ES2298280T3 - Utilizacion de derivados de nitro como medicamentos para enfermedades con una base inflamatoria. - Google Patents
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Abstract
Uso de un derivado de nitro o sales del mismo, que tiene la fórmula (I) A-X1-L-(W)p-NO2 (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cancerosas con una base inflamatoria, donde en la fórmula (I): p es un número entero igual a 1 ó 0; A = R-T1-, donde R es un radical de un fármaco precursor que tiene la fórmula (AI) en la que R1 es un grupo acetiloxi en la posición 2 del anillo, s = 0 y R6 es H; o R1 es un grupo hidroxilo en la posición 2 del anillo, s = 0 y R6 es H; o R1 es un grupo acetilamino en la posición 4 del anillo, s = 0 y R6 es H; o R1 es CH2CH(CH3)2 en la posición 4 del anillo, s = 1, RAI es CH3 y R6 es H; o R1 es fenilo en la posición 4 del anillo, s = 1, RAI es CH3 y R6 es F; o o R es el radical de fórmula (AII) y T1 = (CO)t o (X)t'', donde X = O, S, NR1C, R1C es H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, t y t'' son número enteros iguales a cero o 1, con la condición de que t = 1 cuando t'' = 0; t = 0 cuando t'' = 1; X1 = -TB-Y-TBI-, donde TB y TBI son iguales o diferentes; TB = (CO) cuando t = 0, TB es X cuando t'' = 0, siendo X como se ha definido anteriormente; TBI = (CO)tx o (X)txx, donde tx y txx tienen el valor 0 ó 1; con la condición de que tx = 1 cuando txx = 0; y tx = 0 cuando txx = 1; siendo X como se ha definido anteriormente; Y es un grupo de unión bivalente seleccionado entre lo siguiente: donde nIX es un número entero en el intervalo de 0-3; nIIX es un número entero en el intervalo de 1-3; RTIX, RTIX'', RTIIX, RTIIX'' son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; Y3 se selecciona entre los siguientes radicales bivalentes: - un grupo alquileno R'', donde R'' es un radical C1-C20 lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos -MHCOR3, donde R3 es un radical C1-C5 lineal o ramificado, -NH2 o -OH; - donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3'' es un número entero de 1 a 3; - donde n3 y n3'' tienen el significado indicado anteriormente, donde R4 es hidroxi, hidrógeno, R5O-alcoxi donde R5 es un grupo alquilo C1-C10 lineal, ramificado o cíclico; R2 es un alquenileno C2-C10 lineal o ramificado, que puede contener uno o más dobles enlaces; o donde R1f = H, CH3 y nf es un número entero de 0 a 6; L = enlace covalente o L = X, siendo X como se ha definido anteriormente, o L = C(O); W = YTO, donde YT tiene el mismo significado que Y e YT en el compuesto de fórmula (I) es igual o diferente de Y.
Description
Utilización de derivados de nitro como
medicamentos para enfermedades con una base inflamatoria.
Fármacos para enfermedades que tienen una base
inflamatoria.
La presente invención se refiere a compuestos y
al uso de los mismos para enfermedades que afectan al aparato
digestivo, en particular al tracto intestinal, específicamente
colitis, gastritis, enteritis, duodenitis y hepatopatías de
diversas naturalezas (en una base viral, inmune o dismetabólica
debido a intoxicaciones por fármacos tales como paracetamol y otros
fármacos analgésicos, antibióticos, antitumorales, antidepresivos,
etc., alcohol, etc.).
Las enfermedades del aparato digestivo son muy
difusas. Aunque la terapia para la úlcera péptica generalmente ha
alcanzado eficacia, no puede decirse lo mismo para otras
enfermedades que afectan al aparato digestivo. Por ejemplo, se sabe
que en los Estados Unidos cada año más de 25 millones de personas
padecen enfermedades que afectan al hígado y a la vesícula biliar y
más de 26.000 personas mueren debido a hepatopatías crónicas y
cirrosis. Generalmente, el tratamiento terapéutico es muy
insatisfactorio. Entre los compuestos usados para estos
tratamientos puede mencionarse el interferón
\alpha-2b, que permite la recuperación en
aproximadamente el 30-40% de los casos afectados
por hepatitis B crónica y en el 20-25% de los
afectados por hepatitis C crónica.
Sin embargo, la interrupción del tratamiento
provoca una reincidencia en el 50-80% de los
pacientes. Sólo el 10% de los casos de hepatitis B son
satisfactorios con interferón \alpha-2b. Otro
compuesto usado para estas patologías es ribavirina, aunque, sin
embargo, su eficacia no se conoce bien. Otros compuestos usados son
vacunas, que sin embargo, se usan únicamente en la profilaxis.
Para el tratamiento de la cirrosis, generalmente
no son compuestos eficaces. Hasta ahora, el tratamiento es sobre
todo de apoyo y puede consistir en una dieta adecuada, abstinencia
del alcohol o administración de diuréticos o vitaminas.
El tratamiento terapéutico generalmente es
insatisfactorio para las enfermedades que afectan al tracto
intestinal tales como colitis, duodenitis y enteritis. Por ejemplo,
la terapia con ácido 5-aminosalicílico y derivados
del mismo no es completamente eficaz. El uso de compuestos
esteroideos (por ejemplo, prednisolona y similares) puede provocar
síntomas tóxicos o graves efectos secundarios.
El documento WO 00/51988 describe sales de
derivados de nitrooxi de fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) donde el grupo nitrooxi está conectado al fármaco parental
mediante anillos heterocíclicos, teniendo los compuestos una buena
solubilidad y demostrando actividades antiinflamatorias, analgésicas
y antitrombóticas. El documento WO 00/51988 no menciona la
actividad anticancerosa de los compuestos descritos.
El documento EP 0722434 describe derivados de
nitrooxialquilo de ketorolac, naproxeno, indometatina, ibuprofeno y
loxoprofeno que tienen actividades antiinflamatorias, analgésicas y
antitrombóticas y una buena tolerancia gástrica. El documento EP
0722434 no menciona la actividad anticancerosa de los compuestos
descritos.
El documento US 6.040.341 describe
nitrooximetilfenil ésteres de ácido acetilsalicílico que tienen una
actividad inhibidora potenciada de COX combinada con una baja
toxicidad. El documento US 6.040.341 no menciona la actividad
anticancerosa de los compuestos descritos.
El documento US 5.861.426 describe derivados de
nitrooxi de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y sus
actividades antiinflamatorias, analgésicas y antitrombóticas y su
buena tolerancia gástrica.
Los documentos WO 01/04082 y (D8) WO 00/44705
describen procesos para la preparación de nitrooximetilfenil
ésteres de ácido acetilsalicílico, pero el documento no menciona la
actividad farmacológica de los compuestos.
Los documentos WO 01/12584 y (D7) WO 00/61541
son documentos de la técnica anterior de acuerdo con el artículo
54(3) EPC y describen derivados de nitroxi de fármacos que
incluyen la clase de los AINE donde el grupo nitroxi está unido al
fármaco parental a través de un enlazador que tiene propiedades
antioxidantes; los compuestos demuestran una mejor tolerancia y/o
mayor actividad que los compuestos parentales en el tratamiento de
afecciones patológicas asociadas con estrés oxidativo o disfunción
endotelial.
El documento WO 01/00563 es un documento de la
técnica anterior de acuerdo con el artículo 54(3) EPC y
describe una formulación farmacéutica que comprende
nitrooximetilfenil ésteres de ácido acetilsalicílico en forma
amorfa.
Biochem. and Bioph. Res. Coram. 2000, págs.
350-353 describe donadores de óxido nítrico que
pueden prevenir la agregación de plaquetas y aumentar los niveles
de GMPc.
El documento WO 00/61537 describe derivados de
fármacos de liberación de NO para el tratamiento de estrés
oxidativo y/o disfunciones endoteliales.
\newpage
Debe añadirse que, generalmente, las patologías
con una base inflamatoria, tales como las descritas anteriormente,
que afectan al aparato digestivo, se consideran formas
precancerosas, ya que pueden evolucionar hasta procesos tumorales.
Ocurre lo mismo con las patologías con una base inflamatoria que
pueden afectar a diferentes sistemas tales como los aparatos
urogenital y respiratorio, regiones cutáneas, etc.
Por lo tanto, el tratamiento de estas patologías
de naturaleza inflamatoria tiene una importancia crítica además en
la prevención y en el tratamiento de enfermedades tumorales.
Surgió la necesidad de tener compuestos
disponibles activos en enfermedades con una base inflamatoria, en
particular las que afectan al aparato digestivo, y para la
prevención y/o tratamiento de los procesos tumorales relacionados
con las enfermedades anteriores.
Sorprendentemente, se ha descubierto por el
Solicitante que es posible resolver el problema técnico anterior
con derivados de nitro específicos que se describen a
continuación.
Un objeto de la presente invención es el uso,
para enfermedades con una base inflamatoria, de derivados de nitro
o sales de los mismos que tienen la siguiente fórmula general
(I):
(I)A-X_{1}-L-(W)_{p}-NO_{2}
en la
que:
p es un número entero igual a 1 ó
0;
A = R-T_{1}-,
donde
- \quad
- R es el radical de un fármaco precursor y tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- s es un número entero y es 1 ó 0;
- \quad
- R_{AI} es H o CH_{3};
- \quad
- R_{1} es OCOR_{3}, siendo R_{3} un radical C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, NHCOR_{3}, donde R_{3} tiene el significado anterior, o R_{1} es OH, CH_{2}CH(CH_{3})_{2} o fenilo,
- \quad
- R_{6} es H o un átomo de halógeno, preferiblemente flúor; o
- \quad
- R puede tener la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- T_{1} = (CO)_{t} o (X)_{t'}, donde X = O, S, NR_{1C}, R_{1C} es H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, t y t' son números enteros y son iguales a cero o 1, con la condición de que t = 1 cuando t' = 0; t = 0 cuando t' =1;
X_{1} =
-T_{B}-Y-T_{BI}-,
donde
- \quad
- T_{B} y T_{BI} son iguales o diferentes;
- \quad
- T_{B} = (CO) cuando t = 0, T_{B} = X cuando t' = 0, siendo X como se ha indicado anteriormente;
- \quad
- T_{BI} = (CO)_{tx} o (X)_{txx}, donde tx y txx tienen el valor 0 ó 1; con la condición de que tx = 1 cuando txx = 0; y tx = 0 cuando txx = 1; X es como se ha definido anteriormente;
- \quad
- y es un grupo de unión bivalente seleccionado entre lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde:
- \quad
- nIX es un número entero en el intervalo 0-3, preferiblemente 1;
- \quad
- nIIX es un número entero en el intervalo 1-3, preferiblemente 1;
- \quad
- R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'}, iguales o diferentes entre sí, son H o un alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'} son H;
- \quad
- Y^{3} es un anillo heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, que tiene 5 ó 6 átomos y que contiene uno o dos átomos de nitrógeno,
- \quad
- un grupo alquileno R' donde R' es un C_{1}-C_{20} lineal o ramificado, cuando sea posible, que tiene preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: -NHCOR_{3}, donde R_{3} es como se ha definido anteriormente, -NH_{2}, -OH o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a 3;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- donde n3 y n3' tienen el significado anterior,
- \quad
- donde
- \quad
- R_{4} es hidroxi, hidrógeno, R_{5}O-alcoxi, donde R_{5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10} lineal, ramificado o cíclico, preferiblemente R_{5} es un grupo metilo;
- \quad
- R_{2} es un grupo alquenileno C_{2}-C_{10} lineal o ramificado que puede contener uno o más dobles enlaces, preferiblemente R_{2} es el grupo etenileno (-CH=CH-); o
- \quad
- donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un número entero de 0 a 6; preferiblemente de 0 a 4;
L = enlace covalente, o L = X ,
siendo X como se ha definido anteriormente, o L =
CO;
W = Y_{T}O donde Y_{T} tiene
los mismos significados que Y, pero en el compuesto de fórmula (I)
Y_{T} es igual o diferente a Y. Preferiblemente, Y_{T} es
diferente de
Y.
