RU2007110846A - Пролекарства, включающие новые биодеградируемые линкеры - Google Patents

Пролекарства, включающие новые биодеградируемые линкеры

Info

Publication number
RU2007110846A
RU2007110846A RU2007110846/04A RU2007110846A RU2007110846A RU 2007110846 A RU2007110846 A RU 2007110846A RU 2007110846/04 A RU2007110846/04 A RU 2007110846/04A RU 2007110846 A RU2007110846 A RU 2007110846A RU 2007110846 A RU2007110846 A RU 2007110846A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drugs
disulfanyl
ethyl
group
acid
Prior art date
Application number
RU2007110846/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Аппарао САТИАМ (IN)
Аппарао САТИАМ
Original Assignee
Николас Пайрамал Индия Лимитед (In)
Николас Пайрамал Индия Лимитед
Аппарао САТИАМ (IN)
Аппарао САТИАМ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Николас Пайрамал Индия Лимитед (In), Николас Пайрамал Индия Лимитед, Аппарао САТИАМ (IN), Аппарао САТИАМ filed Critical Николас Пайрамал Индия Лимитед (In)
Publication of RU2007110846A publication Critical patent/RU2007110846A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Claims (30)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000001
где а=0-2;
В независимо обозначает связь, (CH2)b, (СН2CH2O)c, S-S, S-S=O, S-SO2 or S-S=NH;
b=1-6;
с=1-1000;
А и А1 независимо обозначают связь, (CH2)d, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен;
d=1-8;
D1 обозначает терапевтический агент, содержащий одну или более функциональных групп, выбранных из группы, включающей -ОН, -SH, -NHR1, -CO2Н, -CONHR1, -OC(=O)NHR1, -SO2NHR1, -OSO2NHR1, -N(R1)C(=O)NHR1 и -N(R1)SO2NHR1;
D2 независимо обозначает D1, пептид, белок, моноклональное антитело, витамин, R2,R3,
R4, NO, NO2, способную связываться группу, высвобождающую оксид азота и включающую NONOат, группу, содержащую одну или более водно-солюбилизированных функциональных групп или полимер;
Е независимо означает СН2 или связь;
L1 и L2 независимо означает связь, О, S, NR1, L, или связующую группу, выбранную из группы, включающей
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
and
Figure 00000013
;
L обозначает R12 или группу со связыванием в любом направлении, независимо выбранную из группы, включающей
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
and
Figure 00000018
;
Х независимо обозначает связь, С, О, S, or NR1;
Y независимо обозначает связь, С=O, C=S, SO, SO2, P(=O)XR1 или (CH2)d;
Z независимо обозначает связь или (CH2)j; где j=1-4;
R1 независимо обозначает связь Н, (С1-С8)алкил, (С5-С14)арил, аралкил или Мe+;
R2 независимо обозначает В, NH2 или NHAc;
R3 независимо обозначает Н, CO2R5, CH2CO2R5;
R4 независимо обозначает Н, ОН, O-(С1-С8)алкил, ОМe+ или группировку, выбранную из группы, включающей
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
;
М независимо обозначает Na, К или фармацевтически приемлемый ион металла;
е=1-3;
R5 независимо обозначает в каждом случае Н, Мe+, (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, замещенный (С5-С14)арил, гетеро(С2-С14)арил, C(=O)(CH2)fCPR9CO2R5, CH2C(=O)OR5, P(=o)(OR5)2,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000039
X2 независимо означает связь, О, S, SO, SO2 или NR5;
R6 независимо означает Н, Na+, К+, любой другой фармацевтически приемлемый ион металла, (C1-C8)алкил или (С3-С8)пиклоалкил;
R7 независимо означает в каждом случае одинаковые или различные R5;
R8 независимо означает СН2, О, NR4, S, S=O или O=S=O;
R9 независимо означает Н, (C1-C8)алкил или аминокислоту;
f=0-6;
г=0-1;
h=1-2000;
i=1-4;
R10 и R11 независимо обозначают Н, (C1-C8)алкил, (С3-С8)пиклоалкил или группу, выбранную из группы, состоящей из
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
and
Figure 00000083
,
Figure 00000084
при условии, что когда R10 выбран из приведенной выше группы, R11 означает Н или (С1-С8)алкил, и если R11 выбран из приведенной выше группы, R10 означает Н или (C1-С8)алкил;
R12 означает группу, выбранную из группы, включающей
Figure 00000085
,
Figure 00000086
,
Figure 00000087
,
Figure 00000088
, ,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
,
Figure 00000107
,
Figure 00000108
,
Figure 00000109
,
Figure 00000110
,
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000113
,
Figure 00000114
,
Figure 00000115
,
Figure 00000116
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
,
Figure 00000119
,
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
,
Figure 00000123
,
Figure 00000124
,
Figure 00000125
,
Figure 00000126
,
Figure 00000127
,
Figure 00000128
,
Figure 00000129
,
Figure 00000130
,
Figure 00000131
,
Figure 00000132
,
Figure 00000133
,
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
и
Figure 00000138
;
X3 независимо обозначает О или NR7.
