DE60132011T2 - Nitroderivate als arzneimittel für auf entzündungen beruhende erkrankungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung davon für Erkrankungen, die den Verdauungsapparat betreffen, insbesondere den Intestinaltrakt, insbesondere Colitiden, Gastritiden, Enteritiden, Duodenitiden und Hepatopathien verschiedenen Ursprungs (auf viraler, immunologischer, dismetabolischer Grundlage aufgrund von Vergiftungen durch Medikamente wie beispielsweise Paracetamol und andere Analgetica, Antibiotica, Antitumormittel, Antidepressiva, etc., Alkohol etc.).
  • Die Erkrankungen des Verdauungsapparates sind sehr unterschiedlich. Während die Therapie von peptischen Geschwüren allgemein eine Wirksamkeit erreicht hat, kann das Gleiche nicht bei anderen Erkrankungen, die den Verdauungsapparat betreffen, behauptet werden. Beispielsweise ist es bekannt, dass jährlich mehr als 25 Millionen Personen in den Vereinigten Staaten an Erkrankungen leiden, die die Leber und die Gallenblase betreffen, und mehr als 26.000 Personen aufgrund chronischer Hepatopathien und Zirrhosen sterben. Im Allgemeinen ist die therapeutische Behandlung weitestgehend nicht zufriedenstellend. Unter den Verbindungen, die für diese Behandlungen verwendet werden, kann Interferon α-2b erwähnt werden, welches die Erholung in ungefähr 30–40% der Fälle ermöglicht, die durch eine chronische Hepatitis B betroffen sind und von 20–25% bei solchen, die von einer chronischen Hepatitis C betroffen sind.
  • Jedoch verursacht die Unterbrechung der Behandlungen bei 50–80% der Patienten Rezidive. Nur 10% der Fälle der Hepatitis B sind mit Interferon α-2b zufriedenzustellen. Eine andere Verbindung, die für diese Erkrankungen verwendet wird, ist Ribavirin, jedoch ist deren Wirksamkeit noch nicht gut bekannt. Andere verwendete Verbindungen sind Vaccine, die jedoch nur in der Prophylaxe verwendet werden.
  • Für die Behandlung von Zirrhosen gibt es im Allgemeinen keine wirksamen Verbindungen. Gegenwärtig ist die Behandlung vorwiegend die Unterstützung, und kann nicht in einer geeigneten Diät, der Alkoholabstinenz oder der Verabreichung von Diuretica oder Vitaminen gesehen werden.
  • Die therapeutische Behandlung ist im Allgemeinen nicht zufriedenstellend bei Erkrankungen, die den Intestinaltrakt betreffen, wie beispielsweise Colitiden, Duodenitiden, Enteritiden. Beispielsweise ist die Therapie mit 5-Aminosalicylsäure und Derivaten davon nicht vollständig wirksam. Die Verwendung von Steroidverbindungen (beispielsweise Prednisolon und ähnlicher) kann toxische Symptome oder ernsthafte Nebenwirkungen verursachen.
  • WO 00/51988 offenbart Salze von Nitrooxyderivaten nicht-steroider anti-inflammatorischer Medikamente (NSAIDs), wobei die Nitrooxigruppe mit der Stammverbindung durch heterozyklische Ringe verbunden ist, wobei die Verbindungen eine gute Löslichkeit besitzen und sie anti-entzündliche, analgetische und anti-thrombotische Aktivitäten aufweisen. WO 00/51988 erwähnt nicht die Anti-Krebs-Wirkung der offenbarten Verbindungen.
  • EP 0722434 offenbart Nitrooxialkylderivate von Keterolac, Naproxen, Indomethacin, Ibuprofen und Loxoprofen mit anti-entzündlichen, analgetischen und anti-thrombotischen Wirkungen und guter Tolerierbarkeit durch den Magen. EP 0722434 erwähnt nicht die Anti-Krebs-Wirkung der offenbarten Verbindungen.
  • US 6,040,341 offenbart Nitrooximethylphenylester der Acetylsalicylsäure mit einer verbesserten inhibitorischen Wirkung der COX kombiniert mit einer niedrigen Toxizität. US 6,040,341 erwähnt die Anti-Krebs-Aktivität der offenbarten Verbindungen nicht.
  • US 5,861,426 offenbart Nitrooxiderivate nicht-steroider anti-entzündlicher Medikamente (NSAIDs) und deren anti-entzündliche, analgetische, anti-thrombotische Wirkungen und der guten Tolerierbarkeit durch den Magen.
  • WO 01/04082 und (D8) WO 00/44705 offenbaren Verfahren zur Herstellung von Nitrooximethylphenylester der Acetylsalicylsäure, jedoch erwähnt dieses Dokument nicht die pharmakologische Wirkung der Verbindungen.
  • WO 01/12584 und (D7) WO 00/61541 sind Dokumente aus dem Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ und sie offenbaren Nitrooxiderivate von Medikamenten, einschließlich der Klasse der NSAIDs, in denen die Nitroxygruppe mit der Stammverbindung durch einen Linker mit anti-oxidativen Eigenschaften verbunden ist; die Verbindungen zeigen eine bessere Tolerierbarkeit und/oder höhere Aktivität als die Stammverbindungen bei der Behandlung pathologischer Bedingungen, die mit oxidativem Stress oder einer endothelialen Dysfunktion assoziiert sind.
  • WO 01/00563 ist ein Dokument des Stands der Technik gemäß Artikel 54(3) EPÜ und offenbart eine pharmazeutische Rezeptur, die Nitrooximethylphenylester der Acetylsalicylsäure in amorpher Form umfasst.
  • Biochem. und Biophys. Res. Comm. 2000, S. 350–353, offenbart Stickoxiddonoren, die in der Lage sind, die Plättchen-Aggregierung zu verhindern und cGMP zu erhöhen.
  • WO 00/61537 offenbart NO-freisetzende Derivate von Medikamenten zur Behandlung von oxidativem Stress und/oder Endothel-Dysfunktionen.
  • Es muss hinzugefügt werden, dass die Pathologien auf entzündlicher Baisis, wie beispielsweise solche, die oben beschrieben worden sind, die den Verdauungsapparat betreffen, allgemein als präcanceröse Formen angesehen werden, da sie sich in tumorigene Prozesse entwickeln können. Auf gleiche Weise, wie für die Erkrankungen auf entzündlicher Basis, die verschiedene Systeme, wie beispielsweise den Urogenital-, respiratorischen Apparat, die Hautbereiche etc. betreffen können.
  • Daher besitzt die Behandlung dieser Pathologien entzündlicher Art eine ebenfalls kritische Bedeutung bei der Prävention und der Behandlung von Tumorerkrankungen.
  • Es gab einen Bedarf dafür, Verbindungen zur Verfügung zu haben, die bei Erkrankungen auf entzündlicher Basis wirksam sind, insbesondere bei solchen, die den Verdauungsapparat betreffen, und zur Verhinderung und/oder Behandlung der tumorigenen Prozesse, die mit den oben erwähnten Erkrankungen verbunden sind.
  • Es ist überraschend durch den Anmelder gefunden worden, dass es möglich ist, das oben erwähnte technische Problem mit spezifischen Nitroderivaten zu lösen, die untenstehend beschrieben sind.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Nitroderivaten oder Salzen davon für Erkrankungen auf entzündlicher Basis, die die folgende allgemeine Formel (I) haben: A-X1-L-(W)p-NO2 (I),worin:
    p eine ganze Zahl ist, die 1 oder 0 entspricht;
    A = R-T1-, wobei
    R der Rest eines Vorläufer-Medikaments ist und die folgenden Formeln besitzt:
    Figure 00040001
    s ist eine ganze Zahl und ist 1 oder 0;
    RAI ist H, CH3;
    R1 ist OCOR3, R3 ist ein linearer oder verzweigter C1-C5-Rest, NHCOR3, worin R3 die obige Bedeutung besitzt, oder R1 ist OH, CH2CH(CH3)2, Phenyl,
    R6 ist H oder ein Halogenatom, vorzugsweise Fluor; oder R kann die folgende Formel besitzen:
    Figure 00040002
    T1 = (CO)t oder (X)t, worin X = O, S, NR1C, R1C ist H oder ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, t und t' sind ganze zahlen und entsprechen 0 oder 1, mit der Maßgabe, dass t = 1 ist, wenn t' = 0 ist;
    t = 0, wenn t' = 1;
    X1 = -TB-Y-TBI-, worin
    TB und TBI gleich oder verschieden sind;
    TB = (CO), wenn t = 0, TB = X, wenn t' = 0, X ist wie oben;
    TBI = (CO)tx oder (X)txx, worin tx und txx den Wert 0 oder 1 haben;
    mit der Maßgabe, dass tx = 1, wenn txx = 0; und tx = 0, wenn txx = 1; X ist wie oben;
    Y ist eine bivalente Bindegruppe, ausgewählt aus den Folgenden:
    Figure 00050001
    worin:
    nIX eine ganze Zahl im Bereich von 0–3 ist, vorzugsweise 1;
    nIIX ist eine ganze Zahl im Bereich 1–3, vorzugsweise 1;
    RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX', die gleich oder verschieden sind, sind H oder ein lineares oder verweigtes C1-C4-Alkyl; vorzugsweise sind RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX' H; Y3 ist ein gesättigte oder ungesättigter oder aromatischer heterozyklischer Ring mit 5 oder 6 Atomen, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
    • – eine Alkylengruppe R', worin R' eine lineare oder verzweigte C1–C20 ist, wenn möglich, vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen: -NHCOR3, worin R3 wie oben ist, -NH2, -OH oder
    Figure 00050002
    worin n3 eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und n3' eine ganze Zahl von 1 bis 3;
    Figure 00050003
    worin n3 und n3' die oben erwähnte Bedeutung haben,
    Figure 00060001
    worin
    R4 Hydroxy, Wasserstoff, R5O-Alkoxy ist, worin R5 eine lineare oder verzweigte oder zyklische C1-C10-Alkylgruppe ist, vorzugsweise ist R5 eine Methylgruppe;
    R2 ist eine lineare oder verzweigte C1-C10-Alkenylengruppe, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, vorzugsweise ist R2 die Ethenylengruppe (-CH=CH-); oder
    Figure 00060002
    worin R1f = H, CH3 ist und nf eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; vorzugsweise von 0 bis 4;
    L = eine kovalente Bindung, oder L = X, X ist wie oben, oder L = CO;
    W = YTO, worin YT die gleichen Bedeutungen von Y hat, aber in der Verbindung der Formel (I) ist YT gleich oder verschieden von Y, vorzugsweise ist YT verschieden von Y.
  • Die Erkrankungen auf entzündlicher Grundlage sind solche, die insbesondere den Verdauungsapparat betreffen, vorzugsweise den Intestinaltrakt, wie beispielsweise Colitiden, Gastritiden, Enteritiden, Duodenitiden; neben Epatopathien und Tumor-Vorgängen, die mit Erkrankungen auf einer entzündlichen Grundlage zusammenhängen.
  • Wenn in der Formel (AI) R1 eine Azetyloxygruppe an Position 2 des Rings ist, s = 0 ist und R6 = H und die freie Valenz des Restes R mit einer -COOH-Gruppe gesättigt ist, ist die Verbindung als Acetylsalicylsäure bekannt,
    wenn in Formel (AI) R1 eine Hydroxylgruppe an Position 2 des Rings ist, s = 0 und R6 = H und die freie Valenz des R-Restes mit einer -COOH-Gruppe gesättigt ist, ist die Verbindung als Salicylsäure bekannt,
    wenn in Formel (AI) R1 eine Acetylaminogruppe an Position 4 des Rings ist, s = 0 und R6 = H und die freie Valenz mit einer -OH-Gruppe gesättigt ist, ist die Verbindung als Paracetamol bekannt,
    wenn in Formel (AI) R1 CH2CH(CH3)2 an Position 4 des Rings ist, s = 1, RAT = CH3 und R6 = H und die freie Valenz mit einer -COOH-Gruppe gesättigt ist, ist die Verbindung als Ibuprofen bekannt,
    wenn in Formel (AI) R1 Phenyl ist und an der Position 4 des Rings vorliegt, s = 1 ist, RAI = CH3 und R6 = F an Position 3 ist, und die freie Valenz mit einer -COOH-Gruppe gesättigt ist, ist die Verbindung als Flurbiprofen bekannt,
    wenn in der Formel (AII) die freie Valenz mit der -COOH-Gruppe gesättigt ist, ist die Verbindung als Sulindac bekannt.
  • Vorzugsweise ist Y3 in der Formel (II) der Verbindungsgruppe Y von X1 in der Formel (I) ausgewählt aus den folgenden bivalenten Resten:
    Figure 00070001
  • Vorzugsweise ist Y3 ein aromatischer Ring mit 6 Atomen, welcher ein Stickstoffatom enthält, wobei der aromatische Ring mit den zwei freien Valenzen jeweils an den Positionen 2 und 6 oder 2 und 3 oder 2 und 5 bezogen auf das Heteroatom vorliegt.