Las enfermedades de una base inflamatoria son
las que afectan particularmente al aparato digestivo,
preferiblemente al tracto intestinal, tales como, por ejemplo,
colitis, gastritis, enteritis, duodenitis; además de hepatopatías y
procesos tumorales relacionados con enfermedades con base
inflamatoria.
Cuando en la fórmula (AI), R_{1} es un grupo
acetiloxi situado en la posición 2 del anillo, s = 0 y R_{6} = H
y la valencia libre del radical R está saturada con el grupo -COOH,
el compuesto se conoce como Ácido Acetilsalicílico,
cuando en la fórmula (AI) R_{1} es un grupo
hidroxilo situado en la posición 2 del anillo, s = 0 y R_{6} = H
y la valencia libre del radical R está saturada con un grupo -COOH,
el compuesto se conoce como Ácido Salicílico,
cuando en la fórmula (AI) R_{1} es un grupo
acetilamino situado en la posición 4 del anillo, s = 0 y R_{6} =
H y la valencia libre está saturada con un grupo -OH, el compuesto
se conoce como Paracetamol,
cuando en la fórmula (AI) R_{1}es
CH_{2}CH(CH_{2})_{2} situado en la posición 4
del anillo, s = 1, R_{AI} = CH y R_{6} = H y la valencia libre
está saturada con un grupo -COOH, el compuesto se conoce como
Ibuprofeno,
cuando en la fórmula (AI) R_{1} es fenilo y
está situado en la posición 4 del anillo, s = 1, R_{AI} = CH y
R_{6} = F situado en la posición 3 y la valencia libre está
saturada con un grupo -COOH, el compuesto se conoce como
Flurbiprofeno,
cuando en la fórmula (AII) la valencia libre
está saturada con el grupo -COOH, el compuesto se conoce como
Sulindac;
Preferiblemente, Y^{3} en la fórmula (II) del
grupo de unión Y de X_{1} en la fórmula (I) se selecciona entre
los siguientes radicales bivalentes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, Y^{3} es un anillo aromático
que tiene 6 átomos, que contiene un átomo de nitrógeno, donde dicho
anillo aromático tiene las dos valencias libres respectivamente en
las posiciones 2 y 6, o 2 y 3, o 2 y 5, con respecto al
heteroátomo.
El Y^{3} preferido es Y12 (piridilo)
sustituido como se ha indicado anteriormente. Los enlaces también
pueden estar en una posición asimétrica, por ejemplo Y12 (piridilo)
puede estar sustituido también en las posiciones 2 y 3; Y1
(pirazol) puede estar 3,5-disustituido.
Los compuestos preferidos son aquellos en los
que, en la fórmula (I):
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
\newpage
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención son aquellos en los que:
- -
-
\vtcortauna
3-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(acetiloxi)benzoico,
3-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(hidroxi)benzoico,
4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(acetiloxi)benzoico,
4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(hidroxi)benzoico,
2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(acetiloxi)benzoico,
2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(hidroxi)benzoico,
clorhidrato de
6-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
6-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
5-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
5-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
3-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
3-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido
trans-3-[4-[2-acetiloxibenzoiloxi]-3-metoxifenilo]-2-propenoico,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido
trans-3-(4-[2-hidroxibenzoiloxi]-3-metoxifenil)-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
4-(nitrooxi)butanoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
3-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
4-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
2-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
5-(nitrooximetil)piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
6-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
3-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
5-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
5-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
6-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
3-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
3-[(2-nitrooxi)etiloxi]propanoico,
4-(acetilamino)fenil éster
trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxi]fenil-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
2-(acetilamino)-3-(4-nitrooxibutiril)-3-mercaptopropanoico,
4-nitrooxibutil éster del ácido
trans-3-[4-(\alpha-metil-4-(2-metilpropil)fenilacetiloxi]-3-metoxifenil)-2-propenoico,
4-nitrooxibutil éster
trans-3-(4-(2-fluoro-\alpha-metil(1,1'-bifenilil)acetiloxi)-3-metoxifenil)-2-propenoico,
\vskip1.000000\baselineskip
El radical de fármaco tiene la fórmula AII y los
compuestos de fórmula (I) son los siguientes:
4-(nitrooxi)butil éster del ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[(4-(metilsulfinil)fenil]metileno)-1H-inden-3-acético,
clorhidrato de
6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-inden-3-acético,
o nitrato,
clorhidrato de
5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenilo]metileno]-1H-inden-3-acético,
o nitrato,
clorhidrato de
3-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenilo]metileno]-1H-inden-3-acético,
o nitrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Son precursores de radicales bivalentes de
fórmula (II), por ejemplo, aquellos en los que las dos valencias
libres están saturadas con dos grupos hidroxilo, o con un grupo
hidroxilo y un grupo carboxílico. Estos compuestos están
disponibles en el mercado.
Cuando el radical de fármaco R o el radical
bivalente Y y/o W, como se ha definido anteriormente, contiene uno
o más átomos de carbono asimétricos, pueden usarse los precursores
correspondientes en la síntesis de los compuestos de la invención
tanto en forma racémica como en forma de isómeros ópticos
individuales.
Cuando en la molécula de los compuestos de la
invención (fórmula I) está presente un grupo funcional salificable,
por ejemplo, un amino o nitrógeno heterocíclico, es posible usar las
sales correspondientes. Estas últimas se obtienen por reacción en
un disolvente orgánico, tal como, por ejemplo, acetonitrilo o
tetrahidrofurano, con una cantidad equimolecular del ácido orgánico
o inorgánico correspondiente.
Son ejemplos de ácidos orgánicos que pueden
usarse los siguientes: ácido oxálico, tartárico, maleico, succínico,
cítrico.
Son ejemplos de ácidos inorgánicos que pueden
usarse los siguientes: ácido nítrico, clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico. Se prefieren ácido nítrico y clorhídrico.
Los compuestos de la invención, como se ha
dicho, desarrollan una marcada acción protectora dirigida a
hepatopatías y, en general, dirigida a enfermedades que afectan al
aparato digestivo, en particular al tracto intestinal, en
particular colitis, gastritis, enteritis, duodenitis y hepatopatías.
Se ha descubierto que los compuestos de la invención, en
comparación con los precursores nativos, no sólo no son tóxicos para
el aparato digestivo, sino que sorprendentemente pueden prevenir o
reducir las enfermedades que afectan a este aparato. Por ejemplo,
la eficacia del paracetamol como analgésico es conocida, sin embargo
este compuesto provoca lesiones a nivel hepático (toxicidad
hepática). Los derivados de nitrooxi de paracetamol de acuerdo con
la invención, además de ser fármacos analgésicos eficaces, no
tienen toxicidad hepática, y también pueden prevenir o reducir
lesiones hepáticas ya existentes.
\newpage
Los resultados obtenidos con los compuestos de
la invención son aún más sorprendentes si se considera que usando
otro donador de NO tal como, por ejemplo, nitroprusiato sódico, en
patologías que afectan al aparato digestivo, no existe protección,
y por el contrario se produce una lesión hepática. Además, este
fármaco provoca una alta hipotensión.
Como se ha dicho, los compuestos de la invención
también tienen una acción beneficiosa sobre procesos tumorales,
cuando se usan en profilaxis o en terapia. Como se ha dicho, las
patologías con una base inflamatoria se consideran formas
precancerosas, que pueden evolucionar posteriormente hasta procesos
tumorales. Las patologías con una base inflamatoria pueden implicar
diversos sistemas tales como el sistema urogenital, respiratorio,
cutáneo, digestivo, etc.
Por lo tanto, el tratamiento de estas patologías
de naturaleza inflamatoria también tiene una importancia crítica en
la prevención y en el tratamiento de enfermedades tumorales.
En el tratamiento de enfermedades tumorales, los
compuestos de la invención pueden usarse solos o junto con
tratamientos antitumorales conocidos tales como, por ejemplo, la
administración de fármacos quimioterapéuticos, por ejemplo,
cis-platino, adriamicina, etc., o con tratamiento
radioterapéutico.
Sorprendentemente, se ha descubierto por el
solicitante que los compuestos de la invención, cuando se usan
junto con los tratamientos tumorales anteriores, potencian
sinérgicamente el efecto terapéutico.
La administración de los compuestos de la
invención puede realizarse de forma contemporánea con los
tratamientos quimioterapéuticos o radioterapéuticos, o anterior o
posteriormente a los tratamientos quimioterapéuticos o
radioterapéuticos.
Preferiblemente, los compuestos de la invención
se usan para el tratamiento y/o prevención del proceso tumoral que
afecta al aparato digestivo. Los compuestos preferidos son los
anteriores.
Los compuestos de la invención se preparan de
acuerdo con métodos conocidos de la técnica anterior.
En general, si en la molécula o en las moléculas
de fármaco de los radicales Y y W están presentes más grupos
reactivos tales como, por ejemplo, COOH y/o HX, éstos deben
protegerse antes de la reacción de acuerdo con los procedimientos
conocidos de la técnica anterior; por ejemplo, como se describe en
el volumen de Th. W. Greene: "Protective groups in organic
synthesis", Harward University Press, 1980.
Los haluros de acilo se preparan de acuerdo con
procedimientos conocidos de la técnica anterior, por ejemplo, con
cloruro de tionilo u oxalilo, haluros de P^{III} o P^{V} en
disolventes inertes en las condiciones de reacción, tales como, por
ejemplo, tolueno, cloroformo, DMF, etc.
