
【化３４】

Ａ）　３−（クロロメチル）−安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のパラセタモール（２ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３４ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）及び４−（クロロメチル）−ベンゾイルクロライド（２．５ｇ，１３．２３ｍｏｌ）を加える。反応混合物を２４時間室温で攪拌しながら維持し、次いで溶媒を減圧で蒸留し、反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール２０／０．５（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製し、２．９ｇの３−（クロロメチル）−安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルを得る（収率７３％）。
【数２８】

【００８２】
Ｂ）　３−（ニトロオキシメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル（８０ｍｌ）中の３−（クロロメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステル（２．５ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（２．８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で遮光して２０時間加熱し、次いで室温に冷却させ、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル３／７（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製する。１．５ｇの３−（ニトロオキシメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルが得られる（収率５５％）。
【数２９】

【００８３】
実施例１２
２−（ニトロオキシメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルの合成
【化３５】

Ａ）　２−（クロロメチル）ベンゾイルクロライドの製造
氷浴で０℃に冷却した塩化チオニル（３５ｍｌ）に、２−ヒドロキシメチル安息香酸（４ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を加える。温度を室温に達しさせ、混合物を２時間攪拌下に置き、減圧で蒸留し、塩化チオニルを完全に除くためクロロホルムで３回処理する。反応原料物を、さらに精製せずに用いる。
【００８４】
Ｂ）　２−（クロロメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中のパラセタモール（２ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３４ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）及び２−（クロロメチル）ベンゾイルクロライド（２．５ｇ，１３．２３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２４時間室温で攪拌下に維持し、次いで溶媒を減圧で蒸留し、反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール２０／０．５（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製し、１．９ｇの２−（クロロメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルを得る（収率４７％）。
【数３０】

【００８５】
Ｃ）　２−（ニトロオキシメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル（８０ｍｌ）中の２−（クロロメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステル（１．５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（１．６８ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で遮光して２０時間加熱し、次いで室温に冷却し、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル３／７（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製する。０．７７ｇの２−（ニトロオキシメチル）安息香酸４−アセチルアミノフェニルエステルが得られる（収率４８％）。
【数３１】

【００８６】
実施例１３
２−アセチルアミノ−３−（４−ニトロオキシブチリル）−３−メルカプト−プロピオン酸４−アセチルアミノフェニルエステルの合成
【化３６】

Ａ）　２−アセチルアミノ−３−（４−ブロモブチリル）−３−メルカプトプロピオン酸の製造
クロロホルム３５ｍｌ中の４−ブロモ酪酸（３ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニル−ジイミダゾール（２．９ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で攪拌下に置く。次いで、Ｎ−アセチルシステイン（２．９ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）、エチレートナトリウム（４０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、混合物を１５時間室温で攪拌下に置く。希釈したＨＣｌを加え、有機相を分離する。ｐＨ３〜３．５まで上げた水相を酢酸エチルで抽出する。一緒にあわせた有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、減圧で蒸留する。反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりクロロホルム／酢酸エチル３／７（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製する。２．０６ｇの２−アセチルアミノ−３−（４−ブロモブチリル）−３−メルカプトプロピオン酸が得られる（収率３７％）。
【数３２】

【００８７】
Ｂ）　２−アセチルアミノ−３−（４−ブロモブチリル）−３−メルカプトプロピオン酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
氷浴で０℃に冷却したクロロホルム（２０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の２−アセチルアミノ−３−（４−ブロモブチリル）−３−メルカプトプロピオン酸の溶液に、パラセタモール（１ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ）を加える。温度を室温に達しさせ、混合物を２４時間攪拌下に置く。沈殿物を濾過し、有機相を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール２０／０．５（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製した。０．６ｇの２−アセチルアミノ−３−（４−ブロモブチリル）−３−メルカプトプロピオン酸４−アセチルアミノフェニルエステルが得られる（収率３２％）。
【数３３】