  • Die bevorzugte Form von Y3 ist Y12 (Pyridil), welches substituiert ist, wie oben angegeben. Die Bindungen können ebenfalls in einer nicht-sym metrischen Position vorliegen, z. B. Y12 (Pyridil) kann auch an der Position 2 und 3 substituiert sein; Y1 (Pyrazol) kann 3,5-disubstituiert sein.
  • Die bevorzugten Verbindungen sind solche, in denen die Formel (I):
    wenn in Formel (AI) s = 0 und R6 = H:
    R ist ein Rest der Formel (AI), worin der Substituent R1 an Position 2 des aromatischen Rings vorliegt, und ausgewählt ist aus Acetyloxy oder Hydroxyl, oder es eine Acetylaminogruppe ist, und dann an Position 4 vorliegt; -T1-TB ist eine -CO-O- oder -O-OC-Estergruppe; Y des Restes X1 ist eine bivalente Verbindungsgruppe ausgewählt aus dem Folgenden:
    einen Rest der Formel (III) wie oben beschrieben, worin n3 = 0 und n3' = 1 ist;
    einen Rest der Formel (II) wie oben, worin y3 Y12 ist, wie oben definiert wurde,
    einen Rest der Formel (VIII) wie oben definiert, worin R1f Wasserstoff ist und nf = 1;
    TB1 = -O-, L = kovalente Bindung; p = 0;
    R ist ein Rest der Formel (AI), worin der Rest R1 in der Position 2 des aromatischen Rings vorliegt, und zwischen Acetyloxy oder Hydroxyl ausgewählt wird, oder es ist eine Acetylaminogruppe, und dann ist sie an Position 4; -T1-TB ist eine -CO-O- oder -O-OC-Estergruppe; Y des Restes X1 ist eine bivalente Verbindungsgruppe mit der Formel (V), wie oben angegeben, wobei R4 eine Methoxylgruppe ist und R2 = -CH=CH-; -TB1-L ist eine -CO-O- oder -O-OC-Estergruppe; p = 1; W = Y0, worin Y -(CH2)4- oder -(CH2)3- ist;
    R ist ein Rest der Formel (AI), worin der Substituent R1 an Position 4 des aromatischen Rings vorliegt und ist Acetylamino; -T1-TB = -CO-O-; Y des Rests X1 ist -(CH2)3-; -TB1-L = -O- (L = kovalente Bindung); p = 0;
    R ist ein Rest der Formel (AI), worin der Substituent R1 an Position 4 des aromatischen Rings vorliegt und ist Acetylamino; -T1-TB = -CO-O-; Y des Rests X1 ist eine Ethylengruppe, die mit einer Acetylaminogruppe substituiert ist: -CH(NHCOCH3)-CH2-; -TB1-L = -S-CO-; p = 1; W = YO, wobei Y -(CH2)3- ist;
    wenn in der Formel (AI) s = 1 ist;
    • – ist R ein Rest der Formel (AI), R6 = H oder F in Position 3 des Rings, R1 = CH2CH(CH3)2 oder Phenyl in Position 4, -T1-TB ist ein -CO-O-Estergruppe, Y des Rests X1 ist eine bivalente Verbindungsgruppe mit der Formel (V) wie oben angegeben, worin R4 eine Methoxylgruppe ist und R2 = -CH=CH-; -TB1-TL- ist eine -CO-O-Estergruppe; p = 1; W = YO, worin Y = -(CH2)3- ist; wenn in der Formel (I) R ein Rest der Formel (AII) ist, -T1-TB = -CO-O-; Y des Rests X1 ist eine bivalente Bindungsgruppe ausgewählt aus den Folgenden:
    • – ein Rest der Formel (II) wie oben angegeben, worin Y3 = Y12 ist, wie oben angegeben,
    • – -(CH2)4-;
    • – -TB1 = -O-, L = kovalente Bindung; p = 0.
  • Die bevorzugten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche, worin:
    • – der Medikamentenrest die Formel (AI) hat und die Verbindungen der Formel (I) die Folgenden sind: 2-(Acetyloxy)benzoesäure 3-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Hydroxy)benzoesäre 3-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Acetyloxy)benzoesäure 4-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Hydroxy)benzoesäure 4-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Acetyloxy)benzoesäure 2-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Hydroxy)benzoesäure 2-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Acetyloxy)benzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, 2-(Hydroxy)benzoesäre 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid, oder Nitrat, 2-(Acetyloxy)benzoesäure 5-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, 2-(Hydroxy)benzoesäure 5-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, 2-(Acetyloxy)benzoesäure 3-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, 2-(Hydroxy)benzoesäure 3-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, trans-3-[4-[2-Acetyloxybenzoyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(nitrooxy)butylester, trans-3-[4-[2-Hydroxybenzoyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(nitrooxy)butylester, 4-(Nitrooxy)butansäure 4-(acetylamino)phenylester, trans-3-[4-(4'-Nitrooxybutyryloxy)-3-methoxyphenyl)-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester, 3-(Nitrooxymethyl)-benzoesäure 4-(acetylamino)phenylester, 4-(Nitrooxymethyl)-benzoesäure 4-(acetylamino)phenylester, 2-(Nitrooxymethyl)-benzoesäure 4-(acetylamino)phenylester, 5-(Nitrooxymethyl)-pyridin-2-carboxylsäure 4-(acetylamino)phenylester, 6-(Nitrooxymethyl)-pyridin-2-carboxylsäure 4-(acetylamino)phenylester, 3-(Nitrooxymethyl)-pyridin-2-carbonsäure 4-(acetylamino)phenylester, 5-(Nitrooxymethyl)-pyridin-2-carbonsäure 4-(acetylamino)phenylester, 5-(Nitrooxymethyl)pyridin-2-essigsäure 4-(acetylamino)phenylester, 6-(Nitrooxymethyl)pyridin-2-essigsäure 4-(acetylamino)phenylester, 3-(Nitrooxymethyl)pyridin-2-essigsäure 4-(acetylamino)phenylester, 3-[(2-Nitrooxy)ethyloxy]propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester, trans 3-[4-(4'-Nitrooxybutyryloxy)-3-methoxy]phenyl-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester, 2-(Acetylamino)-3-(4-nitrooxybutyryl)-3-mercaptopropenolsäure 4-(acetylamino)phenylester, trans-3-(4-[α-methyl-4-(2-methylpropyl)phenylacetyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-nitrooxybutylester, trans 3-[4-[2-fluor-α-mehtyl(1,1'-biphenylyl)-acetolyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-nitrooxybutylester.
  • Der Medikamentenrest hat die Formel AII und die Verbindungen der Formel (I) sind die Folgenden:
    (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 4-(nitrooxy)butylester,
    (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsuphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat,
    (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 3-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat,
    (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 3-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat.
  • Die bivalenten Vorläufer der Reste der Formel (II) sind z. B. solche, worin die zwei freien Valenzen mit zwei Hydroxylgruppen gesättigt sind, oder mit einer Hydroxylgruppe und einer Carboxylgruppe. Diese Verbindungen sind auf dem Markt erhältlich.
  • Wenn der Rest R des Medikaments oder der bivalente Rest Y und/oder W wie oben definiert sind, und ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können die entsprechenden Vorläufer bei der Synthese der Verbindungen der Erfindung sowohl in racemischer Form und als einzelne optische Isomere verwendet werden.
  • Wenn in dem Molekül der Verbindungen der Erfindung (Formel I) eine versalzbare funktionale Gruppe vorhanden ist, beispielsweise ein Amino oder ein heterozyklischer Stickstoff vorhanden ist, ist es möglich, die entsprechenden Salze zu verwenden. Letztgenannte werden durch Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, mit einer äquimolaren Menge der entsprechenden organischen oder anorganischen Säure erhalten.
  • Beispiele verwendbarer organischer Säuren sind die Folgenden: Oxal-, Tartar-, Malein-, Bernstein-, Zitronensäure.
  • Beispiele für verwendbare anorganische Säuren sind die Folgenden: Salpeter-, Salz-, Schwefel-, Phosphorsäure. Salpeter- und Salzsäure sind bevorzugt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entwickeln wie gesagt eine bemerkenswerte schützende Wirkung gegen Hepatopathien und im Allgemeinen gegenüber Erkrankungen, die den Verdauungsapparat betreffen, insbesondere den Intestinaltrakt, insbesondere Colitiden, Gastritiden, Enteritiden, Duodenitiden und Hepatopathien. Es ist gefunden worden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit nativen Vorläufern nicht nur nicht toxisch sind für den Verdauungsapparat, sondern unerwarteterweise in der Lage sind, die Erkrankungen, die diesen Apparat betreffen, zu verhindern oder zu reduzieren. Beispielsweise ist die Wirksamkeit von Paracetamol als Analgetikum bekannt, jedoch verursacht diese Verbindung Schäden auf dem Niveau der Leber (Lebertoxizität). Die Paracetamol-Nitrooxy-Derivate gemäß der Erfindung haben neben der Tatsache, dass sie wirksame analgetische Medikamente sind, keine Lebertoxizität, sondern sie sind auch in der Lage, bereits vorhandene Leberschäden zu verhindern oder zu reduzieren.
  • Die Ergebnisse, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen gewonnen wurden, sind noch überraschender, wenn man in Betracht zieht, dass es durch die Verwendung eines anderen NO-Donors, wie beispielsweise Natriumnitroprussiat bei Pathologien, die den Verdauungsapparat betreffen, keinen Schutz gibt, und im Gegenteil ein Leberschaden auftritt. Daneben verursacht dieses Medikament starke Hypotension.
  • Wie erwähnt haben die Verbindungen der Erfindung eine günstige Wirkung ebenfalls auf Tumorprozesse, wenn sie bei der Prophylaxe oder in der Therapie verwendet werden. Wie gesagt, werden die Pathologien auf entzündliche Erkrankung als präcanceröse Formen angesehen, welche in der Lage sind, sich anschließend in tumorale Prozesse zu entwickeln. Die Pathologien auf einer entzündlichen Grundlage können zahlreiche Systeme einschließen, wie beispielsweise das Urogenital-, respiratorische, Haut-, und Verdauungssystem etc.
  • Daher hat die Behandlung dieser Pathologien entzündlichen Ursprungs eine kritische Bedeutung ebenfalls bei der Verhinderung und bei der Behandlung von Tumorerkrankungen.
  • Bei der Behandlung von Tumorerkrankungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen alleine oder in Kombination mit bekannten Anti-Tumorbehandlungen verwendet werden, wie beispielsweise die Verabreichung von chemotherapeutischen Medikamenten, wie beispielsweise cis-Platin, Adriamycin etc. oder mit einer radiotherapeutischen Behandlung.
  • Es ist unerwarteterweise durch den Anmelder gefunden worden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie in Kombination mit den oben erwähnten Tumorbehandlungen verwendet werden, synergistisch die therapeutische Wirkung verstärken.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann gleichzeitig mit den chemotherapeutischen oder radiotherapeutischen Behandlungen durchgeführt werden, oder zuvor oder anschließend an die chemotherapeutischen oder radiotherapeutischen Behandlungen.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder die Prävention des Tumorprozesses verwendet, welcher den Verdauungsapparat betrifft. Die bevorzugten Verbindungen sind die oben erwähnten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß bekannten Verfahren des Stands der Technik hergestellt.
  • Wenn in dem Medikament-Molekül oder in den Molekülen der Reste Y und W im Allgemeinen mehr reaktive Gruppen vorhanden sind, wie beispielsweise COOH und/oder HX, müssen sie vor der Reaktion gemäß bekannten Verfahren des Stands der Technik, beispielsweise beschrieben in der Ausgabe von Th. W. Greene: „Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, geschützt werden.
  • Acylhalide werden gemäß bekannten Verfahren des Stands der Technik hergestellt, beispielsweise durch Thionyl oder Oxalylchlorid, Halide von PIII oder PV in Lösungsmitteln, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind, wie beispielsweise Toluol, Chloroform, DMF etc.
