BRPI0807157A2 - Pró-farmacos hidrófilos polares de anfetamina e outros estimulantes e processos para fabricação e uso dos mesmos - Google Patents

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Description

PRÓ-FÁRMACOS HIDRÓFILOS POLARES DE ANFETAMINA E OUTROS ESTIMULANTES E PROCESSOS PARA FABRICAÇÃO E USO DOS MESMOS
PEDIDOS CORRELATOS
Este pedido reivindica prioridade e o benefício do 5 Pedido de Patente Provisório US número 60/888.870, depositado em 8 de fevereiro de 2007, que é incorporado como referência em sua totalidade.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
A presente tecnologia descreve, em geral, novos 10 pró-fármacos/composições do estimulante anfetamina (isto é, 1-fenilpropan-2-amina) bem como conjugados hidrófilos polares de anfetamina, seus sais, outros derivados dos mesmos e suas combinações. Adicionalmente, a tecnologia descrita presentemente também se refere, de modo geral, aos 15 métodos de fabricação e uso destes novos pró- fármacos/composições.
Os estimulantes, incluindo anfetamina e seus derivados, melhoram a atividade do sistema nervoso simpático e/ou sistema nervoso central (CNS) e são 20 prescritos para o tratamento de várias condições e transtornos englobando, predominantemente, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD), transtorno de déficit de atenção (ADD), obesidade, narcolepsia, perda de apetite, depressão, ansiedade e insônia.
0 transtorno de déficit de atenção/hiperatividade
(ADHD) em crianças vem sendo tratado com estimulantes por muitos anos. Contudo, recentemente, o aumento no número de prescrições para terapia por ADHD em uma população de adultos tem, por vezes, excedido o crescimento do mercado 3 0 pediátrico. Embora existam vários medicamentos correntemente em uso para o tratamento do ADHD, tal como o metilfenidato (comercialmente disponível, por exemplo, na Novartis International AG (localizada em Basel, Suíça) sob a marca registrada Ritalin®) e o não estimulante 5 atomoxetina (comercialmente disponível na Eli Lilly and Company (localizada em Indianápolis, IN) como Strattera®), a anfetamina vem sendo a precursora na terapia do ADHD. Além disto, durante os experimentos em sala de aula, os não estimulantes mostraram menos eficácia no aperfeiçoamento do 10 comportamento e atenção de crianças que sofrem com ADHD em comparação aos derivados de anfetamina.
A terapia medicamentosa inicial para ADHD foi limitada às formulações de liberação imediata de ação rápida dos estimulantes (por exemplo, Dexedrina®, sulfato 15 de dextroanfetamina puro, comercialmente disponível na Smith Kline and French localizada no Reino Unido) que desencadeia uma fileira de efeitos colaterais potencialmente indesejáveis incluindo, por exemplo, desgaste rápido do efeito terapêutico do ingrediente ativo 20 estimulante levando aos sintomas de efeitos rebote, estresse/transtornos cardiovasculares (por exemplo, aumento dos batimentos cardíacos, hipertensão, cardiomiopatia), outros efeitos colaterais (por exemplo, insônia, euforia, episódios psicóticos), dependência e mau uso.
A deterioração comportamental (rebote/"crashing") é
observada em uma porção significativa de crianças com ADHD conforme o medicamento se desgasta, tipicamente à tarde e no começo da noite. Os sintomas de efeitos rebote incluem, por exemplo, irritabilidade, mau humor, hiperatividade 3 0 piorada em relação ao estado sem medicamento, tristeza, choro e em raros casos episódios psicóticos. Os sintomas podem ter duração rápida ou perdurar várias horas. Alguns pacientes podem experimentar efeitos retote/"crashing" tão severos que o tratamento deve ser interrompido. Os efeitos 5 rebote/"crashing" podem também levar a um comportamento de vício por induzir o paciente a administrar doses adicionais de estimulante com a intenção de prevenir surtos negativos de efeitos rebote/"crashing" antecipados e efeitos colaterais.
Os estimulantes, tais como, metilfenidato e
anfetamina, mostraram exibir efeitos noradrenérgicos e dopaminérgicos que podem levar aos eventos cardiovasculares compreendendo, por exemplo, batimentos cardíacos aumentados, hipertensão, palpitações, taquicardia e em 15 casos isolados, cardiomiopatia, acidente vascular, infarto do miocárdio e morte súbita. Consequentemente, os estimulantes disponíveis atualmente expõem o paciente com anormalidades cardíacas estruturais pré-existentes ou outras indicações cardíacas graves e mesmo a riscos de
2 0 saúde maiores e frequentemente não são usados ou usados com precaução nesta população. É digno de nota, contudo, que os efeitos cardiovasculares dos estimulantes, por exemplo, nos batimentos cardíacos e pressão sanguínea, depende da dose administrada. Como resultado, acredita-se que um tratamento 25 que mantenha as mais baixas concentrações eficazes de estimulante no sangue demonstre poucos riscos cardivasculares/efeitos colaterais.
A anfetamina e muitos de seus derivados (por exemplo, metanfetamina, 3,4-metilenodióxi-
metanfetamina/"Ecstasy") não vêm sendo bem utilizados para vários fins tais como, euforia, períodos extensos de alerta/insônia ou perda de peso rápida ou por pacientes com ADHD que desenvolveram hábitos de automedicação para prevenir sintomas de manifestação de efeitos rebote, por 5 exemplo, na ansiedade ou depressão. Os efeitos desejados pelos que fazem mau uso em potencial se originaram da estimulação do sistema nervoso central e levaram a uma classificação de Programação II ou mesmo Programação I para anfetamina (d- e 1-anfetamina individualmente e qualquer 10 combinação de ambas são programação II) e determinados derivados da mesma após passagem da Controlled Substance Act (Lei de Substâncias Controladas) (CSA) em 1970. Ambas classificações são definidas pela alta propensão de mau uso. Os medicamentos de Programação II apresentam um uso 15 médico aceito enquanto as substâncias da Programação I não se adéquam à CSA. Também, todos os produtos de anfetamina, incluindo composições com formulações de liberação prolongada e seus pró-fármacos são obrigados a incluir uma tarja preta contendo aviso na caixa informando aos
2 0 pacientes sobre o potencial de mau uso e dependência da
anfetamina.
Foi observado na técnica convencional que a maior parte dos efeitos colaterais da anfetamina é causada por um pico inicial alto do estimulante na concentração sanguínea, 25 que rapidamente cai para níveis abaixo da eficácia terapêutica (tipicamente dentro de 4-6 horas). Como conseqüência, a alta potência da dextroanfetamina (d- anfetamina) foi subsequentemente modulada por uma série de novos medicamentos com perfis de liberação crescentemente
3 0 prolongados obtidos por liberação de anfetamina mais lentamente na corrente sanguínea com o objetivo de criar resultados e regimes de tratamento mais seguros e com menos probabilidade de mau uso. Os métodos e tecnologias para geração de picos menores nas concentrações de medicamento 5 no sangue incluem, por exemplo, uso de sais misturados e composições isoméricas (isto é, sais diferentes de d- e 1- anfetamina menos potente), formulações de liberação estendida/controlada/prolongada (por exemplo, Adderall X® comercialmente disponível na Shire US, Inc. localizada em 10 Wayne, PA) e, mais recentemente, medicamentos de anfetamina (Vyvanse™ também comercialmente disponível na Shire). A opção de tratamento com medicamento ideal seria produzir concentrações de estimulante no sangue dentro de uma janela terapêutica estreita por uma duração de tempo estendida 15 seguido por um período de debilitação prolongado a fim de minimizar o estresse cardiovascular e deterioração comportamental o que também exibiria propriedades para inibição do mau uso.
Além das formulações de liberação imediata,
2 0 formulações de liberação prolongada mais novas foram
desenvolvidas com o objetivo de prover uma opção de tratamento terapêutico que oferece a conveniência de um regime de dosagem diário único versus administrações diárias múltiplas. Tais formulações também têm como 25 objetivo fornecer uma resposta eufórica. As formulações de liberação prolongada geralmente consistem em partículas de medicamento revestidas com um polímero ou combinação polimérica que retarda ou estende a absorção da substância medicamentosa ativa pelo trato gastrintestinal por um
3 0 período de tempo relativamente definido. Tais formulações frequentemente frequentemente embutem o agente terapêutico/ingrediente ativo/medicamento dentro de uma matriz polimérica de gelatina hidrocoloide hidrófila (por exemplo, hidroxipropil metilceluose, hidroxipropil celulose ou Pullulan) . Esta formulação de dosagem por sua vez se torna um gel quando entra em meio ácido, conforme encontrado no estômago de seres humanos e animais, pelo que, liberando lentamente o agente terapêutico/ingrediente ativo/medicamento. Contudo, a formulação de dosagem dissolve em um meio alcalino, conforme encontrado no intestino dos seres humanos e animais, concorrentemente liberando o medicamento mais rapidamente de modo não controlado. Algumas formulações, tais como, resinas acrílicas, dispersões de látex acrílico, ftalato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropil metilcelulose oferecem liberação prolongada aperfeiçoada nos intestinos por serem resistentes aos ambientes ácidos e dispensando o ingrediente ativo apenas em pH elevado através de um mecanismo de difusão-erosão, tanto propriamente ou misturado com polímeros hidrófilos.
Formulações de liberação prolongada vêm sendo moderadamente eficazes na provisão de uma forma de dosagem aperfeiçoada e estendida em relação aos comprimidos de liberação imediata. Não obstante, tais formulações são 25 potencialmente submetidas à liberação inconsistente, errada ou prematura do agente terapêutico devido à falha do material polimérico e elas também geralmente permitem fácil extração do ingrediente ativo utilizando um procedimento físico simples. Uma vez que as formulações de dose diária 3 0 única contêm uma quantidade maior de anfetamina que as formulações de liberação imediata, elas são mais atraentes às pessoas em potencial que fazem mau uso, consequentemente tornando a extratibilidade da substância medicamentosa uma propriedade indesejável adicional. Esta também é pelo menos 5 em parte, uma razão para o desvio aumentado do medicamento, especialmente evidente pela venda ou comércio da medicação em escolas por crianças que são pacientes ADHD e de posse de cápsulas de anfetamina de liberação prolongada. Os estimulantes obtidos são então utilizados pelos colegas que 10 não apresentam o transtorno tanto por ingestão de grandes doses ou inalação do material medicamentoso após abertura do mesmo.
A Patente US número 7.105.486 (do cessionário New River Pharmaceuticals, doravante "patente "486") descreve 15 compostos compreendendo uma fração química (denominada L- lisina) covalentemente anexada à anfetamina, suas composições e métodos de uso dos mesmos. Alegadamente, estes compostos e suas composições são úteis na redução ou prevenção de mau uso e overdose de anfetamina. A patente 20 '486 também descreve que o emprego de qualquer aminoácido que não 1-lisina (Tabela 46) não fornecerá as mesmas propriedades in vivo demonstradas pela 1-lisina-d- anfetamina (Iys-Amp, Vyvanse™). Adicionalmente, uma vez que a lisina é m aminoácido natural e padrão, o rompimento do
2 5 novo pró-fármaco ocorre mais rápido que o desejado para reduzir o perfil de efeito colateral. Assim, a liberação rápida da anfetamina de tais composições de conjugado de aminoácido padrão pode causar um aumento na pressão sanguínea e batimentos cardíacos encontrado em outros 30 tratamentos com estimulante convencionais. Como resultado, ainda existe a necessidade dentro da técnica de uma forma de dosagem mais segura de anfetamina e regime de tratamento que seja terapeuticamente eficaz e possa prover liberação prolongada e efeito terapêutico prolongado.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em geral, a tecnologia descrita presentemente em pelo menos um aspecto é, por exemplo, uma composição de anfetamina de liberação controlada, lenta/prolongada, na forma de pró-fármaco, que permite distribuição 10 lenta/prolongada/controlada do estimulante no sistema sanguíneo de um ser humano ou animal dentro de uma janela terapêutica segura mediante administração ora. Pelo menos algumas composições/formulação da tecnologia atual podem abaixar os efeitos rebote, tensão cardiovascular, 15 dependência/mau uso potencial e/ou outros efeitos colaterais de estimulante comum associados à anfetamina e compostos semelhantes. Tais composições podem também aumentar a duração da eficácia terapêutica, facilidade de aplicação, adequação ao paciente e/ou qualquer combinação 20 destas características quando administradas especificamente por via oral.
Assim, a tecnologia descrita presentemente provê composições compreendendo pelo menos um estimulante quimicamente anexado a um ligante hidrófilo polar, seu sal, 25 derivado ou uma combinação do mesmo, que pode diminuir ou eliminar atividade farmacológica do estimulante até ser liberado in vivo em um ser humano ou um animal. O estimulante quimicamente anexado (preferivelmente covalentemente anexado) ao ligante hidrófilo polar da 3 0 presente tecnologia é o estimulante na forma de pró- fármaco, que pode ser referido como um medicamento estimulante hidrófilo, polar, e pode ser convertido em sua forma ativa no corpo por processos metabólicos normais. Embora não desejando estar ligado a qualquer teoria 5 específica, acredita-se que um ou mais conjugados hidrófilos polares da presente tecnologia sejam mais segundos que outras formas de liberação prolongadas de anfetamina pela provisão de níveis sanguíneos controlados por um período de tempo prolongado, assim impedindo os 10 efeitos rebote, estresse cardiovascular e euforia associados às opções convencionais de tratamento com estimulante. Um ou mais medicamentos estimulantes hidrófilos, polares da presente tecnologia são estáveis nos testes que estimulam procedimentos que provavelmente serão 15 usados por químicas ilícitas nas tentativas de liberar os estimulantes.
A tecnologia descrita presentemente provê, adicionalmente, métodos de distribuição terapêutica controlada de composições de anfetamina por administração oral. A liberação de anfetamina seguindo-se administração oral dos conjugados hidrófilos polares da presente tecnologia pode ocorrer gradualmente por um período de tempo prolongado, desta forma eliminando elevações não pretendidas (por exemplo, picos de concentração do nível sanguíneo) dos níveis do medicamento na corrente sanguínea de um paciente humano ou animal. Novamente, não desejando estar ligado a qualquer teoria específica, acredita-se também que tais picos nos níveis sanguíneos possam levar a um medicamento eufórico "alto" e efeitos cardiovasculares 3 0 semelhantes à pressão sanguínea e batimentos cardíacos aumentados. Adicionalmente, os níveis sanguíneos prolongados são obtidos dentro de uma faixa terapêutica eficaz por uma duração mais longa que em outras terapias convencionais, pelo que evitando um efeito adverso.
Pelo menos algumas composições compreendendo os
pró-fármacos estimulantes da presente tecnologia são resistentes ao mau uso por vias de administração parenteral, tais como, "penetração" intravenosa, "respiração" intranasal, ou inalada, "respirada", que são 10 frequentemente empregadas durante uso ilícito. A presente tecnologia assim provê uma modalidade de tratamento à base de estimulante e forma de dosagem para determinados transtornos que requerem o estímulo do CNS, tais como, ADHD, ADD, obesidade, narcolepsia, perda do apetite, 15 depressão, ansiedade abstinência e insônia com potencial de mau uso reduzido ou impedido. Embora não desejando estar ligado a qualquer teoria específica, acredita-se que o tratamento de tais condições do CNS conforme observadas acima, com as composições da presente tecnologia resulte na 20 possibilidade de mau uso substancialmente reduzida quando comparado às modalidades de tratamento e formas de dosagem com estimulante existentes.
Pelo menos algumas composições compreendendo os pró-fármacos estimulantes da presente tecnologia também 25 podem ser empregadas para tratamento de mau uso e dependência com estimulante (cocaína, metanfetamina), para melhora do estado de alerta em campo de batalha e/ou combate a fadiga.
Em um primeiro aspecto, a tecnologia descrita 3 0 presentemente provê uma composição para estimular o sistema nervoso central de um ser humano ou animal, compreendendo pelo menos um estimulante quimicamente anexado a um ligante hidrófilo polar, seu sal, derivado ou uma combinação do mesmo.
Preferivelmente, o ligante hidrófilo polar antes da
anexação química a pelo menos um estimulante compreende um ou mais grupos funcionais consistindo essencialmente em hidroxila, ácido carboxílico, amina primária, amina secundária, cetona, aldeído, haleto de acetila, fosfato, 10 fosfono, sulfato, sulfonila, sulfonamida ou tiol. Por exemplo, o ligante hidrófilo polar pode ser um aminoácido diferente do padrão, um aminoácido sintético, um derivado de aminoácido, um precursor de aminoácido, um álcool amino, um carboidrato fosforilado, um álcool de açúcar, um 15 fosfolipídeo, ou uma mistura dos mesmos. Em outro exemplo, o ligante hidrófilo polar pode ser de alguns substratos naturais ou outros grupos hidrófilos.