【００８８】
Ｃ）　２−アセチルアミノ−３−（４−ニトロオキシブチリル）−３−メルカプトプロピオン酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の２−アセチルアミノ−（４−ブロモブチリル）−３−メルカプトプロピオン酸４−アセチルアミノフェニルエステル（０．５ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（０．４３ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で斜光して２０時間加熱し、次いで室温に冷却し、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル３／７（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製する。０．３１ｇの２−アセチルアミノ−３−（４−ニトロオキシブチリル）−３−メルカプトプロピオン酸４−アセチルアミノフェニルエステルが得られる（収率６３％）。
【数３４】

【００８９】
実施例１４
３−［（２−ニトロオキシ）エチルオキシ］プロパン酸４−アセチルアミノフェニルエステルの合成
【化３７】

Ａ）　３−［（２−ヒドロキシ）エチルオキシ］プロパン酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
氷浴で０℃に冷却したクロロホルム（８０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中のパラセタモール（５ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−［（２−ヒドロキシ）エチルオキシ］プロパン酸（３ｇ，２２．３８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．９ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．２ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を加える。温度を室温に達しさせ、混合物を２４時間攪拌下に置く。沈殿物を濾過し、有機相を水で洗浄し、クロロホルムで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留した。原料物は、シリカゲルのクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール２０／０．５（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製する。１．３ｇの３−［（２−ヒドロキシ）エチルオキシ］プロパン酸４−アセチルアミノフェニルエステルが得られる（収率３３％）。
【数３５】

【００９０】
Ｂ）　３−［（２−ヨード）エチルオキシ］プロパン酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
３−［（２−ヒドロキシ）エチルオキシ］プロパン酸４−アセチルアミノフェニルエステル（１．５ｇ，５．６ｍｍｏｏｌ）の溶液に、氷浴で０℃に冷却したエーテル（１５ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）中のイミダゾール（０．５７ｇ，８．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．９ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．９９ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）を加え、２時間０℃で攪拌下に置く。次いで、温度を室温に達しさせ、ヘキサンを加え、沈殿物を濾過し、溶媒を減圧で蒸留する。原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル３／７（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製する。１ｇの−［（２−ヨード）エチルオキシ］プロパン酸４−アセチルアミノフェニルエステルが得られる（収率４８％）。
【数３６】

【００９１】
Ｃ）　３−［（２−ニトロオキシ）エチルオキシ］プロパン酸４−アセチルアミノフェニルエステルの製造
アセトニトリル（４０ｍｌ）中の３−［（２−ヨード）エチルオキシ］プロパン酸４−アセチルアミノフェニルエステル（１ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（０．９ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で遮光して５時間加熱し、次いで室温に冷却させ、銀塩を除くために濾過し、減圧で蒸留する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル３／７（ｖ／ｖ割合）で溶出して精製する。０．４６ｇの３−［（２−ニトロオキシ）エチルオキシ］プロパン酸４−アセチルアミノフェニルエステルが得られる（収率５６％）。
【数３７】

【００９２】
実施例１５
２−ヒドロキシ安息香酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステルの合成
【化３８】

テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中の実施例５に記載されるようにして得られる２−（アセチルオキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル（２ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．０４ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２０日間室温で攪拌下に置き、次いで溶媒を減圧で蒸留し、残渣を酢酸エチルで処理し、水で洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（９／１ｖ／ｖ）を用いて精製し、２−ヒドロキシ安息香酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル（０．８ｇ）を得る。収率４６％
【数３８】

【００９３】
実施例１６
式：
【化３９】

を有するトランス−３−［４−［α−メチル−［４−（−２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペノイル４−（ニトロオキシ）ブチルエステルの合成
Ａ）　トランス−３−［４−［α−メチル−［４−（−２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸の合成
テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のα−メチル−［４−（２−メチルプロピル）ベンゼン］酢酸（５．０３ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（４．２５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、得られた溶液をフェルラ酸（４．９０ｇ，２５ｍｍｏｌ）で処理し、エチレートナトリウム（８９ｍｇ）を加え、それを１２時間攪拌して室温に置く。反応混合物をＨＣｌ５％、次いで水、最後にブラインで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、減圧で蒸留する。
得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ｎ−ヘキサン７／３で溶出して精製する。５．１ｇのトランス−３−［４−［α−メチル−［４−（−２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチル］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸が、ｍ．ｐ．１３１〜１３７℃の白色固体として得られる。
【数３９】