2. Соединение по п.1, в котором а=0.
3. Соединение по п.2, в котором D2 обозначает группу или молекулу, включающую одну или более водорастворимых функциональных групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксила, амино, ациламино, карбоксила, сульфата, сульфоната, фосфата, фосфоната, N-ацилсульфонамида, N-ацилсульфамата, N-ацилкарбамата, солей металлов N-ацилкарбамата и аминокислот, для образования водорастворимых пролекарств.
4. Соединение по п.2, в котором D2 выбирается из группы аминокислот, включающей аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин и валин.
5. Соединение по п.2, в котором D2 обозначает полимер.
6. Соединение по п.5, в котором полимер выбран из группы, включающей декстран, модифицированный декстран, арабиногалактан, полиаминокислоты и полиэтиленгликоль.
7. Соединение по п.6, в котором полимер представляет собой полиаминокислоту, выбранную из группы, состоящей из поли(l-глутаминовой кислоты), поли(d-глутаминовой кислоты), поли(dl-глутаминовой кислоты), поли(l-аспарагиновой кислоты), поли(d-аспарагиновой кислоты), поли(dl-аспарагиновой кислоты), сополимеров полиаминокислот и полиэтилегликоля, поликапролактона, полигликолевой кислоты, полимолочной кислоты, полиакриловой кислоты, поли(2-гидроксиэтил-1-глутамина), альдегида декстрана, карбоксиметил декстрана, альдегида арабиногалактана, карбоксиметиларабиногалактана и гиалуроновой кислоты.
8. Соединение по п.5, в котором полимер имеет молекулярный вес примерно от 5000 до 100000 дальтон.
9. Соединение по п.5, в котором полимер имеет молекулярный вес примерно от 10000 до 50000 дальтон.
10. Соединение по п.2, в котором D2 представляет собой дипептид.
11. Соединение по п.2, в котором D2 представляет собой витамин, выбранный из группы, состоящей из витамина А, витамина С, тиамина, фолевой кислоты, биотина, инозитола, никотиновой кислоты, никотинамида, рибофлавина, пиридоксина, пиридоксаль-5-фосфата, эргостерола, витамина D2, витамина D3, витамина D4, витамина Е, менадоксима, менадиола и витамина K5.
12. Соединение по п.2, в котором L2 обозначает О; А и А1 независимо обозначают (СН2)d, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен или 1,4-фенилен; d = 1-4; В обозначает S-S, S-S=O, S-SO2 или S-S=NH; D2 обозначает NO, NO2 или NONOат, выбранный из группы, включающей
Figure 00000139
,
Figure 00000140
и
Figure 00000141
.
13. Соединение по п.2, в котором L2 обозначает О; А и А1 обозначают СН2; Е обозначает СН2; В представляет собой связь или (СН2)b; b = 1-6; а = 0; D2 обозначает NO2 и L1 обозначает группу, выбранную из
Figure 00000142
,
Figure 00000143
,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
;
где Х обозначает О, S или NR1 и
Y и Z определены выше.
14. Соединение по п.2, выбранное из группы, включающей
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
15. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.2 или его фармацевтическую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, переносчиков или разбавителей.
16. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.14 или его фармацевтическую соль и один или более фармацевтически приемлемых носителей, переносчиков или разбавителей.
17. Соединение по п.2, в котором D1 и D2 представляют известные и исследуемые лекарства, содержащие амино-, гидроксил-, карбоксил и кето-группы, собранные в базах данных по лекарственным средствам, включающим Merck Index, IDdb, Prous Science's Integrity®, Prous Science Drugs of the Future™ и The Ensemble®.