    • 1) Wenn in der Formel (I) L eine kovalente Bindung ist und p = 0, und die freie Valenz des Medikamentenrestes R mit einer Carboxylgruppe gesättigt ist, sind die Syntheseverfahren zum Erhalt der entsprechenden Nitrooxyderivate die Folgenden:
    • 1.a) Das Acylhalid des Medikaments der Formel R-CO-Cl wird mit einem Halogenalkohol der Formel HO-Y-Hal umgesetzt, worin Y wie oben angegeben ist, und Hal Halogen ist (Cl, Br, I). R-COCl + HO-Y-Hal → R-CO-O-Y-Hal (1A)
    • 1.b) Alternativ kann die Reaktion durch Umsetzen des Natrium- oder Kaliumsalzes des Medikaments mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel Y(Hal)2 durchgeführt werden, wobei Y und Hal wie oben definiert sind. R-OOONa + Hal-Y-Hal → R-CO-O-Y-Hal (1B)
    • 1.c) Oder das Medikament der Formel RCOOH wird mit einem Mittel behandelt, das Carboxyl aktiviert, welches ausgewählt ist aus N,N'Carbonyldiimidazol (CDI), N-Hydroxybenzotriazol und Dicyclohexylcarbodiimid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise DMF, THF, Chloroform etc. bei einer Temperatur im Bereich von –5°C–50°C und in situ mit einer Verbindung HO-Y-Hal umgesetzt, worin Y und Hal wie oben definiert sind. CDI, HO-Y-Hal RCOOH → R-CO-O-Y-Hal (1C)
    • 1.d) Alternativ dazu wird das Acylhalid des Medikaments mit einer Verbindung HO-Y-OH umgesetzt, worin Y wie oben definiert ist, in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel, das unter Reaktionsbedingungen inert ist, gemäß dem Schema, das unten beschrieben ist: RCOHal + HO-Y-OH → R-COO-Y-Hal (1D)
    • 1.e) Alternativ zu den oben erwähnten Synthesen wird das Acylhalid des Medikaments umgesetzt mit einer Verbindung HO-M-CHO, worin M ein aromatischer Ring mit 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Rest Y3, wie oben angegeben ist, in Gegenwart einer Base, in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen gemäß dem unten beschriebenen Schema inert ist: RCOHal + HO-M-CHO → R-COO-M-CHO
    • Die gewonnene Verbindung wird einer Hydrogenierung in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff unterworfen, um den entsprechenden Alkohol zu ergeben: H2/Pd-C R-COO-M-CHO → R-COO-Y-OH, worin Y wie oben definiert ist.
    • 1.f) Wenn die in den oben erwähnten Reaktionen erhaltenen Produkte die Formel R-COO-Y-Hal haben, werden die entsprechenden Nitrooxyderivate durch Umsetzen der Verbindung R-CO-O-Y-Hal mit AgNO3 in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran gemäß dem Schema erhalten: R-COO-Y-Hal + AgNO3 → R-COO-Y-ONO2
    • 1.g) Wenn die Verbindungen, die in den obigen Reaktionen erhalten werden, die Formel R-COO-Y-OH haben, können die entsprechenden Nitrooxyderivate durch Behandlung mit rauchender Salpetersäure in einem organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen und in einer trägen Atmosphäre in Gegenwart einer anorganischen Säure, die von Salpetersäure verschieden ist oder mit einer organischen Säure erhalten werden, oder mit einem Anhydrid von einer oder zwei organischen Säuren.
    • 1.h) Alternativ dazu wird in der Verbindung der Formel R-COO-Y-OH die Hydroxylgruppe einer Halogenierung unterworfen, beispielsweise mit PBr3, PCl5, SOCl2, PPh3 + I2, und dann mit AgNO3 in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran umgesetzt.
    • 2) Wenn in der Formel (I) L eine kovalente Bindung ist und p = 0 ist und die freie Valenz des Restes R des Medikaments mit einer Hydroxylgruppe gesättigt ist, sind die Syntheseverfahren zum Erhalt der entsprechenden Nitrooxyderivate die Folgenden:
    • 2.a) Durch Umsetzung des Medikaments der Formel R-OH mit einem Acylhalid der Formel Hal-Y-COHal, worin Y und Hal wie oben erwähnt sind, gemäß dem Schema: R-OH + Hal-Y-COHal →R-OCO-Y-Hal (2A)
    • 2.b) Durch Umsetzung des Medikaments der Formel R-OH mit einem Acylhalid der Formel OH-Y-COHal, worin Y und Hal wie oben angegeben sind, gemäß dem Schema: R-OH + Hal-Y-COCl → R-OCO-Y-OH (2B)
    • 2.c) Wenn die Verbindungen, die in den oben erwähnten Reaktionen erhalten werden, die Formel R-OCO-Y-Hal oder R-OCO-Y-OH haben, werden die entsprechenden Nitrooxyderivate, wie in 1.f bzw. 1.h. beschrieben, erhalten.
    • 3.) Wenn in der Formel (I) p = 1 und L = X ist, wobei X wie oben angegeben ist, oder L = CO ist, und die freie Valenz des Restes R des Medikaments mit einer Carboxylgruppe gesättigt ist, sind die Syntheseverfahren zum Erhalt der entsprechenden Nitrooxyderivate die Folgenden:
    • 3.a) Durch Umsetzung zwischen dem Acylhalid des Medikaments und der Verbindung der Formel HX-Y-COOH, worin X und Y wie oben definiert sind, gemäß den bekannten Verfahren des Stands der Technik, um die Verbindung R-CO-X-Y-COOH zu ergeben, welche in das entsprechende Natriumsalz umgewandelt wird, und mit einer Verbindung der Formel Hal-YT-R8 umgesetzt wird, wobei Hal und YT wie oben definiert sind und R8 Cl, Br, Jod, OH ist: R-COHal + HX-Y-COOH → R-CO-X-Y-COOH (3.A) R-CO-X-Y-COONa + Hal-YT-R8 → RR-CO-X-Y-CO-YT-RB (3.A') Wenn R8 = OH, dann wird die Verbindung der Formel (3.A') einer Halogenierung unterworfen, wie in 1.h) beschrieben; wenn R8 = Hal, dann wird die Verbindung der Formel (3.A') mit AgNO3 umgesetzt, in einem organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran:
    • 3.b) Wenn YT ein lineares C4-Alkylen ist, wird die Säure der Formel (3.A) mit Triphenylphosphin in Gegenwart eines Halogenierungsmittels wie CBr4 oder N-Bromsuccinimid in Tetrahydrofuran umgesetzt, um die Verbindung der Formel (3.A') zu ergeben, worin R8 = Br ist, welches in das entsprechende Nitrooxyderivat umgewandelt wird, wie in 1.h beschrieben.
    • 4) Wenn in der Formel (I) p = 1 ist und L = X oder CO, und die freie Valenz des Restes R des Medikaments mit einer Hydroxylgruppe gesättigt ist, sind die Syntheseverfahren zum Erhalt der entsprechenden Nitrooxyderivate die Folgenden:
    • 4.a) Umsetzung des Medikaments der Formel R-OH mit einem Acylhalid der Formel HX-Y-COHal, wobei X und Y wie oben definiert sind, gemäß den bekannten Verfahren des Stands der Technik, um die Verbindung R-O-CO-Y-XH zu ergeben, welche mit einer Verbindung der Formel R8-YT-COHal umgesetzt wird, wobei R8 und YT wie oben angegeben sind. R-OH + HX-Y-COCl → R-O-CO-Y-XH (4.A) R-O-CO-Y-XH + R8-YTCO-Hal → R-O-CO-Y-X -CO-YT-R8 (4.A')
    • 4.b) Alternativ dazu wird das Medikament der Formel R-OH mit einer Verbindung der Formel HX-Y-COOH umgesetzt, wobei X und Y wie oben angegeben sind, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid wie in 1.c beschrieben, um die Verbindung R-O-CO-Y-XH zu ergeben, welche mit einer Verbindung der Formel R8-YT-COCl umgesetzt wird, wobei R8 und YT wie oben definiert sind, um die folgende Verbindung zu ergeben: R-O-CO-Y-X-CO-YT-R8 (4.B).
  • Wenn R8 = OH, dann wird die Verbindung der Formel (4.B) oder der Formel (4.A') einer Halogenierung, wie in 1.h beschrieben, unterworfen; wenn R8 = Hal, wird die Verbindung der Formel (4.B) mit AgNO3 in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril, Tetrahydrofuran umgesetzt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen, oralen und topischen Verwendung gemäß gut bekannten Techniken in dem Gebiet verwendet, zusammen mit den gewöhnlichen Excipienten; siehe z. B. die Ausgabe „Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ausgabe".
  • Die Menge des wirksamen Inhaltsstoffs auf molarer Basis in diesen Formulierungen ist die gleiche, oder geringer, bezogen auf die, die als anti entzündliches und/oder analgetisches Medikament des entsprechenden Vorläufermedikaments verwendet wird.
  • Die täglich verabreichbaren Dosierungen sind solche der antientzündlichen und/oder analgetischen Vorläufermedikamente, oder gegebenenfalls geringer. Die täglichen Dosierungen können in der Literatur des Fachgebiets gefunden werden, wie beispielsweise in „Physician's Desk reference".
  • Die folgenden Beispiele stellen die Erfindung dar.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Synthese von 2-Acetyloxybenzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid der Formel:
    Figure 00160001
  • A) Synthese von 2,6-Bis-(chlormethyl)pyridin
  • Zu Thionylchlorid (11,6 ml, 158 mmol), welches auf 0°C abgekühlt ist, wird 2,6-Bis-(hydroxymethyl)pyridin (4 g, 28 mmol) sehr langsam hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, und dann wird Thionylchlorid im Überschuss bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rest wird mit Chloroform behandelt, und wird wiederum bei reduziertem Druck verdampft, um die Thionylchloridreste zu entfernen. Das Ausgangsprodukt wird mit Chloroform behandelt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird anhydrifiziert mit Natriumsulfat und getrocknet, wobei 4,81 g des Produktes als weißer Feststoff mit dem Schmelzpunkt = 76–78°C erhalten wird.
  • B) Synthese von 2-Acetyloxybenzoesäure 6-(chlormethyl)-2-methylpyridinylester
  • Zu einer Lösung aus Acetylsalicylsäure (1,6 g, 8,88 mmol) in N,N'-Dimethylformamid (20 ml) und unter Rühren wird Natriumethylat (0,64 g, 8,88 mmol) hinzugegeben. Nach 30 Minuten wird die erhaltene Lösung zu einer Lösung aus 2,6-Bis-(chlormethyl)pyridin (4,72 g, 26,81 mmol) in N,N'-Dimethylformamid (20 ml) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 7 Tage unter Rühren stehen gelassen, und dann wird sie mit Ethylether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die abgetrennten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat anhydrifiziert und das Lösungsmittel wird bei redu ziertem Druck verdampft. Das Reaktionsrohprodukt wird mittels Chromatographie über ein Kieselgel und Eluieren mit n-Hexan/Ethylacetat 7/3 gereinigt. 1,7 g des Produktes werden als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (200 MHz) (CDCl3): 8,10 (1H, d); 7,74 (1H, t); 7,57 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,33 (2H, m); 7,11 (1H, d); 5,42 (2H, s); 4,67 (2H, s); 2,41 (3H, s).
  • C) Synthese von 2-Acetyloxybenzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylester
  • Zu einer Lösung aus 2-Acetyloxybenzoesäure 6-(chlormethyl)-2-methylpyridinylester (1,5 g, 4,7 mmol) in Acetonitril (20 ml), welche unter Rühren gelassen wurde, werden Silbernitrat (1,3 g, 7,65 mmol) hinzugegeben. Die Lösung wird auf 80°C erwärmt, wobei sie vom Licht abgeschirmt aufbewahrt wird, und unter Rühren für 30 Stunden gelassen. Das gebildete Silberchlorid wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Das Reaktionsausgangsprodukt wird durch eine Chromatographie über Kieselgel und Eluieren mit n-Hexan/Ethylacetat 7/3 gereinigt. 1,2 g des Produktes werden als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (200 MHz) (CDCl3): 8,10 (1H, d); 7,74 (1H, t); 7,57 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,33 (2H, m); 7,11 (1H, d); 5,60 (2H, s); 5,42 (2H, s); 2,41 (3H, s).
  • D) Synthese von 2-Acetyloxybenzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid
  • Zu einer Lösung aus 2-Acetyloxybenzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylester (1 g, 2,88 mmol) in Ethylacetat (20 ml), welche auf 0°C abgekühlt ist, wurde eine Lösung aus Ethylacetat/HCl 5 M tröpfenweise unter Rühren gegeben. Diese wurde für 1 Stunde bei 0°C stehen gelassen, und dann wurde die Temperatur Raumtemperaturwerte erreichen gelassen. Das gebildete Präzipitat wird abfiltriert und mit Ethylether gewaschen. 900 mg eines festen Produktes werden gewonnen. Elementaranalyse
    Berechnet C 50,21% H 3,95% N 7,31% Cl 9,26%
    Gefunden C 50,23% H 3,97% N 7,29% Cl 9,20%
    • 1H-NMR (200 MHz) (CDCl3): 8,10 (2H, m); 7,7 (1H, t); 7,56 (2H, d); 7,48 (1H, t); 7,30 (1H, d); 5,74 (2H, s); 5,43 (2H, s); 2,20 (3H, s).
  • Beispiel 2
  • Synthese von 2-Acetyloxybenzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesternitrat der Formel:
    Figure 00180001
  • Das 2-Acetyloxybenzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesternitrat wird ausgehend von 2-Acetyloxybenzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylester gewonnen, welches in Schritt C) des Beispiels 1 isoliert wurde.