【００９４】
Ｂ）　トランス−３−［４−［α−メチル−［４−（−２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペノイル４−ブロモブチルの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（１３０ｍｌ）中のトランス−３−［４−［α−メチル−［４−（−２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸（５．３３ｇ，１４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレートナトリウム（１．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加える。１時間後、得られた混合物に１，４−ジブロモブタン（１０ｇ，４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２時間室温で反応させる。反応混合物を５％ＨＣｌ、次いで水、最後にブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、減圧で蒸留する。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル８／２で溶出して精製する。４．４６ｇのトランス−３−［４−ヒドロキシ［α−メチル−［４−（−２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチル］−３−メトキシフェニル］−２−プロペノイル４−ブロモブチルエステルが得られる。
【００９５】
Ｃ）　トランス−３−［４−［α−メチル−［４−（−２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペノイル４−（ニトロオキシ）ブチルエステルの合成
アセトニトリル（７０ｍｌ）中のトランス−３−［４−［α−メチル−［４−（−２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペノイル４−ブロモブチルエステル（４ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸銀（２．５８ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を遮光して２時間還流下で加熱する。最後に、生じた塩をろ去し、溶液を減圧で蒸留する。回収した残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによりｎ−ヘキサン／酢酸エチル８／２で溶出して精製する。２．４ｇのトランス−３−［４−［α−メチル−［４−（−２−メチルプロピル）ベンゼン］アセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペノイル４−（ニトロオキシ）ブチルエステルが、油状物として得られる。
【数４０】

【００９６】
実施例１７
式：
【化４０】

を有するトランス−３−［４−［２−フルオロ−α−メチル−（１，１’−ビフェニル）−４−アセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペノイル４−（ニトロオキシ）ブチルエステルの合成
化合物は、実施例１６に記載の方法にしたがって合成される。方法の全収率は、３２％である。物質は、非晶質固体として生ずる。
【数４１】

【００９７】
実施例１８
（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニルフェニル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸（４−ニトロオキシ）ブチルエステルの合成
【化４１】

Ａ）　（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニルフェニル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸４−ブロモブチルエステルの合成
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のスリンダック（５．１７ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＮａ（１．１８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１時間攪拌下に置き、次いでジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中に溶解した１，４−ジブロモブタンを加える。
反応混合物を８時間室温で攪拌下に置き、酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで無水化し、溶媒を減圧で蒸留する。
反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（３／７ｖ／ｖ）の混合物で溶出して精製する。シス−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−酢酸４−ブロモブチルエステル（３．８ｇ）が黄色固体として得られる。収率５５％
【００９８】
Ｂ）　（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニルフェニル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸（４−ニトロオキシ）ブチルエステルの合成
アセトニトリル（５０ｍｌ）中のシス−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニルフェニル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸４−ブロモブチルエステル（３．８ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｇＮＯ_３（３．９ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を遮光して加える。混合物を４８時間８０℃で加熱し、次いで沈殿物を濾過し、溶媒を蒸留する。反応原料物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１／９ｖ／ｖ）の混合物で溶出して精製する。（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニルフェニル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸（４−ニトロオキシ）ブチルエステル（２．６ｇ）が、黄色固体として得られる。収率６８％
【数４２】

【００９９】
実施例１９
（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニルフェニル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの合成
【化４２】

（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニルフェニル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルは、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニルフェニル）メチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸及び２，６−ビス（クロロメチル）ピリジンを原料物として、実施例１に記載される方法にしたがって合成する。方法の全収率２０％
【数４３】

【０１００】
実施例２０
２−アセチルオキシ安息香酸２−（ニトロオキシメチル）フェニルエステルの合成
【化４３】

２−アセチルオキシ安息香酸２−（ニトロオキシメチル）フェニルエステルは、アセチルサリチル酸及び２−ヒドロキシベンズアルデヒドを原料物として、実施例６に記載の方法にしたがって合成される。方法の全収率６８％
【数４４】