As composições da presente tecnologia preferivelmente não possuem ou possuem uma atividade
2 0 farmacológica substancialmente diminuída quando
administradas através de injeção ou vias intranasais de administração. Contudo, elas permanecem oralmente biodisponíveis. Novamente, não desejando estar ligado a qualquer teoria específica, a biodisponibilidade pode ser 25 um resultado da hidrólise da ligação química (por exemplo, uma ligação química) seguindo-se administração oral. Hidrólise da ligação química depende do tempo, pelo que, permite que a anfetamina ou outro estimulante se torne disponível em sua forma ativa por um período de tempo
3 0 prolongado. Em pelo menos uma concretização, a liberação de anfetamina ou outro estimulante é diminuída ou eliminada quando a composição da presente tecnologia é distribuída por vias parenterais.
Por exemplo, em uma concretização, a composição da 5 presente tecnologia mantém sua eficácia e resistência ao mau uso seguindo-se a quebra do comprimido, cápsula ou outra forma de dosagem oral. Em contraste, formulações de liberação prolongada convencionais empregadas para controlar a liberação da anfetamina, por exemplo, através 10 da incorporação nas matrizes estão sujeitas à liberação de até todo o teor/dose de anfetamina imediatamente seguindo- se a quebra. Quando o teor do comprimido quebrado é injetado ou respirado, a dose maior de anfetamina produz um efeito "impetuosidade" desejado pelos dependentes.
Exemplos de estimulantes que podem ser quimicamente
anexados aos ligantes hidrófilos polares da presente tecnologia incluem anfetamina, adrafinil, modafinil, aminorex, benzilpiperazina, catinona, clorfentermina, clobenzorex, ciclopentamina, dietilpropiona, efedrina, fenfluramina, 4-metil-aminorex, metilona, metilfenidato, pemolina, fentermina, fenilefrina, propilexadrina, pseudoefedrina, sinefrina, seus metabolitos, seus derivados, e suas combinações. Em algumas concretizações da presente tecnologia, pelo menos um estimulante é anfetamina, seu metabolito, um derivado do mesmo ou uma mistura do mesmo. Anfetamina pode estar na forma de dextro- (d-), levo-(l-), ou racêmica. Uma anfetamina preferida é d- anfetamina, que é preferivelmente anexada a um amino ácido diferente do padrão com um perfil de toxicidade conhecido. 3 0 Além disto, a d-anfetamina seria preferivelmente anexada, por exemplo, a 1-carnitina, 2-sacaropina, I-lisinol, ácido benzóico, ácido cítrico, colina, EDTA ou ácido succínico.
Em outro aspecto, a tecnologia descrita presentemente provê um método para tratamento de um paciente humano ou animal com um transtorno ou condição que requeira a estimulação do CNS (Sistema Nervoso Central) do paciente compreendendo a etapa de administração oral ao paciente que precise de uma composição formulada para dosagem oral compreendendo pelo menos um conjugado de anfetamina de amino ácido diferente do padrão da presente tecnologia, onde os níveis de anfetamina no sangue do corpo do paciente não são desnecessariamente elevados (isto é, picos no nível sanguíneo), assim prevenindo estresse cardiovascular adicional, por exemplo, pressão sanguínea e/ou batimentos cardíacos aumentados.
Em outro aspecto, a tecnologia descrita presentemente provê um método para tratamento de um paciente humano ou animal com um transtorno ou condição que requer a estimulação do CNS do paciente, compreendendo administração oral ao paciente que precise de uma composição formulada para dosagem oral compreendendo uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um estimulante quimicamente anexado a um ligante hidrófilo polar, seu sal, derivado ou uma combinação do mesmo. Preferivelmente, após administração oral de acordo com a presente tecnologia, os níveis do estimulante no sangue, tal como, anfetamina no corpo do paciente, podem manter um nível de efeito terapêutico, porém não resultam em um efeito eufórico, (tal como o observado com o mau uso das 3 0 anfetaminas ou outros estimulantes). Em pelo menos uma concretização da presente tecnologia, a anexação química (preferivelmente anexação covalente) do ligante hidrófilo polar ao estimulante na composição pode diminuir substancialmente o potencial para overdose quando a composição é administrada ao paciente por diminuição da toxicidade do estimulante em doses acima daquelas consideradas terapêuticas, enquanto mantendo a atividade farmacêutica do agente/ingrediente ativo dentro de uma fase de dose normal. Sem desejar estar ligado a qualquer teoria específica, acredita-se que a fração hidrófila polar conjugada com a anfetamina ou outro estimulante pode diminuir ou eliminar a atividade farmacológica do estimulante. Portanto, a restauração da atividade requer a liberação do estimulante do conjugado do ligante hidrófilo polar.
Em um aspecto adicional, a tecnologia descrita presentemente provê um método para liberação de anfetamina, compreendendo provisão a um paciente humano ou animal com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um 20 conjugado hidrófilo, polar de anfetamina, que pode prover uma área terapeuticamente bioequivalente sob a curva (AUC) quando comparado à anfetamina livre, porém não fornecendo uma concentração máxima (Cmax) que resulte em batimentos cardíacos e pressão sanguínea aumentados ou euforia 25 relacionada ao medicamento quando administrada oralmente.
Outros objetivos, vantagens e concretizações da invenção serão descritos a seguir e ficarão claros desta descrição e prática da invenção.
BREVE DESCRIÇÃO DAS VÁRIAS VISTAS DOS DESENHOS 3 0 A figura 1 compara concentrações plasmáticas médias liberadas de ratos que receberam administração oral de 1- homoarginina-d-anfetamina ou 1-lisina-d-anfetamina.
A figura 2 compara os níveis sanguíneos relativos de d-anfetamina liberdade 1-homoarginina-d-anfetamina e 1- lisina-d-anfetamina.
As figuras 3 e 4 ilustram a diferença nos níveis sanguíneos obtidos dos resultados de estudo mostrados na figura 2.
A figura 5 compara concentrações plasmáticas médias de quatro (4) estudos orais de ratos que receberam administração de 1-homoarginina-d-anfetamina ou 1-lisina-d- anfetamina .
A figura 6 compara concentrações plasmáticas médias liberadas de ratos que receberam administração oral de 1- citrulina-d-anfetamina ou 1-lisina-d-anfetamina.
A figura 7 compara concentrações plasmáticas médias liberadas de ratos que receberam administração oral de sarcosina-d-anfetamina ou 1-lisina-d-anfetamina.
A figura 8 compara as concentrações plasmáticas médias de d-anfetamina liberada de ratos que receberam administração oral de 1-homocitrulina-d-anfetamina, 1- homoarginina (NO2)-d-anfetamina ou 1-lisina-d-anfetamina.
A figura 9 compara as concentrações plasmáticas médias de d-anfetamina liberada de ratos que receberam administração intranasal de 1-homoarginina-d-anfetamina ou 1-lisina-d-anfetamina.
A figura 10 compara as concentrações plasmáticas médias de d-anfetamina liberada de ratos que receberam administração intravenosa de d-anfetamina, 1-homoargina-d- anfetamina ou 1-lisina-d-anfetamina. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A tecnologia descrita presentemente se refere aos novos pró-fármacos/composições de estimulantes, mais especificamente aos estimulantes anexados quimicamente aos 5 ligantes hidrófilos polares, seus sais, derivados ou suas combinações. Métodos de fabricação e uso dos pró- fármacos/composições da presente tecnologia também são revelados.
Conforme empregado no presente documento, um 10 aminoácido "diferente do padrão" se refere a um aminoácido que ocorre naturalmente que não é um dos 2 0 aminoácidos "padrão". Aminoácidos diferentes do padrão não possuem códon genético, nem são incorporados às proteínas de origem natural. Uma categoria de aminoácidos diferentes do padrão 15 são os metabolitos de outros aminoácidos.
Conforme empregado no presente documento, um "derivado de aminoácido" é uma versão quimicamente modificada de um aminoácido ocorrendo naturalmente (padrão ou diferente do padrão). Conforme empregado no presente 20 documento, um "precursor de aminoácido" se refere a uma molécula que pode ser tanto química ou metabolicamente rompida em um aminoácido ocorrendo naturalmente (padrão ou diferente do padrão). Conforme empregado no presente documento, a "aminoácido sintético" é um aminoácido que não 25 ocorre naturalmente. Conforme empregado no presente documento, um "álcool amino" se refere a um derivado de um aminoácido (padrão ou diferente do padrão, natural ou sintético) onde o grupo ácido carboxílico foi reduzido a um álcool.
3 0 Conforme empregada no presente documento, "anfetamina" significa qualquer derivado de fenetilamina simpatomimético que possui atividade estimulante no sistema nervoso central, tal como, porém não limitado a anfetamina (alfa-metil-fenetilamina), metanfetamina, p-
metoxianfetamina, metilenodioxianfetamina, 2,5-dimetóxi-4- metilanfetamina, 2,4,5-trimetoxianfetamina e 3,4- metilenodióxi-metanfetamina.
Conforme empregada no presente documento, "de modo consistente com as instruções do fabricante" ou expressão semelhante que inclua, porém não esteja limitada, ao consumo de quantidades maiores que as descritas no rótulo ou indicadas por um médico licenciado e/ou alteração por qualquer meio (por exemplo, rompimento, fusão, separação, etc.) da formulação de dosagem, tal que, a composição possa ser injetada, inalada ou respirada.
Conforme empregado no presente documento, os termos, tais como, "diminuído", "reduzido" ou "abaixado" incluem pelo menos uma alteração de 10% na atividade farmacológica com alterações percentuais maiores sendo preferidas para redução no potencial de mau uso e potencial de overdose. Por exemplo, a alteração também pode ser superior a 25%, 35%, 45%, 55%, 65%, 75%, 85%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou de incrementos.
Algumas abreviaturas que podem ser utilizadas no presente pedido incluem: DCC = dicicloexilcarbodiimida, NHS = N-hidroxisuccinimida, EtOAc = acetato de etila, MsOH = ácido metanossulfônico, EDCI = l-Etil-3-(3-
dimetilaminopropil)carbodiimida, PyBrOP = Hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfônio, NMM = N-metilmorfolina ou 4-metilmorfolina, TEA = trietilamina, CDI = diimidazol carbonila, IPAC = acetato de isopropila, DEA = dietilamina, BOP = Hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-
ilóxi)tris(diraetilamino)fosfônio.
De acordo com algumas concretizações, a presente 5 tecnologia provê estimulantes tais como anfetamina na forma de pró-fármaco. Mais especificamente, o pró-fármaco estimulante compreende pelo menos um estimulante quimicamente anexado a um ligante hidrófilo polar, seu sal, derivado ou uma combinação do mesmo.
De acordo com a tecnologia descrita presentemente,
moléculas hidrófilas polares ou ligantes podem ser quimicamente (preferivelmente covalentemente) anexados à anfetamina (d-, 1-, ou forma racêmica ou uma mistura dos mesmos) para produzir novos pró-fármacos hidrófilos, 15 polares de anfetamina. Outros estimulantes (incluindo estimulante ou medicamentos semelhantes à estimulante) podem também ser modificados com estes ligantes. Alguns exemplos de outros estimulantes incluem adrafinil, modafinil, aminorex, benzilpiperazina, catinona,
clorfentermina, clobenzorex, ciclopentamina,
dietilpropiona, efedrina, fenfluramina, 4-metil-aminorex, metilona, metilfenidato, pemolina, fentermina, fenilefrina, propilexadrina, pseudoefedrina e sinefrina. Metabolitos e seus derivados e outros estimulantes também seriam 25 modificados com o mesmo benefício em potencial. Exemplos de metabolitos de anfetamina incluem p-hidroxianfetamina e p- hidroxiefedrina.
Favor observar que, embora a presente tecnologia algumas vezes possa ser descrita com referência apenas à 3 0 anfetamina, a mesma é usada meramente como exemplo. Deve ser entendido que qualquer método ou composição da tecnologia presentemente descrita não está limitado à anfetamina.
De acordo com pelo menos algumas concretizações, os ligantes hidrófilos polares apropriados a presente tecnologia contém pelo menos um dos seguintes grupos funcionais: hidroxila, ácido carboxílico, amina (primária ou secundária), cetona ou aldeído, haleto de acetila, fosfato, fosfono, sulfato, sulfonila, sulfonamida e tiol. Estes grupos funcionais podem ser quimicamente anexados à anfetamina, através da amina primária da anfetamina de modo a formar as seguintes ligações químicas: carbamato, amida, uréia, fosfonamida, fosfonamida, ou tiouréia. Os produtos finais do pró-fármaco da presente tecnologia podem se apresentar em várias formas de derivado, tais como, formas de sal, dependendo de outra funcionalidade dos ligantes anexados e quaisquer etapas de desproteção que possam ou não ser necessárias.
Sais do estimulante quimicamente anexado ao ligante hidrófilo polar que podem ser formados e empregados incluem, porém não estão limitados ao mesilato, cloridrato, sulfato, oxalato, triflato, citrato, malato, tartrato, fosfato, nitrato, benzoato, acetato, carbonato, hidróxido, sódio, potássio, magnésio, cálcio, zinco e sais de sódio. Adicionalmente, de acordo com algumas concretizações, os sais podem ser necessários em múltiplas formas, (por exemplo, di, tri ou tetra). Outras formas dos derivados, tais como, base livre, ácido livre ou formas neutras podem também ser preparadas, dependendo do ligante hidrófilo 3 0 polar empregado. Os ligantes hidrófilos polares apropriados à
tecnologia descrita presentemente podem tomar várias formas. Estas formas podem ser divididas em várias categorias incluindo aminoácidos diferentes do padrão, 5 derivados de aminoácido, precursores de aminoácido, amino alcoóis, derivados de aminoácido sintético, carboidratos fosforilados, alcoóis de açúcar, fosfolipídeos, substratos naturais e outros grupos hidrófilos ou ligantes. Eles podem estar na forma d-, 1- ou racêmica ou uma mistura das mesmas 10 juntamente com várias outras formas
enantioméricas/diastereoméricas possíveis dependendo dos ligantes. Por exemplo, o aminoácido diferente do padrão empregado para produzir o pró-fármaco estimulante da presente tecnologia pode ser tanto aminoácido na forma d- ou 2-, aminoácido racêmico ou suas misturas.
apropriados à tecnologia descrita presentemente incluem homoarginina, citrulina, homocitrulina, hidroxiprolina, ácido 2-hidróxi-4-(metiltio) butanóico (HMB), homoserina, 20 ácido γ-aminobutírico, β-alanina, taurina, glutationa, estatina, homocisteína, selenometionina e suas combinações. Estruturas de alguns aminoácidos diferentes do padrão são ilustradas a seguir.
Exemplos de aminoácidos diferentes do padrão
25
2 Homoarginina
NH2
NH
30
Homoci trui ina
NH2
0 10
25
'2
Q Hoiaocistoina
Exemplos de derivados de aminoácidos ou precursores
apropriados na tecnologia descrita presentemente incluem isoserina, Ν-ω-nitro-arginina, N-ε,ε-dimetil-lisina,
butionina, ácido cistéico, etionina, (2-amino etil) cisteína, cistationina, ácido 2-amino-3-etioxibutanóico,
2 0 metilserina, sacaropina, etoxiteorina, e suas combinações. Estruturas de alguns derivados de aminoácidos ou precursores para emprego na prática da presente tecnologia são fornecidas a seguir.
O
HO y NH 2 isoserina
OH
ácido L-cistéi.eo
30 NH HO.
O
H H ΝνΝ,κ1Λ
γ NO2
NH
N-nitro-L-arginina
H2N
H0>. > ^OH
O
L-a-metilserina
N-e,e-dimetil-L-lisina
ίο
15
20
25
Exemplos de aminoácidos sintéticos apropriados para uso na tecnologia descrita presentemente incluem ácido 2- amino-3-guanidino propiônico, ácido 2-amino-3-ureído propiônico, ácido 2-amino benzóico, ácido 3-amino benzóico, ácido 4-amino benzóico, ácido 2-aminometil benzóico, ácido 3-aminometil benzóico, ácido 4-aminometil benzóico, ácido 5-acetamido-2-amino benzóico, ácido (3,4)-diamino benzóico, ácido (3,5)-diamino benzóico, ácido 2-amino-3-metóxi benzóico, ácido 4-nitroantranílico e suas combinações. Estruturas de alguns aminoácidos sintéticos para emprego na prática da presente tecnologia são fornecidas a seguir.