- 1)
- Cuando en la fórmula (I) L es un enlace covalente y p = 0, y la valencia libre del radical de fármaco R está saturada con un grupo carboxílico, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes:
- 1.a)
- El haluro de acilo del fármaco de fórmula R-CO-Cl se hace reaccionar con un halogenalcohol de fórmula HO-Y-Hal, en la que Y es como se ha definido anteriormente y Hal es halógeno (Cl, Br, I).
(1A)R-COCl +
HO-Y-Hal \rightarrow
R-CO-O-Y-Hal
- 1.b)
- Como alternativa, la reacción puede realizarse haciendo reaccionar la sal sódica o potásica del fármaco con un derivado de dihalógeno de fórmula general Y(Hal)_{2}, en la que Y y Hal son como se han definido anteriormente.
(1B)R-COONa +
Hal-Y-Hal \rightarrow
R-CO-O-Y-Hal
- 1.c)
- O el fármaco de fórmula RCOOH se trata con un agente que activa el carboxilo seleccionado entre N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N-hidroxibenzotriazol y diciclohexilcarbodiimida en un disolvente tal como, por ejemplo, DMF, THF, cloroformo etc. a una temperatura comprendida en el intervalo de -5ºC - 50ºC y se hace reaccionar in situ con un compuesto HO-Y-Hal, en el que Y y Hal son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
CDI,
HO-Y-Hal
(1C)RCOOH
\rightarrow
R-CO-O-Y-Hal
\newpage
- 1.d)
- Como alternativa, el haluro de acilo del fármaco se hace reaccionar con un compuesto HO-Y-OH, en el que Y es como se ha definido anteriormente, en presencia de una base, en un disolvente orgánico inerte en las condiciones de reacción de acuerdo con el esquema que se indica a continuación en este documento:
(1D)RCOHal +
HO-Y-OH \rightarrow
R-COO-Y-OH
- 1.e)
- Como alternativa a las síntesis anteriores, el haluro de acilo del fármaco se hace reaccionar con un compuesto HO-M-CHO, en el que M es un anillo aromático que tiene 6 átomos de carbono, o un radical Y^{3} como se ha definido anteriormente, en presencia de una base, en un disolvente orgánico inerte en las condiciones de reacción de acuerdo con el esquema que se indica a continuación en este documento:
RCOHal +
HO-M-CHO \rightarrow
R-COO-M-CHO
- \quad
- El compuesto obtenido se somete a hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono para dar el alcohol correspondiente:
H_{2}/Pd-C
R-COOM-CHO
\rightarrow
R-COO-Y-OH
- \quad
- en el que Y es como se ha definido anteriormente.
- 1.f)
- Cuando los productos obtenidos en las reacciones anteriores tienen la fórmula R-COO-Y-Hal, los derivados de nitrooxi correspondientes se obtienen haciendo reaccionar el compuesto R-CO-O-Y-Hal con AgNO_{3} en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano de acuerdo con el esquema:
R-COO-Y-Hal
+ AgNO_{3} \rightarrow
R-COO-Y-ONO_{2}
- 1.g)
- Cuando los compuestos obtenidos en las reacciones anteriores tienen la fórmula R-COO-Y-OH, los derivados de nitrooxi correspondientes pueden obtenerse por tratamiento con ácido nítrico fumante en un disolvente orgánico, en condiciones anhidras y en una atmósfera inerte, en presencia de un ácido inorgánico diferente del ácido nítrico, o con un ácido orgánico, o de un anhídrido de uno o más ácidos orgánicos.
- 1.h)
- Como alternativa, en el compuesto de fórmula R-COO-Y-OH, el grupo hidroxilo se somete a halogenación, por ejemplo, con PBr_{3}, PCl_{5}, SOCl_{2}, PPh_{3} + I_{2}, y después se hace reaccionar con AgNO_{3} en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
- 2)
- Cuando en la fórmula (I) L es un enlace covalente y p = 0, y la valencia libre del radical R del fármaco está saturada con un grupo hidroxilo, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes:
- 2.a)
- Por reacción del fármaco de fórmula R-OH con un haluro de acilo de fórmula Hal-Y-COHal, en la que Y y Hal son como se han definido anteriormente, de acuerdo con el esquema:
(2A)R-OH +
Hal-Y-COHal \rightarrow
R-OCO-Y-Hal
- 2.b)
- Por reacción del fármaco de fórmula R-OH con un haluro de acilo de fórmula OH-Y-COHal, en la que Y y Hal son como se han definido anteriormente, de acuerdo con el esquema:
(2B)R-OH +
Hal-Y-COCl \rightarrow
R-OCO-Y-OH
- 2.c)
- Cuando los compuestos obtenidos en las reacciones anteriores tienen la fórmula R-OCO-Y-Hal o R-OCO-Y-OH, los derivados de nitrooxi correspondientes se obtienen como se ha descrito en 1.f y 1.h, respectivamente.
- 3.
- Cuando en la fórmula (I) p = 1 y L = X, donde X es como se ha definido anteriormente, o L = CO, y la valencia libre del radical R del fármaco está saturada con un grupo carboxílico, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes:
- 3.a)
- Por reacción entre el haluro de acilo del fármaco y el compuesto de fórmula HX-Y-COOH, en la que X e Y son como se han definido anteriormente, de acuerdo con los métodos conocidos de la técnica anterior, para dar el compuesto R-CO-X-Y-COOH que se transforma en la sal sódica correspondiente y se hace reaccionar con un compuesto de fórmula Hal-Y_{T}-R_{8} en la que Hal e Y_{T} son como se han definido anteriormente y R_{a} es Cl, Br, yodo u OH:
(3.A)R-COHal +
HX-Y-COOH \rightarrow
R-CO-X-Y-COOH
(3.A')R-CO-X-Y-COONa
+ Hal-Y_{T}-R_{8} \rightarrow
R-CO-X-Y-CO-Y_{T}-R_{8}
- \quad
- Si R_{8} = OH, el compuesto de fórmula (3.A') se somete a halogenación como se ha descrito en 1.h); si R_{8} = Hal, el compuesto de fórmula (3,A') se hace reaccionar con AgNO_{3} en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano:
- 3.b)
- Cuando Y_{T} es un alquileno C_{4} lineal, el ácido de fórmula (3.A) se hace reaccionar con trifenilfosfina en presencia de un agente de halogenación tal como CBr, o N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano para dar el compuesto de fórmula (3.A') en la que R_{8} = Br, que se transforma en el derivado de nitrooxi correspondiente como se ha descrito en 1.h.
\vskip1.000000\baselineskip
- 4)
- Cuando en la fórmula (I) p = 1 y L = X o CO, y la valencia libre o el radical R del fármaco está saturada con un grupo hidroxilo, los métodos de síntesis para obtener los derivados de nitrooxi correspondientes son los siguientes:
- 4.a)
- Reacción del fármaco de fórmula R-OH con un haluro de acilo de fórmula HX-Y-COHal, en la que X e Y son como se han definido anteriormente, de acuerdo con los métodos conocidos de la técnica anterior, para dar el compuesto R-O-CO-Y-XH que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{8}-Y_{T}-COHal en la que R_{8} e Y_{T} son como se han definido anteriormente
(4.A)R-OH +
HX-Y-COCl \rightarrow
R-O-CO-Y-XH
(4A')R-O-CO-Y-XH
+ R_{8}-Y_{T}CO-Hal
\rightarrow
R-O-CO-Y-X
-CO-Y_{T}-R_{8}
- 4.b)
- Como alternativa, el fármaco de fórmula R-OH se hace reaccionar con un compuesto de fórmula HX-Y-COOH, en la que X e Y son como se han definido anteriormente, en presencia de diciclohexilcarbodiimida, como se ha descrito en 1.c, para dar el compuesto R-O-CO-Y-XH, que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R_{8}-Y_{T}-COCl, en la que R_{8} e Y_{T} son como se han definido anteriormente, para dar el siguiente compuesto:
(4.B).R-O-CO-Y-X-CO-Y_{T}-R_{8}
- \quad
- Cuando R_{8} = OH, el compuesto de fórmula (4.B) o de fórmula (4A') se somete a halogenación como se ha descrito en 1.h);
- \quad
- si R_{8} = Hal, el compuesto de fórmula (4.B) se hace reaccionar con AgNO_{3} en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano.
Los compuestos de la presente invención se
formulan en las composiciones farmacéuticas correspondientes para
uso parenteral, oral y tópico, de acuerdo con las técnicas bien
conocidas en el campo, junto con los excipientes habituales; véase,
por ejemplo, el volumen "Remington's Pharmaceutical Sciences 15ª
Ed.".
La cantidad en una base molar del principio
activo en estas formulaciones es la misma, o menor, con respecto a
la usada como fármaco antiinflamatorio y/o analgésico del fármaco
precursor correspondiente.
Las dosis diarias administrables son las de
fármacos precursores antiinflamatorios y/o analgésicos o, en su
caso, inferiores. Las dosis diarias pueden encontrarse en la
bibliografía del campo, tal como, por ejemplo, en "Physician's
Desk reference".
Los siguientes Ejemplos ilustran la
invención.
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\vskip1.000000\baselineskip
A cloruro de tionilo (11,6 ml, 158 mmol),
enfriado a 0ºC, se le añade muy lentamente
2,6-bis-(hidroximetil)piridina (4 g, 28
mmol). La solución obtenida se deja en agitación durante 2 horas a
temperatura ambiente y después el cloruro de tionilo en exceso se
evapora a presión reducida. El residuo obtenido se trata con
cloroformo y se evapora de nuevo a presión reducida para retirar
los residuos de cloruro de tionilo. El producto bruto se trata con
cloroformo y se lava con agua. La fase orgánica se hace anhidra con
sulfato sódico y se seca, obteniendo 4,81 g del producto en forma
de un sólido de color blanco que tiene un punto de fusión =
76-78ºC.
A una solución de ácido acetilsalicílico (1,6 g,
8,88 mmol) en N,N'-dimetilformamida (20 ml) en
condiciones de agitación se le añade etilato sódico (0,64 g, 8,88
mmol). Después de 30 minutos, la solución obtenida se añade a una
solución de 2,6-bis-(clorometil)piridina
(4,72 g, 26,81 mmol) en N,N'-dimetilformamida (20
ml). La solución se deja a temperatura ambiente durante 7 días, con
agitación, después se diluye con éter etílico y se lava con agua.
Las fases orgánicas separadas se hacen anhidras con sulfato sódico y
el disolvente se evapora a presión reducida. El producto bruto de
la reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con 7/3 de n-hexano/acetato de etilo y se
obtienen 1,7 g del producto en forma de un aceite de color
amarillo.
^{1}H RMN (200 MHz) (CDCl_{3}): 8,10 (1H,
d); 7,74 (1H, t); 7,57 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,33 (2H, m); 7,11
(1H, d); 5,42 (2H, s); 4,67 (2H, s); 2,41 (3H, s).