  • Zu einer Lösung aus 2-Acetyloxybenzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylester (1 g, 2,88 mmol) in Acetonitril (10 ml), welche auf 0°C abgekühlt war, wurde eine Lösung von 65% Salpetersäure (0,2 ml) in Acetonitril (2 ml) tröpfchenweise unter Rühren hinzugegeben. Diese wird für 2 Stunden bei 0°C stehen gelassen, und dann wird der Temperatur ermöglicht, Raumtemperatur zu erreichen. Das sich bildende Präzipitat wird abfiltriert und mit Ethylether gewaschen. Ein Gramm eines Produktes wird als Feststoff erhalten. Elementaranalyse
    Berechnet C 46,95% H 3,69% N 10,26%
    Gefunden C 46,99% H 3,72% N 10,22%
    • 1H-NMR (200 MHz) (CDCl3): 8,10 (1H, d); 7,9 (1H, t); 7,79 (1H, t); 7,5 (3H, m); 7,30 (1H, d); 5,73 (2H, s); 5,42 (2H, s); 2,20 (3H, s).
  • Beispiel 3
  • Synthese von 2-Acetyloxybenzoesäure 5-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid der Formel:
    Figure 00180002
  • Das 2-Acetyloxbenzoesäure 5-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid wird gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben ist, synthetisiert, ausgehend von Acetylsalicylsäure und 2,5-Bis-(chlormethyl)pyridin.
  • A) Synthese von 2,5-Bis-(chlormethyl)pyridin
  • Die Verbindung wird gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 A) beschrieben ist, ausgehend von 2,5-Pyridindimethanol synthetisiert, welcher wiederum durch Reduzierung mit NaBH4 von Di-ethyl-2,5-pyridindicarboxylat in Ethanol synthetisiert wird, wie in Patent JP 48029783 beschrieben ist. Elementaranalyse
    Berechnet C 50,21% H 3,95% N 7,32% Cl 9,26%
    Gefunden C 50,19% H 3,92% N 7,37% Cl 9,28%
  • Beispiel 4
  • Synthese von 2-Acetyloxybenzoesäure 3-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid der Formel:
    Figure 00190001
  • Das 2-Acetyloxybenzoesäure 3-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid wird gemäß dem Verfahren synthetisiert, das in Bespiel 1 beschrieben ist, ausgehend von Acetylsalicylsäure und 2,3-Bis-(chlormethyl)pyridin.
  • A) Synthese von 2,3-Bis-(chlormethyl)pyridin
  • Die Verbindung wird gemäß dem Verfahren synthetisiert, das in Beispiel 1 A) beschrieben ist, ausgehend von 2,3-Pyridindimethanol, welches wiederum selbst durch Reduzierung mit LiAlH4 von Di-methyl-2,3-pyridindicarboxylat in Ethanol synthetisiert, wie in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1972), (20), 2485–2490, beschrieben ist. Elementaranalyse
    Berechnet C 50,21% H 3,95% H 7,32% Cl 9,26%
    Gefunden C 50,25% H 3,93% H 7,30% Cl 9,29%
  • Beispiel 5
  • Synthese von 3-Nitrooxymethylphenylester der 2-Acetoxybenzoesäure
    Figure 00200001
  • A) Herstellung von 3-Hydroxymethylphenylester der 2-Acetoxybenzoesäure
  • 3-Hydroxmethylphenol (10 g, 0,08 mol) wird in Toluol (50 ml), welcher Triethylamin enthält (9,8 g, 0,1 mol) gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung des Acetylsalicylsäurechlorids (16 g, 0,08 mol) in Toluol (50 ml) unter Rühren bei einer Temperatur von 5–10°C hinzugegeben. Die Mischung wird auf einer Temperatur gehalten, welche im oberen Bereich liegt, unter Rühren für 2 Stunden, und dann in Wasser geschüttet und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, in einer Reihe mit einer Lösung aus Kaliumcarbonat zu 25% (w/v), mit Wasser, mit einer 3% Salzsäurelösung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat anhydratifiziert und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wird aus Isopropenol kristallisiert. 3-Hydroxymethylphenylester der 2-Acetoxybenzoesäure (45,8 g, 0,16 mol, Ausbeute 80%) wird gewonnen.
    M.p.: 79–81°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, §H); 4,71 (s, 2H); 7,07–8,2 (m, aromatisch, 8H).
  • B) Nitratierung mit rauchender Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure und von 3-Hydroxymethylphenylester der 2-Acetoxybenzoesäure
  • Eine Lösung rauchender Salpetersäure (3,92 g, 62,2 mmol, 3 mol bezogen auf die Mole des Hydroxyesters in der Reaktion) und Schwefelsäure 96% (6,10 g, 62,2 mmol, 3 mol bezogen auf die Molanzahl des Hydroxyesters der Reaktion) in Dichlormethan (25 ml) wird auf 0°C abgekühlt und über einen Zeitraum von einer Stunde unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung aus 3-Hydroxymethylphenylester der 2-Acetotoxybenzoesäure (6 g, 20,7 mmol) in 25 ml Dichlormethan gegeben. Die Mischung wird dann mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und in Wasser und Eis geschüttet (100 g). Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, anhydratifiziert mit Natriumsulfat und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wird aus Isopropanol kristallisiert, wobei der 3-Nitrooxymethylphenylester der 2-Acetoxybenzoesäure (5,6 g, 17 mmol, Ausbeute 82%) gewonnen wird.
    M.p.: 61–62°C.
    1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 2,31 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,16–8,22 (m, aromatisch, 8H).
  • Beispiel 6
  • Synthese von 2-(Acetyloxy)benzoesäure 4-(nitrooxymethyl)phenylester
    Figure 00210001
  • A) Synthese von 2-(Acetoxy)benzoesäure 3-(formyl)phenylester
  • Zu einer Mischung aus 4-Hydroxybenzaldeid (20,75 g, 0,17 mol) und Triethylamin (0,205 g, 2,4 mmol) in Methylenchlorid (300 ml), welche unter Rühren in einer trägen Stickstoffatmosphäre gelassen wurde, und Abkühlung auf eine Temperatur im Bereich von -5°C–0°C, wird Acetylsalicyloilchlorid (41,25 g, 0,21 mol) in geringen Mengen über eine Stunde hinzugegeben. Nach 15 Minuten wird Wasser (250 ml) hinzugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird gewonnen und separat mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden miteinander gemischt, sie werden mit einer 5% Carbonatlösung (150 ml × 2) gewaschen und dann mit Wasser (125 ml × 2). Die organische Phase wird mit Natriumsulfat in Gegenwart eines entfärbenden Kohlenstoffs anhydratifiziert. Sie wird im Vakuum abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft, und bei einer Wasserbadtemperatur unter 40°C, wodurch 48,2 g an 2-(Acetyloxy)benzoesäure 4-(formyl)phenylester gewonnen wird. Das Reaktions-Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B) Synthese von 2-(Acetyloxy)benzoesäure 4-(hydroxymethyl)phenylester
  • Eine Lösung aus 2-(Acetyloxy)benzoesäure 4-(formyl)phenyl (48,2 g, 0,18 mol) Ester in Ethylacetat (500 ml) wird in Gegenwart von 5% Palladium auf Kohlenstoff (4 g) bei Raumtemperatur hydrogeniert, bei einem Wasserstoffdruck von ungefähr 2,5 atm unter Rühren. Nach 30 Minuten wird der Reaktionsbehälter geleert, der Katalysator wird durch Filtration in einer Stickstoffatmosphäre entfernt.
  • Die organische Phase wird mit einer 5% Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Sie wird mit Natriumsulfat anhydratifiziert und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft, und der Rest wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • C) Synthese von 2-(Acetyloxy)benzoesäure 4-(chlormethyl)phenylester
  • Zu einer Mischung aus 2-(Acetyloxy)benzoesäure 4-(hydroxymethyl)phenyl (51,5 g, 0,18 mol) und SOCl2 (153 ml), welche rühren gelassen wird, wird Dimethylformamid (140 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, und wird unter Rühren für eine Stunde gelassen. Zum Schluss wird das Thionylchlorid bei reduziertem Druck in einer Wasserbadtemperatur unter 40°C verdampft. Die Thionylchloridspuren in der Verwendung werden durch Behandlung des Feststoffs mit Toluol (60 × 2) entfernt, welches dann durch Verdampfen bei reduziertem Druck bei einer Wasserbadtemperatur unter 40°C entfernt wird. Das Rohprodukt wird durch Kristallisierung mit Isopropylether gereinigt, um 2-(Acetyloxy)benzoesäure 4-(chlormethyl)phenylester (32,9 g, 0,10 mol) zu ergeben. Ausbeute 60%.
    1H NMR: 8,25 (1H, d); 7,68 (1H, t); 7,43 (3H, m); 7,20 (3H, m); 4,60 (2H, s); 2,34 (3H, s).
  • D) Synthese von 2-(Acetyloxy)benzoesäure 4-(nitrooxymethyl)phenylester
  • Zu einer Lösung aus 2-(Acetyloxy)benzoesäure 4-(chlormethyl)phenylester (32,9 g, 0,10 mol) in Acetonitril wird Silbernitrat (22,2 g, 0,12 mol) unter Rühren zugegeben, wobei es vom Licht abgeschirmt wird. Die Lösung wird für 4 Stunden auf 70°C erwärmt, und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Präzipitat wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck verdampft.
  • Der Rest wird durch Chromatographie auf Kieselgel und Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (7:3 v/v) gereinigt, um 2-(Acteyloxy)benzoesäure 4-(nitrooxymethyl)phenylester (16,6 g, 0,05 mol) zu ergeben. M.p. 86–88°C. Ausbeute 50%.
    1H NMR (CDCl3): 8,21 (1H, dd); 7,66 (1H, dt); 7,42 (3H, m); 7,20 (3H, m); 5,40 (2H, s), 2,25 (3H, s).
  • Beispiel 7
  • Synthese von trans-3-[-[2-(Acetyloxy)benzoyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(nitrooxy)butylester
    Figure 00220001
  • A) Synthese von trans-3-[4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propenolsäure 4-brombutylester
  • Zu einer Lösung aus Ferulasäure (10 g, 51,5 mmol) in THF (400 ml), welche im Wasserbad abgekühlt wird, werden Triphenylphosphin (27,01 g, 103 mmol) und Kohlenstofftetrabromid (34,1 g, 103 mmol) in dieser Reihenfolge zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren für 5 Stunden bei Raumtemperatur gelassen. Sobald die Reaktion beendet ist, wird Triphenylphosphinoxid abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft. Der Rest wird durch Chromatographie auf Kieselgel und Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (7:3 v/v) gereinigt. 7,75 g trans-3-[4-Hydroxy-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-brombutylester wird als weißer Feststoff gewonnen. M.p. 86–89°C. Ausbeute 46%.
  • B) Synthese von trans-3-[4-(2-(Acetyloxy)benzoyloxy]-3-mehtoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-brombutylester
  • Zu einer Lösung aus trans-3-[4-(Hydroxy-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-brombutylester (2 g, 6,1 mmol) in CHCl3 (20 ml) wird eine Acetylsalicylsäuremischung (1,1 g, 6,1 mmol) in DMF (2 ml) zugegeben und dies wird auf 0°C abgekühlt, und dann wird DCC (1,50 g, 7,2 mmol) und DMAP (74 mg, 6 × 10–3 mmol) hinzugegeben. Dieses wird bei der gleichen Temperatur für 30 Minuten und bei Raumtemperatur für 16 Stunden stehen gelassen. Das Präzipitat wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wird in Ethylacetat (100 ml × 2 Mal) gelöst und mit Wasser und mit NaCl gewaschen. Die organische Phase wird anhydratifiziert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck verdampft.
  • Der Rest wird durch Chromatographie auf Kieselgel und Eluieren mit Hexen/Ethylacetat (8:2 v/v) gereinigt, um den trans-3-[4-[2-(Acetyloxy)benzoyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-brombutylester (1,1 g, Ausbeute 37%) zu ergeben.
    1H NMR (CDCl3): 8,25 (1H, d); 7,65 (2H, m); 7,40 (1H, t); 7,20 (4H, m); 6,39 (1H, d); 4,25 (2H, t); 3,85 (3H, s); 3,47 (2H, t); 2,29 (3H, s); 2,01 (2H, m); 1,89 (2H, m).
  • Beispiel 8
  • Synthese von trans-3-[4-(4'-Nitrooxybutyryloxy)-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester
    Figure 00240001
  • A) Synthese von trans-3-[4-Acetyloxy-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure
  • Zu einer Lösung aus Ferulasäure (5 g, 25,75 mmol) in Pyridin (75 ml), welche auf 0°C abgekühlt ist und vor Licht geschützt ist, wird Essigsäureanhydrid (13,14 g, 128,7 mmol) in geringen Mengen hinzugegeben. Wenn die Zugabe beendet ist, lässt man die Temperatur Raumtemperatur erreichen, wobei die Lösung für 24 Stunden magnetisch gerührt wird. HCl 18,5% (160 ml) wird bis zu einem pH von 2 hinzugegeben, dann extrahiert man mit Ethylacetat und die organische Phase wird anhydratifiziert und das Lösungsmittel wird bei einem reduzierten Druck verdampft. 5,15 g trans-3-[4-Acetyloxy-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure werden als weißer Feststoff gewonnen. M.p. 199–205°C. Ausbeute 85%.