【０１０１】
薬理実施例
実施例Ｆ１
コンカナバリン（Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ）Ａによって誘発される肝臓損傷から動物を保護するための本発明の化合物の能力測定
本実施例にインビボで用いたモデルは、ＴｉｅｇｓＧ、ＨｅｎｔｓｈｅｌＪ、Ａ　Ｗｅｎｄｅｌで記載されている。マウスにおけるＴ−細胞依存性の実験肝臓損傷は、コンカナバリンＡによって誘発した（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９２；９０：１９６−２０３）。
動物（体重約２０ｇのＳｗｉｓｓｓｔｏｃｋのラット）を群当たり少なくとも１０匹の動物群に分ける。動物にコンカナバリンと溶媒（対照処理群）、溶媒（ポリエチレングリコール４００−未処理対照群）、コンカナバリンと溶媒に溶解した試験化合物（処理群）を与える。
ラットをコンカナバリンＡ（０．３ｍｇ／ラット）で静脈で処理し、５分後に、ポリエチレングリコール４００に溶解した、表１に示す用量で試験化合物を腹腔内注射で与えた。
【０１０２】
コンカナバリンＡの注射から８時間後、全ての動物を殺し、採血し、調べた。表１に示すデータを、処理対照群の動物に対し、試験化合物で処理した動物の血漿性グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼの％値として示す。
結果は、本発明の化合物が、コンカナバリンＡによって誘発される肝臓損傷から保護する一方、天然化合物又は前駆体化合物は肝臓の損傷を悪化させることを示している。
【０１０３】
実施例Ｆ２
癌細胞における本発明の化合物の抗増殖活性の測定
癌の進行によって影響を受けている結腸から採取したヒト腺癌（ＨＴ２９）細胞を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（５０Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）及びＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール）によって形成される細胞培養培地を含む２４ウェルを有するプレートに移した。２４時間後、一部のプレートを担体（ＰＥＧ４００）に溶解した試験化合物で接種する。化合物の接種から９６時間後、細胞の成長を血球計で測定した。表２に示す結果は、対照に対する細胞増加の％として示す。
得られた結果は、本発明の化合物が、対応する天然化合物に対して癌細胞の増殖阻害にかなり有効であることを示している。
【０１０４】
実施例Ｆ３
膀胱及び前立腺の癌上皮細胞における本発明の化合物の抗増殖活性の測定
実験は、前立腺癌の３つのヒト上皮細胞系（ＰＮＴ１Ａ；ＬＬＮＣａＰ＋；ＰＣ３）及び膀胱癌の３つのヒト上皮細胞系（Ｔ２４；６４７Ｖ；１２０７）を用いて行い、種々の細胞系タイプを癌の進行の特徴、特に攻撃性に基づいて同定する。
癌細胞を、２０，０００細胞／ｃｍ^２の初期濃度で、ウシ胎児血清５％及びＬ−グルタミン１％を加えた細胞培養培地ＲＰＭＩを有する９６ウェルのプレートに播く。３つの異なる濃度（１０^−６Ｍ；１０^−５Ｍ；１０^−４Ｍ）の試験化合物のジメチルスルホキシド溶液又は担体（ＤＭＳＯ１^０／_００）を培養培地に加える。処理から４日後、Ｔｕｒｎｅｒ（ＴｕｒｎｅｒＴ．，ＣｈｅｎＰ．，ＧｏｏｄｌｙＬ．Ｊ．，ＷｅｌｌｓＡ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ１９９６，１４，４０９−４１８）によって記載されるＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）を用いる方法で細胞の成長を測定した。表３に示す結果を、ジメチルスルホキシド１^０／_００で処理した細胞培養で測定される場合に対して、試験化合物で処理した細胞培養で細胞増殖を測定して決定される細胞増殖の阻害％として示す。
【０１０５】
表３に示す結果は、１０^−５Ｍ濃度のスリンダックのニトロオキシブチルエステル（実施例１８）が、調べた全癌細胞種の増殖に強力な阻害作用を有すること；フェルラ酸とのイブプロフェン誘導体のニトロオキシブチルエステルの単純名称で表に示される実施例１６の化合物及びフェルラ酸とのフルビプロフェン誘導体のニトロオキシブチルエステルの単純名称で表に示される実施例１７の化合物は、細胞系ＬＮＣａＰ及びＰＣ３ならびに６４７Ｖ、１２０７について得られる結果によって示されるように、極めて攻撃的な前立腺及び膀胱の腫瘍に活性であることを示している。フェルラ酸とのアスピリン誘導体のニトロオキシブチルエステルの単純名称で表に示される実施例７の化合物は、細胞系ＬＮＣａＰ及びＰＣ３について得られる結果によって示されるように、前立腺腫瘍において１０^−５濃度で活性である。
【０１０６】
実施例Ｆ４
ヒト腺癌ＨＴ２９細胞におけるチミジン導入に対する本発明の化合物の作用のインビトロ測定
ヒトの腺癌細胞を、標準的な培養培地を有する２４ウェル（２．５ｘ１０^５細胞／プレート）のプレートに播く。
２４時間後、幾つかのプレートを２００μＭ濃度のジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物で接種し、他をシスプラチン２５μＭ溶液の存在下で２００μＭ濃度のジメチルスルホキシドに溶解した試験化合物で処理する。培養から１５時間後、プレートを^３Ｈ−チミジン１μＣｉ／ｍｏｌ（ＲＡＳ．３０００Ｃｉ／ｍｏｌ）の溶液と接触させる。
【０１０７】
各プレートの細胞単層を冷生理食塩水でまず２回洗浄し、次いで１０分５％ＴＣＡ（トリクロロ酢酸）で処理し、次いで無水アルコールで３回洗浄する。各ウェルの細胞を５００μｌのＮａＯＨ０．１Ｎに溶解し、シンチレーション計測により導入された放射活性を測定する。
得られた結果を表４に示すが、シスプラチンのみで処理した細胞に導入される^３Ｈ−チミジンの量１００に等しいことを考慮して、シスプラチンの存在下で試験化合物で処理した細胞に導入された^３Ｈ−チミジンの％として示す。
【０１０８】
【表１】