O
HO"
NH5
0 U
« Klll ACiuu eminu-j
[\ [\ Ho ureidopropiônico
H
ávcido L-2-amino-3-
0
HO-
NHÇ
NH
U
N NH2 H 2
ácido L-2-amino-3- guanidinopropiônico
30
H5N
Ácido 4-amino benzóico 10
15
Exemplos de alcoóis amino apropriados para uso na tecnologia descrita presentemente include alaninol, indano, norefedrina, asparaginol, aspartimol, glutamol, leucinol, metioninol, fenilalaninol, prolinol, triptofanol, valinol, isoleucinol, argininol, serinol, tirosinol, treoninol, cisteinol, lisinol, histidinol, e suas combinações. Estruturas de alguns alcoóis amino para emprego na prática da presente tecnologia são fornecidas a seguir.
alaninol
serinol
lisinol
NH;
Outros ligantes hidrófilos polares que podem ser usados para produzir pró-fármacos estimulantes da presente tecnologia incluem carboidratos fosforilados, alcoóis de açúcar, fosfolipídeos, substratos naturais e outros grupos hidrófilos. Conforme empregado no presente documento, carboidratos fosforilados se refere aos carboidratos que ocorrem na natureza e foram tanto química, enzimática ou biologicamente fosforilados. Um álcool de açúcar é derivado de um açúcar que teve o grupo aldeído do açúcar reduzido em um álcool. Os alcoóis de açúcar são muito usados para substituir o açúcar. Exemplos de alcoóis de açúcar apropriados para uso na tecnologia descrita presentemente incluem manitol, sorbitol, eritritol, glicerol, isomalte, lactitol, maltitol e xilitol. Estruturas de alguns alcoóis de açúcar para emprego na prática da presente tecnologia são fornecidas a seguir:
glicerol
10
15
20
25
30
OH eritritol
OH
Fosfolipídeos se referem aos mono ou diglicerídeos ocorrendo naturalmente que foram fosforilados. Conforme empregado no presente documento, "substratos naturais" se referem às moléculas polares que são prontamente encontradas nos seres humanos e podem incluir nutrientes essenciais ou não essenciais e componentes biológicos. Outros grupos hidrófilos ou ligantes incluem exemplos de compostos que ocorrem ao natural ou são considerados como não tóxicos e não poderiam ser prontamente classificados em outros grupamentos.
Exemplos de alguns substratos naturais apropriados para uso na tecnologia descrita presentemente incluem carnitina, ácido benzóico, ácido tartárico, biotina, ácido cítrico, ácido pantotênico e sais, colina, dímero de cistina, ácido láctico, niacina, riboflavina, tiamina, Vitamina A, Vitamina B 12, Vitamina D2, Vitamina D3, ácido ascórbico, e suas combinações. Estruturas de alguns substratos naturais preferidos para emprego na prática da presente tecnologia são fornecidas a seguir.
O
Ό'
HCX^O
camitina
OH
N+
I
ácido citrico
0=^ OH V~OH OH O Exemplos de outros grupos hidrófilos apropriados para uso na tecnologia descrita presentemente incluem ácido etileno diamina tetraacético (EDTA), hidroxianisol t- butilado (BHA), ácido propiônico, ácido sórbico, ácido eritórbico, metil parabeno, gaiato de propila, propil parabeno, ácido tiodipropiônico, propileno glicol, piridoxina, ácido adípico, ácido succlnico, ácido málico, acetoina, ácido N-butírico, vanilina, geraniol, antranilato de metila, benzoina, álcool benzílico, e suas combinações. Estruturas de dois grupos hidrófilos representativos para emprego na prática da presente tecnologia são fornecidas a seguir.
O
ácido sórbico
OH
OH
De modo geral, para produzir um pró-fármaco estimulante da presente tecnologia, um ligante hidrófilo polar selecionado (por exemplo, um amino ácido diferente do padrão disponível comercialmente ou derivado de aminoácido) pode ser adicionado ao estimulante (por exemplo anfetamina) nas formas dextro, levo ou racêmica. Dependendo do ligante hidrófilo polar selecionado, um ou mais grupos funcionais no ligante hidrófilo polar podem ou não se precisar de proteção antes do acoplamento do ligante ao estimulante.
Por exemplo, de modo a conjugar um aminoácido a uma anfetamina, um ou mais grupos amino são preferivelmente protegidos antes do aminoácido ser reagido com a anfetamina. Agentes e métodos para proteger grupos amino em um reagente são conhecidos na técnica. Exemplos de grupos de proteção que podem ser usados para proteger os grupos amino incluem, porém não são limitados ao fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc), carbonato de t-butila (Boc), acetato de triflúor (TFA), acetato (Ac) e benziloxicarboniIa (Z) . Após acoplamento com qualquer procedimento de acoplamento padrão, a desproteção pode ocorrer com vários ácidos fortes para fornecer a forma de sal correspondente. As formas de sal podem também ser comutadas, primeiro por colocação do produto em base livre e então adição de qualquer ácido. Sais neutros, de base livre ou aniônicos podem também ser formados. A desproteção adicional pode ser necessária no caso de alguns ligantes hidrófilos polares tais como, homoarginina e qualquer derivado de uréia protegido. Estas desproteções geralmente ocorrem sob condições de hidrogenação.
Em outro exemplo, o acoplamento de carnitina (d-, 25 I-ou racêmica) à anfetamina pode requerer proteção do grupo hidroxila antes do acoplamento. De acordo com algumas concretizações, o emprego de um grupo silila ou benzoila para proteger o grupo hidroxila seria preferido. A desproteção da silila pode ocorrer em meios aquosos ou 30 ligeiramente ácidos. Por outro lado, a desproteção da benzoila geralmente requer condições básicas fortes, tais como, na presença de NaOMe.
Mais especificamente, empregando um amino ácido diferente do padrão e anfetamina como um exemplo, o amino ácido diferente do padrão pode ser anexado à anfetamina para obtenção de um conjugado de aminoácido de anfetamina ou seus sais de acordo com a tecnologia descrita presentemente. Preferivelmente, o aminoácido é covalentemente anexado à anfetamina através do término C do aminoácido. 0 término N ou o grupo amino da cadeia lateral do aminoácido pode estar em um estado livre e desprotegido ou na forma de um sal do mesmo. Alternativamente, em algumas concretizações, o aminoácido pode ser anexado à anfetamina através do término N. Exemplos de sais de conjugados de aminoácido de anfetaminas que podem ser formados e administrados aos pacientes de acordo com a tecnologia descrita presentemente incluem, porém não estão limitados ao mesilato, cloridrato, sulfato, oxalato, triflato, citrato, malato, tartrato, fosfato, nitrato, e sais de benzoato, e suas misturas.
De modo a conjugar o aminoácido com a anfetamina, um ou mais grupos amino são preferivelmente protegidos usando agentes descritos acima antes do aminoácido ser reagido com a anfetamina. Os aminoácidos cujos grupos amino
2 5 são protegidos podem ser referidos como um aminoácido
protegido N. Pode-se tanto proteger os grupos amino in si tu durante o processo de produção quanto usar aminoácidos protegidos N, comercialmente disponíveis, de forma direta. Preferivelmente, o grupo ácido carboxílico no aminoácido
3 0 protegido N é ativado por um agente de ativação de ácido (algumas vezes denominado reagente de acoplamento) para ajudar a reação do aminoácido protegido N com a anfetamina. Informações gerais com relação à reação dos aminoácidos para formar ligações de peptídeo podem ser encontradas, por 5 exemplo, em G.C. Barett7 D. T. Elmare, Amino Acids and Peptides, páginas 151-156, Cambridge University Press, Reino Unido (Primeira edição, 1998); Jones, J., Amino Acid and Peptide Synthesis, páginas 25-41, Oxford University Press, Reino Unido (Segunda Edição, 2002), que são 10 incorporados aqui como referência em sua totalidade.
Uma categoria de agentes de ativação de ácido (reagentes de acoplamento) bem conhecida na técnica é a das carbodiimidas. Exemplos de agentes de ativação de ácido carbodiimida incluem, porém não estão limitados à dicicloexilcarbodiimida (DCC), l-etil-3-(3'-
dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDCI) e
diisopropilcarbodiimida (DIPCDI). Exemplos de outros reagentes de acoplamento que seriam empregados incluem hexafluorfosfato bromo-tris-pirrolidino fosfônio,
hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)-tris-
(dimetilamino)-fosfônio, PCl5/PhH, SOCl2, N2H4, 1- etoxicarbonil-2-etóxi-l,2-diidroquinolina, outros reagentes de fosfônio e reagentes de urônio. O emprego de haleto de acila ou de anidrido apropriado é também contemplado.
0 conjugado de aminoácido de anfetamina protegido N
resultante da reação do aminoácido protegido N e anfetamina é descrito acima e pode ser desprotegido ou não protegido com um ácido forte para produzir a forma de sal final correspondente do conjugado de aminoácido da anfetamina.
3 0 0 Esquema 1 a seguir ressalta uma via exemplar para a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado à homoarginina de acordo com a tecnologia descrita presentemente. Neste esquema de reação exemplar, uma forma do sal HCl de homoarginina-anfetamina é produzida. 0
homoarginina protegida com nitro (Boc-homoarginina(Nitro)) como o material de partida. Neste esquema de reação exemplar, o agente de acoplamento EDCI é adicionado à Boc- homoarginina. N-hidróxi succinamida (NHS) é então adicionada a uma mistura de reação em dimetilformamida (DMF) . É formado um éster succínico de Boc- homoarginina (nitro) estável, ainda não ativado. Anfetamina é então adicionada ao éster succínico de Boc- homoarginina (nitro) resultante para obter o pró-fármaco protegido correspondente, Boc-homoarginina(nitro)-Amp. Este pró-fármaco protegido pode ser desprotegido ou não protegido usando hidrogenação, seguido por um ácido forte, tal como, ácido metanossulfônico (MsOH) ou ácido clorídrico, para produzir o pró-fármaco de anfetamina, que é um sal cloridrato de homoarginina-anfetamina neste esquema de reação exemplar.
procedimento emprega t-butiloxicarbonila (Boc)
e
NHS, EDCI, DIPEA DMF
I O
H
NH Esquema I
Exemplos de outros solventes que podem ser usados na tecnologia descrita presentemente incluem, porém não estão limitados ao acetato de isopropila (IPAC), acetona e diclorometano (DCM), dimetilformamida (DMF), acetato de etila, clorofórmio, sulfóxido de dimetila, dioxano, éter dietílico, éter metil fc-butílico, hexanos, heptano, metanol, etanol, isopropanol e butanol. Uma mistura de solventes diferentes também pode ser empregada. Cobases, tais como, aminas terciárias podem ou não ser adicionadas à reação de acoplamento da tecnologia presentemente descrita. Exemplos de cobases apropriadas incluem, porém não estão limitados a 1-metilmorfolina (NMM), 4-metilmorfolina, trietilamina (TEA), amônia ou qualquer base de amina terciária.
A anfetamina a ser quimicamente anexada aos ligantes hidrófilos polares da tecnologia descrita presentemente podem estar na forma d, forma 1 ou forma racêmica ou podem ser uma mistura destas. De acordo com
2 0 algumas concretizações da tecnologia descrita presentemente, d-anfetamina (dextroanfetamina) e um amino ácido diferente do padrão com um perfil de toxicidade conhecido são preferivelmente usados para obter um pró- fármaco de anfetamina. Outros ligantes hidrófilos polares 25 preferidos para formar pró-fármacos d-anfetamina incluem, por exemplo, 1-carnitina, 1-sacaropina, 1-lisinol, ácido benzóico, ácido cítrico, colina, EDTA ou ácido succínico. De acordo com algumas outras concretizações, o pró-fármacos de d-anfetamina podem ser empregados em combinação com um 30 pró-fármaco de 2-anfetamina ou 1- anfetamina propriamente. O Esquema 2 a seguir ressalta uma via exemplar para a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado a selenometionina de acordo com a tecnologia descrita presentemente. 0 pró-fármaco anfetamina produzido no presente documento está em uma forma de sal sulfato.
Λ -CH3 ΛΙΙ
Se sé
. o S dcc.nhs^ I 0
^OaN-V0h EtOAc
10
15
25
cr
-CH3 g 'CH3
■ 'CO —
o J^y
Cr
-no
sé0”3 séCH3
^iiVro a^riO
Sal sulfato
Esquema 2
0 Esquema 3 a seguir ressalta uma via exemplar para
2 0 a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado à estatina de acordo com a tecnologia descrita presentemente. 0 pró-fármaco anfetamina produzido no presente documento está em uma forma de sal HCl.
NHBoc |vjl_l
1. EDCI I anfetamina
2. HCI
Esquema 3
0 Esquema 4 a seguir ressalta uma via exemplar para
3 0 a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado 10
25
30
à isoserina de acordo com a tecnologia descrita presentemente. O pró-fármaco anfetamina produzido no presente documento está em uma forma de sal de MsOH.
I o o I o o
'^Ο^Ν'^γ^'ΟΗ DCC, NHS
H O -!---hO °
Y EtOAc V
m —.
H O ° JlH1 U X
-'N 1
\l ° 0I ° I f^\\
^ Ácido anidro (HCl em dioxano) ^
H <jj H -_ 2 Tu η
. . OH
2. MsOH
SaX de MsOH
Esquema 4
0 Esquema 5 a seguir ressalta uma via exemplar para
a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado à sacaropina de acordo com a tecnologia descrita presentemente. 0 pró-fármaco anfetamina produzido no presente documento se encontra em várias formas de sal.
20
1. EDCl
2· d-anfetamina
'°"f
'0^
Acido Anidro Esquema 5
O Esquema 6 a seguir ressalta uma via exemplar para a sintese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado à cistationina de acordo com a tecnologia descrita presentemente. 0 pró-fármaco anfetamina produzido no presente documento está em uma forma do sal HCl.
a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado à etoxiteorina de acordo com a tecnologia descrita presentemente. 0 pró-fármaco anfetamina produzido no presente documento está em uma forma do sal HCl.
O Esquema 8 a seguir ressalta uma via exemplar para a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado ao ácido 2-amino-3-guanidino propiônico de acordo com a
3 0 tecnologia descrita presentemente. O pró-fármaco anfetamina
10
1. EDCI,
2. HCI
anfetamina
o
o
15
Esquema 6
O Esquema 7 a seguir ressalta uma via exemplar para
1 EDCl an^e^ajn:*-na
2. HCI
H
sal HCI
25
Esquema 7 produzido no presente documento está em uma forma de sal MsOH.
^tljY
wVll-HO,
NH
DCC, NHS EtOAc
h"X"'ho2
,NH
10
H"yKo2
NH
NH
EtOAc
HNYK'N02
15
20
25
hnYK'no2 NH
ίΠ)
1. H2ZPd, EtOAe
2. MsOH
HN^NH2 NH
mo
Sal de MsOH
Esquema 8
0 Esquema 9 a seguir ressalta uma via exemplar para a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado ao carbamato de lisinol de acordo com a tecnologia descrita presentemente. 0 pró-fármaco anfetamina produzido no presente documento está em uma forma do sal HCl.
λΛ JU
CDl1 IPAC
OH
^ο^ν^οΛνα,ν
H Vs=J
30
fl
O N' Ό' 'N 7 H W
■j _ anfetamina
2. HCI
JXJO
Sal HCI Esquema 9
O
NH2 HN^N-X,
Wn
CDI, IPAC
10
25
0 A λ jO
Wn
1. amfetamina -»
2. DEA1 NaOMe
HjN OH
Esquema 10
0 Esquema 10 acima ressalta uma via exemplar para a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado ao lisinol-uréia de acordo com a tecnologia descrita presentemente.
0 Esquema 11 a seguir ressalta uma via exemplar para a síntese de anfetamina quimicamente ligada a um carboidrato fosforilado de acordo com a tecnologia descrita presentemente.
HO'
I o
^ n OM 1. Proteção OH-primaria Il ||
2. Proteção OH-secundâria H
JLJL -► H OhP JT JT
HO jp OH 3.Desproteção 0H-primária ΗΟ^^^'^Τ^^ΟΗ
Q|_| 4 .Fosforilação
5.Ativação de fosfato
6.Anfetamina
7.Desproteção
OH
Esquema 11
O Esquema 12 a seguir ressalta uma via exemplar para a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado ao eritritol de acordo com a tecnologia descrita presentemente ,
TMSO''
,OTMS
OH
1.CDI
2. d-anfetamina
3. Ácido
Esquema 12
0 Esquema 13 a seguir ressalta uma via exemplar para a síntese de anfetamina quimicamente ligada a um fosfolipídeo de acordo com a tecnologia descrita presentemente.
15
20
HO-P=O
OH
1. Ativação de fosfato
2. Anfetamina
Esquema 13
0 Esquema 14 a seguir ressalta uma via exemplar para a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado ao ácido benzóico empregando cloreto de benzoila de acordo com a tecnologia descrita presentemente.
25
d-anfetamina
30
Esquema 14
0 Esquema 15 a seguir ressalta uma via exemplar para a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado à carnitina de acordo com a tecnologia descrita presentemente.
0 OTMS
1. DCC1TEA
2. d-anfetamina
3. Água
OH
10
Esquema 15
0 Esquema 16 a seguir ressalta uma via exemplar para a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado ao ácido cítrico de acordo com a tecnologia descrita presentemente.
15
OH HO O=^ OH ^=Q
Y
o
OH
1. DCC, NHS
2. d-anfetamina
Esquema 16
2 0 0 Esquema 17 a seguir ressalta uma via exemplar
para a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado à colina de acordo com a tecnologia descrita presentemente.