  • B) Synthese von trans-3-[4-Acetyloxy-3-methoxyphenyl]-2-propenoylchlorid
  • Zu einer Suspension aus trans-3-[4-Acetyloxy-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure (4 g, 16,93 mmol) in Toluol (70 ml) und Dimethylformamid (10 ml), welche in einem Eisbad abgekühlt werden, wird Oxalylchlorid (4,30 g, 33,87 mmol) tröpfchenweise zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren bei 0°C für 1 Stunde stehen gelassen, und dann lässt man die Temperatur den Wert des Raums erreichen, und diese für 2 Stunden stehen. Das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • C) Synthese von trans-3-[4-[Acetyloxy-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester
  • Zu einer Lösung aus Paracetamol (2,56 g, 16,92 mmol) in Pyridin (20 ml), welche in einem Eisbad abgekühlt wird, wird trans-3-[4-[Acetyloxy-3-methoxyphenyl]-2-propenoylchlorid (4,31 g, 16,92 mmol), welches in Aceton gelöst ist (45 ml) tröpfchenweise zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren in einem Eisbad für 3 Stunden gelassen und dann wird sie in Wasser (45 ml) geschüttet, und das Präzipitat wird abfiltriert und mit Hexan trituiert, um trans-3-[4-[Acetyloxy-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetyla mino)phenylester (4,38 g) als orangen Feststoff zu ergeben. M.p. 256–250°C. Ausbeute 70%.
  • D) Synthese von trans-3-[4-Hydroxy-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester
  • Zu einer Lösung aus trans-3-[4-Acetyloxy-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester (4,2 g, 11,37 mmol) in Methanol (650 ml) und Tetrahydrofuran (850 ml) wird Kaliumcarbonat (9,11 g, 65,95 mmol), welches in Wasser (50 ml) gelöst ist, gegeben, und unter Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden stehen gelassen. Das Präzipitat wird abfiltriert und die Lösung wird auf einen pH von 6 mit HCl 5% (15 ml) gebracht. Man extrahiert mit Ethylacetat und die organische Phase wird anhydratifiziert und aus dem Lösungsmittel bei reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Kieselgel und Eluieren mit Chloroform/Methanol (9/0,5 v/v) gereinigt. Trans-3-[4-Hydroxy-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester (2,1 g) wird als weißer Feststoff gewonnen. M.p. 185–195°C. Ausbeute 56%.
    1H NMR (CDCl3): 10 (1H, s); 9,8 (1H, s); 7,8 (1H, d); 7,7 (2H, d); 7,3 (2H, d); 6,9 (1H, d), 6,7 (1H, d); 3,8 (3H, s); 2 (3H, s).
  • E) Synthese von trans-3-[4-[4'-Brombutyryloxy)-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester
  • Zu einer Lösung von trans-3-[4-Hydroxy-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester (1,6 g, 4,8 mmol) in Pyridin (12 ml), welches in einem Eisbad abgekühlt wird, wird 4-Brombutyrylchlorid (1,3 g, 7,2 mmol), welches in Aceton gelöst ist (15 ml), getropft und dies wird unter Rühren für 7 Stunden stehen gelassen. Es wird in Wasser und Eis gegeben, und das Präzipitat wird abfiltriert und mit Hexan behandelt. Trans-3-[4-(4'-Brombutyroyloxy)-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester (1,8 g) wird gewonnen. Ausbeute 67%.
  • F) Synthese von trans-3-[4-(4'-Nitrooxybutyryloxy)-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester
  • Zu einer Lösung aus trans-3-[4-(4'-Brombutyryloxy)-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester (1,8 g, 3,78 mmol) in Acetonitril (100 ml) wird Silbernitrat (1,28 g, 7,56 mmol) zugegeben und vor Licht geschützt. Es wird bei 80°C für 13 Stunden lang stehen gelassen und dann wird das Präzipitat abfiltriert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel und Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (3/7 v/v) gereinigt. Trans-3-[4-(4'-Nitrooxybutyryloxy)-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester wird gewonnen.
    1H NMR (CDCl3): 7,8 (1H, d); 7,5 (3H, m); 7,1 (5H, m), 6,5 (1H, d); 4,6 (2H, t); 3,8 (3H, s); 2,7 (2H, t); 2,17 (5H, m).
  • Beispiel 9
  • Synthese von 4-Nitrooxybutanolsäure 4'-acetylaminophenylester
    Figure 00260001
  • A) Herstellung von 4-Brombutanolsäure 4'-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung von 4-Brombuttersäure (4,6 g, 27,6 mmol) in Chloroform (45 ml) und N,N-Dimethylformamid (20 ml) wird Parcetamol (4,17 g, 27,6 mmol), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (8,42 g, 40,8 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,15 g, 1,25 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur für 72 Stunden stehen gelassen, filtriert und unter Vacuum verdampft. Das Reaktionsrohprodukt wird mit Ethylacetat behandelt und mit Lauge und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat anhydratifiziert und dann unter Vacuum verdampft.
  • Der Rest wird durch Chromatographie über Kieselgel und Eluieren mit n-Hexan/Ethylacetat 4/6 (v/v-Verhältnis) eluiert. 5,33 g des Produktes als weißer Feststoff werden erhalten.
    M.p. = 108–110°C.
  • B) Herstellung von 4-Nitrooxybutansäure 4'-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung aus 4-Brombutansäure 4'-acetylaminophenylester (5,33 g, 17,8 mmol) in Acetonitril (80 ml) wird Silbernitrat (4,56 g, 26,9 mmol) gegeben. Das Reaktionsprodukt wird für 16 Stunden in Abwesenheit von Licht bei 80°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, um die Silbersalze zu entfernen, und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, und mit n-Hexan/Ethylacetat 4/6 eluert. 4,1 g des Produktes werden als weißer Feststoff gewonnen.
    M.p. = 80–83°C. Elementaranalyse
    Berechnet C 51,07% H 4,99% N 9,92%
    Gefunden C 51,06% H 5,00% N 9,90%
    • 1H NMR (CDCl3): 7,55 (1H, s); 7,49 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,58 (2H, t); 2,71 (2H, t); 2,19 (2H, m); 2,14 (3H, s).
  • Beispiel 10
  • Synthese von 4-(Nitrooxymethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester
    Figure 00270001
  • A) Herstellung von 4-(Chlormethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung von Paracetamol (2 g, 13,23 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wird Triethylamin (1,34 g, 13,23 mmol) und 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid (2,5 g, 13,23 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur für 24 Stunden gelassen, und dann wird das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft und das Reaktionsrohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol 20/0,5 (v/v-Verhältnis) eluiert wird, um 2,6 g 4-(Chlormethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester zu erhalten. (Ausbeute 65%)
    1H NMR (CDCl3): 8,1 (2H, d); 7,69 (2H, d); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,9 (2H, s); 2,14 (3H, s).
  • B) Herstellung von 4-(Nitrooxymethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung aus 4-(Chlormethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester (2 g, 6,6 mmol) in Acetonitril (80 ml) wird Silbernitrat (2,24 g, 13,18 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 20 Stunden in Abwesenheit von Licht bei 60°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, abfiltriert, um die Silbersalze zu entfernen, und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat 3/7 (v/v-Verhältnis) eluiert wird. 1,13 g 4-(Nitrooxymethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester werden gewonnen. (Ausbeute 52%)
    1H NMR (CDCl3): 8,1 (2H, d); 7,69 (2H, d); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 5,74 (2H, s); 2,14 (3H, s).
  • Beispiel 11
  • Herstellung von 3-(Nitrooxymethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester
    Figure 00280001
  • A) Herstellung von 3-(Chlormethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung aus Paracetamol (2 g, 13,23 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) werden Triethylamin (1,34 g, 13,23 mmol) und 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid (2,5 g, 13,23 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur für 24 Stunden gehalten, und dann wird das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft, und das Reaktionsrohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol 20/0,5 (v/v-Verhältnis) eluiert wird, um 2,9 g 3-(Chlormethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester zu ergeben. (Ausbeute 73%)
    1H NMR (CDCl3): 8,1 (1H, s); 8,02 (1H, d); 7,77 (1H, d); 7,65 (1H, m); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,9 (2H, s); 2,14 (3H, s).
  • B) Herstellung von 3-(Nitrooxymethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung aus 3-(Chlormethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester (2,5 g, 8,2 mmol) in Acetonitril (80 ml) wird Silbernitrat (2,8 g, 16,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 20 Stunden in Abwesenheit von Licht bei 60°C erwärmt, und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Entfernung der Silbersalze filtriert und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat 3/7 (v/v-Verhältnis) eluiert wird. 1,5 g 3-(nitrooxymethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester werden gewonnen. (Ausbeute 55%)
    1H NMR (CDCl3): 8,1 (1H, s); 8,02 (1H, d); 7,77 (1H, d); 7,65 (1H, m); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 5,74 (2H, s); 2,14 (3H, s).
  • Beispiel 12
  • Synthese von 2-(Nitrooxymethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester
    Figure 00290001
  • A) Herstellung von 2-(Chlormethyl)benzoylchlorid
  • Zu Thionylchlorid (35 ml), welches auf 0°C in einem Eisbad abgekühlt wurde, wurde die 2-Hydroxymethylbenzoesäure (4 g, 26,3 mmol) hinzugegeben. Die Temperatur lässt man den Raumwert erreichen, und die Mischung wird unter Rühren für 2 Stunden stehen gelassen, und dann wird sie bei reduziertem Druck verdampft, und 3 Mal mit Chloroform behandelt, um das Thionylchlorid vollständig zu entfernen. Das Reaktionsrohprodukt wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B) Herstellung von 2-(Chlormethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung aus Paracetamol (2 g, 13,23 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml), wird Triethylamin (1,34 g, 13,23 mmol) und 2-(Chlormethyl)benzoylchlorid (2,5 g, 13,23 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehen gelassen, und dann wird das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft, und das Reaktionsrohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid/Methanol 20/0,5 (v/v-Verhältnis) eluiert wird, um 1,9 g 2-(Chlormethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester zu ergeben. (Ausbeute 47%)
    1H NMR (CDCl3): 8,22 (1H, d); 7,41 (5H, m); 7,02 (2H, d); 4,9 (2H, s); 2,14 (3H, s).
  • C) Herstellung von 2-(Nitrooxymethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung aus 2-(Chlormethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester (1,5 g, 4,9 mmol) in Acetonitril (80 ml) wird Silbernitrat (1,68 g, 9,8 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 20 Stunden in Abwesenheit von Licht bei 60°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, um die Silbersalze zu entfernen, und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat 3/7 (v/v-Verhältnis) eluiert wird. 0,77 g 2-(Nitrooxymethyl)benzoesäure 4-acetylaminophenylester werden gewonnen. (Ausbeute 48%)
    1H NMR (CDCl3): 8,22 (1H, d); 7,41 (5H, m); 7,02 (2H, d); 5,40 (2H, s); 2,14 (3H, s).
  • Beispiel 13
  • Synthese von 2-Acetylamino-3-(4-nitrooxybutyryl)-3-mercaptopropionsäure 4-acetylaminophenylester
    Figure 00300001
  • A) Herstellung von 2-Acetylamino-3-(4-bromobutyryl)-3-mercaptopropionsäure
  • Zu einer Lösung aus 4-Brombuttersäure (3 g, 17,9 mmol) in 35 ml Chloroform wird Carbonyl-diimidazol (2,9 g, 17,9 mmol) hinzugegeben und dies wird unter Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde stehen gelassen. Dann wird n-Acetylcystein (2,9 g, 17,9 mmol), Natriumethylat (40 mg, 0,58 mmol) und Dimethylformamid (5 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren bei Raumtemperatur für 15 Stunden stehen gelassen. Verdünnte HCl wird hinzugegeben und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird auf plt 3–3,5 gebracht, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden miteinander gemischt, und mit Natriumsulfat anhydratifiziert und bei reduziertem Druck verdampft. Das Reaktionsrohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit Chloroform/Ethylacetat 3/7 (v/v-Verhältnis) eluiert wird. 2,06 g 2-Acetylamino-3-(4-brombutyryl)-3-mercapto-propionsäure werden erhalten. (Ausbeute 37%).
    1H NMR (CDCl3): 10,0 (1H, s); 6,89 (1H, d); 4,78 (1H, m); 3,40 (4H, m); 2,77 (2H, t); 2,18 (2H, m); 2,04 (3H, s).