【０１０９】
【表２】

【０１１０】
【表３】

【０１１１】
【表４】

Claims

一般式：Ａ−Ｘ_１−Ｌ−（Ｗ）_ｐ−ＮＯ_２　　（Ｉ）
［式中、
ｐは１又は０に等しい整数であり；
Ａ＝Ｒ−Ｔ_１−、ここで
Ｒは、前駆体薬剤のラジカルで、式

を有し、ｓは、整数で１又は０であり；
Ｒ_ＡＩは、Ｈ、ＣＨ_３であり；
Ｒ_１は、ＯＣＯＲ_３（Ｒ_３はＣ_１−Ｃ_５の線状又は分枝状のラジカル）、ＮＨＣＯＲ_３（Ｒ_３は上記の意味を有する）、又はＲ_１は、ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、フェニル、ベンゾイル、４，６−ジクロロフェニルアミノであり；
Ｒ_６は、Ｈ又はハロゲン原子、好ましくはフッ素であり；
あるいは、Ｒ_１とＲ_６は、式（ＡＩ）の芳香族環の隣合う４及び５位に位置するとき、式（ＡＩａ）

のラジカルを形成し、または
Ｒは、式

であってもよく、
Ｔ_１＝（ＣＯ）_ｔ又は（Ｘ）_ｔ’　（Ｘ＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１ｃ、Ｒ_１ｃはＨ又は１〜５個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状のアルキルであり、ｔ及びｔ’は整数で、ゼロ又は１に等しく、但し、ｔ’＝０のときにｔ＝１であり；ｔ’＝１のときにｔ＝０である）；
Ｘ_１＝ −Ｔ_Ｂ−Ｙ−Ｔ_ＢＩ−、ここで
Ｔ_ＢとＴ_ＢＩは、等しいか異なっており；
Ｔ_Ｂは、ｔ＝０である際に（ＣＯ）であり、ｔ’＝０である際にＸ（Ｘは上記のとおり）であり、
Ｔ_ＢＩ＝（ＣＯ）_ｔｘ又は（Ｘ）_ｔｘｘ（ｔｘ及びｔｘｘは０又は１の値である）；但し、ｔｘｘ＝０である時にはｔｘ＝１であり、ｔｘｘ＝１である時にはｔｘ＝０であり；Ｘは上記のとおりであり；
Ｙは、