18. Композиция по п.15, включающая терапевтически эффективное количество пар лекарств, выбранных из: паклитаксел и доксорубицин; паклитаксел и митомицин С; паклитаксел и 9-аминокамптотецин; 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон (3-АР), 3-аминопиридин-4-метил-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон (3-АМР) и паклитаксел, доксорубицин, митомицин С; СС-1065 и паклитаксел, доксорубицин, митомицин С; транс-ресвератрол [(Е)-3,4',5-тригидроксистильбен) и паклитаксел, доксорубицин, митомицин С; ретиноевая кислота и масляная кислота; паклитаксел и каптоприл; доксорубицин и биотин; 5-фторурацил и цитарабин; эдатрексан и паклитаксел; цефалоспорановая кислота и паклитаксел; цефалоспорин и паклитаксел; паклитаксел и гемцитабин; леводопа и карбидопа; амокициллин и клавуланиевая кислота; ампициллин и клавуланиевая кислота; амоксициллин и сульфон пеницилловой кислоты; ампициллин и сульфон пеницилловой кислоты; оливаниевая кислота и 3-замещенная Z-2-ациламинопропионовая кислота; лифиброл и ловастатин/правастатин/флувастатин/аторвастатин/симвастатин; эзетимиб и ловастатин/правастатин/флувастатин/аторвастатин/симвастатин; амлодипин и ловастатин/правастатин/флувастатин/аторвастатин/симвастатин; метформин и натеглинид/глипизид/глибекламид (глибурид); метформин и ловастатин/правастатин/флувастатин/аторвастатин/симвастатин; псевдоуридин и фекофенамид/цетиризин/деслоратидин/эпинастин; сальбутамол и ипратропиум бромид; мометазон и формотерол/сальметерол; флутиказон и формотерол/сальметерол; будесонид и формотерол/сальметерол; деклофенак и мизопростол; деклофенак и омепразол/лансопразол/рабепразол/леминопразол/пантопразол; напроксен и профеназон; ацетаминофен и хлорзоксазон/метаксалон/мефеноксалон; зидовудин иламивудин; тройное пролекарство из зиновудина; ламивудина и абакавира (зиарен); лопинавир и ритонавир; ламивудин и адефовир/дипивоксил; ампренавир и зидовудин; нелфинавир и зидовудин/ламивудин; ставудин и зидовудин/ламивудин; дидезоксиинозин и зидовудин/ламивудин; эмтрицитабин и пенцикловир/фамцикловир; ацикловир и дезоксихолат/хенодезоксихолат и урсодезоксихолат; тройноепролекарство и зидовудин, и ламивудин и эфавиренс.
19. Терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по п.5, включающей два или более лекарств, лекарство и его собственное пролекарство, лекарство и отличающееся пролекарство, два различных пролекарства, лекарство и совместно действующее пролекарство, совместно действующее пролекарство и его собственные лекарства или совместно действующее пролекарство и одно из его лекарств-компонентов.
20. Соединение по п.2, в котором D1 и D2 представляют собой терапевтические агенты, выбранные из группы, включающей седативные лекарства, снотворные, антидепрессанты, антипсихотические и антиманиальные, анальгетики, жаропонижающие, агенты, направленные против мигрени, антиконвульсанты, лекарственные средства, применяемые при болезни Паркинсона и нарушениях подвижности, лекарства от деменции, противорвотные, лекарства для лечения головокружения, стимуляторы и активаторы ЦНС; противоинфекционные глазные препараты; противовоспалительные; противоаллергические препараты, препараты против глаукомы; препараты для лечения глазных болезней; препараты для лечения уха, горла и носа, противоаритмические лекарства, антигипертензивные препараты, альфа/бета-блокаторы, блокаторы каналов, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора для ангиотензина II, диуретики, антиангинальные средства, нитраты, блокаторы кальциевых каналов, лекарства для сердечной недостаточности и инфаркта, вазодилаторы, коагулянты, антикоагулянты, тромболитики, лекарства, направленные против тромбоцитов, стимуляторы дыхания, противокашлевые, откашливающие, муколитические, противоотечные, антигистаминовые агенты, противоастматические; противоязвенные, антисекреторные лекарства, антагонисты На рецепторов, ингибиторы протонного насоса, аналоги простагландинов, антациды, антиспазматические, лекарства, модифицирующие мобильность кишечника, противодиарейные, направленные против подвижности кишечника