A una solución de
6-(cloro-metil)-2-metilpiridinil
éster del ácido 2-acetiloxibenzoico (1,5 g, 4,7
mmol) en acetonitrilo (20 ml) mantenida en agitación se le añade
nitrato de plata (1,3 g, 7,65 mmol). La solución se calienta a
80ºC, manteniéndola protegida de la luz, con agitación, durante 30
horas. El cloruro de plata formado se filtra y el disolvente se
evapora. El producto bruto de la reacción se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 7/3 de
n-hexano/acetato de etilo y se obtienen 1,2 g de
producto en forma de un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}): 8,10 (1H, d);
7,74 (1H, t); 7,57 (1H, t); 7,42 (1H, d); 7,33 (2H, m); 7,11 (1H,
d); 5,60 (2H, s); 5,42 (2H, s); 2,41 (3H, s).
A una solución de
6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido 2-acetiloxibenzoico (1 g, 2,88 mmol)
en acetato de etilo (20 ml) enfriada a 0ºC se le añade gota a gota
una solución de acetato de etilo/HCl 5 M con agitación. Se deja
durante 1 hora a 0ºC y después se deja que la temperatura alcance el
valor de la temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra
y se lava con éter etílico. Se obtienen 900 mg de producto
sólido.
Análisis elemental
| Calculado | C 50,21% | H 3,95% | N 7,31% | Cl 9,26% | |
| Encontrado | C 50,23% | H 3,97% | N 7,29% | Cl 9,20% |
^{1}H RMN (200 MHz) (CDCl_{3}): 8,10 (2H,
m); 7,7 (1H, t); 7,56 (2H, d); 7,48 (1H, t); 7,30 (1H, d); 5,74
(2H, s); 5,43 (2H, s); 2,20 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El nitrato de
6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido 2-acetiloxibenzoico se obtiene
partiendo del
6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido 2-acetiloxibenzoico aislado en la
etapa C) del Ejemplo 1.
A una solución de
6-(nitrooxi-metil)-2-metilpiridinil
éster del ácido 2-acetiloxibenzoico (1 g, 2,88 mmol)
en acetonitrilo (10 ml) enfriada a 0ºC se le añade gota a gota una
solución de ácido nítrico al 65% (0,2 ml) en acetonitrilo (2 ml)
con agitación. Se deja durante 2 horas a 0ºC y después se deja que
la temperatura alcance la temperatura ambiente. El precipitado
formado se filtra y se lava con éter etílico. Se obtiene un gramo
del producto en forma de un sólido.
Análisis elemental
| Calculado | C 46,95% | H 3,69% | N 10,26% | |
| Encontrado | C 46,99% | H 3,72% | N 10,22% |
^{1}H RMN (200 MHz) (CDCl_{3}): 8,10 (1H,
d); 7,9 (1H, t); 7,79 (1H, t); 7,5 (3H, m); 7,30 (1H, d); 5,73 (2H,
s); 5,42 (2H, s); 2,20 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El clorhidrato de
5-(nitrooximetil)-2-metil-piridinil
éster del ácido 2-acetiloxibenzoico se sintetiza de
acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo de ácido
acetilsalicílico y
2,5-bis(clorometil)piridina.
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el
proceso descrito en el Ejemplo 1 A) partiendo de
2,5-piridin-dimetanol, sintetizado
a su vez por reducción con NaBH_{4} de dicarboxilato de
di-etil-2,5-piridina
en etanol como se describe en la patente JP 48029783.
Análisis elemental
| Calculado | C 50,21% | H 3,95% | N 7,32% | Cl 9,26% | |
| Encontrado | C 50,19% | H 3,92% | N 7,37% | Cl 9,28% |
El clorhidrato de
3-(nitrooximetil)-2-metil-piridinil
éster del ácido 2-acetiloxibenzoico se sintetiza de
acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo de ácido
acetilsalicílico y
2,3-bis(clorometil)piridina.
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el
proceso descrito en el Ejemplo 1 A) partiendo de
2,3-piridindimetanol, sintetizado a su vez por
reducción con LiAlH_{4} de dicarboxilato de
di-metil-2,3-piridina
en etanol como se describe en J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1972),
(20), 2485-2490.
Análisis elemental
| Calculado | C 50,21% | H 3,95% | N 7,32% | Cl 9,26% | |
| Encontrado | C 50,25% | H 3,93% | N 7,30% | Cl 9,29% |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve 3-hidroximetilfenol
(10 g, 0,08 mol) en tolueno (50 ml) que contiene trietilamina (9,8
g, 0,1 mol). A la solución obtenida de esta manera se le añade una
solución del cloruro del ácido acetilsalicílico (16 g, 0,08 mol) en
tolueno (50 ml) con agitación a una temperatura de
5-10ºC. La mezcla se mantiene a una temperatura
comprendida dentro del intervalo anterior, con agitación durante 2
horas, después se vierte en agua y después se extrae con
diclorometano (2 x 100 ml). La fase orgánica se separa, se lava en
secuencia con una solución de carbonato potásico al 25% p/v, con
agua, con una solución al 3% de ácido clorhídrico y finalmente de
nuevo con agua, después se hace anhidra con sulfato sódico y el
disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se cristaliza
en isopropanol. Se obtiene 3-hidroximetilfenil éster
del ácido 2-acetoxibenzoico (45,8 g, 0,16 mol,
rendimiento del 80%).
P.f.: 79-81ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,29
(s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,07-8,2 (m, aromáticos,
8H).
Una solución de ácido nítrico fumante (3,92 g,
62,2 mmol, 3 moles con respecto a los moles del hidroxiéster en
reacción) y ácido sulfúrico al 96% (6,10 g, 62,2 mmol, 3 moles con
respecto a los moles del hidroxiéster en reacción) en diclorometano
(25 ml) se enfría a 0ºC y se añade en el transcurso de una hora con
agitación y en atmósfera de nitrógeno, a una solución de
3-hidroximetilfenil éster del ácido
2-acetoxi-benzoico (6 g, 20,7 mmol)
en 25 ml de diclorometano. Después, la mezcla se diluye con
diclorometano (50 ml) y se vierte en agua y hielo (100 g). La fase
orgánica se separa, se lava con agua, se hace anhidra con sulfato
sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se
cristaliza en isopropanol, obteniendo el
3-nitrooximetilfenil éster del ácido
2-acetoxibenzoico (5,6 g, 17 mmol, rendimiento del
82%).
P.f.: 61-62ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 2,31
(s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,16-8,22 (m, aromáticos,
8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-hidroxibenzaldehído (20,75 g, 0,17 mol) y
trietilamina (0,205 g, 2,4 mmol) en cloruro de metileno (300 ml)
mantenida en condiciones de agitación, en una atmósfera inerte de
nitrógeno, enfriada a una temperatura en el intervalo de -5ºC -
0ºC, se le añade en pequeñas alícuotas cloruro de acetilsaliciloílo
(41,25 g, 0,21 mol) durante una hora. Después de 15 minutos, se
añade agua (250 ml) y las fases se separan. La fase acuosa se
recupera y se extrae por separado con cloruro de metileno. La fase
orgánicas se mezclan y se lavan con una solución al 5% de carbonato
(150 ml x 2) y después con agua (125 ml x 2). La fase orgánica se
hace anhidra con sulfato sódico en presencia de carbono decolorante.
Se filtra al vacío y el disolvente se evapora a presión reducida y
a una temperatura del baño inferior a 40ºC, obteniendo 48,2 g de
4-(formil)fenil éster del ácido
2-(acetiloxi)benzoico. El producto bruto de la reacción se
usa sin purificación adicional.
Una solución de 4-(formil)fenil éster del
ácido 2-(acetiloxi)benzoico (48,2 g, 0,18 mol) en acetato de
etilo (500 ml) se hidrogena en presencia de paladio al 5% sobre
carbono (4 g) a temperatura ambiente, a una presión de hidrógeno de
aproximadamente 2,5 atm, con agitación. Después de 30 minutos, el
reactor se descarga y el catalizador se retira por filtración en
una atmósfera de nitrógeno.
La fase orgánica se lava con una solución al 5%
de bicarbonato sódico y después con agua. Se hace anhidra con
sulfato sódico, el disolvente se evapora a presión reducida y el
residuo se usa sin purificación adicional.
A una mezcla de
4-(hidroxi-metil)fenil éster del ácido
2-(acetiloxi)benzoico (51,5 g, 0,18 mol) y SOCl_{2} (153
ml) mantenida en agitación se le añade dimetilformamida (140 ml) a
temperatura ambiente y se deja en agitación durante una hora. Al
final, el cloruro de tionilo se evapora a presión reducida a una
temperatura del baño inferior a 40ºC. Las cantidades residuales de
cloruro de tionilo del compuesto se retiran por tratamiento del
sólido con tolueno (60 x 2), que después se retira por evaporación a
presión reducida a una temperatura del baño inferior a 40ºC. El
producto bruto se purifica por cristalización con éter isopropílico
para dar 4-(clorometil)fenil éster del ácido
2-(acetiloxi)benzoico (32,9 g, 0,10 mol). Rendimiento del
60%.
^{1}H RMN: 8,25 (1H, d); 7,68 (1H, t); 7,43
(3H, m); 7,20 (3H, m); 4,60 (2H, s); 2,34 (3H, s).
A una solución de 4-(clorometil)fenil
éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (32,9 g, 0,10 mol) en
acetonitrilo se le añade nitrato de plata (22,2 g, 0,12 mol) con
agitación, protegida de la luz. La solución se calienta a 70ºC
durante 4 horas y después se enfría a temperatura ambiente. El
precipitado se filtra y el disolvente se evapora a presión
reducida.
\newpage
El residuo se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (7:3 v/v) para
dar 4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(acetiloxi)benzoico (16,6 g, 0,05 mol).
P.f.: 86-88ºC. Rendimiento del
50%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,21 (1H, dd); 7,66
(1H, dt); 7,42 (3H, m); 7,20 (3H, m); 5,40 (2H, s), 2,25 (3H,
s).
A una solución de ácido ferúlico (10 g, 51,5
mmol) en THF (400 ml) enfriada en un baño de agua se le añaden
trifenilfosfina (27,01 g, 103 mmol) y tetrabromuro de carbono (34,1
g, 103 mmol) en ese orden. La mezcla se mantiene en agitación
durante 5 horas a temperatura ambiente. Cuando finaliza la reacción,
el óxido de trifenilfosfina se filtra y el disolvente se evapora a
presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (7:3 v/v). Se
obtienen 7,75 g de 4-bromobutil éster del ácido
trans-3-[4-hidroxi-3-metoxifenil]-2-propenoico
en forma de un sólido de color blanco.
P.f.: 86-89ºC. Rendimiento del
46%.