ここで、ｎＩＸは、０〜３の範囲の整数で、好ましくは１であり；ｎＩＩＸは１〜３の範囲の整数で、好ましくは１であり；Ｒ_ＴＩＸ、Ｒ_ＴＩＸ’、Ｒ_ＴＩＩＸ、Ｒ_{ＴＩＩＸ’}は、互いに等しいか異なって、Ｈ又は線状もしくは分枝状のＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；好ましくはＲ_ＴＩＸ、Ｒ_ＴＩＸ’、Ｒ_ＴＩＩＸ、Ｒ_{ＴＩＩＸ’}はＨであり、
Ｙ^３は、１又は２個の窒素原子を含む、５又は６原子を有する飽和、不飽和又は芳香族の複素環式環である
−ＮＨＣＯＲ_３（Ｒ_３は上記のとおり）、−ＮＨ_２、−ＯＨの１以上で任意に置換される、２〜６炭素原子を好ましくは有する、線状、又は可能であれば分枝状のＣ_１−Ｃ_２０であるアルキレン基Ｒ’、又は
側鎖Ｒ’ （Ｒ’は上記のとおり）で任意に置換される５〜７炭素原子を有するシクロアルキレンであって、シクロアルキレン環の１以上の炭素原子が任意にヘテロ原子で置換される、シクロアルキレン；又は

［式中、ｎ３は０〜３の整数で、ｎ３’は１〜３の整数である］；

［式中、ｎ３とｎ３’は上記の意味を有する］；

［式中、Ｒ_４は、ヒドロキシ、水素、Ｒ_５Ｏ−アルコキシ（Ｒ_５はＣ_１−Ｃ_１０の線状又は分枝状又は環状アルキル基、好ましくはＲ_５はメチル基）であり、Ｒ_２は、１以上の二重結合を含むことのできるＣ_２−Ｃ_１０の線状又は分枝状のアルケニレン基であり、好ましくはＲ_２はエチニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である］；又は

［式中、Ｒ_１ｆ＝Ｈ、ＣＨ_３かつｎｆは０〜６、好ましくは０〜４の整数である］
から選択される二価の結合基であり、
Ｌは共有結合であるか、又はＸ（Ｘは上記のとおり）又はＣＯであり；
Ｗは、Ｙ_ＴＯ（Ｙ_Ｔは、Ｙと同じ意味を有し、式（Ｉ）の化合物中、Ｙと同一か異なる）］
を有するニトロ誘導体又はその塩の、炎症ベースの前癌又は癌の疾患用薬剤を製造するための使用。
炎症ベースの疾患が、消化器官、好ましくは腸管に影響する疾患、例えば大腸炎、胃炎、腸炎、十二指腸炎；その他、炎症ベースの疾患に関連する肝臓病及び腫瘍過程である請求項１に記載の使用。
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が環の２位のアセチルオキシ基であり、ｓ＝０かつＲ_６＝ＨかつラジカルＲの遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はアセチルサリチル酸として公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が環の２位のヒドロキシル基であり、ｓ＝０かつＲ_６＝ＨかつラジカルＲの遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はサリチル酸として公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が環の４位のアセチルアミノ基であり、ｓ＝０かつＲ_６＝Ｈかつ遊離の原子価が−ＯＨ基で飽和されるとき、化合物はパラセタモールとして公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が環の４位のＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、ｓ＝１、Ｒ_ＡＩ＝ＣＨ_３かつＲ_６＝Ｈかつ遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はイブプロフェンとして公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１がフェニルで環の４位にあり、ｓ＝１、Ｒ_ＡＩ＝ＣＨ_３かつＲ_６が３位のＦであり、かつ遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はフルビプロフェンとして公知であり、
式（ＡＩＩ）において、遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はスリンダックとして公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１とＲ_６が式（ＡＩａ）のラジカルで、環の４位と５位で連結され、ｓ＝１、Ｒ_ＡＩ＝ＣＨ_３、Ｒ_６＝Ｈかつ遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はナプロキセンとして公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が芳香族環の５位のベンゾイルラジカルで、ｓ＝１、Ｒ_ＡＩ＝ＣＨ_３、Ｒ_６＝Ｈかつ遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はケトプロフェンとして公知であり、
式（ＡＩ）において、Ｒ_１が環の２位の２，６−ジクロロフェニルアミノで、ｓ＝１、Ｒ_ＡＩ＝Ｈ、Ｒ_６＝Ｈかつ遊離の原子価が−ＣＯＯＨ基で飽和されるとき、化合物はジクロフェナックとして公知である、請求項１〜２に記載の使用。
式（Ｉ）においてＸ_１の結合基Ｙの式（ＩＩ）でＹ^３は、以下の二価ラジカル