  • B) Herstellung von 2-Acetylamino-3-(4-brombutyryl)-3-mercaptopropionsäure 4-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung von 2-Acetylamino-3-(4-brombutyryl)-3-mercaptopropionsäure in Chloroform (20 ml) und Dimethylformamid (20 ml), welches in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt wurde, wurde Paracetamol (1 g, 7,2 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (1,17 g, 5,6 mmol) und N,N-Diemthylaminopyridin (90 mg) gegeben. Die Temperatur lässt man den Raumwert erreichen, und das Gemisch wird unter Rühren für 24 Stunden stehen gelassen. Das Präzipitat wird abfiltriert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat anhydratifiziert und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft. Das Rohprodukt ist mit Chromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 20/0,5 (v/v-Verhältnis) eluiert worden. 0,6 g 2-Acetylamino-3-(4-brombutyryl)-3-mercaptopropionsäure 4-acetylaminophenylester werden gewonnen. (Ausbeute 32%)
    1H NMR (CDCl3): 7,45 (2H, d); 7,00 (2H, m); 4,80 (1H, m); 3,52 (2H, t); 3,32 (2H, d); 2,7 (2H, t); 2,1 (2H, m); 2,00 (3H, s).
  • C) Herstellung von 2-Acetylamino-3-(4-nitrooxybutyryl)-3-mercaptopropionsäure 4-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung aus 2-Acetylamino-(4-brombutyryl)-3-mercaptopropionsäure 4-acetylaminophenylester (0,5 g, 1,26 mmol) in Acetonitril (40 ml) wird Silbernitrat (0,43 g, 2,52 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 20 Stunden in Abwesenheit von Licht auf 80°C erwärmt und auf Raumtemperatur dann abgekühlt und filtriert, um die Silbersalze zu entfernen, und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, und mit n-Hexan/Ethylacetat 3/7 (v/v-Verhältnis) eluiert. 0,31 g 2-Acetylamino-3-(4-nitrooxybutyryl)-3-mercaptopropionsäure 4-acetylaminophenylester werden gewonnen. (Ausbeute 63%)
    1H NMR (CDCl3): 7,45 (2H, d); 7,00 (2H, m); 4,80 (1H, m); 4,57 (2H, t); 3,32 (2H, d); 2,7 (2H, t); 2,1 (2H, m); 2,00 (3H, s).
  • Beispiel 14
  • Synthese von 3-[(2-Nitrooxy)ethyloxy]propanolsäure 4-acetylaminophenylester
    Figure 00310001
  • A) Herstellung von von 3-[(2-Hydroxy)ethyloxy]propanolsäure 4-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung aus Paracetamol (5 g, 33,6 mmol) in Chloroform (80 ml) und Dimethylformamid (80 ml), welche in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt wird, werden 3-[(2-Hydroxy)ethyloxy]propanolsäure (3 g, 22,38 mmol), Dicyclohexylcarbodiimid (6,9 g, 33,6 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,2 g, 1,68 mmol) gegeben. Die Temperatur lässt man den Raumwert erreichen, und das Gemisch wird unter Rühren für 24 Stunden stehen gelassen. Das Präzipitat wird abfiltriert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat an hydratifziert, und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel und Eluieren mit Methylenchlorid/Methanol 20/0,5 (v/v-Verhältnis) gereinigt. 1,3 g 3-[(2-Hydroxy)ethyloxy]propanolsäure 4-acetylaminophenylester werden gewonnen. (Ausbeute 33%)
    1H NMR (CDCl3): 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,40 (2H, t); 3,75 (6H, m); 2,14 (3H, s).
  • B) Herstellung von 3-[(2-Jod)ethyloxy]propanolsäure 4-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung aus 3-[(2-Hydroxy)ethyloxy]propanolsäure 4-acetylaminophenylester (1,5 g, 5,6 mmol) werden Imidazol (0,57 g, 8,4 mmol) und Triphenylphosphin (1,9 g, 7,28 mmol) in Ether (15 ml) und Acetonitril (10 ml), welche auf 0°C in einem Eisbad abgekühlt ist, und Jod (1,99 g, 7,84 mmol) zugegeben, und unter Rühren bei 0°C für 2 Stunden stehen gelassen. Dann lässt man die Temperatur den Raumwert erreichen, und Hexan wird zugegeben, und das Präzipitat wird abfiltriert und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel und Eluieren mit Hexan/Ethylacetat 3/7 (v/v-Verhältnis) gereinigt. 1 g 3-[(2-Jod)ethyloxy]propanolsäure 4-acetylaminophenylester wird gewonnen. (Ausbeute 48%)
    1H NMR (CDCl3): 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,40 (2H, t); 3,75 (4H, t); 3,54 (2H, t); 2,14 (3H, s).
  • C) Herstellung von 3-[(2-Nitrooxy)ethyloxy]propanolsäure 4-acetylaminophenylester
  • Zu einer Lösung aus 3-[(2-Jod)ethyloxy]propanolsäure 4-acetylaminophenylester (1 g, 2,64 mmol) in Acetonitril (40 ml) wird Silbernitrat (0,9 g, 5,28 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 5 Stunden in Abwesenheit von Licht bei 60°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert, um die Silbersalze zu entfernen, und bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wird mittels Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit n-Hexan/Ethylacetat 3/7 (v/v-Verhältnis) eluiert wird. 0,46 g 3-[(2-Nitrooxy)ethyloxy]propansäure 4-acetylaminophenylester werden gewonnen. (Ausbeute 56%)
    1H NMR (CDCl3): 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,58 (2H, t); 4,40 (2H, t); 3,75 (4H, t); 2,14 (3H, s).
  • Beispiel 15
  • Synthese von 2-Hydroxybenzoesäure 3-(nitrooxymethyl)phenylester
    Figure 00330001
  • Zu einer Lösung aus 2-(Acetyloxy)benzoesäure 3-(nitrooxymethyl)phenylester (2 g, 6,04 mmol), welche wie in Beispiel 5 beschrieben, gewonnen wurden, in Tetrahydrofuran (10 ml) werden Methanol (5 ml) und Wasser (4 ml), Imidazol (0,04 g, 0,6 mmol) gegeben. Die Mischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur für 20 Tage stehen gelassen, und dann wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft, und der Rest wird mit Ethylacetat behandelt und mit Wasser gewaschen.
  • Die organische Phase wird mit Natriumsulfat anhydratifiziert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck verdampft. Das Reaktions-Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (9/1 v/v) als Elutionsmittel gereinigt, um 2-Hydroxybenzoesäure 3-(nitrooxymethyl)phenylester (0,8 g) zu ergeben. Ausbeute 46%.
    1H NMR (CDCl3): 10,46 (1H, s); 8,13 (1H, dd); 7,56 (2H, m); 7,34 (3H, m); 7,05 (2H, m); 5,51 (2H, s).
  • Beispiel 16
  • Synthese von trans-3-[4-[α-Methyl-[4-(2-methylpropyl)benzol)actyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenoyl 4-(nitrooxy)butylester mit der Formel:
    Figure 00330002
  • A) Synthese von trans-3-[4-[α-Methyl-[4-(2-methylpropyl)benzol]actyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure
  • Zu einer Lösung von α-Methyl-[4-(2-methylpropyl)benzol]essigsäure (5,05 g, 24,4 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml), wird 1,1-Carbonyldiimidazol (4,25 g, 24,8 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde wird die erhaltene Lösung mit Ferulasäure (4,90 g, 25 mmol) behandelt, und Natriumethylat (89 mg) wird hinzugegeben und dies wird bei Raumtemperatur unter Rühren für 12 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionsmi schung wird mit 5% HCl, dann mit Wasser und zum Schluss mit Lauge gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat anhydratifiziert und bei reduziertem Druck verdampft.
  • Der erhaltene Rest wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, wobei mit Ethylacetat/n-Hexan 7/3 eluiert wird. 5,1 g trans-3-[4-[α-Methyl-[4-(2-methylpropyl)benzol]acetyl]-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure werden als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 131–137°C gewonnen.
    1H NMR (CDCl3): 7,72 (1H, d), 7,32 (2H, dd), 7,26 (1H, m), 7,16–7,07 (4H, m), 6,98 (1h; d); 6,37 (1H, d); 3,99 (1H, q); 3,73 (3H, s); 2,47 (2H, d); 1,88 (1H, m); 1,63 (3H, d); 0,92 (6H, d).
  • B) Synthese von trans-3-[4-[α-Methyl-[4-(2-methylpropyl)benzolacetyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenoyl 4-brombutylester
  • Zu einer Lösung aus trans-3-[4-[α-Methyl-[4-(2-methylpropyl)benzol]acetyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure (5,33 g, 14 mmol) in N,N-Dimethylformamid (130 ml) wird Natriumethylat (1,2 g, 16 mmol) unter Rühren zugegeben. Nach 1 Stunde wird 1,4-Dibrombutan (10 g, 46 mmol) zu der erhaltenen Mischung hinzugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur für 12 Stunden reagieren lassen. Die Reaktionsmischung wird mit 5% HCl gewaschen, dann mit Wasser und zum Schluss mit Lauge, die organische Phase wird mit Natriumsulfat anhydratifiziert und bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rest wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, und mit n-Hexan/Ethylacetat 8/2 eluiert. 4,46 g trans-3-[4-Hydroxy-[α-methyl-[4-(2-methylpropyl)benzol]acetyl]-3-methoxyphenyl]-2-propenoyl 4-brombutylester werden gewonnen.
  • C) Synthese von trans-3-[4-[α-Methyl-[4-(2-methylpropyl)benzolacetyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenoyl 4-(nitrooxy)butylester
  • Zu einer Lösung von trans-3-[4-[α-Methyl-[4-(2-methylpropyl)benzol]acetyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenoyl 4-brombutylester (4 g, 7,72 mmol) in Acetonitril (70 ml) wird Silbernitrat (2,58 g, 15 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird im Rückfluss für 2 Stunden unter Lichtabschirmung erwärmt. Am Ende wird das gebildete Salz durch Filtrieren entfernt und die Lösung wird bei reduziertem Druck verdampft. Der gewonnene Rest wird durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt, mit n-Hexan/Ethylacetat 8/2 eluiert. 2,4 g trans-3-[4-[α-methyl-[4-(2-methylpropyl)benzol]acetyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenoyl 4-(nitrooxy)butylester werden als Öl gewonnen.
    1H NMR (CDCl3): 7,62 (1H, d); 7,32 (2H, d); 7,15 (2H, d), 7,16–7,05 (2H, m); 6,96 (1H, d); 6,35 (1H, d); 4,51 (2H, t); 4,24 (2H, t); 3,99 (1H, q); 3,74 (3H, s); 2,48 (2H, d); 1,89–1,83 (5H, m), 1,62 (3H, d), 0,92 (6H, d). Elementaranalyse
    Berechnet C 64,91% H 6,66% N 2,82%
    Gefunden C 64,83% H 6,52% N 2,69%
  • Beispiel 17
  • Synthese von trans-3-[4-[2-Fluor-α-methyl-(1,1'-biphenyl)-4-actyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenoyl 4-(nitrooxy)butylester mit der Formel:
    Figure 00350001
  • Die Verbindung wird gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 16 beschrieben ist, synthetisiert. Die Gesamtausbeute des Verfahrens beträgt 32%. Das Erscheinungsbild der Substanz ist die eines amorphen Feststoffs.
    1H NMR (CDCl3): 7,40–7,25 (9H, m), 7,07–7,01 (2H, d), 6,98 (1H, m), 6,38 (1H, d), 4,44 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,21 (2H, t); 4,04 (1H, q), 3,73 (3H, s); 1,72 (4H, m); 1,65 (3H, d). Elementaranalyse
    Berechnet C 64,79% H 5,25% N 2,62% F: 3,53%
    Gefunden C 64,85% H 5,31% N 2,74% F: 3,48%
  • Beispiel 18
  • Synthese von (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinylphenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure (4-nitrooxy)butylester
    Figure 00350002
  • A) Synthese von (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 4-brombutylester
  • Zu einer Lösung von Sulindac (5,17 g, 14,5 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wird EtONa (1,18 g, 16,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren für 1 Stunde stehen lassen und dann wird 1,4-Dibrombutan zugegeben, welches in Dimethylformamid (20 ml) gelöst ist.
  • Die Reaktionsmischung wird unter Rühren bei Raumtemperatur für 8 Stunden stehen gelassen, und Ethylacetat wird hinzugegeben und die Mischung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat anhydratifiziert und das Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck verdampft.
  • Das Reaktionsrohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel und Eluieren mit einer Mischung aus Hexan/Ethylacetat (3/7 v/v) gereinigt. cis-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 4-brombutylester (3,8 g) wird als gelber Feststoff gewonnen. Ausbeute 55%.