A una solución de 4-bromobutil
éster del ácido
trans-3-[4-hidroxi-3-metoxifenil]-2-propenoico
(2 g, 6,1 mmol) en CHCl_{3} (20 ml) se le añade una mezcla de
ácido acetilsalicílico (1,1 g, 6,1 mmol) en DMF (2 ml), se enfría a
0ºC y después se añaden DCC (1,50 g, 7,2 mmol) y DMAP (74 mg, 6 x
10^{-3} mmol). Se deja a la misma temperatura durante 30 minutos
y a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se filtra
y el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se
disuelve en acetato de etilo (100 ml x 2 veces) y se lava con agua
y NaCl. La fase orgánica se hace anhidra y el disolvente se evapora
a presión reducida.
El residuo se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (8:2 v/v) para
dar el 4-bromobutil éster del ácido
trans-3-[4-[2-(acetiloxi)benzoiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico
(1,1 g. Rendimiento del 37%).
^{1}H RMN CDCl_{3}: 8,25 (1H, d); 7,65 (2H,
m); 7,40 (1H, t); 7,20 (4H, m); 6,39 (1H, d); 4,25 (2H, t); 3,85
(3H, s); 3,47 (2H, t); 2,29 (3H, s); 2,01 (2H, m); 1,89 (2H, m).
A una solución de ácido ferúlico (5 g, 25,75
mmol) en piridina (75 ml) enfriada a 0ºC y protegida de la luz se
le añade en pequeñas alícuotas anhídrido acético (13,14 g, 128,7
mmol). Cuando finaliza la adición, se deja que la temperatura
alcance el valor de la temperatura ambiente, manteniendo la solución
con agitación magnética durante 24 horas. Se añade HCl al 18,5%
(160 ml) hasta alcanzar un valor de pH de 2, se extrae con acetato
de etilo, la fase orgánica se hace anhidra y el disolvente se
evapora a presión reducida. Se obtienen 5,15 g de ácido
trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxifenil]-2-propenoico
en forma de un sólido de color blanco. P.f.:
199-205ºC. Rendimiento del 85%.
A una suspensión de ácido
trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxi-fenilo]-2-propenoico
(4 g, 16,93 mmol) en tolueno (70 ml) y dimetilformamida (10 ml)
enfriada en un baño de hielo se le añade gota a gota cloruro de
oxalilo (4,30 g, 33,87 mmol). La mezcla se mantiene en agitación a
0ºC durante 1 hora, después se deja que la temperatura alcance el
valor de la temperatura ambiente y se deja durante 2 horas. El
disolvente se retira a presión reducida y el producto bruto se usa
sin purificación adicional.
A una solución de paracetamol (2,56 g, 16,92
mmol) en piridina (20 ml) enfriada en un baño de hielo se le añade
gota a gota cloruro de
trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxifenil]-2-propenoílo
(4,31 g, 16,92 mmol) disuelto en acetona (45 ml). La mezcla se
mantiene en agitación en hielo durante 3 horas, después se vierte en
agua (300 ml) y el precipitado se filtra y se tritura con hexano
para dar 4-(acetilamino)fenil éster del ácido
trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxifenil]-2-propenoico
(4,38 g) en forma de un sólido de color naranja. P.f.:
246^{:}250ºC. Rendimiento del 70%.
A una solución de 4-(acetilamino)fenil
éster del ácido
trans-3-[4-acetiloxi-3-metoxifenil]-2-propenoico
(4,2 g, 11,37 mmol) en metanol (650 ml) y tetrahidrofurano (850 ml)
se le añade carbonato potásico (9,11 g, 65,95 mmol) disuelto en
agua (50 ml) y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2
horas. El precipitado se filtra y la solución se lleva a un valor
de pH de 6 con HCl al 5% (15 ml). Se extrae con acetato de etilo y
la fase orgánica se hace anhidra y se retira del disolvente a
presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol (9/0,5 v/v). Se
obtiene 4-(acetilamino)fenil éster del ácido
trans-3-[4-hidroxi-3-metoxifenil]-2-propenoico
(2,1 g) en forma de un sólido de color blanco. P.f.:
185-195ºC. Rendimiento del 56%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10 (1H, s); 9,8 (1H,
s); 7,8 (1H, d); 7,7 (2H, d); 7,3 (2H, d); 7,1 (2H, d); 6,9 (1H,
d); 6,7 (1H, d); 3,8 (3H, s); 2 (3H, s).
A una solución de 4-(acetilamino)fenil
éster del ácido
trans-3-[4-hidroxi-3-metoxifenil]-2-propenoico
(1,6 g, 4,8 mmol) en piridina (12 ml) enfriada en un baño de hielo
se le añade gota a gota cloruro de 4-bromobutirilo
(1,3 g, 7, 2 mmol) disuelto en acetona (15 ml) y se mantiene en
agitación durante 7 horas. Se vierte en agua y hielo y el
precipitado se filtra y se trata con hexano. Se obtiene
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
trans-3-[4-(4'-bromobutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico
(1,8 g). Rendimiento del 67%.
A una solución de 4-(acetilamino)fenil
éster del ácido
trans-3-[4-(4'-bromobutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico
(1,8 g, 3,78 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añade nitrato de
plata (1,28 g, 7,56 mmol) mientras se protege de la luz. Se deja a
80ºC durante 13 horas y después el precipitado se filtra. El
producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/7 v/v). Se obtiene del
4-(acetilamino)fenil éster ácido
trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,8 (1H, d); 7,5 (3H,
m); 7,1 (5H, m); 6,5 (1H, d); 4,6 (2H, t); 3,8 (3H, s); 2,7 (2H,
t); 2,17 (5H, m).
A una solución de ácido
4-bromobutírico (4,6 g, 27,6 mmol) en cloroformo (45
ml) y N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añaden
paracetamol (4,17 g, 27,6 mmol),
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (8,42 g, 40,8 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (0,15 g, 1,25 mmol). La
mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente
durante 72 horas, se filtra y se evapora al vacío. El producto
bruto de la reacción se trata con acetato de etilo y se lava con
salmuera y después con agua. La fase orgánica se hace anhidra con
sulfato sódico y después se evapora al vacío.
El residuo se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con 4/6 de n-hexano/acetato
de etilo (proporción v/v). Se obtienen 5,33 g del producto en forma
de un sólido de color blanco.
P.f. = 108-110ºC.
A una solución de
4'-acetilaminofenil éster del ácido
4-bromobutanoico (5,33 g, 17,8 mmol) en acetonitrilo
(80 ml) se le añade nitrato de plata (4,56 g, 26,9 mmol). La mezcla
de reacción se calienta durante 16 horas en ausencia de luz a 80ºC,
después se enfría a temperatura ambiente, se filtra para retirar las
sales de plata y se evapora a presión reducida. El residuo se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 4/6 de
n-hexano/acetato de etilo y se obtienen 4,1 g del
producto en forma de un sólido de color blanco.
P.f. = 80-83ºC.
| Análisis elemental: | C | H | N | |
| calc. | 51,07% | 4,99% | 9,92% | |
| encontrado | 51,06% | 5,00% | 9,90% |
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,55 (1H, s); 7,49
(2H, d); 7,02 (2H, d); 4,58 (2H, t); 2,71 (2H, t); 2,19 (2H, m);
2,14 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de paracetamol (2 g, 13,23 mmol)
en tetrahidrofurano (80 ml) se le añaden trietilamina (1,34 g,
13,23 mmol) y cloruro de 4-(clorometil)-benzoílo
(2,5 g, 13,23 mmol). La mezcla de reacción se mantiene en agitación
a temperatura ambiente durante 24 horas, después el disolvente se
evapora a presión reducida y el producto bruto de la reacción se
purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 20/0,5
de cloruro de metileno/metanol (proporción v/v) para dar 2,6 g de
4-acetilaminofenil éster del ácido
4-(clorometil)-benzoico. (Rendimiento del 65%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (2H, d); 7,69 (2H,
d); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,9 (2H, s); 2,14 (3H, s).
A una solución de
4-acetilaminofenil éster del ácido
4-(clorometil)-benzoico (2 g, 6,6 mmol) en
acetonitrilo (80 ml) se le añade nitrato de plata (2,24 g, 13,18
mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 20 horas en
ausencia de luz a 60ºC, después se enfría a temperatura ambiente, se
filtra para retirar las sales de plata y se evapora a presión
reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con 3/7 de n-hexano/acetato de
etilo (proporción v/v). Se obtienen 1,13 g de
4-acetilaminofenil éster del ácido
4-(nitrooximetil)-benzoico. (Rendimiento del
52%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (2H, d); 7,69 (2H,
d); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 5,74 (2H, s); 2,14 (3H, s).
A una solución de paracetamol (2 g, 13,23 mmol)
en tetrahidrofurano (80 ml) se le añaden trietilamina (1,34 g,
13,23 mmol) y cloruro de 4-(clorometil)-benzoílo
(2,5 g, 13,23 mmol). La mezcla de reacción se mantiene con
agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, después el
disolvente se evapora a presión reducida y el producto bruto de la
reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con 20/0,5 de cloruro de metileno/metanol (proporción v/v) para dar
2,9 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido
3-(clorometil)-benzoico. (Rendimiento del 73%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (1H. s); 8,02 (1H,
d); 7,77 (1H, d); 7,65 (1H, m); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,9
(2H, s); 2,14 (3H, s).
A una solución de
4-acetilaminofenil éster del ácido
3-(clorometil)-benzoico (2,5 g, 8,2 mmol) en
acetonitrilo (80 ml) se le añade nitrato de plata (2,8 g, 16,4
mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 20 horas en
ausencia de luz a 60ºC, después se enfría a temperatura ambiente, se
filtra para retirar las sales de plata y se evapora a presión
reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con 3/7 de n-hexano/acetato de
etilo (proporción v/v). Se obtienen 1,5 g de
4-acetilaminofenil éster del ácido
3-(nitrooximetil)-benzoico. (Rendimiento del
55%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (1H, s); 8,02 (1H,
d); 7,77 (1H, d); 7,65 (1H, m); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 5,74
(2H, s); 2,14 (3H, s).
A cloruro de tionilo (35 ml) enfriado a 0ºC con
un baño de hielo se le añade el ácido
2-hidroximetilbenzoico (4 g, 26,3 mmol). Se deja
que la temperatura alcance el valor de la temperatura ambiente y la
mezcla se deja en agitación durante 2 horas, después se evapora a
presión reducida y se trata 3 veces con cloroformo para retirar
completamente el cloruro de tionilo. El producto bruto de la
reacción se usa sin purificación adicional.