25
1.CDI
2. d-anfetamina
Y
o
Esquema 17
0 Esquema 18 a seguir ressalta uma via exemplar
3 0 para a síntese de anfetamina quimicamente ligada ao EDTA de acordo com a tecnologia descrita presentemente.
OH R1
(A P < O-S O
1BOP - rY-N^n-aR-
Il I 2. d-anfetamina l[ I Λ
o o
I . . nnt
R - OH ou anfetamina R' * OH ou anfetamina R" * OH ou anfetamina Rn’ s OH ou anfetamina
Esquema 18
O Esquema 19 a seguir ressalta uma via exemplar para a síntese de um derivado de anfetamina quimicamente ligado ao ácido succínico de acordo com a tecnologia descrita presentemente.
R = OH ou anfetamina R’ = OH ou anfetamina
Esquema 19
Pelo menos alguns medicamentos estimulantes 20 hidrófilos, polares da presente tecnologia não possuem ou possuem uma atividade farmacológica diminuída quando administrados através de vias de administração por injeção ou intranasal. Contudo eles permanecem oralmente biodisponíveis. A biodisponibilidade pode ser um resultado 25 da hidrólise da ligação covalente seguindo-se administração oral. A hidrólise de uma ligação química depende do tempo, pelo que, permite que a anfetamina ou outros metabolitos tais como, p-hidroxianfetamina e p-hidroxiefedrina ou outro estimulante se torne disponível em sua forma ativa por um
3 0 período de tempo estendido. Portanto, os compostos de pró- medicamento da presente tecnologia podem liberar anfetamina ou outro estimulante por um período de tempo prolongado e fornecem uma área terapêutica sob a curva (AUC) quando comparados à anfetamina livre ou outro estimulante, com pouco ou nenhum pico na concentração máxima (Cmax) ou Cmax equivalente. Não desejando estar ligado a qualquer teoria específica, acredita-se que uma vez que aminoácidos diferentes do padrão e outros ligantes hidrófilos polares apropriados são usados para produzir os pró-fármacos, o rompimento in vivo dos pró-fármacos por enzimas ocorreria em uma taxa mais lenta, por exemplo, quando um aminoácido padrão fosse usado para conjugar os estimulantes. Isto permitiria que os pró-fármacos liberassem anfetamina ou outros estimulantes lentamente e, preferivelmente, apenas sob condições in vivo.
Como um versado na técnica comum entenderá, os produtos medicamentosos são considerados equivalentes farmacêuticos se eles contiverem o(s) mesmo(s) ingrediente(s) ativo(s), estiverem na mesma forma de 20 dosagem, via de administração e forem idênticos em resistência ou concentração. Os produtos medicamentosos farmaceuticamente equivalentes são formulados para conter a mesma quantidade de ingrediente ativo na mesma forma de dosagem e satisfazer ao mesmo padrão aplicável ou de 25 compêndio (isto é, resistência, qualidade, pureza e identidade), porém eles podem diferir nas características, tais como, forma, classificação, configuração, mecanismos de liberação, embalamento, excipientes (incluindo corantes, aromatizantes, preservantes), tempo de validade e com
3 0 determinados limites, rótulo. Os produtos medicamentosos são considerados como sendo equivalentes terapêuticos apenas se eles forem equivalentes farmacêuticos e se for esperado que eles tenham os mesmos efeitos clínicos e perfil de segurança quando administrados aos pacientes sob 5 as condições especificadas no rótulo. O termo "bioequivalente" , por outro lado, descreve equivalente farmacêutico ou produtos farmacêuticos alternativos que revelam biodisponibilidade comparável quando estudados sob condições experimentais semelhantes.
Aminoácidos padrão, tais como, lisina ou ácido
glutâmico não são contemplados na tecnologia presentemente preferida. Em razão dos aminoácidos padrão serem parte essencial de todos os requisitos de dieta, deve ser esperado que o pró-fármaco da presente tecnologia conjugado 15 com o aminoácido padrão seja liberado em uma taxa mais rápida. Empregando aminoácidos diferentes do padrão, aminoácidos sintéticos, derivados de aminoácido ou precursores ou outros ligantes hidrófilos polares da tecnologia presentemente descrita, a taxa de liberação de 20 anfetamina ou outro estimulante será reduzida em razão da diferença na taxa de digestão total do pró-fármaco estimulante.
Uma vez produzido, o pró-fármaco de anfetamina (ou outro estimulante) da presente tecnologia pode ser 25 administrado através das vias de distribuição oral e uma vez administrado liberará o estimulante sob condições digestivas. Devido à natureza hidrófila e póla do pró- fármaco e da taxa lenta de hidrólise da ligação química conforme descrita acima, caso altos níveis de medicamento
3 0 sejam administrados tanto acidental quanto intencionalmente, o pró-fármaco será retirado tanto por vias metabólicas e/ou excretoras antes da liberação de grandes quantidades do estimulante. Também a liberação da anfetamina (ou outro estimulante) por um período de tempo 5 prolongado aliviará ou diminuirá os efeitos colaterais induzidos pelo medicamento que podem limitar ou terminar a terapia com anfetamina. Estes efeitos colaterais incluem aumento dos batimentos cardíacos e respiração, pressão sanguínea aumentada, dilatação das pupilas dos olhos e 10 apetite diminuído. Outros efeitos colaterais incluem ansiedade, visão turva, insônia e sonolência. Também, as anfetaminas e outros estimulantes são psicoestimulantes potentes e são propensos ao uso excessivo.
0 uso abusivo dos estimulantes é frequentemente 15 caracterizado por uma escala de eventos. Primeiro, um "rush" substancial ou alto pode ser obtido por aumento das doses orais. Devido às propriedades destes pró-fármacos polares, hidrófilos, estas vias em potencial para uso excessivo podem ser inibidas através da natureza polar do 20 pró-fármaco. Isto é, uma vez administrado em níveis terapêuticos mais altos, o corpo excretará qualquer pró- fármaco restante sem rompimento em anfetamina. Após quantidades orais excederem uma quantidade obtida, outras vias podem ser exploradas incluindo o ato de fumar, 25 respirar ou injetar. De acordo com a tecnologia presentemente descrita, a liberação da anfetamina ou outro estimulante ocorreria sob condições fisiológicas desejadas. Preferivelmente, outras vias de administração (por exemplo, intranasal ou intravenosa) não rompem o pró-fármaco em
3 0 qualquer extensão apreciável. Também, preferivelmente, meios externos (químicos, enzimáticos ou outros) não romperão o pró-fármaco a qualquer dada extensão. A taxa de rompimento do pró-fármaco que pode ser obtida através de meios externos é preferivelmente inferior a cerca e 50%, 5 alternativamente inferior a cerca de 25%, alternativamente inferior a cerca de 20%, alternativamente inferior a cerca de 10%.
A tecnologia presentemente descrita utiliza modificação covalente de anfetamina por um aminoácido 10 diferente do padrão, um derivado de aminoácido ou qualquer grupo hidrófilo para diminuir seu potencial para causar deterioração comportamental ou o efeito adverso. Acredita- se que, uma vez que a anfetamina é covalentemente modificada para formar o conjugado hidrófilo polar da 15 presente tecnologia e é liberada lentamente por todo o período do dia, pouco ou nenhum efeito adverso pode ocorrer devido à liberação lenta e contínua do ingrediente ativo/medicamento/componente terapêutico.
Acredita-se que os compostos, composições e métodos
2 0 da tecnologia descrita presentemente também forneçam
potencial reduzido de efeitos rebote, potencial reduzido para mau uso ou dependência e/ou aperfeiçoem as toxicidades relacionadas ao estimulante da anfetamina. Limitando-se o pico do nível sanguíneo, as doses são mantidas em níveis 25 necessários para um efeito clinicamente significativo, sem os níveis desnecessários administrados com outras terapias. É amplamente mantido que estes picos nos níveis sanguíneos podem conduzir à toxicidade cardiovascular na forma de pressão sanguínea mais alta e batimentos cardíacos mais
3 0 rápidos além da euforia encontrada com o mau uso do medicamento. Também, com uma terapia de período pleno do dia, o risco de nova dosagem é diminuído, assim prevenindo toxicidades adicionais ou questões de mau uso do medicamento.
Os pró-fármacos de estimulantes hidrófilos, polares
da tecnologia descrita presentemente seriam utilizados para qualquer condição que requeira estimulação do sistema nervoso central (CNS). Estas condições incluem, por exemplo, transtorno de déficit de atenção/hiperatividade 10 (ADHD), transtorno de déficit de atenção (ADD), obesidade, narcolepsia, perda do apetite, depressão, ansiedade, abstinência (por exemplo, abstinência de álcool ou abstinência de medicamentos) e ansiedade. Alguns estimulantes, tais como, anfetamina também demonstraram 15 utilidade no tratamento de abuso e dependência de estimulantes (por exemplo, cocaína, metanfetamina) mau uso and dependência. Os estimulantes de anfetamina também vêm sendo usados extensivamente para aperfeiçoar o estado de alerta nos campos de batalha e para combater a fadiga.
2 0 Portanto, de acordo com algumas concretizações, a
tecnologia descrita presentemente provê composições estimulantes compreendendo pelo menos um medicamento estimulante hidrófilo, polar da presente tecnologia.
Uma concretização é uma composição que pode impedir deterioração comportamental da dosagem de anfetamina compreendendo pelo menos um conjugado hidrófilo, polar de anfetamina.
Outra concretização é uma composição para distribuir de modo seguro um estimulante, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um pró- fármaco hidrófilo polar do estimulante da presente tecnologia onde a fração hidrõfila polar pode reduzir a taxa de absorção do estimulante em comparação à
I
distribuição do estimulante não conjugado ou do estimulante conjugado ao aminoácido padrão, por exemplo.
Outra concretização da presente tecnologia é uma composição que pode reduzir a toxicidade da anfetamina, compreendendo pelo menos um pró-fármaco de anfetamina hidrófilo polar onde a fração de amino ácido diferente do 10 padrão pode distribuir anfetamina por todo o curso do dia provendo um efeito de deterioração comportamental limitado.
Outra concretização da presente tecnologia é uma composição que pode reduzir a toxicidade da anfetamina, compreendendo pelo menos um pró-fármaco hidrófilo, polar de 15 anfetamina da presente tecnologia onde a fração hidrófila polar pode prover uma curva de liberação de soro que não se eleva acima do nível de toxicidade da anfetamina, quando fornecida em doses excedentes a aquelas dentro da faixa terapêutica da anfetamina.
2 0 Outra concretização da presente tecnologia é uma
composição que pode reduzir a biodisponibilidade da anfetamina, compreendendo pelo menos um pró-fármaco hidrófilo, polar de anfetamina da presente tecnologia onde o pró-fármaco de anfetamina pode manter uma curva de 25 liberação de soro de estado firme que pode prover uma biodisponibilidade terapeuticamente eficaz, porém impedir o pico ou concentrações no soro sanguíneo aumentadas em comparação à anfetamina não conjugada ou conjugado de anfetamina com um aminoácido padrão quando fornecida em
3 0 doses excedendo aquelas dentro da faixa terapêutica da anfetamina.
Outra concretização da presente tecnologia é uma composição compreendendo pelo menos um pró-fármaco hidrófilo, polar de anfetamina da presente tecnologia que 5 pode impedir uma Cmax ou pico de Cmax equivalente para anfetamina quando ingerida por meios diferentes do oral, enquanto ainda provendo uma curva de biodisponibilidade terapeuticamente eficaz se ingerida oralmente.
Outra concretização da presente tecnologia é uma 10 composição que pode impedir um perfil de liberação tóxica em um paciente compreendendo pelo menos um pró-fármaco hidrófilo, polar de anfetamina da presente tecnologia onde o pró-fármaco de anfetamina pode manter uma curva de liberação de soro de estado firme que provê uma 15 biodisponibilidade terapeuticamente eficaz, porém, impede formação de pico ou concentrações aumentadas no soro sanguíneo em comparação à anfetamina não conjugada ou anfetamina conjugada com um aminoácido ocorrendo naturalmente e padrão.
Uma ou mais concretizações da presente tecnologia
fornecem estimulante, tal como, composições de anfetamina que permitem que o estimulante seja terapeuticamente eficaz quando distribuído em dosagem apropriada, porém reduz a taxa de absorção ou estende a biodisponibilidade do 25 estimulante quando fornecido em doses que excedem aquelas dentro da faixa terapêutica do estimulante. Uma ou mais concretizações da presente tecnologia também fornecem composições estimulantes onde a fração hidrófila polar aumenta a taxa de desaparecimento do estimulante quando
3 0 fornecido em doses excedendo aquelas dentro da faixa terapêutica do estimulante.
Em uma ou mais concretizações, as composições estimulantes da presente tecnologia possuem toxicidade substancialmente inferior, em comparação ao estimulante não conjugado ou estimulante conjugado com um aminoácido padrão. Em uma ou mais concretizações, as composições estimulantes da presente tecnologia podem reduzir ou eliminar a possibilidade de overdose por administração oral. Em uma ou mais concretizações, as composições estimulantes da presente tecnologia podem reduzir ou eliminar a possibilidade de overdose por administração intranasal. Em uma ou mais concretizações, as composições estimulantes da presente tecnologia podem reduzir ou eliminar a possibilidade de overdose por injeção. Em uma ou mais concretizações, as composições estimulantes da presente tecnologia podem reduzir ou eliminar a possibilidade de overdose por inalação.
Em uma ou mais concretizações, os pró-fármacos de estimulantes hidrófilos, polares, da presente tecnologia podem compreender, adicionalmente, uma combinação polimérica que compreende um polímero hidrófilo e/ou um polímero insolúvel em água. Os polímeros podem ser usados de acordo com padrão industrial para melhorar adicionalmente as propriedades de liberação prolongada/de resistência ao mau uso do pró-fármaco estimulante da presente tecnologia, sem reduzir a resistência ao mau uso. Por exemplo, uma composição pode incluir: cerca de 70% a cerca de 100% de pró-fármaco estimulante da presente tecnologia em peso, cerca de 0,01% a cerca de 10% de a polímero hidrófilo (por exemplo hidroxipropil metilcelulose) , cerca de 0,01% a cerca de 2,5% de um polímero insolúvel em água (por exemplo resina acrílica), cerca de 0,01% a cerca de 1,5% de aditivos (por exemplo, estearato de magnésio) e cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso de corante.
Os polímeros hidrófilos apropriados para uso nas formulações de liberação controlada incluem uma ou mais gomas hidrófilas naturais, parciais ou totalmente sintéticas, tais como, acácia, goma tragacanto, goma 10 alfarroba, goma guar, ou goma carraia, substâncias celulósicas modificadas, tais como, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropil metilcelulose,
hidroxipropil celulose, hidroxietilcelulose,
carboximetilcelulose; substâncias proteináceas, tais como, 15 ágar, pectina, carragenana e alginatos e outros polímeros hidrófilos, tais como, carboxipolimetileno, gelatina, caseína, zeína, bentonita, silicato de magnésio alumínio, polissacarídeos, derivados de amido modificado e outros polímeros hidrófilos conhecidos dos versados na técnica ou 20 uma combinação de tais polímeros. Estes géis de polímeros hidrófilos dissolveriam lentamente em meios ácidos aquosos pelo que, permitindo que o pró-fármaco estimulante se difunda do gel no estômago. Quando o gel alcança os intestinos ele dissolveria em quantidades controladas em 25 meio de pH mais alto para permitir liberação prolongada adicional. Os polímeros hidrófilos preferidos são as metilceluloses hidroxipropila, tais como aquelas fabricadas pela The Dow Chemical Company e conhecidas como éteres Methocel, tais como, Methocel ElOM.
3 0 Outras formulações de acordo com uma ou mais concretizações da presente tecnologia podem compreender adicionalmente aditivos farmacêuticos, porém não estão limitadas aos lubrificantes, tais como, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico em pó, óleos vegetais hidrogenados, talco, polietileno glicol e óleo mineral; corantes, tais como, Verde Esmeralda Lake, FD&C Vermelho número 40, FD&C Amarelo número 6, D&C Amarelo número 10 ou FD&C Azul número 1 e outros vários aditivos corantes (Vide 21 CFR, Parte 74) ; ligantes, tais como, sacarose, lactose, gelatina, pasta de amido, acácia, tragacanto, povidona, polietileno glicol, Pullulan e xarope de milho; deslizantes, tais como, dióxido de silício coloidal e talco; agentes ativos de superfície, tais como, lauril sulfato de sódio, sulfusuccinato de dioctil sódio, trietanolamina, polioxietileno sorbitano, poloxalcol e sais de amônio quaternário; preservantes e estabilizadores; excipientes, tais como, lactose, manitol, glicose, frutose, xilose, galactose, sacarose, maltose, xilitol, sorbitol, cloreto, sulfato e sais de fosfato de potássio, sódio e magnésio; e/ou outros aditivos farmacêuticos conhecidos dos versados na técnica. Em uma concretização preferida, uma formulação de liberação prolongada da presente tecnologia compreende, adicionalmente, estearato de magnésio e Verde Esmeralda Lake.