лекарства, противомикробные лекарства, лекарства, действующие на желчный пузырь, направленные против инфекций мочевого тракта, диуретики, анальгетики, действующие на мочевую систему, антиспазматики, противоинфекционные лекарства, действующие на мочеиспускательный канал и влагалище, лекарства, действующие на матку, лекарства против гипертрофии простаты, альфа-блокаторы, антиандрогены, лекарства против дисфункции эрекции, спермицидные, негормональные контрацептивны, мягчительные средства, кератолитики, локально действующие противоинфекционные, локальные противогрибковые средства, локальные средства против паразитов, локально действующие стероиды, локальные средства против угрей, лекарства против псориаза, расстройства пигментации и противосеборейные, NSAIDs, ингибиторы СОХ-2, антиаритмические агенты, иммунодепрессанты, местные анальгетики, миорелаксанты, нервно-мышечные средства, антибиотики ряда пенициллина, антибиотики ряда цефалоспорина, хинолон, фторохинолон, антибиотики макролиды, хлорамфинекол, антибиотики ряда тетрациклина, сульфонамиды, антианаэробные средства, метронизазол, противотуберкулезные средства, лекарства против проказы, противогрибковые препараты, лекарства против простейших, противоглистные, противоинвазивные препараты, противомалярийные, противовирусные, анаболики, андрогенные стероиды, кортикостероиды, эстрогены, прогестогены и гормональные противозачаточные, агенты против бесплодия, трофические гормоны и родственные лекарства, тироидные и противотироидные лекарства, антидиабетические и гипергликемические, витамины, аминокислоты, лекарства против тучности, гиполипидемические лекарства, производные фиброевой кислоты (фибраты), статины, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, группа никотиновой кислоты, лекарства против подагры, лекарства, влияющие на метаболизм костей, бисфосфонаты, противораковые лекарства, алкилирующие агенты, цитотоксические антибиотики, антиметаболиты, цитарбин, флударбин, 5-фторурацил, меркаптопурин, тиогуанин, алкалоиды барвинка, этопоксид, таксаны, ингибиторы топоизомеразы 1, цитотоксические иммуносупрессоры, иммуностимуляторы, цитопротекстивные, амифостин, эстрогены, прогестогены, антагонисты гормонов, антинеопластическте лекарства, антиаллергические, неседативные антигистамины, цетиризин, деслоратидин, терфенадин, фексофенадин, седативные гистамины, блокаторы гистаминовых рецепторов, локальные анестетики, внутривенные анестетики, ингаляционные анестетики и миорелаксанты.
21. Соединение по п.2, в котором D1 и D2 из того же самого или различных терапевтических классов и характеризуются теми же или различными механизмами действия на те же самые или различные биологические мишени или работают в одинаковых или различных условиях болезни.
22. Способ лечения млекопитающего или человека, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции по п.15.
23. Способ лечения млекопитающего или человека, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции по п.16.
24. Применение соединения по п.2 для предотвращения или лечения заболеваний, где хроническое, поддерживаемое и селективное освобождение лекарств-компонентов или оксида азота является полезным.
25. Применение соединения по п.2 для предотвращения или лечения заболеваний центральной нервной системы, глаза, уха, носа и глотки, сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы, желудочно-кишечного трактат, уро-генитальной системы, кожи, скелетно-мышечной системы, эндокринной системы, метаболизма и неопластических заболеваний, инфекционных болезней, аллергических и иммунологических заболеваний, а также для анестезии, анальгезирования и хирургических потребностей.
26. Способ лечения млекопитающего или человека, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества двух или более композиций по п.15, где композиции применяются в комбинации для лечения пациента, нуждающегося в комбинаторной терапии.
27. Применение композиции по п.15 для предотвращения и/или лечения заболеваний, где хроническое, поддерживаемое и селективное высвобождение компонентов-лекарств(а) и/или оксида азота является полезным.