A una solución de paracetamol (2 g, 13,23 mmol)
en tetrahidrofurano (80 ml) se le añaden trietilamina (1,34 g,
13,23 mmol) y cloruro de 2-(clorometil)-benzoílo
(2,5 g, 13,23 mmol). La mezcla de reacción se mantiene con
agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, después el
disolvente se evapora a presión reducida y el producto bruto de la
reacción se purifica por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo
con 20/0,5 de cloruro de metileno/metanol (proporción v/v) para dar
1,9 g de 4-acetilaminofenil éster del ácido
2-(clorometil)-benzoico. (Rendimiento del 47%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,22 (1H, d); 7,41
(5H, m); 7,02 (2H, d); 4,9 (2H, s); 2,14 (3H, s).
A una solución de
4-acetilaminofenil éster del ácido
2-(clorometil)-benzoico (1,5 g, 4,9 mmol) en
acetonitrilo (80 ml) se le añade nitrato de plata (1,68 g, 9,8
mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 20 horas en
ausencia de luz a 60ºC, después se enfría a temperatura ambiente, se
filtra para retirar las sales de plata y se evapora a presión
reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice, eluyendo con 3/7 de n-hexano/acetato de
etilo (proporción v/v). Se obtienen 0,77 g de
4-acetilaminofenil éster del ácido
2-(nitrooximetil)-benzoico. (Rendimiento del
48%)
^{1}HRMN (CDCl_{3}): 8,22 (1H, d); 7,41 (5H,
m); 7,02 (2H, d); 5,40 (2H, s); 2,14 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-bromobutírico (3 g, 17,9 mmol) en 35 ml de
cloroformo se le añade carbonil-diimidazol (2,9 g,
17,9 mmol) y se deja en agitación a temperatura ambiente durante una
hora. Después, se añaden N-acetilcisteína (2,9 g,
17,9 mmol), etilato sódico (40 mg, 0,58 mmol) y dimetilformamida (5
ml) y la mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente durante
15 horas. Se añade HCl diluido y la fase orgánica se separa. La fase
acuosa se lleva a un valor de pH de 3-3,5 y se
extrae con acetato de etilo. La fase orgánicas mezcladas se hacen
anhidras con sulfato sódico y se evaporan a presión reducida. El
producto bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con 3/7 de cloroformo/acetato de etilo
(proporción v/v). Se obtienen 2,06 g de ácido
2-acetilamino-3-(4-bromobutiril)-3-mercapto-propiónico.
(Rendimiento del 37%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,0 (1H, s); 6,89
(1H, d); 4,78 (1H, m); 3,40 (4H, m); 2,77 (2H, t); 2,18 (2H, m);
2,04 (3H, s).
A una solución de ácido
2-acetilamino-3-(4-bromobutiril)-3-mercaptopropiónico
en cloroformo (20 ml) y dimetilformamida (20 ml), enfriada a 0ºC
con un baño de hielo, se le añaden paracetamol (1 g, 7,2 mmol),
diciclohexilcarbodiimida (1,17 g, 5,6 mmol) y
N,N-dimetilaminopiridina (90 mg). Se deja que
temperatura alcance el valor de la temperatura ambiente y la mezcla
se deja en agitación durante 24 horas. El precipitado se filtra y la
fase orgánica se lava con agua. La fase orgánica se hace anhidra
con sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida.
El producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con 20/0,5 de cloruro de metileno/metanol (proporción
v/v). Se obtienen 0,6 g de 4-acetilaminofenil éster
del ácido
2-acetilamino-3-(4-bromobutiril)-3-mercaptopropiónico.
(Rendimiento del 32%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (2H, d); 7,00
(2H, m); 4,80 (1H, m); 3,52 (2H, t); 3,32 (2H, d); 2,7 (2H, t); 2,1
(2H, m); 2,00 (3H, s).
A una solución de
4-acetilaminofenil éster del ácido
2-acetilamino-(4-bromobutiril)-3-mercaptopropiónico
(0,5 g, 1,26 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añade nitrato de
plata (0,43 g, 2,52 mmol). La mezcla de reacción se calienta
durante 20 horas en ausencia de luz a 80ºC, después se enfría a
temperatura ambiente, se filtra para retirar las sales de plata y
se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 3/7 de
n-hexano/acetato de etilo (proporción v/v). Se
obtienen 0,31 g de 4-acetilaminofenil éster del
ácido
2-acetilamino-3-(4-nitrooxibutiril)-3-mercaptopropiónico.
(Rendimiento del 63%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (2H, d);
7,00(2H, m); 4,80 (1H, m); 4,57 (2H, t); 3,32 (2H, d); 2,7
(2H, t); 2,1 (2H, m); 2,00 (3H, s).
A una solución de paracetamol (5 g, 33,6 mmol).
en cloroformo (80 ml) y dimetilformamida (80 ml), enfriada a 0ºC
con un baño de hielo, se le añaden ácido
3-[(2-hidroxi)etiloxi)propanoico (3 g,
22,38 mmol), diciclohexilcarbodiimida (6,9 g, 33,6 mmol) y
dimetilaminopiridina (0,2 g, 1,68 mmol). Se deja que la temperatura
alcance el valor de la temperatura ambiente y la mezcla se deja en
agitación durante 24 horas. El precipitado se filtra y la fase
orgánica se lava con agua y se extrae con cloroformo. La fase
orgánica se hace anhidra con sulfato sódico y el disolvente se
evapora a presión reducida. El producto bruto se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 20/0,5 de cloruro de
metileno/metanol (proporción v/v). Se obtienen 1,3 g de
4-acetilaminofenil éster del ácido
3-[(2-hidroxi) etiloxi]propanoico.
(Rendimiento del 33%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (2H. d);
7,02(2H, d); 4,40 (2H, t); 3,75 (6H, m); 2,14 (3H, s).
A una solución de
4-acetilaminofenil éster del ácido
3-[(2-hidroxi)etiloxi]propanoico (1,5
g, 5,6 mmol), imidazol (0,57 g, 8,4 mmol) y trifenilfosfina (1,9 g,
7,28 mmol) en éter (15 ml) y acetonitrilo (10 ml), enfriada a 0ºC
con un baño de hielo, se le añade yodo (1,99 g, 7,84 mmol) y se deja
en agitación a 0ºC durante 2 horas. Después, se deja que la
temperatura alcance el valor de la temperatura ambiente, se añade
hexano, el precipitado se filtra y el disolvente se evapora a
presión reducida. El producto bruto se purifica por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con 3/7 de hexano/acetato de etilo
(proporción v/v). Se obtiene 1 g de
4-acetilaminofenil éster del ácido
3-[(2-yodo)etiloxi]propanoico.
(Rendimiento del 48%)
^{1}HRMN (CDCl_{3}): 7,45 (2H, d); 7,02 (2H,
d); 4,40 (2H, t); 3,75 (4H, t); 3,54 (2H, t); 2,14 (3H, s).
A una solución de
4-acetilaminofenil éster del ácido
3-[(2-yodo)etiloxi]propanoico (1 g,
2,64 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añade nitrato de plata
(0,9 g, 5,28 mmol). La mezcla de reacción se calienta durante 5
horas en ausencia de luz a 60ºC, después se enfría a temperatura
ambiente, se filtra para retirar las sales de plata y se evapora a
presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel
de sílice, eluyendo con 3/7 de n-hexano/acetato de
etilo (proporción v/v). Se obtienen 0,46 g de
4-acetilaminofenil éster del ácido
3-[(2-nitrooxi)etiloxi]propanoico.
(Rendimiento del 56%)
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (2H, d); 7,02
(2H, d); 4,58 (2H, t); 4,40 (2H, t); 3,75 (4H, t); 2,14 (3H,
s).
A una solución de 3-(nitroximetil)fenil
éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico (2 g, 6,04 mmol),
obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 5, en tetrahidrofurano
(10 ml), metanol (5 ml) y agua (4 ml), se le añade imidazol (0,04
g, 0,6 mmol). La mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente
durante 20 días, después el disolvente se evapora a presión
reducida y el residuo se trata con acetato de etilo y se lava con
agua.
La fase orgánica se hace anhidra con sulfato
sódico y el disolvente se evapora a presión reducida. El producto
bruto de la reacción se purifica por cromatografía sobre gel de
sílice usando como eluyente hexano/acetato de etilo (9/1 v/v) para
dar 3-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-hidroxibenzoico (0,8 g).
Rendimiento del 46%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 10,46 (1H, s); 8,13
(1H, dd); 7,56 (2H, m); 7,34 (3H, m); 7,05 (2H, m); 5,51 (2H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
\alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acético
(5,03 g, 24,4 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y
N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añade
1,1-carbonildiimidazol (4,25 g, 24,8 mmol). Después
de 1 hora, la solución obtenida se trata con ácido ferúlico (4,90
g, 25 mmol), se añade etilato sódico(89 mg) y se deja a
temperatura ambiente con agitación durante 12 horas. La mezcla de
reacción se lava con HCl al 5, después con agua y finalmente con
salmuera. La fase orgánica se hace anhidra con sulfato sódico y se
evapora a presión reducida.
El residuo obtenido se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 7/3 de acetato de
etilo/n-hexano y se obtienen 5,1 g de ácido
trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acetil]-3-metoxifenil]-2-propenoico
en forma de un sólido de color blanco que tiene un p.f. de
131-137ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,72 (1H, d), 7,32
(2H, dd), 7,26 (1H, m) , 7,16-7,07 (4H, m), 6,98
(1H, d), 6,37 (1H, d), 3,99 (1H, c), 3,73 (3H, s), 2,47 (2H, d),
1,88 (1H, m), 1,63 (3H, d), 0,92 (6H, d).
A una solución de ácido
trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(2-metil-propil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico
(5,33 g, 14 mmol) en N,N-dimetilformamida (130 ml)
se le añade etilato sódico (1,2 g, 16 mmol) con agitación.
Después de 1 hora, a la mezcla obtenida se le añade
1,4-dibromobutano (10 g, 46 mmol) y la mezcla se
deja reaccionar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla
de reacción se lava con HCl a 5%, después con agua y finalmente con
salmuera y la fase orgánica se hace anhidra con sulfato sódico y se
evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 8/2 de
n-hexano/acetato de etilo y se obtienen 4,46 g de
4-bromobutil éster de
trans-3-[4-hidroxi-[\alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acetil]-3-metoxifenil]-2-propenoílo.
A una solución de 4-bromobutil
éster de
trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(-2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil)-2-propenoílo
(4 g, 7,72 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se le añade nitrato
de plata (2,58 g, 15 mmol). La mezcla de reacción se calienta a
reflujo durante 2 horas protegiéndose de la luz. Finalmente, la sal
formada se retira por filtración y la solución se evapora a presión
reducida. El residuo recuperado se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con 8/2 de n-hexano/acetato
de etilo y se obtienen 2,4 g de 4-(nitrooxi)butil éster de
trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoílo
en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,62 (1H, d), 7,32
(2H, d), 7,15 (2H, d) , 7,16-7,05 (2H, m), 6,96 (1H,
d), 6,35 (1H, d), 4,51 (2H, t), 4,24 (2H, t), 3,99 (1H, c), 3,74
(3H, s), 2,48 (2H, d), 1,89-1,83 (5H, m), 1,62 (3H,
d), 0,92 (6H, d).