As composições estimulantes da presente tecnologia, que compreendem pelo menos um medicamento estimulante hidrófilo, polar da presente tecnologia, podem ser adicionalmente formuladas com excipientes e podem ser
3 0 fabricadas de acordo com qualquer método apropriado conhecido dos versados na técnica da fabricação farmacêutica. Por exemplo, o pró-fármaco estimulante e um polimero hidrófilo podem ser misturados em um misturador com uma alíquota de água para formar uma granulação úmida. A granulação pode ser seca de modo a obter grânulos encapsulados de polímero hidrófilo do pró-fármaco estimulante. A granulação resultante pode ser moída, peneirada e então combinada com vários aditivos farmacêuticos tais como, por exemplo, polímeros insolúveis em água e/ou polímeros hidrófilos adicionais. A formulação pode então ser comprimida e pode adicionalmente ser revestida com película com um revestimento protetor que dissolve rapidamente ou se dispersa nos sucos gástricos.
Deve ser observado que os aditivos acima não são necessários para que a composição estimulante da presente tecnologia tenha liberação prolongada e propriedades de resistência ao mau uso. O pró-fármaco estimulante da presente tecnologia propriamente pode controlar a liberação do estimulante no trato digestivo por um período de tempo prolongado resultando em um perfil aperfeiçoado quando comparado às combinações de liberação imediata e prevenção de mau uso, sem o acréscimo dos aditivos acima. Em uma ou mais concretizações da presente tecnologia, nenhum aditivo de liberação prolongada é necessário para obter uma curva farmacocinética reduzida ou enfraquecida (por exemplo, efeito eufórico reduzido) enquanto se obtém quantidades terapeuticamente eficazes de liberação de estimulante quando da ingestão oral.
Os compostos e composições da tecnologia descrita presentemente podem ser formulados e administrados em uma variedade de formas de dosagem, preferivelmente através de quaisquer vias de liberação oral. Uma vez administrados, os pró-fármacos liberarão anfetamina ou outro estimulante sob condições digestivas. Qualquer forma de dosagem 5 biologicamente aceitável conhecida dos versados na técnica comum, agora ou no futuro e suas combinações são contempladas para uso com a presente tecnologia. Exemplos de formas de dosagem preferidas incluem, sem limitação, comprimidos mastigáveis, comprimidos de dissolução rápida, 10 comprimidos efervescentes, pós reconstituíveis, elixires, líquidos, soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, comprimidos de múltiplas camadas, comprimidos de camada dupla, cápsulas, cápsulas de gelatina macia, cápsulas de gelatina dura, comprimido oval, trociscos, pastilhas, 15 pastilhas mastigáveis, microesferas, pós, grânulos, partículas, micropartículas, grânulos dispersáveis, cápsulas, tiras finas, películas orais, emplastros transdérmicos e suas combinações. Formas de dosagem preferida incluem, porém não estão limitadas às cápsulas,
2 0 tiras finas e formulações de solução.
Formulações da presente tecnologia apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades separadas, tais como, cápsulas, comprimidos ovais ou comprimidos. Estas formulações orais também podem 25 compreender uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou líquido não aquoso. A formulação pode conter uma emulsão, tal como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. Os óleos podem ser administrados por adição de líquidos purificados e 30 esterilizados a uma fórmula enteral preparada, que pode então ser colocada no tubo de alimentação de um paciente que é incapaz de engolir.
Se a forma de cápsula for escolhida, por exemplo, os excipientes usados na formulação de cápsula seriam rompidos em quatro grupos separados: agente de volume/ligante, desintegrante, lubrificante e veículo, Uma formulação de cápsula preferida compreende cerca de 50% a cerca de 90% em peso de um agente de volume, tal como, vários tipos de celulose microcristalina, cerca de 1% a cerca de 5% em peso de um desintegrante, tal como, croscarmelose sódio, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% de um lubrificante, tal como, estearato de magnésio ou outros sais de ácido graxo. O veículo pode ser tanto cápsulas de gelatina dura e preferivelmente o uso daquelas de tamanho menor, tais como, as cápsulas de gelatina dura número 3 ou número 4.
Cápsulas de gelatina dura ou macia podem ser preparadas, por exemplo, por dispersão da formulação da presente tecnologia em um veículo apropriado (óleos 20 vegetais são geralmente usados) para formar uma mistura de viscosidade alta. A mistura pode então ser encapsulada com uma película com base em gelatina usando tecnologia e maquinário conhecidos na indústria de gel macio. As unidades individuais assim formadas são então secas para 25 peso constante.
Os comprimidos mastigáveis, por exemplo, podem ser preparados por mistura das formulações da presente tecnologia com excipientes projetados para formar uma forma de dosagem de comprimido, aromatizada, relativamente macia, 3 0 que é destinada a ser mastigada ao invés de engolida. 0 maquinário para prensagem de comprimido e procedimentos convencionais, isto é, prensagem e granulação direta, ou deformação antes da compressão, podem ser utilizados. Os indivíduos envolvidos na produção da forma de dosagem 5 sólida farmacêutica são versados nos processos e no maquinário utilizado uma vez que a forma de dosagem mastigável é uma forma de dosagem muito comum na indústria farmacêutica.
Os comprimidos revestidos com película, por 10 exemplo, podem ser preparados por revestimento dos comprimidos usando técnicas, tais como, métodos de revestimento em recipiente giratório ou métodos de suspensão em ar para depósito de uma camada de película contínua sobre um comprimido.
Os comprimidos prensados, por exemplo, podem ser
preparados por mistura da formulação da presente tecnologia com excipientes destinados a adicionar qualidades de ligação às qualidades de desintegração. A mistura pode ser tanto comprimida diretamente ou granulada então comprimida 20 usando métodos e maquinário conhecidos na indústria. As unidades de dosagem de comprimido prensadas resultantes são então embaladas de acordo com as necessidades do mercado, isto é, dose unitária, rolos, vidros, embalagens blister, etc.
Uma formulação preferida dos pró-fármacos
hidrófilos polares é uma película oral de dissolução rápida ou tira fina. Os métodos e outros ingredientes necessários para fabricar películas orais ou tiras fina são conhecidos na técnica. Agentes de formação de película em potencial incluem Pullulan, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, alginato de sódio, polietileno glicol, goma xantana, goma tragacanto, goma guar, goma acácia, goma arábica, ácido poliacrílico, amilase, amido, dextrina,
5 pectina, quitina, quitosina, levano, elsinano, colágeno, gelatina, zeína, glúten, isolado de proteína de soja, isolado de proteína de soro, caseína e suas misturas.
Também podem ser empregados nas películas orais ou tiras finas os agentes estimulantes de saliva, agentes 10 plastificantes, agentes refrigerantes, agentes tensoativos, agentes emulsionantes, agentes de espessamento, agentes ligantes, adoçantes, aromatizantes, agentes corantes, preservantes ou resinas de mascaramento de gosto. Os agentes preferidos incluem: pullulan, estearato de 15 trietanol amina, metil celulose, amido, triacetina, polissorbato 80, goma xantana, maltitol, sorbitol e glicerol.
A tecnologia descrita presentemente também contempla o uso de veículos biologicamente aceitáveis que
2 0 podem ser preparados de uma ampla faixa de materiais. Sem
estar ligado a isto, tais materiais incluem diluentes, ligantes e adesivos, lubrificantes, plastsificantes, desintegrantes, corantes, substâncias de volume, aromatizantes, adoçantes e materiais diversos, tais como, 25 tampões e absorventes a fim de preparar uma composição medicamentosa específica.
Os ligantes podem ser selecionados de uma ampla faixa de materiais, tais como, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, ou outros derivados de celulose apropriados,
3 0 povidona, copolímeros de ácido acrílico e metacrílico, verniz farmacêutico, gomas, derivados do leite, tais como, soro, amidos e derivados, bem como outros ligantes convencionais conhecidos dos versados na técnica. Exemplos não limitantes de solventes são água, etanol, álcool 5 isopropílico, cloreto de metileno ou suas misturas e combinações. Exemplos não limitantes de substâncias de volume incluem açúcar, lactose, gelatina, amido e dióxido de silício.
Plastificantes preferidos podem ser selecionados do 10 grupo consistindo em ftalato de dietila, sebacato de dietila, citrato de trietila, ácido crotônico, propileno glicol, ftalato de butila, sebacato de dibutila, óleo de rícino e suas misturas, sem limitação. Como é evidente, os plastificantes podem ser hidrófobos, bem como hidrófilos 15 por natureza. As substâncias hidrófobas insolúveis em água, tais como, ftalato de dietila, sebacato de dietila e óleo de rícino são empregadas para retardar a liberação de vitaminas solúveis em água, tais como, vitamina B6 e vitamina C. Em contraste, os plastificantes hidrófilos são
2 0 usados guando vitaminas insolúveis em água são empregadas
as quais ajudam na dissolução da película encapsulada, obtendo canais na superfície, o que ajuda na liberação da composição nutricional.
Deve ser observado que, além dos ingredientes 25 especificamente mencionados acima, as formulações da presente tecnologia podem incluir outros agentes apropriados, tais como, agentes aromatizantes, preservantes e antioxidantes. Tais antioxidantes seriam aceitáveis em alimentos e incluiriam, por exemplo, vitamina E, caroteno,
3 0 BHT ou outros antioxidantes conhecidos dos versados na técnica.
Outros compostos que podem ser incluídos são, por exemplo, ingredientes farmaceuticamente inertes, por exemplo, diluente sólido e líquido, tal como, lactose,
5 dextrose, sacarose, celulose, amido ou fosfato de cálcio para comprimidos ou cápsulas, óleo de oliva ou oleato de etila para cápsulas macias e água ou óleo vegetal para suspensões ou emulsões; agentes de lubrificação, tais como, sílica, talco, ácido esteárico, magnésio ou estearato de 10 cálcio e/ou polietileno glicóis; agentes de gelificação, tais como, argilas coloidais; agentes espessantes, tais como, goma tragacanto ou alginato de sódio, agentes ligantes, tais como, amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou
polivinilpirrolidona; agentes de desintegração, tais como, amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato amido de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes, agentes umectantes, tais como, lecitina, polissorbatos ou laurilssulfatos e outros ingredientes acessórios
2 0 terapeuticamente aceitáveis, tais como, umectantes,
preservantes, tampões e antioxidantes, que são aditivos conhecidos para tais formulações.
Para administração oral, pós finos ou grânulos contendo diluente, dispersante e/ou agentes ativos de 25 superfície podem ser apresentados em doses, em água ou em xarope, em cápsulas ou saches no estado seco, em uma suspensão não aquosa, onde os agentes de suspensão podem ser incluídos ou em uma suspensão em água ou em um xarope. Quando desejável ou necessário, aromatizantes,
3 0 preservantes, agentes de suspensão, espessantes ou emulsionantes podem ser incluídos.
Dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões ou suspensões. Os xaropes podem conter um veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com 5 glicerol e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter um veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico.
A faixa de dose para seres humanos adultos ou 10 crianças dependerá de vários fatores incluindo idade, peso e condição do paciente. Dosagens orais apropriadas dos pró- fármacos de um estimulante da tecnologia presentemente descrita podem ser equivalentes as tipicamente encontradas nos tratamentos usando aquele estimulante. Por exemplo, 15 dosagens típicas de sais de anfetamina podem variar de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, embora dosagens maiores possam ser aprovadas em datas posteriores. Usando o peso molecular de pró-fármaco da presente tecnologia, a porcentagem de liberação (% de liberação) da anfetamina do
2 0 pró-fármaco e as formas de dosagem desejadas da anfetamina necessárias, pode ser gerada a seguinte equação:
Gramas de um pró-fármaco necessário = (dosagem/peso molecular de anfetamina)(% de liberação)(peso molecular do pró-fármaco)
Comprimidos, cápsulas e outras formas de
apresentação providas em unidades separadas contêm, convenientemente, uma dose diária ou sua fração apropriada de um ou mais compostos de pró-fármaco da invenção. Por exemplo, as unidades podem conter cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, alternativamente cerca de 5 mg a cerca de 500 mg, alternativamente cerca de 5 mg a cerca de 250 mg, alternativamente cerca de 10 mg a cerca de 100 mg de um ou mais compostos de pró-fármaco da tecnologia descrita presentemente.
Também é possível que a forma de dosagem da presente tecnologia combine quaisquer formas de liberação conhecidas dos versados na técnica comum. Estas formas de liberação convencional incluem liberação imediata, liberação estendida, liberação pulsada, liberação variável, liberação controlada, liberação temporizada, liberação prolongada, liberação retardada, de longa duração e suas combinações. A capacidade de se obter liberação imediata, liberação estendida, liberação pulsada, liberação variável, liberação controlada, liberação temporizada, liberação prolongada, liberação retardada, características de longa duração e suas combinações é conhecida na técnica.
As composições da presente tecnologia podem ser administradas em uma dose fracionada, isto é, parcial, uma ou mais vezes durante um período de 24 horas, uma dose simples durante um período de tempo de 24 horas, uma dose dupla durante um período de tempo de 24 horas, ou mais de uma dose dupla durante um período de tempo de 24 horas. Doses fracionadas, duplas ou múltiplas doses podem ser ingeridas simultaneamente ou em tempos diferentes durante o período de 24 horas. As doses podem ser doses irregulares com relação uma a outra ou com relação aos componentes individuais em tempos de administração diferentes.
Da mesma forma, as composições da presente tecnologia podem ser providas em uma embalagem blister ou outra embalagem farmacêutica. Adicionalmente, as composições da presente tecnologia podem incluir, adicionalmente ou ser acompanhadas de indícios que permitam aos indivíduos identificar as composições como produtos para um tratamento prescrito. Os indícios podem incluir,
adicionalmente, uma indicação dos períodos de tempo especificados acima para administração das composições. Por exemplos, os indícios podem ser indícios de tempo indicando um tempo específico ou genérico do dia para administração da composição, ou os indícios podem ser um indício de dia 10 indicando um dia da semana para administração da composição. A embalagem de blister ou outra embalagem de combinação pode também incluir um segundo produto farmacêutico.
Será apreciado que a atividade farmacológica das 15 composições da presente tecnologia pode ser demonstrada usando modelos farmacológicos padrão que são conhecidos na arte. Adicionalmente, será apreciado que as composições da presente tecnologia podem ser incorporadas em uma matriz polimérica apropriada ou membrana para distribuição 20 específica ao sítio ou podem ser funcionalizadas com agentes de alvejamento específicos, capazes de efetuar distribuição específica ao sítio. Estas técnicas, bem como outras técnicas de distribuição de medicamento são bem conhecidas na arte.
Em uma ou mais concretizações da presente
tecnologia, a taxa de solubilidade e dissolução da composição pode ser substancialmente alterada sob condições fisiológicas diferentes encontradas, por exemplo, nos intestinos, nas superfícies das mucosas ou na corrente 3 0 sanguínea. Em uma ou mais concretizações da presente tecnologia, a taxa de solubilidade e dissolução da composição pode diminuir substancialmente a
biodisponibilidade da anfetamina, especificamente em doses acima daquelas pretendidas para terapia. Em uma concretização da presente tecnologia, a diminuição na biodisponibilidade ocorre mediante administração
intranasal. Em outra concretização, a diminuição na biodisponibilidade ocorre na administração intravenosa.
Para cada uma das concretizações descritas na presente tecnologia, uma ou mais das seguintes características pode ser obtida. A toxicidade cardiovascular do pró-fármaco anfetamina é substancialmente inferior aquela da anfetamina não conjugada e anfetamina conjugada com um aminoácido padrão. A fração hidrófila polar covalentemente ligada reduz ou elimina a possibilidade de deterioração comportamental ou efeitos rebote. A fração hidrófila polar covalentemente ligada reduz ou elimina a possibilidade de mau uso por administração intranasal. A fração hidrófila polar ligada covalentemente reduz a possibilidade de mau uso por injeção.
A tecnologia descrita presentemente provê, adicionalmente, métodos para alterar e/ou distribuir anfetaminas e outros estimulantes em um modo que pode 25 diminuir seu potencial para mau uso. Os métodos da presente tecnologia fornecem vários modos para regular a dosagem farmacêutica através da conjugação de estimulantes, tais como, anfetamina com ligantes hidrófilos polares da presente tecnologia.
3 0 Uma concretização provê um método para prevenir a deterioração comportamental ou efeitos rebote por administração ao paciente que necessite de uma composição do pró-fármaco anfetamina da presente tecnologia, que compreende, pelo menos, um conjugado hidrófilo polar de anfetamina.
Outra concretização provê um método para distribuir de modo seguro anfetamina ou outro estimulante compreendendo provisão de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um pró-fármaco hidrófilo, polar do 10 estimulante da presente tecnologia onde a fração hidrófila polar pode reduzir a taxa de absorção de anfetamina ou de outro estimulante em comparação a distribuição do estimulante não conjugado ou o estimulante conjugado com um aminoácido padrão, por exemplo.