  • B) Synthese von (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure (4-nitrooxy)butylester
  • Zu einer Lösung von cis-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 4-brombutylester (3,8 g, 7,7 mmol) in Acetonitril (50 ml) wird AgNO3 (3,9 g, 22,3 mmol) unter Lichtabschirmung hinzugefügt. Die Mischung wird bei 80°C für 48 Stunden erwärmt, und dann wird das Präzipitat abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft. Das Reaktionsrohprodukt wird durch Chromatographie auf Kieselgel und Eluieren mit einer Mischung aus Hexan/Ethylacetat (1/9 v/v) gereinigt. (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure (4-nitrooxy)butylester (2,6 g) wird als gelber Feststoff gewonnen. Ausbeute 68%.
    1H NMR (CDCl3): 7,78–7,62 (4H, m); 7,17 (2H, m); 6,88 (1H, dd); 6,60–6,50 (1H, m); 4,39 (2H, t); 4,16 (2H, t); 3,57 (2H, s); 2,79 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,79–1,61 (4H, m).
  • Beispiel 19
  • Synthese von (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 6(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylester
    Figure 00370001
  • Der (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 6(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylester wird gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben ist, synthetisiert, ausgehend von (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure und 2,6-bis(Chlormethyl)pyridin. Die Gesamtausbeute des Verfahrens beträgt 20%. Elementaranalyse
    Berechnet C 57,09% N 5,12% F 3,47% Cl: 6,48% S 5,86%
    Gefunden C 57,19% N 4,51% F 3,43% Cl: 6,51% S 5,84%
  • Beispiel 20
  • Synthese von 2-Acetyloxybenzoesäure 2-(nitrooxymethyl)phenylester
    Figure 00370002
  • Der 2-Acetyloxybenzoesäure 2-(nitrooxymethyl)phenylester wird gemäß dem Verfahren synthetisiert, welches in Beispiel 6 beschrieben ist, ausgehend von Acetylsalicylsäure und 2-Hydroxybenzaldehyd. Die Gesamtausbeute des Verfahrens beträgt 68%.
    1H NMR (CDCl3): 8,22 (1H, dd); 7,68 (1H, dt); 7,35 (6H, m); 5,40 (2H, s); 2,30 (3H, s).
  • Pharmakologische Beispiele
  • Beispiel F1
  • Bestimmung der Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung, Tiere vor Leberschädigungen zu schützen, die durch Concavalin A ausgelöst wurden.
  • Das in vivo Modell, das in vorliegendem Beispiel verwendet wird, ist beschrieben in Tiegs G., Hentshel J., A. Wendel. A T cell-dependent experimental liver injury in mice induced by Concavalin A. J. Clin. Invest. 1992, 90: 196–203.
  • Die Tiere (Ratten schweizerischen Ursprungs, die ungefähr 20 g wiegen) werden in Gruppen aus mindestens 10 Tieren pro Gruppe geteilt. Die Tiere erhielten Concavalin und Lösungsmittel (behandelte Kontrollgrupp), Lösungsmittel (Polyethylenglycol 400 – unbehandelte Kontrollgruppe), Concavalin und die zu testende Verbindung, welche in dem Lösungsmittel gelöst ist (behandelte Gruppen).
  • Ratten werden intravenös mit Concavalin A (0,3 mg/Ratte) behandelt und nach 5 Minuten erhalten sie durch eine intraperitoneale Injektion die zu testenden Verbindungen, in den Dosierungen, die in Tabelle 1 beschrieben werden, gelöst in Polyethylenglycol 400.
  • Acht Stunden nach der Concavalin A-Injektion wurden alle Tiere geopfert und das Blut abgenommen und untersucht. Die Daten, welche in Tabelle 1 beschrieben werden, werden als Wert des Plasma Glutamin-Pyruvat-Transaminase-Prozentsatzes der Tiere ausgedrückt, die mit zu testenden Verbindungen behandelt wurden, bezogen auf die Tiere der behandelten Kontrollgruppe ausgedrückt.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung vor der Leberschädigung schützen, die durch Concavalin A ausgelöst wird, während die nativen oder Vorläuferverbindungen die Leberschädigung sogar verschlechtern.
  • Beispiel F2
  • Bestimmung der antiproliferativen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Krebszellen.
  • Menschliche Adenocarzinom (HT29)-Zellen, die aus dem Darm entnommen wurden, welcher von einem canzerösen Prozess betroffen ist, wurden in Platten mit 24 Vertiefungen überführt, die ein Zellkulturmedium enthalten, welches aus 10% fötalem Kälberserum, Penicillin (50 U/ml), Streptomycin (50 mg/ml) und PEG 400 (Polyethylenglycol) besteht. Nach 24 Stunden wird ein Teil der Platten mit den Testverbindungen inokuliert, die in dem Träger (PEG 400) gelöst sind. 96 Stunden nach der Inokulierung der Verbindungen wird das zelluläre Wachstum mit einem Hämozytometer gemessen. Die Ergeb nisse, welche in Tabelle 2 beschrieben werden, werden als Prozentsatz der zellulären Proliferation bezogen auf die Kontrollen ausgedrückt.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen der Erfindung viel wirksamer bei der Inhibierung der Proliferation der Krebszellen bezogen auf die entsprechenden nativen Verbindungen sind.
  • Beispiel F3
  • Bestimmung der antiproliferativen Wirkung der Verbindungen der Erfindung in Krebs-Epithelzellen der Blase und der Prostata.
  • Das Experiment wurde unter Verwendung von drei menschlichen Prostatakrebs-Epithelzelllinien (PNT1A; LLNCaP, PC3) und drei menschliche Blasenkrebs-Epithelzelllinien (T24; 647V; 1207) durchgeführt, wobei die verschiedenen Arten von Zelllinien auf Grundlage der Eigenschaften, insbesondere der Aggressivität des Krebsvorgangs identifiziert wurden.
  • Die Krebszellen werden, mit einer Ausgangskonzentration von 20.000 Zellen/cm2, in Platten mit 96 Vertiefungen mit einem Zellkulturmedium RPMI ausgesät, zu dem fötales Kälberserum 5%, und L-Glutamin 1% gegeben wurde. Lösungen der zu testenden Verbindungen in Dimethylsulphoxid bei 3 verschiedenen Konzentrationen (10–6 M; 10–5 M; 10–4 M) oder der Trägersubstanz (DMSO 1‰) werden zum Kulturmedium zugegeben. 4 Tage nach der Behandlung wurde das zelluläre Wachstum durch das Verfahren mit MTT (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolbromid), welches in Turner beschrieben ist, gemessen: Turner T., Chen P., Goodly L. J., Wells A. Clin. Exp. Metastasis 1996, 14, 409–418. Die Ergebnisse, die in Tabelle 3 beschrieben werden, werden als prozentuale Inhibierung der zellulären Proliferation ausgedrückt, welche durch Messen der zellulären Proliferation in Zellkulturen bestimmt wurden, die mit den Testverbindungen bezogen auf die gemessen wurden, in denen die Zellkulturen mit Dimethylsulfoxid 1 behandelt wurden.
  • Die in Tabelle 3 beschriebenen Ergebnisse zeigen, dass der Nitrooxybutylester von Sulindac (Beispiel 18) in der 10–5 M Konzentration eine stark inhibitorische Wirkung auf die Proliferation aller Arten von Krebszellen, die untersucht wurden, hat; die Verbindung des Beispiels 16, welche in der Tabelle mit der vereinfachten Bezeichnung Nitrooxybutylester des Ibuprofenderivats mit Ferulasäure beschrieben ist, und die Verbindung des Beispiels 17, welche in der Tabelle unter der vereinfachten Bezeichnung des Nitrooxybutylesters von Flubiprofen-Derivat mit Ferulasäure beschrieben sind, sind in sehr aggressiven Prostata- und Blasenkrebstumoren wirksam, wie durch die Ergebnisse gezeigt wird, die in den Zelllinien LNCaP und PC3 und in 647V, 1207, gewonnen wurden. Die Verbindung des Beispiels 7, welche in der Tabelle mit der vereinfachten Bezeichnung Nitrooxybutylester von Aspirinderivat mit Ferulasäure angegeben ist, ist bei einer 10–5-Konzentration bei Prostatatumoren wirksam, wie durch die Ergebnisse an den Zelllinien LNCaP und PC3 gezeigt wird.
  • Beispiel F4
  • Bestimmung des in vitro-Effekts der Verbindungen der Erfindung auf den Thymidin-Einbau in menschliche Adenocarcinom HT29-Zellen.
  • Menschliche Adenocarcinomzellen werden auf Platten mit 24 Vertiefungen (2,5 × 105 Zellen/Platte) mit einem Standardkulturmedium ausgesät.
  • Nach 24 Stunden werden einige Platten mit den zu testenden Verbindungen inokuliert, die in Dimethylsulphoxid bei einer 200 μM Konzentration gelöst sind und andere werden mit den zu testenden Verbindungen behandelt, welche in Dimethylsulphoxid in einer 200 μM Konzentration in Gegenwart einer Lösung aus Cisplatin 25 μM gelöst sind. Nach einer 15-stündigen Inkubation werden die Platten mit einer Lösung aus 3H-Thymidin 1 μCi/mol (RAS. 3.000 Ci/mol) in Kontakt gebracht.
  • Die Zellmonolayer jeder Platte wird zuerst zweimal mit einem kalten salzhaltigen Puffer gewaschen, dann mit 5% TCA (Trichloressigsäure) für 10 Minuten behandelt und dann 3 Mal mit absolutem Alkohol gewaschen. Die Zellen jeder Vertiefung werden in 500 μl NaOH 0,1 N gelöst, und die eingebaute Radioaktivität wird durch eine Scintillationszählung bestimmt.
  • Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 4 beschrieben und als Prozentsatz des 3H-Thymidins ausgedrückt, welches die mit den Testverbindungen behandelten Zellen und in Gegenwart von Cisplatin eingebaut wurde, wobei die Menge an 3H-Thymidin, welche in die nur mit Cisplatin behandelten Zellen eingebaut wurde, als 100 genommen wird. Tabelle 1
    Aktivität bei der Prävention der Leberschädigung, welche durch Concavalin A ausgelöst wird
    Behandlung Dosis (mg/kg) Leberschädigung%
    Behandelte Kontrollen - 100
    Unbehandelte Kontrollen - 2
    Paracetamol 500 160
    Nitrooxybutylester des Paracetamolderivats mit Ferulasäure (Beispiel) 500 8
    Paracetamolnitrooxybutylester (Beispiel 9) 500 10
    Aspirin 300 120
    Aspirinester mit 5-Nitrooxymehtyl-2-hydroxymethylpyridin (Beispiel 3) 300 5
    Aspirinester mit 3-Nitrooxymethyl-2-hydromethylpyridin (Beispiel 4) 300 7
    Sulindac 200 115
    Estersulindac mit 6-Nitrooxymethyl-2-hydroxymethylpyridin (Beispiel 19) 200 23
    Sulindac 4-nitrooxybutylester (Beispiel 18) 200 18
    Tabelle 2
    In-vitro-Aktivität auf die Proliferation von Krebszellen
    Behandlung Konzentration (μM) Proliferation %
    Kontrolle - 100
    Aspirin 500 100
    Nitrooxybutylester des Aspirinderivats mit Ferulasäure (Beispiel 7) 300 50
    Aspirinester mit 3-Nitrooxymethylphenol (Beispiel 5) 300 40
    Aspirinester mit 4-Nitrooxymethylphenol (Beispiel 6) 10 0
    Aspirinester mit 6-Nitrooxymethyl-2-hydroxymethylpyridin (Beispiel 1) 10 0
    Aspirinester mit 2-Nitrooxymethylphenol (Beispiel 20) 20 50
    Sulindac 50 100
    Sulindac 4-nitrooxybutylester (Beispiel 18) 50 0
    Tabelle 3
    Bestimmung der inhibitorischen Wirkung in vitro auf die Proliferation von cancerösen menschlichen Zellen aus einem Prostatakrebs und Blasenkrebs durch die erfindungsgemäßen Verbindungen
    Verbindungen Konz. (M) Inhibierung der proliferativen Wirkung (%)
    menschliche Prostatakrebs-Epithelzellen menschliche Blasenkrebs-Epithelzellen
    PNT1 A LNCaP PC3 T24 647 1207
    Sulindac Nitrooxybutylester (Beispiel 18) 10–6 3 17 5 0 9 0
    10–5 38 74 68 82 80 74
    10–4 81 88 74 93 92 88
    Nitrooxybutylester des Ibuprofen-Derivats mit Ferulasäure (Beispiel 16) 10–6 0 8 4 0 0 2
    10–5 4 33 9 0 0 0
    10–4 20 60 47 22 45 43
    Nitrooxybutylester des Flurbiprofen-Derivats mit Ferulasäure (Beispiel 17) 10–6 0 1 8 0 0 0
    10–5 2 26 20 0 13 0
    10–4 13 58 53 23 41 34
    Nitrooxybutylester des Aspirin-Derivats mit Ferulasäure (Beispiel 7) 10–6 0 20 1 2 0 4
    10–5 0 47 30 0 0 24
    10–4 72 81 69 55 50 82
    Tabelle 4
    Bestimmung der in vitro-Wirkung einiger Verbindungen auf den Thymidineinbau in menschlichen Adenocarcinomzellen
    Behandlung Konzentration (μM) Ohne Cisplatin Mit 25 μM Cisplatin
    Kontrollen - 438 100
    Träger (DMSO) - 438 100
    Salicylsäure-Vergleich 200 438 100
    3-(Nitrooxymethyl) phenylester von Salicylsäure (Beispiel 15) 200 246 50
    Acetylsäurevergleich 200 438 100
    3-(Nitrooxymethyl) phenylester der Acetylsalicylsäure (Beispiel 5) 200 192 46

Claims (11)

  1. Verwendung eines Nitroderivats oder von Salzen davon mit der Formel (I) A-X1-L-(W)p-NO2 (I)zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebserkrankungen auf entzündlicher Basis, wobei in der Formel (I): p eine ganze Zahl ist, die 1 oder 0 entspricht; A = R-T1-, wobei R der Rest eines Vorläufer-Medikaments mit der die Formel (I) ist
    Figure 00450001
    worin: R1 eine Acetyloxygruppe an Position 2 des Ringes ist, s = 0 und R6 H ist; oder R1 eine Hydroxylgruppe an Position 2 des Ringes ist, s = 0 und R6 ist H; oder R1 eine Acetylaminogruppe an Position 4 des Ringes ist, s = 0 und R6 ist H; oder R1 CH2CH(CH3)2 an Position 4 des Ringes ist, s = 1, RAI ist CH3 und R6 ist H; oder R1 ist Phenyl an Postion 4 des Ringes, s = 1, RAI ist CH3 und R6 ist F; oder R ist der Rest der Formel (AII)
    Figure 00460001
    und T1 = (CO)t oder (X)t, worin X = O, S, NR1C, R1C ist H oder ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, t und t' sind ganze Zahlen und entsprechen 0 oder 1, mit der Maßgabe, dass t = 1 ist, wenn t' = 0 ist; t = 0, wenn t' = 1; X1 = -TB-Y-TBI-, worin TB und TBI gleich oder verschieden sind; TB = (CO), wenn t = 0 ist, TB = X, wenn t' = 0, X ist wie oben; TBI = (CO)tx oder (X)txx, worin tx und txx den Wert 0 oder 1 haben; mit der Maßgabe, dass tx = 1, wenn txx = 0; und tx = 0, wenn txx = 1; X ist wie oben definiert; Y ist eine bivalente Bindungsgruppe, ausgewählt aus den Folgenden:
    Figure 00460002
    worin: nIX ist eine ganze Zahl im Bereich von 0–3; nIIX ist eine ganze Zahl im Bereich von 1–3; RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX' gleich oder voneinander verschieden sind und H sind oder oder ein lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl; Y3 ist ausgewählt aus den folgenden bivalenten Resten:
    Figure 00470001
    – einer Alkylengruppe R', worin R' eine lineare oder verzweigte C1-C20, gegebenenfalls mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen -NHCOR3, worin R3 ein linearer oder verzweigter C1-C5-Rest ist, -NH2 oder -OH substituiert ist;
    Figure 00470002
    worin n3 eine ganze Zahl von 0 bis 3 und n3' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist;
    Figure 00470003
    worin n3 und n3' die oben erwähnte Bedeutung haben,
    Figure 00480001
    worin R4 Hydroxy, Wasserstoff, R5O-Alkoxy ist, worin R5 eine lineare oder verzweigte oder zyklische C1-C10-Alkylgruppe ist; R2 ist ein lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenylen, welches eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann; oder
    Figure 00480002
    worin R1f = H, CH3 und nf eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; L = kovalente Bindung oder L = X, X wie oben definiert ist, oder L = C(O); W = YTO, worin YT die gleichen Bedeutungen von Y und YT in der Verbindung der Formel (I) hat und gleich oder verschieden von Y ist.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, von einer der Verbindungen der Formel (I), worin: in Formel (II) von Y nIX und nIIX 1 sind, RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX' H sind; oder Y ist ein lineares oder verzweigtes Alkylen von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; oder in Formel (II) für Y R5 eine Methylgruppe ist und R2 die Ethylengruppe ist, oder in den Formeln (VIII) und (Ix) für Y nf eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1 von einer der Verbungsformeln (I) in Anspruch 1, worin: wenn in Formel (AI) s = 0 und R6 H ist, R1 in Position 2 des aromatischen Rings ist und ausgewählt ist aus Acetyloxy oder Hydroxyl, oder die Acetylamingruppe an Position 4 ist; eine Gruppe ist und, und -T1-TB -CO-O- oder -O-OC- Estergruppe ist; Y des Restes x1 eine bivalente Bindungsgruppe ausgewählt aus den Folgenden: – ein Rest der Formel (III) wie oben, worin n3 = 0 und n3' = 1, – ein Rest der Formel (II) wie oben, worin Y3 = Y12; – ein Rest der Formel (VIII) wie oben, worin R1f Wasserstoff ist und nf = 1; ist TBI = -O-, L ist eine covalente Bindung und p = 0; oder R1 ist in Position 2 des aromatischen Rings und wird ausgewählt aus Acetyloxy oder Hydroxyl oder es ist eine Acetylaminogruppe an Position 4; ist eine Gruppe, und -T1-TB- ist -CO-O- oder -O-OC- Estergruppe, Y des Rests X1 ist eine bivalente Verbindungsgruppe mit der Formel (V) wie oben definiert, worin R4 eine Methoxygruppe ist und R2 = -CH=CH-; -TB1-TL ist -CO-O- oder -O-OC-Estergruppe; p = 1; W = YO, worin Y = -(CH2)4- oder -(CH2)3- ist; oder R1 ist an Position 4 des aromatischen Rings und ist eine Acetylamingruppe; und -T1-TB- ist eine -O-OC- Estergruppe; Y des Restes X1 ist -(CH2)3-; -TB1-L ist -O- (L = covalente Bindung); und p = 0; oder R1 ist eine Acetylaminogruppe an Position 4 des aromatischen Rings; -T1-TB- = -O-OC, Y des Restes X1 ist eine Ethylengruppe substituiert mit einer Acetylaminogruppe: -CH(NHCOCH3)-CH2-, -TB1-L = -S-CO-, p = 1 und W = YO, worin Y = -(CH2)3- ist; wenn in Formel (AI) s = 1 ist und RAI = CH3 ist: ist R6 H oder F an Position 3 des Ringes, R1 = CH2CH(CH3)2 oder Phenyl an Position 4, -T1-TB- ist eine -CO-O-Estergruppe; Y des Restes X1 ist eine bivalente Bindungsgruppe mit der Formel (V) wie oben definiert, worin R4 eine Methoxygruppe ist und R2 = -CH=CH-; TB1-L ist eine -CO-O-Estergruppe; p = 1; W = YO, worin Y = -(CH2)3- ist; oder wenn in Formel (I) R der Rest der Formel (AII) ist, ist -T1-TB- = -CO-O-Estergruppe, Y des Restes X1 ist eine bivalente Bindungsgruppe ausgewählt aus den Folgenden: – ein Rest der Formel (II) wie oben definiert, worin Y3 = Y12 ist; – -(CH2)4-; TB1 = O, L ist eine covalente Bindung ung p = 0.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Formel der Verbindung (I) ausgewählt ist aus: 2-(Acetyloxy)benzoesäure 3-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Hydroxy)benzoesäure 3-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Acetyloxy)benzoesäure 4-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Hydroxy)benzoesäure 4-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Acetyloxy)benzoesäure 2-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Hydroxy)benzoesäure 2-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Acetyloxy)benzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, 2-(Hydroxy)benzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, 2-(Acetyloxy)benzoesäure 5-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, 2-(Hydroxy)benzoesäure 5-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, 2-(Acetyloxy)benzoesäure 3-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, 2-(Hydroxy)benzoesäure 3-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid, oder Nitrat, trans-3-[4-[2-Acetyloxybenzoyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(nitrooxy)butylester, trans-3-[4-[2-Hydroxybenzoyloxy]-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(nitrooxy)butylester, 4-Nitrooxy)butansäure 4-(acetylamino)phenylester, trans-3-[4-(4'-Nitrooxybutyryloxy)-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester, 3-(Nitrooxymethyl)-benzoesäure 4-(acetylamino)phenylester, 4-(Nitrooxymethyl)-benzoesäure 4-(acetylamino)phenylester, 2-(Nitrooxymethyl)-benzoesäure 4-(acetylamino)phenylester, 5-(Nitrooxymethyl)-pyridin-2-carbonsäure 4-(acetylamino)phenylester, (Z)-Fluor-2-methyl-1-[(4-(methylsulphinilyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 5-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, (Z)-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinilyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 3-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat.
  5. Verwendung gemäß Ansprüchen 1 bis 4, worin die Krebserkrankungen auf entzündlicher Grundlage solche sind, die den Verdauungsapparat betreffen.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, worin die Krebserkrankungen auf entzündlicher Basis solche sind, die den Intestinaltrakt betreffen.
  7. Verwendung gemäß Ansprüchen 1 bis 4, worin die Krebserkrankungen auf entzündlicher Grundlage solche sind, die das Urogenitalsystem betreffen.
  8. Verwendung einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit chemotherapeutischen Medikamenten zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung von Tumorerkrankungen.
  9. Verwendung einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen in Individuen unter radiotherapeutischer Behandlung.
  10. Verbindung der Formel (I) oder Salze davon der Ansprüche 1 bis 4, ausgewählt aus den Folgenden: 2-(Hydroxy)benzoesäure 4-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Hydroxy)benzoesäre 2-(nitrooxymethyl)phenylester, 2-(Hydroxy)benzoesäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, 2-(Hydroxy)benzoesäre 5-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, 2-(Hdydroxy)benzoesäre 3-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, trans-3-[4-[2-Acetyloxybenzoyloxy)-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäre 4-(nitrooxy)butylester, trans-3-[4-[2-Hydroxybenzoyloxy]-3-methoxyphenyl)-2-propenolsäure 4-(nitrooxy)butylester, trans-3-[-(4'-Nitrooxybutyryloxy)-3-methoxyphenyl]-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester, 3-(Nitrooxymethyl)benzoesäure 4-(acetylamino)phenylester, 4-(Nitrooxymethyl)benzoesäure 4-(acetylamino)phenylester, 2-(Nitrooxymethyl)benzoesäure 4-(acetylamino)phenylester, 5-(Nitrooxymethyl)pyridin-2-carbonsäure 4-(acetylamino)phenylester, 6-(Nitrooxymethyl)pyiridn-2-carbonsäure 4-(acetylamino)phenylester, 3-(Nitrooxymethyl)pyridin-2-carbonsäure 4-(acetylamino)phenylester, 5-(Nitrooxymethyl)pyridin-2-carbonsäure 4-(acetylamino)phenylester, 5-(Nitrooxymethyl)pyridin-2-essigsäure 4-(acetylamino)phenylester, 6-(Nitrooxymethyl)pyridin-2-essigsäure 4-(acetylamino)phenylester, 3-(Nitrooxymethyl)pyridin-2-essigsäure 4-(acetylamino)phenylester, trans-3-[4-[4'-Nitrooxybutyryloxy)-3-methoxy]phenyl-2-propenolsäure 4-(acetylamino)phenylester, 2-(Acetylamino)-3-(4-nitrooxybutyryl)-3-mercaptopropanolsäure 4-(acetylamino)phenylester, wenn der Medikamentenrest die Formel AII hat, sind die Verbindungen der Formel (I) die Folgenden: (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 6-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, (Z)-5-Flur-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 5-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat, (Z)-5-Fluor-2-methyl-1-[[4-(methylsulphinyl)phenyl]methylen]-1H-inden-3-essigsäure 3-(nitrooxymethyl)-2-methylpyridinylesterhydrochlorid oder -nitrat.
  11. Nitroderivat oder Salze davon mit der Formel (I) A-X1-L-(W)pNO2 (I),worin: A = R-T1-, worin R ein Rest oder ein Vorläufer-Medikament der Formel (AII) ist
    Figure 00520001
    T1 = (CO)t, worin t = 1 ist; X1 = -TB-Y-TBI-, worin TB ist X, worin X = O, S, NR1C, R1C H ist, oder ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Y ist eine bivalente Bindungsgruppe ausgewählt aus den Folgenden:
    Figure 00530001
    worin: nIX eine ganze Zahl im Bereich von 0–3 ist; nIIX ist eine ganze Zahl im Bereich von 1–3; RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX' gleich oder verschieden voneinander sind, und H oder ein lineares oder verweigtes C1-C4-Alkyl sind; Y3 ist ausgewählt aus den folgenden bivalenten Resten:
    Figure 00530002
    worin n3 eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und n3' eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
    Figure 00540001
    worin n3 und n3' die oben erwähnten Bedeutungen haben, oder
    Figure 00540002
    worin R1f = H, CH3 und nf eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, TBI = -O-, L ist eine covalente Bindung und p = 0.
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