Análisis elemental:
| Calculado | C: 64,91% | H: 6,66% | N: 2,82% | |
| Encontrado | C: 64,83% | H: 6,52% | N: 2,69% |
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el
proceso descrito en el Ejemplo 16. El rendimiento total del proceso
es del 32%. La sustancia aparece en forma de un sólido amorfo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,40-7,25 (9H, m), 7,07-7,01 (2H,
d), 6,98 (1H, m), 6,38 (1H, d), 4,44 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,21
(2H, t), 4,04 (1H, c), 3,73 (3H, s), 1,72 (4H, m), 1,65 (3H, d).
Análisis elemental:
| Calculado | C: 64,79% | H: 5,25% | N: 2,62% | F: 3,53% | |
| Encontrado | C: 64,85% | H: 5,31% | N: 2,74% | F: 3,48% |
A una solución de Sulindac (5,17 g, 14,5 mmol)
en dimetilformamida (50 ml) se le añade EtONa (1,18 g, 16,4 mmol).
La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante una hora y
después se añade 1,4-dibromobutano disuelto en
dimetilformamida (20 ml).
La mezcla de reacción se mantiene con agitación
a temperatura ambiente durante 8 horas, se añade acetato de etilo y
la mezcla se lava con agua. La fase orgánica se hace anhidra con
sulfato sódico y el disolvente se evapora a presión reducida.
El producto bruto de la reacción se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de
hexano/acetato de etilo (3/7 v/v). Se obtiene
4-bromobutil éster del ácido
cis-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno)-1H-indeno-3-acético
(3,8 g) en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del
55%.
A una solución de 4-bromobutil
éster del ácido
cis-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético
(3,8 g, 7,7 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le añade AgNO_{3}
(3,9 g, 22,3 mmol) protegiéndose de la luz. La mezcla se calienta a
80ºC durante 48 horas, después el precipitado se filtra y el
disolvente se evapora. El producto bruto de la reacción se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de
hexano/acetato de etilo (1/9 v/v). Se obtiene
(4-nitrooxi)butil éster del ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético
(2,6 g) en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento del
68%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
7,78-7,62 (4H, m); 7,17 (2H, m); 6,88 (1H, dd);
6-60-6,50 (1H, m); 4,39 (2H, t);
4,16 (2H, t); 3,57 (2H, s); 2,79 (3H, s); 2,20 (3H, s);
1,79-1,61 (4H, m).
El
6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético
se sintetiza de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1,
partiendo de ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-indeno-3-acético
y 2,6-bis(clorometil)piridina.
Rendimiento total del proceso 20%.
Análisis elemental:
| Calculado | C 57,09% | N 5,12% | F 3,47% | Cl 6,48% | S 5,86% | |
| Encontrado | C 57-19% | N 4,51% | F 3,43% | Cl 6,51% | S 5,84% |
El 2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-acetiloxibenzoico se sintetiza de acuerdo con el
proceso descrito en el Ejemplo 6, partiendo de ácido
acetilsalicílico y 2-hidroxibenzaldehído.
Rendimiento total del proceso 68%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,22 (1H, dd); 7,68
(1H, dt); 7,35 (6H, m); 5,40 (2H, s); 2,30 (3H, s).
El modelo in vivo usado en el presente
ejemplo se ha descrito en Tiegs G, Hentshel J, A Wendel. A T
cell-dependent experimental liver injury in mice
induced by Concanavalin A. J. Clin. Invest. 1992; 90:
196-203.
Los animales (ratas Swiss que pesan
aproximadamente 20 g) se dividen en grupos de al menos 10 animales
por grupo. Los animales reciben concanavalina y disolvente (grupo
de control tratado), disolvente (polietilenglicol 400 - grupo de
control no tratado), concanavalina y compuesto de ensayo disuelto en
el disolvente (grupos tratados).
Las ratas se tratan por vía intravenosa con
concanavalina A (0,3 mg/rata) y, después de 5 minutos, reciben los
compuestos de ensayo por inyección intraperitoneal, a las dosis
indicadas en la Tabla 1, disueltos en polietilenglicol 400.
Ocho horas después de la inyección de
concanavalina A, todos los animales se sacrificaron y la sangre se
recogió y se examinó. Los datos, indicados en la Tabla 1, se
expresan como valor del porcentaje de transaminasa
glutámica-pirúvica plasmática de los animales
tratados con el compuesto de ensayo con respecto a los animales del
grupo de control tratado.
Los resultados demuestran que los compuestos de
acuerdo con la invención protegen de la lesión hepática inducida
por concanavalina A, mientras que los compuestos nativos o
precursores empeoran aún más la lesión hepática.
Se transfirieron células de adenocarcinoma
humano (HT29) recogidas del colon afectado por un proceso canceroso
en placas con 24 pocillos que contenían un medio de cultivo celular
formado por 10% de suero bovino fetal, penicilina (50 U/ml),
estreptomicina (50 mg/ml) y PEG 400 (polietilenglicol). Después de
24 horas, se inoculó una parte de las placas con los compuestos de
ensayo disueltos en el vehículo (PEG 400). 96 horas después de la
inoculación de los compuestos, se midió el crecimiento celular por
medio de un hemocitómetro. Los resultados, indicados en la Tabla 2,
se expresan como porcentaje de la proliferación celular con respecto
a los controles.
Los resultados obtenidos demuestran que los
compuestos de la invención son mucho más eficaces a la hora de
inhibir la proliferación de las células cancerosas con respecto a
los compuestos nativos correspondientes.
El experimento se realizó usando tres líneas
celulares epiteliales humanas de cáncer de próstata (PNT1A; LLNCaP;
PC3) y tres líneas celulares epiteliales humanas de cáncer de vejiga
(T24; 647V; 1207), los diversos tipos de líneas celulares se
identifican basándose en las características, en particular de
agresividad, de los procesos cancerosos.
Las células cancerosas se muestran, con una
concentración inicial de 20.000 células/cm^{2}, en placas que
tienen 96 pocillos con un medio de cultivo celular RPMI añadido con
suero bovino fetal al 5% y L-Glutamina al 1%. Al
medio de cultivo se le añaden soluciones en dimetilsulfóxido de los
compuestos de ensayo a tres concentraciones diferentes (10^{-6}
M; 10^{-5} M; 10^{-4} M) y el vehículo (DMSO al
1^{0}/_{00}). Cuatro días después del tratamiento, se midió el
crecimiento celular por el método de MTT (bromuro de
3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio)
descrito por Turner en: Turner, T., Chen P., Goodly L.J., Wells A.
Clin. Exp. Metastasis 1996, 14, 409-418. Los
resultados, indicados en la Tabla 3, se expresan como porcentaje de
inhibición de la proliferación celular determinada por medición de
la proliferación celular en los cultivos celulares tratados con los
compuestos de ensayo con respecto a la medida en cultivos celulares
tratados con dimetilsulfóxido al 1^{0}/_{00}.
Los resultados indicados en la Tabla 3
demuestran que el nitrooxibutil éster de sulindac (Ej. 18) a la
concentración de 10^{-5} M tiene un fuerte efecto inhibidor sobre
la proliferación de todos los tipos de células cancerosas
examinadas; el compuesto del Ej. 16, indicado en la Tabla con la
denominación simplificada de nitrooxibutil éster del der. de
ibuprofeno con ácido ferúlico y el compuesto del Ej. 17, indicado en
la Tabla con la denominación simplificada de nitrooxibutil éster
del der. de flurbiprofeno con ácido ferúlico, son activos en tumores
de próstata y vejiga muy agresivos, como se demuestra por los
resultados obtenidos en las líneas celulares LNCaP y PC3, y 647V,
1207. El compuesto del Ej. 7, indicado en la Tabla con la
denominación simplificada de nitrooxibutil éster del der. de
aspirina con ácido ferúlico, es activo a concentraciones de
10^{-5}, en tumores de próstata como se demuestra por los
resultados obtenidos en las líneas celulares LNCaP y PC3.
Se siembran células de adenocarcinoma humano en
placas que tenían 24 pocillos (2,5 x 10^{5} células/placa) con un
medio de cultivo convencional.
Después de 24 horas, algunas placas se inoculan
con los compuestos de ensayo disueltos en dimetilsulfóxido a una
concentración de 200 \muM y otras se tratan con los compuestos de
ensayo disueltos en dimetilsulfóxido a una concentración de 200
\muM en presencia de una solución de cisplatino 25 \muM. Después
de 15 horas de incubación, las placas se ponen en contacto con una
solución de ^{3}H-timidina 1 \muCi/mol (RAS.
3.000 Ci/mol).
La monocapa celular de cada placa se lava
primero dos veces con un tampón de solución salina fría, después se
trata con TCA (ácido tricloroacético) al 5% durante 10 minutos y
después se lava tres veces con alcohol absoluto. Las células de
cada pocillo se disuelven en 500 \mul de NaOH 0,1 N y se determina
la radiactividad incorporada por recuento de centelleo.