Outra concretização provê um método para reduzir a
toxicidade do estimulante compreendendo provisão a um paciente de pelo menos um pró-fármaco hidrófilo, polar do estimulante da presente tecnologia, onde a fração hidrófila polar pode aumentar a taxa de desaparecimento do 20 estimulante farmacologicamente ativo (isto é, o estimulante liberado, tal como, anfetamina) quando fornecido em doses excedendo aquela dentro da faixa terapêutica do estimulante.
Outra concretização provê um método para reduzir 25 toxicidade do estimulante compreendendo provisão a um paciente de pelo menos um medicamento estimulante hidrófilo, polar da presente tecnologia, onde a fração hidrófila polar pode prover uma curva de liberação de soro que não se eleva acima do nível de toxicidade do 3 0 estimulante, quando fornecida em doses excedendo aquelas dentro da faixa terapêutica para o estimulante não conjugado.
Outra concretização provê um método para reduzir a biodisponibilidade do estimulante compreendendo provisão de pelo menos um medicamento estimulante hidrófilo, polar da presente tecnologia, onde o pró-fármaco estimulante pode manter uma curva de liberação de soro de estado firme que provê uma biodisponibilidade terapeuticamente eficaz, porém impede formação de pico ou concentrações aumentadas no soro sanguíneo em comparação ao estimulante não conjugado, quando fornecido em doses excedendo aquelas dentro da faixa terapêutica para o estimulante não conjugado ou o estimulante conjugado com um diamino ácido padrão, por exemplo.
Outra concretização provê um método para prevenir pico de Cmax ou Cmax equivalente para anfetamina ou outro estimulante, enquanto ainda provendo uma curva de biodisponibilidade terapeuticamente eficaz compreendendo a etapa de administração a um paciente, de pelo menos um pró- fármaco hidrófilo, polar de anfetamina ou outro estimulante da presente tecnologia.
Outra concretização provê um método para prevenção de um perfil de liberação tóxica em um paciente compreendendo administração a um paciente de pelo menos um medicamento estimulante hidrófilo, polar da presente tecnologia, onde o pró-fármaco estimulante pode manter uma curva de liberação de soro de estado firme que fornece uma biodisponibilidade terapeuticamente eficaz, porém impede formação de pico ou concentrações aumentadas no soro sanguíneo em comparação ao estimulante não conjugado ou o estimulante conjugado em relação a um aminoácido padrão, especificamente quando ingerido em doses acima das quantidades prescritas.
Outra concretização da presente tecnologia é um 5 método para reduzir ou prevenir mau uso de um estimulante compreendendo provisão, administração ou prescrição de uma composição a um paciente que precise da mesma, onde a dita composição compreende pelo menos um medicamento estimulante hidrófilo, polar da presente tecnologia, tal que, a 10 atividade farmacológica do estimulante diminui quando a composição é empregada de modo inconsistente com as instruções do fabricante.
Outra concretização da presente tecnologia é um método para reduzir ou prevenir o mau uso de um estimulante 15 tal como anfetamina compreendendo consumo de pelo menos um pró-fármaco hidrófilo, polar do estimulante da presente tecnologia, onde dito pró-fármaco compreende o estimulante covalentemente anexado a um ligante hidrófilo, polar tal que a atividade farmacológica do estimulante seja 20 substancialmente diminuída quando a composição for usada de modo inconsistente com as instruções do fabricante.
Outra concretização da presente tecnologia é um método para prevenir deterioração comportamental ou os efeitos rebote do tratamento com anfetamina ou estimulante, 25 compreendendo provisão, administração ou prescrição de uma composição de anfetamina da tecnologia descrita presentemente a um paciente que necessite, onde a dita composição compreende pelo menos um pró-fármaco de anfetamina hidrófilo polar que pode diminuir o potencial de 3 0 potencial de deterioração comportamental ou os efeitos rebote do tratamento com anfetamina ou estimulante.
Outra concretização da presente tecnologia é um método para reduzir ou prevenir o efeito eufórico de um estimulante compreendendo provisão, administração ou 5 prescrição a um ser humano ou animal que precise de uma composição compreendendo pelo menos um medicamento estimulante hidrófilo, polar da presente tecnologia que pode diminuir a atividade farmacológica do estimulante quando a composição for usada de modo inconsistente com as 10 instruções do fabricante.
Outra concretização da presente tecnologia é um método para reduzir ou prevenir o efeito eufórico de um estimulante, compreendendo consumo de uma composição compreendendo pelo menos um medicamento estimulante 15 hidrófilo, polar da presente tecnologia que pode diminuir a atividade farmacológica do estimulante quando a composição for usada de modo inconsistente com as instruções do fabricante.
Outra concretização da presente tecnologia é
2 0 qualquer um dos métodos precedentes, onde a composição
estimulante empregada é adaptada para administração oral e onde o pró-fármaco estimulante é resistente à liberação do estimulante da fração hidrófila polar quando a composição é administrada parenteralmente, tal como, intranasal ou 25 intravenosamente. Preferivelmente, o estimulante pode ser liberado da fração hidrófila polar na presença de ácido e/ou enzimas que se encontram no estômago, trato intestinal ou soro sanguíneo. Opcionalmente, a composição estimulante usada pode estar na forma de um comprimido, cápsula,
3 0 solução oral, suspensão oral, tira fina ou outra forma de dosagem oral discutida no presente documento.
Para um ou mais dos métodos citados, a composição da presente tecnologia usada pode render um efeito terapêutico sem euforia substancial. Preferivelmente, a 5 composição estimulante da presente tecnologia pode prover uma AUC terapeuticamente equivalente, em comparação ao estimulante sozinho, porém não fornece uma Cmax que resulte em euforia ou uma Cmax equivalente.
Outra concretização da presente tecnologia é um 10 método para reduzir ou prevenir mau uso dos estimulantes, tais como, anfetamina compreendendo administração oral de uma composição de pró-fãrmaco estimulante da presente tecnologia a um paciente, onde a dita composição compreende pelo menos um medicamento estimulante hidrófilo, polar da 15 presente tecnologia que pode diminuir a atividade farmacológica do estimulante quando a composição for usada de modo inconsistente com as instruções do fabricante.
Outra concretização é um método para reduzir ou prevenir o efeito eufórico de um estimulante compreendendo 20 administração oral uma composição de pró-fármaco estimulante da presente tecnologia a um paciente que precise, onde a dita composição compreende pelo menos um pró-fármaco hidrófilo, polar do estimulante da presente tecnologia que pode diminuir a atividade farmacológica do 25 estimulante quando a composição for usada de modo inconsistente com as instruções do fabricante.
Para um ou mais dos métodos citados da presente tecnologia, as propriedades que se seguem podem ser obtidas, através da conjugação da anfetamina a um grupo
3 0 hidrófilo polar. Em uma concretização, a toxicidade cardiovascular ou estresse do pró-fármaco hidrófilo, polar de anfetamina da presente tecnologia pode ser mais baixa que o da anfetamina quando a mesma for liberada em seu estado não conjugado, como um composto conjugado a um 5 aminoácido padrão ou um sal do mesmo. Em outra concretização, a possibilidade de deterioração
comportamental é reduzida ou eliminada. Em outra concretização, a possibilidade de mau uso por administração intranasal é reduzida ou eliminada. Em outra concretização, a possibilidade de mau uso por administração intravenosa é reduzida ou eliminada.
Outra concretização da presente tecnologia provê métodos para tratamento de várias doenças ou condições que requeiram a estimulação do sistema nervoso central (CNS) compreendendo administração de compostos ou composições da presente tecnologia que, opcional e adicionalmente compreendam agentes ativos geralmente prescritos para a respectiva doença ou enfermidade. Por exemplo, uma concretização da invenção compreende um método para tratar transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (ADHD) compreendendo administração a um paciente de pelo menos um pró-fármaco hidrófilo, polar de anfetamina da presente tecnologia. Outra concretização provê a método para tratamento de transtorno de déficit de atenção (ADD) compreendendo administração a um paciente dos compostos ou composições da invenção.
Outra concretização da invenção provê um método para tratamento de narcolepsia compreendendo administração a um paciente de compostos ou composições da tecnologia
3 0 descrita presentemente. A tecnologia descrita presentemente e sua vantagens serão mais bem entendidas com referência aos exemplos que se seguem. Estes exemplos são providos para descrever concretizações específicas da presente tecnologia. Os 5 depositantes não pretendem limiar o escopo e espírito da presente tecnologia quando fornecem estes exemplos específicos. Será entendido pelos versados na técnica que o escopo pleno da tecnologia presentemente descrita engloba a matéria alvo definida pelas reivindicações apensas neste 10 relatório descritivo e quaisquer alterações, modificações ou equivalentes daquelas reivindicações.
Exemplo 1: Estudo comparativo dos parâmetros farmacocinéticos de d-anfetamina distribuída seguindo-se administração de um pró-fármaco hidrófilo polar do tipo de aminoácido diferente do padrão (hArg-Amp) e um conjugado de aminoácido padrão (Vyvanse™, Lys-Amp)
Os parâmetros farmacocinéticos de d-anfetamina seguindo-se administração oral de um conjugado de amino ácido diferente do padrão da presente tecnologia e um 20 conjugado de aminoácido padrão, Vyvanse™ (Lys-Amp), comercialmente disponível na Shire, Incorporated of Wayne, PA são estudados neste exemplo. 0 conjugado de aminoácido diferente do padrão empregado neste exemplo é o sal cloridrato de hArg-Amp. Os resultados são registrados na 25 tabela a seguir:
Tabela 1
Parâmetro Aminoácido diferente Vyvanse™ % total do padrão % Amp1 Amp2 AUC0-Sh 94% 100% AUC0 _4h 77% 100% AUCinf 95% 100% Cmax 76% 100% Tmax 400% 100% 1Porcentual de anfetamina liberada em relação à
Vyvanse™ (em uma concentração equimolar de anfetamina contida no pró-fármaco de aminoácido diferente do padrão, em comparação à anfetamina total contida no Vvanse™).
2Porcentual de anfetamina em relação à dose de 50
mg de Vyvanse™
0 estudo mostra que a Cmax de um pró-fármaco da presente tecnologia é significativamente inferior a aquele de Vyvanse™, um conjugado de aminoácido padrão padrão de d- 10 anfetamina, que pode conduzir aos efeitos cardiovasculares abrandados (pressão sanguínea, batimentos cardíacos). A liberação rápida (Cmax mais alta) da anfetamina já demonstrou aumentos significativos na pressão sanguínea e batimentos cardíacos. Em determinadas populações de 15 pacientes, estes efeitos colaterais cardiovasculares podem ser limitados pela dose ou podem causar o término da terapia com estimulante.
Os parâmetros farmacocinéticos da d-anfetamina seguindo-se administração parental da hArg-Amp e d-
2 0 anfetamina também são estudados. 0 estudo mostra que a baixa liberação de anfetamina (<25%) acontece quando hArg- Amp é absorvida através de vias parenterais (intranasal, intravenosa) devido às diferenças nas enzimas encontradas nos intestinos versus outras vias. Quando Adderall X® ou 25 outras formulações de liberação controlada da anfetamina são injetadas ou respiradas, os parâmetros farmacocinéticos da anfetamina são significativamente alterados e um indivíduo pode usar estas alterações para produzir euforia. Exemplo 2: Preparação de Boc-hArg(N02)-Amp Boc-hArg (NO2)-OH (2,667 g, 8 mmol) foi dissolvido em DMF (25 mL). EDCI (2,30 g, 12 mmol), NHS (1,012 g, 8,8 5 mmol), d-anfetamina (1,269 g, 9,6 mmol) e DIEA (1,13 8 g,
8,8 mmol) foram então adicionados seqüencialmente. A mistura de reação límpida foi agitada a temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi saturada com água pH 3 (150 mL), e o produto foi extraído com EtOAc (3 x 10 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água pH 3 seguido por NaCl saturado. A camada de EtOAc foi seca sobre MgSO4 anidro. 0 produto foi recristalizado de EtOAc-Hexano duas vezes para fornecer 2,36 g do produto protegido desejado.
0 produto foi analisado empregando 1H NMR (DMS0-d6)
0 δ. 0 resultado mostra 0,9-1,1 (m, 3H, Amp CH3), 1,1-1,2 (m, 2H, hArg γ CH2), 1,2-1,5 (m, 13H, Boc CH3, hArg β,δ CH2), 2,55-2,75 (m, 2H, Amp β CH2), 3,1 (m, 2H, hArg ε CH2), 3,75 (m, 1H, Amp α CH), 3,95 (m, 1H, hArg α CH) , 6,65 (t, 1H, 20 hArg guanidino NH), 7,1-7,3 (m, 5H, Amp Ar-H), 7,6-8,2 (br m, 2H, hArg guanidina NH e amida NH), 8,5 (br s, 1H, hArg NH-NO2) . Estes resultados são consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo_3j_Preparação_de_hArg-Amp-2HC1
(Dicloridrato de 1-homoarginina-d-anfetamina)
Boc-hArg (NO2)-Amp (1,5 g) foi dissolvido em HPLC classificação MeOH (120 mL) e à solução límpida foi adicionado o catalisador Pd-C (10%, Aldrich). Uma pequena barra de agitação foi colocada no frasco e a mistura de
3 0 reação foi agitada sob uma corrente lenta de hidrogênio por toda noite após incorporação de 5-6N HCl na solução de 2- propanol (1,5 mL) . Após reação por toda noite, a solução foi filtrada e o solvente evaporado. O produto cristalino branco foi seco sob vácuo para fornecer 1,61 g do produto intermediário Boc-hArg-Amp.
0 produto (1,6 g) foi dissolvido em 80 mL de HPLC classificação MeOH e 5-6N HCl em 2-propanol (3,2 mL) foi adicionado à solução. A mistura de reação foi agitada por toda noite, o solvente removido e redissolvido em 10 quantidade mínima de MeOH. 0 produto final foi moído com MTBE e seco sob vácuo a 30°C por cerca de 20 horas para render 1,12 g de um pó branco.
O pó branco foi analisado empregando Ih NMR (DMSO- d6) δ. 0 resultado mostra 0,9-1,1 (m, 3H, Amp CH3), 1,1-1,2 15 (m, 2H, hArg γ CH2), 1,35 (m, 2H, hArg p CH2), l,55(m, 2H, hArg δ CH2), 2,75 (d, 2H, Amp β CH2), 3,0 (m, 2H, hArg γ CH2), 3,75 (m, 1H, Amp α CH), 4,05 (m, 1H, hArg α CH), 7,1- 7,2 (m, 5H, Amp Ar-H), 7,2-7,8 (br m, 3H, amida NH, HCl) , 8,0 (t, 1H, hArg guanidino NH), 8,2 (br s, 2H, amida ou 20 guanidino NH2), 8,75 (d, 1H, amida NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ
21,08 (Amp CH3), 21,36 (hArg γ) , 28,23 (hArg δ) , 32,28 (hArg β) , 40,18 (Amp β) , 42,19 (hArg ε), 46,88 (Amp a), 52,23 (hArg a), 126,54 (p-Ar), 128,52 (w-Ar) , 129,60 (o- Ar), 139,34 (Ar), 157,61 (C=O), 167,95 (guanidino C); M+l = 25 306. Estes resultados são consistentes com a estrutura proposta.
Exemplo 4: Preparação de Cit-Amp-HCl (cloridrato de
1-citrulina-d-anfetamina)
Boc-Cit-OH (0,500 g, 1,82 mmol) foi dissolvido em
3 0 THF anidro. A esta solução foi adicionado NHS (0,2 09 g, 1,82 mmol) seguido por DCC (0,376 g, 1,82 mmol) . A pasta resultante foi agitada a temperatura ambiente por toda noite. Em um frasco separado, sulfato de d-anfetamina (0,306 g, 0,83 mmol) foi suspenso em THF (10 mL) e NMM (0,34 ml, 3,64 mmol) foi adicionado. O éster ativado foi filtrado diretamente na suspensão de anfetamina e a suspensão resultante foi agitada por toda noite. A reação foi saturada com NaHCO3 a 5% e IAPC por 4 5 minutos. 0 solvente orgânico foi então removido. A camada aquosa foi então extraída 3 vezes com IPAC e os orgânicos combinados foram lavados com ácido acético a 5%, NaHCO3 a 5% e NaCl a 5%. A camada orgânica foi então seca sobre Na2SO4 e o solvente foi removido. 0 produto bruto foi recristalizado empregando IPAC/heptano para render 200 mg de um sólido branco. HPLC: coluna: YMC ODS-AQ, 5 μπι, 120 Á, 4,6 x 250 mm; fase móvel: A = 0,1% TFA/H20, B = 0,1% TFA/MeCN; método: 0-15 minutos: 85/15 -> 60/40, 15-25 minutos: 60/40 -> 0/100; taxa de circulação: 1 mL/minuto; Detecção por UV: 230 nm; tempo de retenção: 8,06 minutos 10 mL de 4N HCl em dioxano foram adicionados aos
200 mg (0,200 g) de Boc-Cit-Amp. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 6 horas e o solvente foi removido.