から選択される請求項１〜３に記載の使用。
Ｙ^３が、ヘテロ原子に関して２及び６位、又は２及び３位又は２及び５位それぞれに２つの遊離の原子価を有する、窒素原子を１つ含む６原子を有する芳香族環である、請求項４に記載の使用。
Ｙ^３がＹ１２（ピリジル）である請求項４〜５に記載の使用。
式（Ｉ）において、
式（ＡＩ）で、ｓ＝０かつＲ_６＝Ｈであるときに、
−　Ｒが、置換基Ｒ_１が芳香族環の２位にある式（ＡＩ）のラジカルであり、アセチルオキシ又はヒドロキシルから選択されるか、又はアセチルアミノ基であって、４位にあり；−Ｔ_１−Ｔ_Ｂ−が−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＯＣ−エステル基であり；ラジカルＸ_１のＹが、上記の式（ＩＩＩ）のラジカル（ｎ３＝０かつｎ３’＝１）、上記の式（ＩＩ）のラジカル（Ｙ^３は上記のＹ１２）、上記の式（ＶＩＩＩ）のラジカル（Ｒ_１ｆは水素かつｎｆ＝１）から選択される二価の結合基であり、
Ｔ_ＢＩ＝ −Ｏ−、Ｌ＝共有結合；ｐ＝０；
−　Ｒが、置換基Ｒ_１が芳香族環の２位にある式（ＡＩ）のラジカルであり、アセチルオキシ又はヒドロキシルから選択されるか、又はアセチルアミノ基であって、４位にあり；−Ｔ_１−Ｔ_Ｂ−が−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＯＣ−エステル基であり；ラジカルＸ_１のＹが、上記の式（Ｖ）を有する二価の結合基（Ｒ_４はメトキシ基かつＲ_２＝ −ＣＨ＝ＣＨ−）；−Ｔ_ＢＩ−Ｌ−は−ＣＯ−Ｏ−又は−Ｏ−ＯＣ−エステル基であり；ｐ＝１；Ｗ＝ＹＯ（Ｙは−（ＣＨ_２）_４−又は−（ＣＨ_２）_３−）；
−　Ｒが、置換基Ｒ_１が芳香族環の４位にある式（ＡＩ）のラジカルで、アセチルアミノであり；−Ｔ_１−Ｔ_Ｂ−＝ −Ｏ−ＣＯ−；ラジカルＸ_１のＹが−（ＣＨ_２）_３−であり；−Ｔ_ＢＩ−Ｌ−＝ −Ｏ−（Ｌは共有結合）；ｐ＝０；
−　Ｒが、置換基Ｒ_１が芳香族環の４位にある式（ＡＩ）のラジカルで、アセチルアミノであり；−Ｔ_１−Ｔ_Ｂ−＝ −Ｏ−ＣＯ−；ラジカルＸ_１のＹがアセチルアミノ基で置換されたエチレン基；−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ_３）−ＣＨ_２−；−Ｔ_ＢＩ−Ｌ−＝ −Ｓ−ＣＯ−；ｐ＝１；Ｗ＝ＹＯ（Ｙは−（ＣＨ_２）_３−）；
式（ＡＩ）で、ｓ＝１であるときに、
−　Ｒが、式（ＡＩ）のラジカル、Ｒ_６は環の３位のＨ又はＦであり、Ｒ_１は、４位のＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２又はフェニル、−Ｔ_１−Ｔ_Ｂ−は、−ＣＯ−Ｏ−エステル基であり；ラジカルＸ_１のＹは、上記の式（Ｖ）（Ｒ_４はメトキシ基、かつＲ_２＝−ＣＨ＝ＣＨ−）の二価の結合基であり；−Ｔ_ＢＩ−Ｌ−＝ −ＣＯ−Ｏ−エステル基；ｐ＝１；Ｗ＝ＹＯ（Ｙは−（ＣＨ_２）_３−）；
式（Ｉ）で、Ｒが式（ＡＩＩ）のラジカルで、−Ｔ_Ｉ−Ｔ_Ｂ−＝ −ＣＯ−Ｏ−；ラジカルＸ_１のＹが、上記の式（ＩＩ）のラジカル（Ｙ３は上記のＹ１２）、−（ＣＨ_２）_４、−Ｔ_ＢＩ＝−Ｏ−（Ｌは共有結合；ｐ＝０）から選択される二価の結合基である、
請求項１〜６に記載の使用。
化合物が、
−　薬剤ラジカルが式（ＡＩ）を有し、式（Ｉ）の化合物が以下である化合物：
２−（アセチルオキシ安息香酸）３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（ヒドロキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（アセチルオキシ）安息香酸４−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（ヒドロキシ）安息香酸４−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（アセチルオキシ）安息香酸２−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（ヒドロキシ）安息香酸２−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
２−（アセチルオキシ）安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
２−（ヒドロキシ）安息香酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
２−（アセチルオキシ）安息香酸５−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
２−（ヒドロキシ）安息香酸５−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
２−（アセチルオキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
２−（ヒドロキシ）安息香酸３−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
トランス−３−［４−［２−アセチルオキシベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、