Los resultados obtenidos se indican en la Tabla
4 y se expresan como porcentaje de ^{3}H-Timidina
incorporada en las células tratada con los compuestos de ensayo y
en presencia de Cisplatino, considerando igual a 100 la cantidad de
^{3}H-Timidina incorporada en las células tratadas
únicamente con Cisplatino.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (11)
1. Uso de un derivado de nitro o sales del
mismo, que tiene la fórmula (I)
(I)A-X_{1}-L-(W)_{p}-NO_{2}
para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades cancerosas con una
base inflamatoria, donde en la fórmula
(I):
p es un número entero igual a 1 ó 0;
A = R-T_{1}-, donde
R es un radical de un fármaco precursor que
tiene la fórmula (AI)
en la
que
R_{1} es un grupo acetiloxi en la posición 2
del anillo, s = 0 y R_{6} es H; o
R_{1} es un grupo hidroxilo en la posición 2
del anillo, s = 0 y R_{6} es H; o
R_{1} es un grupo acetilamino en la posición 4
del anillo, s = 0 y R_{6} es H; o
R_{1} es
CH_{2}CH(CH_{3})_{2} en la posición 4 del
anillo, s = 1, R_{AI} es CH_{3} y R_{6} es H; o
R_{1} es fenilo en la posición 4 del anillo, s
= 1, R_{AI} es CH_{3} y R_{6} es F; o
R es el radical de fórmula (AII)
y T_{1} = (CO)_{t} o
(X)_{t'}, donde X = O, S, NR_{1C}, R_{1C} es H o un
alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, t
y t' son número enteros iguales a cero o 1, con la condición de que
t = 1 cuando t' = 0; t = 0 cuando t' =
1;
X_{1} =
-T_{B}-Y-T_{BI}-, donde
T_{B} y T_{BI} son iguales o diferentes;
- \quad
- T_{B} = (CO) cuando t = 0, T_{B} es X cuando t' = 0, siendo X como se ha definido anteriormente;
- \quad
- T_{BI} = (CO)_{tx} o (X)_{txx}, donde tx y txx tienen el valor 0 ó 1; con la condición de que tx = 1 cuando txx = 0; y tx = 0 cuando txx = 1; siendo X como se ha definido anteriormente;
- \quad
- Y es un grupo de unión bivalente seleccionado entre lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
nIX es un número entero en el intervalo de
0-3;
nIIX es un número entero en el intervalo de
1-3;
R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'}
son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Y^{3} se selecciona entre los siguientes
radicales bivalentes:
- -
-
\vtcortauna
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- donde n3 es un número entero de 0 a 3 y n3' es un número entero de 1 a 3;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde n3 y n3' tienen el significado indicado anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \quad
- R_{4} es hidroxi, hidrógeno, R_{5}O-alcoxi donde R_{5} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10} lineal, ramificado o cíclico;
- \quad
- R_{2} es un alquenileno C_{2}-C_{10} lineal o ramificado, que puede contener uno o más dobles enlaces; o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf es un número entero de 0 a 6;
- \quad
- L = enlace covalente o L = X, siendo X como se ha definido anteriormente, o L = C(O);
- \quad
- W = Y_{T}O, donde Y_{T} tiene el mismo significado que Y e Y_{T} en el compuesto de fórmula (I) es igual o diferente de Y.
\newpage
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un
compuesto de fórmula (I), donde:
en la fórmula (II) de Y, nIX y nIIX son 1,
R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX} y R_{TIIX'} son H; o
Y es un alquileno lineal o ramificado que tiene
de 2 a 6 átomos de carbono; o
en la fórmula (II) de Y, R_{5} es un grupo
metilo y R_{2} es el grupo etileno; o
en las fórmulas (VIII) y (IX) de Y, nf es un
número entero de 0 a 4;
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 de un
compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1, donde:
cuando en la fórmula (AI) s = 0 y R_{6} es
H
- \quad
- R_{1} está en la posición 2 del anillo aromático y se selecciona entre acetiloxi o hidroxilo, o es un grupo acetilamino en posición 4; y -T_{1}-T_{B}- es un grupo -CO-O- o -O-OC-; Y del radical X_{1} es un grupo de unión bivalente seleccionado entre los siguientes:
- -
- un radical de fórmula (III) como se ha indicado anteriormente, donde n3 = 0 y n3' = 1;
- -
- un radical de fórmula (II) como se ha indicado anteriormente, donde Y^{3} es Y12;
- -
- un radical de fórmula (VIII) como se ha indicado anteriormente, donde R_{1f} es hidrógeno y nf = 1;
- \quad
- T_{BI} = -O-, L es un enlace covalente y p = 0; o
- \quad
- R_{1} está en la posición 2 del anillo aromático y se selecciona entre acetiloxi o hidroxilo, o es un grupo acetilamino en la posición 4; y -T_{1}-T_{B}- es un grupo -CO-O- o -O-OC-éster; Y del radical X_{1} es un grupo de unión bivalente que tiene la fórmula (V) como se ha definido anteriormente, donde R_{4} es un grupo metoxi y R_{2} = -CH=CH-; -T_{B1}-L- es un grupo -CO-O- o -O-OC-éster; p = 1; W = YO donde Y es -(CH_{2})_{4}- o -(CH_{2})_{3}-; o
- \quad
- R_{1} está en la posición 4 del anillo aromático y es un grupo acetilamino; y -T_{1}-T_{B}- es un grupo -O-OC-éster; Y del radical X_{1} es -(CH_{2})_{3}-; T_{B1}-L = -O- (L = enlace covalente); y p = 0; o
- \quad
- R_{1} es un grupo acetilamino en la posición 4 del anillo aromático; -T_{1}-T_{8}- es -O-OC-, Y del radical X_{1} es un grupo etileno sustituido con un grupo acetilamino: -CH(NHCOCH_{3})-CH_{2}-, T_{BI}-L = -S-CO-, p = 1 y W = YO donde Y es -(CH_{2})_{3}-;
o, cuando en la fórmula (AI) s = 1
y R_{AI} es
CH_{3}:
- \quad
- R_{6} es H o F en la posición 3 del anillo, R_{1} = CH_{2}CH(CH_{3})_{2} o fenilo en la posición 4, -T_{1}-T_{8}- es un grupo -CO-O-éster; Y del radical X_{1} es un grupo de unión bivalente que tiene la fórmula (V) como se ha definido anteriormente, donde R_{4} es un grupo metoxi y R_{2} = -CH=CH-; T_{B1}-L es un grupo -CO-O-éster; p = 1; W = YO donde Y es -(CH_{2})_{3}-;
- \quad
- o, cuando en la fórmula (I) R es el radical de fórmula (AII), -T_{1}-T_{B} = grupo -CO-O-éster, Y del radical X_{1} es un grupo de unión bivalente seleccionado entre los siguientes:
- -
- un radical de fórmula (II) como se ha definido anteriormente, donde Y3 es Y12;
- -
- -(CH_{2})_{4}-;
T_{BI} = -O-, L es un enlace covalente y p =
0;
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre:
3-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(acetiloxi)benzoico,
3-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(hidroxi)benzoico,
4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(acetiloxi)benzoico,
4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(hidroxi)benzoico,
2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(acetiloxi)benzoico,
2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(hidroxi)benzoico,
clorhidrato de
6-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
6-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
5-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
5-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
3-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(acetiloxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
3-(nitrooximetil)-2-metil piridinil
éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido
trans-3-[4-[2-acetiloxibenzoiloxi]-3-metoxifenilo]-2-propenoico,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido
trans-3-(4-[2-hidroxibenzoiloxi]-3-metoxifenil)-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
4-(nitrooxi)butanoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
3-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
4-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
2-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
5-(nitrooximetil)piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
6-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
3-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
5-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
5-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
6-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
3-(nitrooximetil)piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
3-[(2-nitrooxi)etiloxi]propanoico,
4-(acetilamino)fenil éster
trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxi]fenil-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
2-(acetilamino)-3-(4-nitrooxibutiril)-3-mercaptopropanoico,
4-nitrooxibutil éster del ácido
trans-3-[4-(\alpha-metil-4-(2-metilpropil)fenilacetiloxi]-3-metoxifenil)-2-propenoico,
4-nitrooxibutil éster
trans-3-(4-(2-fluoro-\alpha-metil(1,1'-bifenilil)acetiloxi)-3-metoxifenil)-2-propenoico,
\vskip1.000000\baselineskip
- cuando el radical de fármaco tiene la fórmula
AII, los compuestos de fórmula (I) son los siguientes:
4-(nitrooxi)butil éster del ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[(4-(metilsulfinil)fenil]metileno)-1H-inden-3-acético,
clorhidrato de
6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-inden-3-acético,
o nitrato,
clorhidrato de
5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenilo]metileno]-1H-inden-3-acético,
o nitrato,
clorhidrato de
3-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido
(Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenilo]metileno]-1H-inden-3-acético,
o nitrato.
5. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
4, donde las enfermedades cancerosas con base inflamatoria son las
que afectan al aparato digestivo.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde
las enfermedades cancerosas con base inflamatoria son las que
afectan al tracto intestinal.
\newpage
7. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
4, donde las enfermedades cancerosas con base inflamatoria son las
que afectan al sistema urogenital.
8. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1
a 4 en combinación con fármacos quimioterapéuticos, para la
preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de
enfermedades tumorales.
9. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1
a 4 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o
tratamiento de enfermedades tumorales en sujetos que se encuentran
bajo tratamiento radioterapéutico.
10. Un compuesto de fórmula (I) o sales del
mismo de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado entre los
siguientes:
4-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(hidroxi)benzoico,
2-(nitrooximetil)fenil éster del ácido
2-(hidroxi)benzoico,
clorhidrato de
6-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
5-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
clorhidrato de
3-(nitrooximetil)-2-metilpiridinil
éster del ácido 2-(hidroxi)benzoico, o nitrato,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido
trans-3-[4-(2-acetiloxibenzoiloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico,
4-(nitrooxi)butil éster del ácido
trans-3-[4-(2-hidroxibenzoiloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-metoxifenil]-2-propenoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
3-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
4-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
2-(nitrooximetil)-benzoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
5-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
6-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
3-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
5-(nitrooximetil)-piridin-2-carboxílico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
5-(nitrooximetil)-piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
6-(nitrooximetil)-piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
3-(nitrooximetil)-piridin-2-acético,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
trans-3-[4-(4'-nitrooxibutiriloxi)-3-mercapto-propanoico,
4-(acetilamino)fenil éster del ácido
2-(acetilamino)-3-(4-nitrooxibutiril)-3-mercapto-propanoico,
\vskip1.000000\baselineskip
- cuando el radical de fármaco tiene la fórmula
AII, los compuestos de fórmula (I) son los siguientes:
- \quad
- clorhidrato de 6-(nitrooximetil)-2-metil-piridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato,
- \quad
- clorhidrato de 5-(nitrooximetil)-2-metil-piridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato,
- \quad
- clorhidrato de 3-(nitrooximetil)-2-metil-piridinil éster del ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metileno]-1H-inden-3-acético, o nitrato,
11. Un derivado de nitro o sales del mismo, que
tiene la fórmula (I)
(I)A-X_{1}-L-(W)_{p}-NO_{2}
\newpage
en la
que
A = R-T_{1}-, donde
R es un radical de un fármaco precursor que
tiene la fórmula (AII)
\vskip1.000000\baselineskip
T_{1} = (CO)_{t}, donde t = 1;
X_{1} =
-T_{B}-Y-T_{BI}-, donde
T_{B} es X, donde X = O, S, NR_{1C},
R_{1C} es H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 5
átomos de carbono,
Y es un grupo de unión bivalente seleccionado
entre lo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
nIX es un número entero en el intervalo de
0-3;
nIIX es un número entero en el intervalo de
1-3;
R_{TIX}, R_{TIX'}, R_{TIIX}, R_{TIIX'}
son iguales o diferentes entre sí y son H o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
Y^{3} se selecciona entre los siguientes
radicales bivalentes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde n3 es un número entero de 0 a
3 y n3' es un número entero de 1 a
3;
donde n3 y n3' tienen los
significados indicados anteriormente,
o
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1f} = H, CH_{3} y nf
es un número entero de 0 a 6; T_{BI} = -O-, L es un enlace
covalente y p =
0.
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