Exemplo 5: Preparação de hCit-Amp-HCl (cloridrato de l-homocitrulina-d-anfetamina)
Procedimento conforme descrito para citrulina.
Contudo, 1,4-dioxano foi empregado durante ativação do aminoácido e reação de acoplamento ao invés de THF. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (0-6,5% MeOH/DCM) para fornecer 201 mg (0,49 mmol) de Boc-l-hCit-d-anfetamina (com base em 500 mg de Boc-I- hCit-OH).
A Boc-2-hCit-d-anfetamina protegida com Boc (110 mg, 0,27 mmol) foi resfriada em um banho de gelo e 10 mL de 4N HCl/dioxano resfriado foram adicionados. A mistura foi 5 agitada por 4 horas e o solvente foi evaporado a secura rendendo 92 mg (0,27 mmol) de 1-hCit-d-anfetamina-HCl. HPLC: coluna: YMC ODS-AQ, 5 μιη, 12 0 Á, 4,6 x 250 mm; fase móvel: A = 0,1% TFA/H20, B = 0,1% TFA/MeCN; método: 0-15 minutos: 85/15 -> 60/40, 15-25 minutos: 60/40 -> 0/100; 10 taxa de circulação: 1 mL/minuto; Detecção por UV: 230 nm; tempo de retenção: 8,92 minutos.
Exemplo 6: Preparação de hyPro-Amp-HCl (cloridrato de 2-hidroxiprolina-d-anfetamina)
Z-1-hyPro(tBu)-OH (1.000 g, 3,11 mmol) foi 15 dissolvido em 15 mL de THF anidro. NHS (0,358 g, 3,11 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada por 5 minutos DCC (0,642 g, 3,11 mmol) foi então adicionado e a mistura agitada por toda noite a temperatura ambiente. Em um frasco separado, sulfato de d-anfetamina (0,521 g, 1,41 mmol) foi 20 suspenso em 15 mL de THF anidro e NMM (0,68 mL, 6,22 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 10 minutos Subsequentemente, o éster de succinimidila preparado anteriormente foi carregado a uma suspensão através de um funil sinterizado e a mistura foi agitada por toda noite. A 25 reação foi saturada com uma soluço de NaHCO3 a 5% (75 mL) . IPAC (25 mL) foi adicionado e a solução agitada por 45 minutos. A mistura foi concentrada por evaporação da maior parte dos solventes orgânicos. A camada aquosa foi extraída com IPAC (3 x 100 mL) . Os orgânicos combinados foram
3 0 lavados com HOAc a 5% (1 x 100 mL) , NaHCO3 a 5% (1 x 100 mL) e solução de NaCl a 5% (2 x 100 mL), secos sobre Na2SO4 e evaporados a secura. 0 produto bruto foi dissolvido em 10 mL de Ac2O a 60 0C e 10 mL de água foram adicionados enquanto quente. A mistura foi mantida por toda noite a 5 temperatura ambiente. Cristais brancos se formaram, os quais foram filtrados, enxaguados com água e secos em vácuo alto para render 877 mg (2,00 mmol) de Z-2-hyPro (tBu)-cí- anf etamina .
Z-l-hyPro(tBu)-d-anfetamina completamente protegida 10 (500 mg, 1,14 mmol) foi dissolvida em 10 mL de MeOH. Pd/C (Pd, 10% em peso, 250 mg) foi adicionado e a mistura agitada por toda noite em atmosfera de hidrogênio a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de Celite® e o solvente foi evaporado a secura. O produto 15 bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (0- 2,5% MeOH/DCM) para fornecer 96 mg (0,32 mmol) de 2- hyPro(tBu)-d-anfetamina.
2-hyPro(tBu)-d-anfetamina protegida com hidroxila (96 mg, 0,32 mmol) foi resfriada em um banho de gelo e 5 mL 20 de TFA resfriado foram adicionados. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada por toda noite. O solvente foi evaporado e o resíduo remanescente foi dissolvido em 4 N HCl/dioxano. Este processo foi repetido três vezes. 0 produto foi seco em vácuo alto para render 90 mg (0,32 25 mmol) de 2-hyPro-d-anfetamina-HCl. HPLC: coluna: YMC ODS- AQ, 5 pm, 120 Á, 4,6 x 250 mm; fase móvel: A = 0,1% TFA/H20, B = 0,1% TFA/MeCN; método: 0-15 minutos: 85/15 -> 60/40, 15-25 minutos: 60/40 -> 0/100; taxa de circulação: 1 mL/minuto; Detecção por UV: 230 nm; tempo de retenção: 9,61
3 0 minutos. Exemplo 7: Preparação de Arg (NO2) -Amp -2HC1 (cloridrato de 1-arginina(NO2)-d-anfetamina)
Procedimento conforme descrito para citrulina. 0 produto bruto foi purificado através de cromatografia de 5 coluna (0-3,5% MeOH/DCM) para fornecer 471 mg (1,08 mmol) de Boc-I-Arg (NO2)-d-anfetamina (com base em 1.000 g de Boc- 1-Arg (NO2) -OH) .
Boc-Arg (NO2)-d-anfetamina protegida com Boc foi desprotegida empregando o procedimento descrito para 10 homocitrulina rendendo 442 mg (1,08 mmol) de I-Arg(NO2)-d- anf etamina-HCl. HPLC: coluna: YMC 0DS-AQ, 5 μπι, 120 Á, 4,6 x 250 mm; fase móvel: A = 0,1% TFA/H20, B = 0,1% TFA/MeCN; método: 0-15 minutos: 85/15 -> 60/40, 15-25 minutos: 60/40 -> 0/100; taxa de circulação: 1 mL/minuto; Detecção por UV: 15 230 nm; tempo de retenção: 9,21 minutos.
Exemplo 8: Preparação de Lisinol-CO-Amp Boc-l-Lys(Z)-ol (500 mg, 1,36 mmol) foi dissolvido em 10 mL of dioxano anidro. CDI foi adicionado e a mistura agitada por toda noite a temperatura ambiente. Solvente foi evaporado a secura e o resíduo de óleo remanescente foi dissolvido em 15 mL de THF anidro. Sulfato de anfetamina (277 mg, 0,75 mmol) e Et3N (0,40 mL, 2,86 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por toda noite a 50°C. A reação foi saturada com água e a camada aquosa extraída com IPAC (3 x 75 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com HOAc a 5%, NaHCO3 saturado, NaCl saturado e solução de NaCl a 5% e secos sobre Na2SO4. Os solventes foram evaporados a secura rendendo Boc-I-Lys(Z)-OCONH-d- anfetamina como uma espuma branca. HPLC: coluna: YMC ODS- AQ, 5 μτη, 120 Á, 4,6 x 250 mm; fase móvel: A = 0,1% TFA/H20, B = 0,1% TFA/MeCN; método: 0-15 minutos: 85/15 -> 60/40, 15-25 minutos: 60/40 -> 0/100; taxa de circulação: 1 mL/minuto; Detecção por UV: 23 0 nm; tempo de retenção:
2 0,59 minutos.
Exemplo 9: Preparação de Bz-Amp(benzamida-d-
anfetamina)
Sulfato de anfetamina (1.000 g, 2,71 mmol) foi tomado em 15 mL de dioxano anidro. NMM (1,36 mL, 12,34 mmol) foi adicionado e a suspensão foi resfriada em um 10 banho de gelo. Cloreto de benzoila (0,57 mL, 4,93 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura agitada por toda noite, enquanto aquecendo para temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e enxaguados com dioxano. Os cristais brancos foram secos e então dissolvidos em IPA a 60°C. Água 15 foi adicionada à solução aquecida, sem formação de qualquer precipitado. A mistura foi mantida por 4 horas enquanto resfriando para temperatura ambiente. Cristais brancos se formaram e foram filtrados e enxaguados com água para fornecer 317 mg (1,32 mmol) de BzNH-d-anfetamina. HPLC: 20 coluna: YMC ODS-AQ, 5 μτη, 120 Á, 4,6 x 250 mm; fase móvel: A = 0,1% TFA/H20, B = 0,1% TFA/MeCN; método: 0-15 minutos: 85/15 -> 60/40, 15-25 minutos: 60/40 -> 0/100; taxa de circulação: 1 mL/minuto; Detecção por UV: 23 0 nm; tempo de retenção: 21,84 minutos.
Exemplo 10: Preparação de Carn-Amp (cloreto de O-
acetil-Z-carnitina-d-anfetamina)
O-Acetil-2-carnitina-Cl (1.000 g, 4,17 mmol) foi dissolvido em 12,5 mL de uma mistura de DMF/dioxano/água (2:2:1). NHS (0,528 g, 4,59 mmol) e DCC (0,947 g, 4,59
3 0 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por toda noite a temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o resíduo remanescente foi seco por toda noite em vácuo alto. 0 intermediário de éster succinimidila bruto foi dissolvido em 20 mL de DMF anidro. Sulfato de anfetamina 5 (0,700 g, 1,90 mmol) e NMM (0,92 mL, 8,34 mmol) foram adicionados e a mistura agitada por toda noite. 0 solvente foi evaporado a secura e o resíduo remanescente foi lixiviado com IPA. O solvente foi evaporado para render Carn-d-anfetamina.
Exemplo 11: Preparação de Sue-Amp (succinamida-d-
anfetamina)
A uma solução de anidrido succínico (1,1 equivalente) em DMF foi adicionada N-metil morfolina (1,5 equivalentes) e anfetamina (1 equivalente). A mistura
resultante foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, saturada com água e dividida entre EtOAc e água. Os orgânicos foram combinados, secos e o solvente removido para obter Sue-Amp (86% de rendimento) como um sólido branco.
2 0 Exemplo 12: Estudo farmacocinético de hArg-Amp
versus Lys-Amp
Ratos machos Sprague-Dawley estiveram em jejum por toda a noite e receberam dosagem por gavagem oral tanto com
1-homoarginina-d-anfetamina (hArg-Amp) ou 2-lisina-d-
anfetamina (Vyvanse™, Lys-Amp). Água foi fornecida a vontade. As doses foram calculadas em um equivalente de base livre de 1,5 mg/kg de d-anfetamina. As concentrações de plasma de d-anfetamina foram medidas usando ELISA (Neogen Corp. Lexington, KY).
3 0 Curvas de concentração plasmática média (n = 5) de d-anfetamina liberada por 1-homoarginina-d-anfetamina ou 2- lisina-d-anfetamina são mostradas na figura I. Os parâmetros farmacocinéticos (KP) deste estudo são listados na Tabela 2.
Tabela 2. Propriedades Farmacocinéticas de hArg-Amp
e Lys-Amp
Veículo % AUC ^max Cmax % Tmax % Cmax Lys-Amp 100% 3h 44 ng/mL 100% 100% hArg-Amp 99% 4h 44 ng/mL 133% 100% Este estudo farmacocinético (PK) demonstra
claramente um deslocamento na Tmax para o pró-fãrmaco hidrófilo polar do tipo de aminoácido diferente do padrão 10 (hArg-Amp) em comparação ao aminoácido padrão (Iys-Amp). Este deslocamento pode se dever a uma redução na taxa de hidrólise enzimática da amida ligada do aminoácido diferente do padrão anexado à anfetamina versus o aminoácido padrão anexado à anfetamina.
As figuras 2-4 representam modos diferentes de
visualizar os dados refletidos na figura 1 e Tabela 2. Conforme discutido adicionalmente a seguir, estas figuras ressaltam as diferenças de hArg-Amp em relação à Lys-Amp durante as primeiras várias horas.
2 0 A figura 2 demonstra os níveis sanguíneos relativos
da d-anfetamina liberada de ambos Lys-Amp e hArg-Amp. Um gráfico mostra que os níveis sanguíneos equivalentes não ocorrem até pontos de tempo tardios e que os níveis sanguíneos não parecem apresentar picos ou uma Craax mais 25 significativa que em Lys-Amp. A quantidade de d-anfetamina liberada de hArg-Amp é gradual e mantém uma concentração mais firme em relação à duração do estudo que em Lys-Amp. Em contraste os níveis sanguíneos de Lys-Amp de d- anfetamina liberada "apresentaram picos" em 3 horas e desapareceram mais rapidamente que os níveis sanguíneos obtidos com hArg-Amp.
As figuras 3 e 4 mostram a diferença nos níveis
sanguíneos obtida do estudo descrito na figura 2. Conforme mostrado, os níveis sanguíneos iniciais para ambos conjugados (Lys-Amp e hArg-Amp) são muito diferentes, com hArg-Amp liberando anfetamina em uma taxa mais gradual. 10 Estas diferenças nos níveis sanguíneos se tornam menores durante o período de ação mais crítico para tratamentos com estimulante e de modo mais importante, as diferenças são maiores novamente em pontos de tempo tardios sugerindo que hArg-Amp mantém uma dose mais consistente de anfetamina 15 quando comparado a Lys-Amp. A duração de liberação mais longa para hArg-Amp sugeriria uma oportunidade muito menor de ocorrência de deterioração comportamental.
Outros estudos orais foram conduzidos de modo semelhante e resumidos na Tabela 3 a seguir. Os resultados PK médios para quatro (4) estudos orais (n = 3 0 por veículo) são registrados na figura 5:
Tabela 3: Resultados Médios de 6 Estudos Orais (n =
3 0 por composto)
Veículo % AUC Tmax % Tmax % Cmax % AUC 0- 4h Lys-Amp 100% Ih 100% 100% 100% hArg-Amp 81% 2-4h 200-400% 69% 67% Exemplo 13: Estudo biológico comparativo de Lys-Amp
e Cit-Amp
De modo a comparar a quantidade de liberação de d- anfetamina entre os vários pró-fármacos hidrófilos polares, 2-citrulina-d-anfetamina (Cit-Amp) foi dosada com Lys-Amp e outro estudo farmacocinético oral. Curvas de concentração plasmática média (n = 5) de d-anfetamina liberada por Cit- Amp e Lys-Amp são mostradas na figura 6. Os parâmetros farmacocinéticos deste estudo são listados na Tabela 4.
A comparação direta dos pró-fármacos hidrófilos polares especialmente conjugados de anfetamina de aminoácido diferente do padrão (Cit e hArg) demonstram a capacidade significativa para deslocamento ou alteração das propriedades farmacocinéticas versus os aminoácidos padrão. Todos os aminoácidos diferentes do padrão estudados liberaram anfetamina em uma quantidade superior a 50%. Homoarginina mostrou níveis de Cmax bem abaixo daqueles da lisina e homoarginina e citrulina deslocaram significativamente a Tmax em comparação ao Lys-Amp. Estas alterações nas propriedades farmacocinéticas da anfetamina quando conjugadas aos aminoácidos diferentes do padrão representam alterações clinicamente significativas não descritas ou demonstradas por Lys-Amp nem descritas ou demonstradas por outros aminoácidos padrão.
Tabela 4. Propriedades Orais de Lys-Amp e Cit- Amp
Veículo % AUC Tmax Cmax % Tmax % Cmax Lys-Amp 100% Ih 59 ng/mL 100% 100% Cit-Amp 95% 15m 12 9 ng/mL 25% 219% Exemplo 14: Estudo farmacocinético de Lys-Amp, Sarcosina-Amp, hCit-Amp e hArg(NO2)-Amp
Para comparar a quantidade de liberação de d-
anfetamina entre os vários pró-fármacos hidrófilos polares, sarcosina-d-anfetamina (Sar-Amp), 1-homocitrulina-d- anfetamina (hCit-Amp) e 1-homoarginina(NO2)-d-anfetamina (hArg(NO2)-Amp) foram dosados com Lys-Amp em outro estudo farmacocinético oral. As curvas de concentração plasmática média (n = 5) de d-anfetamina liberada pelos pró-fármacos 5 de anfetamina são mostradas nas figuras 7 e 8. Os parâmetros farmacocinéticos destes estudo são listados na Tabela 5.
Tabela 5. Propriedades Orais de Lys-Amp, hCit-Amp,
Sar-Amp e hArg (NO2)-Amp
Veículo % AUC Tmax Cmax % Tmax % Cmax Lys-Amp 100% Ih 54 ng/mL 100% 100% hCit-Amp 78% Im 57 ng/mL NA 105% Sar-Amp 33% Ih 4 5 ng/mL NA 83% hArg (NO2) - 69% Ih 59 ng/mL NA 109% Amp Exemplo 15: Estudo Intranasal de Amp, Lys-Amp e
hArg-Amp
Ratos machos Sprague-Dawley ficaram em jejum por toda noite e foram dosados por administração intranasal tanto com hArg-Amp, Lys-Amp ou d-anfetamina. As doses foram 15 calculadas em um equivalente de 1,5 m/kg de equivalente de base livre de d-anfetamina. Concentrações plasmáticas de d- anfetamina foram medidas usando ELISA. Curvas de concentração plasmática média (n = 5) de d-anfetamina liberada por hArg-Amp ou Lys-Amp são mostradas na figura 9.