28. Интермедиаты, полученные при получении соединений по п.1, которые выбраны из
Figure 00000256
Figure 00000257
 1) 2-((2-Hydroxyetyl)disulfanyl)ethyl acetate (LI-1a) 8) 2-((2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)ethyl)disulfanyl)ethanol (LI-1b)
Figure 00000258
Figure 00000259
 9) 2-((2-Hydroxyetyl)disulfanyl)ethyl 2-chloroacetate (LI-1d) 2) 2-((2-(Trityloxy)ethyl)disulfanyl)ethanol (LI-1c)  
Figure 00000260
Figure 00000261
 10) 2-((2-Bromoethyl)disulfanyl)ethanol (LI-2a)
Figure 00000262
Figure 00000263
 3) 2-((2-Hydroxyetyl)disulfanyl)ethyl nitrate (LI-2b) 11) tetr-Butyl 2-((2-hydroxyetyl)disulfanyl)ethylcarbamate (LI-2c)
Figure 00000264
Figure 00000265
 4) 2-((2-Hydroxyetyl)disulfanyl)ethyl nitrate (LI-2c.TFA) 12) 2-((2-(tetr-Butoxycarbonylamino)ethyl)-disulfanyl)ethyl methanesulfonate (LI-2d)
Figure 00000266
Figure 00000267
 5) tetr-Butyl 2-((2-bromethyl)-disulfanyl)ethylcarbamate (LI-2e) 13) tetr-Butyl 2-((2-nitrooxy)ethyl)-disulfanyl)ethylcarbamate (LI-2f)
Figure 00000268
Figure 00000269
 6) 1,2-Bis(2-bromoethyl)disulfane (LI-3a) 14) 2,2'-Disulfanediylbis(ethane-2,1-diyl)dinitrate (LI-3b)
Figure 00000270
Figure 00000271
 15) 2-((2-Aminoethyl)disulfanyl)ethyl nitrate (LI-5)
Figure 00000272
Figure 00000273
 7) 2-((2-Aminoethyl)disulfanyl)ethyl nitrate.acid salt (LI-5.TFA) 16) 2-((2-Bromoethyl)disulfanyl)ethyl carbonochloridate (LI-6)
1) - 2-({2-гидроксиэтил)дисульфанил)этилацетат, 2) - 2-((2-тритилокси)этил)дисульфанил)этанол;
3) - 2-((2-гидроксиэтил)сульфанил)этилнитрат; 4) - 2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)этилнитрат;
5) - трет-6утил-2-(2-бромэтил)дисульфанил)этилкарбанат; 6) - 1,2-бис(2-бромэтил)дисульфан,
7) - 2-((2-этил)дисульфаниил)этилнитрат. кислая соль;
8) - 2-((2-тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)дисульфанил)этанол; 9) - 2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)этил-2-хлорацетат,
10) - 2-((2-бромэтил)дисульфанил)этанол;
11) - трет-бутил-2-(2-гидроксиэтил)дисульфанил)этилкарбамат;
12) - 2-((2-трет-бутоксикарбониламино)этил)дисульфанил)этилметансульфонат;
13) - трет-бутил-2-((2-нитроокси)этил)дисульфанил)этилкарбамат;
14) - 2,2'-дисульфандиилбис(этан-2,1-диил)динитрат; 15) - 2-((2-аминоэтил)дисульфанил)этилнитрат;
16) - 2-((2-бромэтил)дисульфанил)этилкарбонохлоридад
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
1) - 2-((2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-дисульфанил)этилкарбонохлоридад;
2) - метил-2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)ацетат;
3) - 2-метил-6-оксо-7-окса-10,11-дитиа-2,5-диазатридекан-13-ил ацетат;
4) - 2-((2-((2,5-диоксопирролидин-1-илокси)карбонилокси)этил)-дисульфанил)этил-2-(диметиламино)этилкарбамат;
5) - 2-((2-аминоэтил)дисульфанил)-этанол;
6) - метил-2-((2-(хлоркарбонилокси)этил)дисульфанил)ацетат;
7) - 2-((2-гидроксиэтил)дисульфанил)этил-2-(диметиламино)этилкарбамат
29. Применение интермедиатов по п.28 для получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей.