トランス−３−［４−［２−ヒドロキシベンゾイルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、
４−（ニトロオキシ）ブタン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
トランス−３−［４−（４’−ニトロオキシブチリルオキシ）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
３−（ニトロオキシメチル）−安息香酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
４−（ニトロオキシメチル）−安息香酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
２−（ニトロオキシメチル）−安息香酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
５−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
６−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
３−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
５−（ニトロオキシメチル）−ピリジン−２−カルボン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
５−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−酢酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
６−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−酢酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
３−（ニトロオキシメチル）ピリジン−２−酢酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
３−［（２−ニトロオキシ）エチルオキシ］プロパン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
トランス３−［４−（４’−ニトロオキシブチリルオキシ）−３−メトキシ］フェニル−２−プロぺン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
２−（アセチルアミノ）−３−（４−ニトロオキシブチリル）−３−メルカプトプロパン酸４−（アセチルアミノ）フェニルエステル、
トランス−３−［４−［α−メチル−４−（２−メチルプロピル）フェニルアセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ニトロオキシブチルエステル、
トランス３−［４−［２−フルオロ−α−メチル（１，１’−ビフェニルイル）−アセチルオキシ］−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸４−ニトロオキシブチルエステル、
（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸２−メトキシ−４−［（１Ｅ）−３−［４−（ニトロオキシ）ブトキシ］−３−オキソ−１−プロペニル］フェニルエステル、
（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸３−（ニトロオキシメチル）フェニルエステル、
（Ｓ）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステル、
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−アセチル−Ｓ−（６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレンアセチル）システイン４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルクロライド；
−　薬剤ラジカルが式（ＡＩＩ）を有し、式（Ｉ）の化合物が以下である化合物：
（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−酢酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル、
（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−酢酸６−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−酢酸５−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチレン−１Ｈ−インデン−３−酢酸３−（ニトロオキシメチル）−２−メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩
から選択される、請求項１〜７に記載の使用。
腫瘍疾患の予防及び／又は治療のため、請求項１〜８に記載の化合物が、化学療法薬剤と組み合わせて投与されるか、又は放射線療法治療で投与される、請求項１〜８に記載の使用。
請求項８に記載の化合物。