2 0 Os parâmetros farmacocinéticos deste estudo são listados na Tabela 6. Nenhuma liberação significativa (< 50%) foi observada tanto em hArg-Amp quanto em Lys-Amp e menos liberação foi observada dentro da primeira hora de administração (< 25%). Os níveis observados de Lys-Amp são significativamente maiores que os dados publicados anteriormente.
Tabela 6. Propriedades Intranasais de d-Amp, hArg-
Amp e Lys-Amp
Veículo % AUC Tmax Cmax % Tmax % Cmax d-amp 100% 5m 77 9 ng/mL 100% 100% hArg-Amp 42% 0, 5h 71 ng/mL 600% 9% Lys-Amp 36% 3h 7 9 ng/mL 3 . 600% 10% Exemplo 16: Estudo Intravenoso de d-Amp, hArg-Amp,
Lys-Amp
Ratos machos Sprague-Dawley foram dosados por administração intravenosa através da veia da cauda com hArg-Amp, Lys-Amp ou d-anfetamina. As doses foram 10 calculadas em um equivalente de 1,5 mg/kg de equivalente de base livre de d-anfetamina. Concentrações plasmáticas de d- anfetamina foram medidas usando ELISA. As curvas de concentração plasmática média (n = 5) de d-anfetamina liberada por hArg-Amp ou Lys-Amp são mostradas na figura 15 10. Os parâmetros farmacocinéticos deste estudo são listados na Tabela 7. Nenhuma liberação significativa (< 15%) foi observada em cada um de hArg-Amp ou Lys-Amp embora hArg-Amp fosse significativamente menor. Os níveis observados de Lys-Amp são significativamente maiores em 20 relação aos dados publicados anteriormente. O pico inicial em d-anfetamina liberada de Lys-Amp desapareceu rapidamente.
Tabela 7. Propriedades Intravenosas de d-Amp,
hArg-Amp e Lys-Amp
Veículo % AUC Tmax Cmax % Tmax % Cmax d-amp 100% 5m 554 ng/mL 100% 100% hArg-Amp 8% 5m 68 ng/mL 100% 12% Lys-Amp 14% 15h 7 9 ng/mL 100% 14% Os resultados dos estudos nos exemplos acima
mostram claramente uma alteração inesperada nas propriedades farmacocinéticas orais por emprego de pró- fármacos hidrófilos polares. Alterando-se o grupo hidrófilo polar anexado à anfetamina, os conjugados são capazes de deslocamento de Tmax (mais cedo ou tardiamente), modificação da forma da curva, abaixar a Cmax ou elevar a Cmax. Além disto, o deslocamento na Tmax para hArg-Amp pode ser clinicamente significativo pelo que, muitos efeitos colaterais cardiovasculares e toxicidade são liberados para Tmax e Cmax. Os resultados demonstram que, por emprego deste grupo hidrófilo polar, um deslocamento na Tmax , com uma Cmax inferior ocorre, sem alteração significativa da AUC. Além disto, a inclinação da absorção de hArg-Amp versus Lys-Amp parece ser mais gradual, assim conduzindo a um início mais lento que aliviaria adicionalmente os efeitos colaterais.
Os conjugados de anfetamina listados acima da presente tecnologia demonstram que por emprego dos pró- fármacos hidrófilos polares, ocorre um deslocamento na Tmax,
2 0 enquanto ainda mantendo AUC e o efeito clínico em potencial. Empregando-se os pró-fármacos hidrófilos, nós somos capazes de demonstrar que hArg-Amp mostra pouca liberação através da via IN (intranasal) ou IV (intravenosa) ainda que mantenha AUC semelhante.
O pró-fármaco de anfetamina hidrófilo, polar da
presente tecnologia é quimicamente estável em hidrólise in vitro da ligação amida para prevenir falsificação ou remoção da anfetamina antes da ingestão oral. Também, a liberação controlada da anfetamina através da administração oral do pró-fármaco de anfetamina hidrófilo, polar da presente tecnologia é uma propriedade inerente da molécula, não relacionada à formulação. Portanto, o pró-fármaco da 5 presente tecnologia pode ser facilmente formulado para formas de dosagem diferentes.
A invenção é agora descrita em termos plenos, concisos e exatos, de modo a permitir que qualquer pessoa versada na técnica pratique a mesma. É entendido que o 10 precedente descreve concretizações preferidas da invenção e que modificações podem ser feitas sem com isto fugir do espírito e escopo da invenção conforme estabelecida nas reivindicações apensas.

Claims (56)

1. Composição para estimular o sistema nervoso central de um ser humano ou animal, caracterizada por compreender pelo menos um estimulante quimicamente anexado a um ligante hidrófilo polar, seu sal, derivado ou uma combinação do mesmo.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante compreende um ou mais grupos funcionais consistindo essencialmente em hidroxila, ácido carboxílico, amina primária, amina secundária, cetona, aldeído, haleto de acetila, fosfato, fosfono, sulfato, sulfonila, sulfonamida ou tiol.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é um aminoácido diferente do padrão, um aminoácido sintético, um derivado de aminoácido, um precursor de aminoácido ou uma mistura dos mesmos.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o amino ácido diferente do padrão é selecionado do grupo consistindo em homoarginina, citrulina, homocitrulina, hidroxiprolina, ácido 2-hidróxi- 4 -(metiltio) butanóico (HMB) , homoserina, ácido γ- aminobutírico, p-alanina, taurina, glutationa, estatina, homocisteína, selenometionina, seus derivados e suas combinações.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o aminoácido sintético é selecionado do grupo consistindo em ácido 2-amino-3- guanidino propiônico, ácido 2-amino-3-ureído propiônico, ácido 2-amino benzóico, ácido 3-amino benzóico, ácido 4- amino benzóico, ácido 2-aminometil benzóico, ácido 3- aminometil benzóico, ácido 4-aminometil benzóico, ácido 5- acetamido-2-amino benzóico, ácido (3,4)-diamino benzóico, ácido (3,5)-diamino benzóico, ácido 2-amino-3-metóxi benzóico, ácido 4-nitroantranílico, seus derivados e suas combinações.
6. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o derivado de aminoácido ou precursor é selecionado do grupo consistindo em isoserina, Ν-ω-nitro-arginina, N-ε,ε-dimetil-lisina, butionina, ácido cistéico, etionina, (2-amino etil) cisteína, cistationa, ácido 2-amino-3-etioxibutanóico, metilserina, sacaropina, etoxiteorina, seus derivados e suas combinações.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é um álcool amino selecionado do grupo consistindo em alaninol, indano, norefedrina, asparaginol, aspartimol, glutamol, leucinol, metioninol, fenilalaninol, prolinol, triptofanol, valinol, isoleucinol, argininol, serinol, tirosinol, treoninol, cisteinol, lisinol, histidinol, seus derivados e suas combinações.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é um carboidrato fosforilado.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é um álcool de açúcar.
10. Composição, de acordo com a reivindicação I7 caracterizada pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é um fosfolipídeo.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é selecionado do grupo consistindo em carnitina, ácido benzóico, ácido tartárico, biotina, ácido cítrico, ácido pantotênico e sais, colina, dímero de cistina, ácido láctico, niacina, riboflavina, tiamina, Vitamina A, Vitamina B 12, Vitamina D2, Vitamina D3, ácido ascórbico, ácido etileno diamina tetraacético (EDTA), hidroxianisol t- butilado (BHA), ácido propiônico, ácido sórbico, ácido eritórbico, metil parabeno, gaiato de propila, propil parabeno, ácido tiodipropiônico, propileno glicol, piridoxina, ácido adípico, ácido succínico, ácido málico, acetoina, ácido N-butírico, vanilina, geraniol, antranilato de metila, benzoina, álcool benzílico, seus derivados e suas combinações.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um estimulante compreende anfetamina, adrafinil, modafinil, aminorex, benzilpiperazina, catinona, clorfentermina, clobenzorex, ciclopentamina, dietilpropiona, efedrina, fenfluramina, 4- metil-aminorex, metilona, metilfenidato, pemolina, fentermina, fenilefrina, propilexadrina, pseudoefedrina, sinefrina, seu metabolito, um derivado do mesmo ou uma combinação do mesmo.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um estimulante é anfetamina, seu metabolito, um derivado da mesma ou uma mistura dos mesmos.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a anfetamina é d-anfetamina.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante compreende um amino ácido diferente do padrão, 2- carnitina, 1-sarcosina, I-Iisinol, ácido benzóico, ácido cítrico, colina, EDTA ou ácido succínico.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o metabolito é p- hidroxianfetamina, p-hidroxiefedrina ou uma mistura dos mesmos.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que apresenta uma atividade farmacológica reduzida ou impedida quando administrada por vias parenterais.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal compreende um mesilato, um sal cloridrato, um sulfato, um oxalato, um triflato, um citrato, um malato, um tartrato, um fosfato, um nitrato, um benzoato, um acetato, um carbonato, um hidróxido, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de zinco, um sal de amônio ou uma mistura dos mesmos.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma compreendendo um comprimido, cápsula, comprimidos ovais, um trocisco, uma pastilha, pó para administração oral, uma solução, uma tira fina, uma película para administração oral, um emplastro transdérmico ou uma suspensão.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o comprimido, tira fina, trocisco ou pastilha é mastigável.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um estimulante quimicamente anexado ao ligante hidrófilo polar, seu sal ou derivado, ou a combinação dos mesmos está presente em uma quantidade de cerca de 1 mg ou mais.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um estimulante quimicamente anexado ao ligante hidrófilo polar, o sal do mesmo, seus derivados ou a combinação dos mesmos está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 250 mg.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um estimulante quimicamente anexado ao ligante hidrófilo polar, o sal do mesmo, seus derivados ou a combinação dos mesmos está presente em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 100 mg.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um estimulante quimicamente anexado a um ligante hidrófilo polar, seu sal ou derivado ou a combinação dos mesmos é provido ao ser humano ou animal em uma quantidade suficiente para prover eficácia terapêutica quando comparado a pelo menos um estimulante sozinho, porém não provê ou provê um efeito adverso substancialmente abrandado.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos um estimulante quimicamente anexado a um ligante hidrófilo polar, seu sal ou derivado ou a combinação dos mesmos é provido ao ser humano ou animal em uma quantidade suficiente para prover eficácia terapêutica quando comparado a pelo menos um estimulante sozinho, porém não provê uma Cmax equivalente.
26. Método para tratamento de um paciente apresentando um transtorno ou condição que requer a estimulação do sistema nervoso central, caracterizado por compreender a etapa de administração oral ao paciente de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um estimulante quimicamente anexado a um ligante hidrófilo polar, seu sal, derivado ou uma combinação dos mesmos.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante compreende um ou mais grupos funcionais consistindo essencialmente em hidroxila, ácido carboxílico, amina primária, amina secundária, cetona, aldeído, haleto de acetila, fosfato, fosfono, sulfato, sulfonila, sulfonamida ou tiol.
28. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é um amino ácido diferente do padrão, um aminoácido sintético, um derivado de aminoácido, um precursor de aminoácido ou uma mistura dos mesmos.
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o amino ácido diferente do padrão é selecionado do grupo consistindo em homoarginina, citrulina, homocitrulina, hidroxiprolina, ácido 2-hidróxi- 4-(metiltio) butanóico (HMB), homoserina, ácido γ- aminobutírico, p-alanina, taurina, glutationa, estatina, homocisteína, selenometionina, seus derivados e suas combinações.
30. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o aminoácido sintético é selecionado do grupo consistindo em ácido 2-amino-3- guanidino propiônico, ácido 2-amino-3-ureído propiônico, ácido 2-amino benzóico, ácido 3-amino benzóico, ácido 4- amino benzóico, ácido 2-aminometil benzóico, ácido 3- aminometil benzóico, ácido 4-aminometil benzóico, ácido 5- acetamido-2-amino benzóico, ácido (3,4)-diamino benzóico, ácido (3,5)-diamino benzóico, ácido 2-amino-3-metóxi benzóico, ácido 4-nitroantranílico, seus derivados, e suas combinações.
31. Método, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o derivado de aminoácido ou precursor é selecionado do grupo consistindo em isoserina, Ν-ω-nitro-arginina, N-ε,ε-dimetil-lisina, butionina, ácido cistéico, etionina, (2-amino etil) cisteína, cistationa, ácido 2-amino-3-etioxibutanóico, metilserina, sacaropina, etoxitreonina, seus derivados, e suas combinações.
32. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é um álcool amino selecionado do grupo consistindo em alaninol, indano, norefedrina, asparaginol, aspartimol, glutamol, leucinol, metioninol, fenilalanina, prolinol, triptofanol, valinol, isoleucinol, argininol, serinol, tirosinol, treoninol, cisteinol, lisinol, histidinol, seus derivados e suas combinações.
33. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é um carboidrato fosforilado.
34. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é um álcool de açúcar.
35. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é um fosfolipídeo.
36. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante é selecionado do grupo consistindo em carnitina, ácido benzóico, ácido tartárico, biotina, ácido cítrico, ácido pantotênico e sais, colina, dímero de cistina, ácido láctico, niacina, riboflavina, tiamina, Vitamina A, Vitamina B 12, Vitamina D2, Vitamina D3, ácido ascórbico, ácido etileno diamina tetraacético (EDTA), hidroxianisol t- butilado (BHA), ácido propiônico, ácido sórbico, ácido eritórbico, metil parabeno, gaiato de propila, propil parabeno, ácido tiodipropiônico, propileno glicol, piridoxina, ácido adípico, ácido succínico, ácido málico, acetoina, ácido N-butírico, vanilina, geraniol, antranilato de metila, benzoina, álcool benzílico, seus derivados e suas combinações.
37. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que pelo menos um estimulante compreende anfetamina, adrafinila, modafinila, aminorex, benzilpiperazina, catinona, clorfentermina, clobenzorex, ciclopentamina, dietilpropiona, efedrina, fenfluramina, 4- metil-aminorex, metilona, metilfenidato, pemolina, fentermina, fenilefrina, propilexadrina, pseudoefedrina, sinefrina, seu metabolito, um derivado do mesmo, ou uma combinação do mesmo.
38. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o estimulante compreende anfetamina, seu metabolito, um derivado do mesmo ou uma mistura dos mesmos.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que a anfetamina é d-anfetamina.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o ligante hidrófilo polar antes da anexação química a pelo menos um estimulante compreende um amino ácido diferente do padrão, 2-carnitina, 2-sacaropina, 2-lisinol, ácido benzóico, ácido cítrico, colina, EDTA ou ácido succínico.
41. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o metabolito é p- hidroxianfetamina, p-hidroxiefedrina ou uma mistura dos mesmos.
42. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a dita etapa de administração oral compreende administração de pelo menos um comprimido, cápsula, um comprimido oval, um trocisco, uma pastilha, um pó para administração oral, uma solução oral, uma tira fina, uma película oral ou uma suspensão oral.
43. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que pelo menos um estimulante quimicamente anexado ao ligante hidrófilo polar é administrado na forma de um sal.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o sal é um mesilato, um sal cloridrato, um sulfato, um oxalato, um triflato, um citrato, um malato, um tartrato, um fosfato, um nitrato, um benzoato, um acetato, um carbonato, um hidróxido, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de magnésio, um sal de cálcio, um sal de zinco, um sal de amônio ou uma mistura dos mesmos.
45. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração de uma forma de dosagem contendo cerca de 1 mg ou mais de pelo menos um estimulante quimicamente anexado ao ligante hidrófilo polar, seu sal ou derivado ou combinação dos mesmos.
46. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração de uma forma de dosagem contendo cerca de 5 mg a cerca de 250 mg de pelo menos um estimulante quimicamente anexado ao ligante hidrófilo polar, seu sal ou combinação dos mesmos.
47. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administração de uma forma de dosagem contendo cerca de 10 mg a cerca de 100 mg de pelo menos um estimulante quimicamente anexado ao ligante hidrófilo polar, seu sal ou combinação dos mesmos.
48. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que pelo menos um estimulante quimicamente anexado ao ligante hidrófilo polar, seu sal ou combinação dos mesmos é provido em uma quantidade suficiente para prover eficácia terapêutica quando comparado a pelo menos um estimulante sozinho, porém não provê uma Cmax que resulte em euforia.
49. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que pelo menos um estimulante quimicamente anexado ao ligante hidrófilo polar, seu sal ou a combinação dos mesmos é provido em uma quantidade suficiente para prover eficácia terapêutica quando comparado à anfetamina sozinha, porém não provê uma Cmax equivalente.
50. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é transtorno de déficit de atenção/hiperatividade, transtorno de déficit de atenção, obesidade, narcolepsia, perda de apetite, depressão, ansiedade, insônia, abstinência ou suas combinações.
51. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é transtorno de déficit de atenção/hiperatividade.
52. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é transtorno de déficit de atenção.
53. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é obesidade.
54. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é perda de apetite.
55. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é depressão.
56. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o transtorno ou condição é narcolepsia.
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