30. Способ получения соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемых солей, который выбран из способов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, представляющих собой
способ 1, содержащий стадии: А) монозащита бис-(2-гидроксиэтил)дисульфида (SL-1) подходящей группой, защищающей гидроксил с получением соответствующего моно-защищенного интермедиата LI-1x,
B) превращение LI-1x, полученного на стадии А, в активированный формильный интермедиат LI-1xy путем обработки фосгеном или его эквивалентами, и
C) реакция LI-1xy, полученного на стадии В, с подходящим лекарством, содержащим амино- или гидроксильную группу (D1), с получением соответствующего соединения формулы I;
способ 2, содержащий стадии: А) превращение лекарства, содержащего карбоксил (D1), в его активированный ацильный галогенид или имидазолинид или изотиоцианат известными способами, и
В) реакция интермедиата, полученного на стадии А, с линкерным интермедиатом LI-1x с получением соединения формулы I;
способ 3, содержащий стадии: смешивание селективно защищенного и активированного лекарства с раствором 2-((2-гидроксиэтил)дитио)этил нитрата (LI-2b) в подходящем растворителе в присутствии подходящего сопрягающего агента для получения соединения формулы I и его фармацевтически приемлемой соли, где D обозначает NO2;
способ 4, содержащий стадии: превращение 2-((2-гидроксиэтил)дитио)этил нитрата (LI-2b) в его формил галогенид или имидазолинид (LI-4x) за счет применения фосгена или эквивалентных ему реагентов и смешивание/реакция полученного реактивного интермедиата с подходящим лекарством, содержащим амино- or гидрокси-группу, в подходящем растворителе в присутствии подходящего основания с получением соединения формулы I и его фармацевтически приемлемой соли, где D2 обозначает NO2;
способ 5, содержащий стадии: смешивание/реакция подходящего защищенного и активированного лекарства с раствором 2-((2-аминоэтил)дитио)этил нитрата (LI-5) в подходящем растворителе в присутствии подходящего сопрягающего агента и/или основания с получением соединения формулы I и его фармацевтически приемлемой соли, где D2 обозначает NO2, и
способ 6, содержащий стадии: А) монозащита бис-(2-гидроксиэтил)дисульфида (SL-1) подходящей гидроксильной защитной группой с получением соответствующего моно-защищенного интермедиата LI-1x,
B) реакция формильного линкерного интермедиата LI-1xy с лекарством, содержащим амино- или гидроксил (D1), для получения пролекарства формулы I со свободной гидроксильной группой на линкере,
C) превращение интермедиата, полученного на стадии В, в активированный формилгалогенидное или имидазолинидное производное, и
D) реакция интермедиата, полученного на стадии С, с лекарством D2, для получения совместно действующего пролекарства формулы I.
RU2007110846/04A 2004-08-26 2005-08-26 Пролекарства, включающие новые биодеградируемые линкеры RU2007110846A (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60463204P 2004-08-26 2004-08-26
US60/604,632 2004-08-26
IN779/MUM/2005 2005-01-07
IN779MU2005 2005-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2007110846A true RU2007110846A (ru) 2008-10-10

Family

ID=35695532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007110846/04A RU2007110846A (ru) 2004-08-26 2005-08-26 Пролекарства, включающие новые биодеградируемые линкеры

Country Status (11)

Country Link
EP (3) EP1789091B1 (ru)
JP (2) JP5198063B2 (ru)
KR (1) KR20070053214A (ru)
AR (1) AR054181A1 (ru)
AU (1) AU2005281359A1 (ru)
BR (1) BRPI0515218A (ru)
CA (1) CA2577490A1 (ru)
IL (1) IL181504A0 (ru)
MX (1) MX2007002210A (ru)
RU (1) RU2007110846A (ru)
WO (1) WO2006027711A2 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7544681B2 (en) 2001-09-27 2009-06-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Conjugated psychotropic drugs and uses thereof
AU2007274583B2 (en) 2006-07-17 2012-11-01 Bar-Ilan University Conjugates comprising a psychotropic drug or a GABA agonist and an organic acid and their use in treating pain and other CNS disorders
KR100813666B1 (ko) * 2007-10-23 2008-03-14 (주)에이에스텍 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭
US8207369B2 (en) 2008-02-11 2012-06-26 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders
US20120058937A9 (en) * 2008-04-15 2012-03-08 Tsrl, Inc. Prodrugs of Neuraminidase Inhibitors
PT2306995E (pt) * 2008-08-01 2014-10-06 Onconox Aps Propriedades antitumorais de inibidores de protease não modidficados
US8772479B2 (en) * 2009-05-13 2014-07-08 Nektar Therapeutics Oligomer-containing substituted aromatic triazine compounds
EP2509603A1 (en) 2009-12-09 2012-10-17 Biolinerx Ltd. Methods of improving cognitive functions
RU2462254C2 (ru) * 2010-09-09 2012-09-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения РАН Нанокомпозит серебра на основе сульфатированного арабиногалактана, обладающий антимикробной и антитромботической активностью, и способ его получения
WO2012038963A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same
ES2661574T3 (es) * 2010-12-23 2018-04-02 Alkermes Pharma Ireland Limited Profármacos de carga de múltiples PAF
ES2779225T3 (es) * 2011-04-08 2020-08-14 Sphaera Pharma Pte Ltd Reactivos de merilformilo sustituido y procedimiento de uso de los mismos para modificar propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas de compuestos
WO2013073480A1 (ja) 2011-11-18 2013-05-23 日油株式会社 細胞内動態を改善したカチオン性脂質
CA2882454C (en) * 2012-08-21 2020-08-11 Matthew Garrett DONAHUE Haptens of olanzapine
JP6762094B2 (ja) * 2013-02-28 2020-09-30 タフツ ユニバーシティー 薬剤のデリバリーのためのジスルフィド化合物
MX368258B (es) 2013-03-15 2019-09-25 Zymeworks Inc Compuestos citotoxicos y antimitoticos y metodos de uso de los mismos.
MX2016008444A (es) * 2013-12-27 2017-01-11 Zymeworks Inc Sistemas de enlace que contienen sulfonamida para conjugados de farmacos.
JP6615115B2 (ja) 2013-12-27 2019-12-04 ザイムワークス インコーポレイティド Ｖａｒ２ｃｓａ−薬物コンジュゲート
BR112016028231A2 (pt) * 2014-06-02 2017-08-22 Ketogen Inc compostos e respectivos usos e composições farmacêuticas
EP3194421B1 (en) 2014-09-17 2021-11-03 Zymeworks Inc. Cytotoxic and anti-mitotic compounds, and methods of using the same
CN107106701B (zh) 2014-10-03 2020-11-06 西纳福克斯股份有限公司 磺酰胺接头、其缀合物及制备方法
US10456405B2 (en) 2015-09-07 2019-10-29 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd Nitric oxide-releasing prodrug molecule of substituted quinazolines
US10517958B2 (en) 2016-10-04 2019-12-31 Zymeworks Inc. Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer
JP6889466B2 (ja) * 2016-12-09 2021-06-18 学校法人 名城大学 アミド基を含む単離された化合物の塩、その製造方法及びこれを用いたアミド化合物の合成方法
WO2018127927A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Aposense Ltd. Compounds and methods for trans-membrane delivery of molecules
US11633485B2 (en) 2017-03-14 2023-04-25 The Children's Hospital Of Philadelphia Cleavable esters for nanocarrier-based cancer therapy
CN108926718B (zh) * 2017-05-25 2022-02-11 烟台药物研究所 一种还原响应释放原药的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和应用
EP3638248A4 (en) * 2017-06-16 2021-06-30 The Regents of The University of California CONJUGATES OF PHARMACEUTICAL INGREDIENTS

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2666787A (en) 1949-08-20 1954-01-19 Basf Ag Production of sulfonyl-isocyanates
EP0214303A4 (en) * 1985-02-22 1989-10-12 Kyowa Hakko Kogyo Kk DISULFID COMPOUNDS AND ANTINEOPLASTIC AGENTS.
US4952394A (en) * 1987-11-23 1990-08-28 Bristol-Myers Company Drug-monoclonal antibody conjugates
CA2026147C (en) * 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
US5571937A (en) * 1994-05-13 1996-11-05 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Complementary DNA and toxins
IT1276071B1 (it) 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
US5807847A (en) * 1996-06-04 1998-09-15 Queen's University At Kingston Nitrate esters
US7115661B1 (en) 1999-12-29 2006-10-03 Queen's University At Kingston Methods and compositions for mitigating pain
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
IL120531A (en) * 1997-03-26 2006-12-31 Yissum Res Dev Co Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
US5767134A (en) 1997-05-15 1998-06-16 Vion Pharmaceuticals, Inc. Prodrug forms of ribonucleotide reductase inhibitors 3-AP and 3-AMP
US6169078B1 (en) * 1998-05-12 2001-01-02 University Of Florida Materials and methods for the intracellular delivery of substances
US6897305B2 (en) * 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
EP1085890A1 (en) * 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Novel sodium channel drugs and uses
EP1085846A2 (en) * 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
IT1307928B1 (it) 1999-01-26 2001-11-29 Nicox Sa Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivatidell'aspirina.
IT1311924B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
ITMI991517A1 (it) 1999-07-09 2001-01-09 Nicox Sa Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico
IT1314184B1 (it) 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
US6593292B1 (en) * 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
IT1319201B1 (it) 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per il diabete.
IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
JP2002193796A (ja) * 2000-12-27 2002-07-10 Ajinomoto Co Inc 炎症因子活性化抑制剤、その用途及びそのために使用可能な新規ポリスルフィド誘導体
ITMI20010985A1 (it) 2001-05-15 2002-11-15 Nicox Sa Farmaci per il morbo di alzheimer
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
ITMI20011307A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
EP1421063A1 (en) * 2001-08-07 2004-05-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Disulfide and thiosulfonate ligands and libraries comprising these ligands
ITMI20011744A1 (it) 2001-08-09 2003-02-09 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
AUPR879601A0 (en) * 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
WO2004039771A1 (en) * 2001-11-15 2004-05-13 Department Of Science And Technology Diallyldisulphide compounds having antilipidemic and antioxidant activity
EP1446496A4 (en) * 2001-11-21 2005-03-30 Sunesis Pharmaceuticals Inc METHODS OF DISCOVERING LIGANDS
AUPS127202A0 (en) * 2002-03-20 2002-04-18 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The Therapeutic ion channel blocking agents and methods of use thereof
US6756397B2 (en) * 2002-04-05 2004-06-29 Immunogen, Inc. Prodrugs of CC-1065 analogs
ITMI20020773A1 (it) 2002-04-11 2003-10-13 Nicox Sa Farmaci per il trattamento dell'artrite
ITMI20021399A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Inibitori della cicloossigenasi 2
ITMI20021391A1 (it) 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
DK1592457T3 (da) 2003-01-27 2012-10-22 Endocyte Inc Folat-vinblastin-konjugat som lægemiddel
US7166638B2 (en) 2003-05-27 2007-01-23 Nicox S.A. Statin derivatives
US7169805B2 (en) 2003-05-28 2007-01-30 Nicox S.A. Captopril derivatives
MXPA05013771A (es) 2003-06-19 2006-03-08 Nicox Sa Derivados de enalapril-nitroxiderivados y compuestos relacionados como inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007002210A (es) 2007-05-07
JP5198063B2 (ja) 2013-05-15
WO2006027711A2 (en) 2006-03-16
KR20070053214A (ko) 2007-05-23
BRPI0515218A (pt) 2008-07-08
AR054181A1 (es) 2007-06-06
IL181504A0 (en) 2007-07-04
AU2005281359A1 (en) 2006-03-16
JP2008510795A (ja) 2008-04-10
CA2577490A1 (en) 2006-03-16
EP2266622A3 (en) 2012-06-20
EP1789091B1 (en) 2010-08-25
EP2075011A2 (en) 2009-07-01
EP2075011A3 (en) 2012-02-29
EP1789091A2 (en) 2007-05-30
WO2006027711A3 (en) 2007-03-15
EP2266622A2 (en) 2010-12-29
JP2013010773A (ja) 2013-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007110846A (ru) Пролекарства, включающие новые биодеградируемые линкеры
EP3388417A1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
CN101843897B (zh) 治疗脱髓鞘疾病的鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂
ES2797493T3 (es) Formulaciones farmacéuticas de liberación controlada de nitazoxanida
US7060708B2 (en) Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US8394813B2 (en) Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US8710070B2 (en) Opioid-ketamine and norketamine codrug combinations for pain management
CA2477088A1 (en) Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
BRPI0807157A2 (pt) Pró-farmacos hidrófilos polares de anfetamina e outros estimulantes e processos para fabricação e uso dos mesmos
KR20170131650A (ko) 글루타미나제 억제제의 투여 방법
US9464066B2 (en) Deuterated compounds useful for treating neurodegenerative diseases
US20090124639A1 (en) valacyclovir formulations
RU2010151951A (ru) Общие пролекарства гепатопротектора и ацетаминофена
US20060270707A1 (en) Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus
AU2003240113B2 (en) Formulation of nefopam and its use in the treatment of pain
US20090306228A1 (en) Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2014201024B2 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
WO2005060957A1 (en) Formulation of nefopam and its use in the treatment of pain
US20030158118A1 (en) Combination of cimetidine and cysteine derivatives for treating cancer
KR20090028045A (ko) 알러지성 비염 치료약물을 유효성분으로 함유하는 비강분무용 마이크로스피어 및 이의 제조방법
RU2007132264A (ru) Пролекарственные формы 1r, 2s-метоксамина, способ получения таких пролекарственных форм (варианты), фармацевтическая композиция, включающая их, и способ лечения недержания мочи посредством таких пролекарственных форм
US20100004310A1 (en) Pharmaceutical formulations for the treatment of alzheimer's disease
Kumar et al. Prodrugs: Harnessing chemical modifications for improved therapeutics
US20240139140A9 (en) Compositions and methods for stimulating ventilatory and/or respiratory drive
US20240009148A1 (en) Cystamine Formulations and Uses Thereof