ES2296616T3 - Composiciones farmaceuticas. - Google Patents

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Abstract

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Description

Composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere nuevos fármacos para uso sistémico y uso no sistémico, y su composición, para utilizarlos en casos de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales.
Por estrés oxidativo se significa la generación de radicales libres o compuestos radicálicos, que causan lesiones en la célula y en el tejido circundante (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance y Hueter 1998 páginas 48-54).
Mediante disfunciones endoteliales se significan aquellas relativas al endotelio basal. El daño del endotelio basal es conocido como uno de los eventos importantes que pueden ocasionar una serie de procesos patológicos que afectan a diferentes órganos y aparatos corporales, como se describe más adelante (Pathophysiology: The biological basis for disease in adults and children, McCance y Hueter 1998 página 1025).
Como se sabe, el estrés oxidativo y/o las disfunciones endoteliales están asociados a diferentes patologías según se informa más adelante. El estrés oxidativo también puede estar causado por la toxicidad de una gran variedad de fármacos, lo que afecta significativamente a sus resultados.
Dichos eventos patológicos son de un carácter debilitador, crónico y son muy a menudo típicos de los ancianos. Como ya se ha mencionado, en dichas condiciones patológicas los fármacos utilizados muestran un resultado notablemente empeorado.
Los ejemplos de las situaciones patológicas causadas por el estrés oxidativo y/o por las disfunciones endoteliales, o presentes en los ancianos, son los siguientes:
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Para el sistema cardiovascular: isquemia miocárdica y vascular en general, hipertensión, ictus, arteriosclerosis, etc.
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Para el tejido conectivo: artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias relacionadas, etc.
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Para el sistema pulmonar: asma y enfermedades inflamatorias relacionadas, etc.
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Para el sistema gastrointestinal: dispepsias ulcerativas y no ulcerativas, enfermedades inflamatorias intestinales, etc.
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Para el sistema nervioso central: enfermedad de Alzheimer, etc.
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Para el sistema urogenital: impotencia, incontinencia.
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Para el sistema cutáneo: eczema, neurodermatitis, acné.
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Las enfermedades infecciosas en general (ref.: Schwarz-KB, Brady "Oxidative stress during viral infection: A review" Free radical Biol. Med. 21/5, 641-649 1996).
Adicionalmente el proceso de envejecimiento se puede considerar como una verdadera condición patológica (ref. Pathophysiology: the biological basis for disease in adults y children, páginas 71-77).
Los fármacos conocidos cuando se administran a pacientes que tienen patologías asociadas al estrés oxidativo y/o a disfunciones endoteliales, muestran una menor actividad y/o mayor toxicidad.
Esto ocurre por ejemplo para fármacos tales como los antiinflamatorios, los fármacos cardiovasculares, los fármacos del aparato respiratorio, los fármacos del sistema nervioso central, los fármacos del sistema óseo, los antibióticos, los fármacos urogenitales, endocrinos, etc.
La investigación de fármacos está dirigida a encontrar nuevas moléculas que tengan un índice terapéutico mejorado (razón eficacia/toxicidad) o una razón riesgo/beneficio menor, también para condiciones patológicas como las mencionadas antes, donde el índice terapéutico de un gran número de fármacos resulta rebajado. De hecho en las condiciones mencionadas antes de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales, muchos fármacos muestran una menor actividad y/o mayor toxicidad.
Por ejemplo fármacos antiinflamatorios, tales como AINEs "NSAIDs en sus siglas en Inglés" y fármacos anticolíticos, tales como el ácido 5-aminosalicílico y sus derivados, muestran los siguientes inconvenientes. Los AINEs resultan particularmente tóxicos cuando el organismo está debilitado o afectado por condiciones mórbidas asociadas al estrés oxidativo. Dichas condiciones son por ejemplo las siguientes: edad, úlcera pre-existente, hemorragia gástrica pre-existente, enfermedades crónicas debilitantes tales como en concreto aquellas que afectan a los aparatos renal, cardiovascular, la crasis hemática, etc. ("Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double blind, placebo-controlled trial". F.E. Silverstein et Al., Ann. Intern. Med. 123/4, 241-9, 1995; Martindale 31ª ed. 1996, pág. 73, Current Medical Diagnosis and Treatment 1998, páginas 431 y 794).
La administración de fármacos antiinflamatorios a pacientes en las condiciones patológicas anteriormente mencionadas se puede realizar sólo a dosis inferiores a las utilizadas en terapia con el fin de evitar fenómenos notables de toxicidad. De este modo la actividad antiinflamatoria resulta escasa.
Los bloqueadores beta, utilizados para el tratamiento de la angina, la hipertensión y la arritmia cardíaca, muestran efectos secundarios para el aparato respiratorio (disnea, bronchoconstricción), y por consiguiente pueden ocasionar problemas en pacientes afectados por patologías de dichos órganos (asma, bronquitis). Por consiguiente los bloqueadores beta empeoran adicionalmente enfermedades respiratorias tales como el asma. Por lo tanto en pacientes asmáticos se deben utilizar dosis reducidas de dichos fármacos con el fin de no comprometer aún más la funcionalidad respiratoria. De este modo la eficacia de los bloqueadores beta resulta muy reducida.
Los antitrombóticos, tales como por ejemplo el dipiridamol, la aspirina, etc., utilizados para la profilaxis de los fenómenos trombóticos, tienen los mismos inconvenientes. En pacientes afectados por patologías relacionadas con el estrés oxidativo y/o las disfunciones endoteliales, la acción terapéutica o la tolerabilidad de estos fármacos, como en el caso de la aspirina, está muy reducida.
Los broncodilatadores por ejemplo el salbutamol, etc., se utilizan en el tratamiento del asma y la bronquitis y se utilizan fármacos activos sobre el sistema colinérgico en patologías tales como la incontinencia urinaria colinérgica. Su administración puede producir efectos secundarios similares que afectan al aparato cardiovascular, causando problemas a los pacientes tanto cardiopáticos como hipertensos. Las cardiopatías y la hipertensión son patologías asociadas, como se ha mencionado antes, al estrés oxidativo y/o las disfunciones endoteliales. Estos fármacos también muestran los mismos inconvenientes que los que se han mencionado antes.
Los fármacos expectorantes y mucolíticos, que se utilizan en la terapia de los estados inflamatorios de los órganos respiratorios, muestran inconvenientes en pacientes afectados por las condiciones descritas antes. Su administración puede dar lugar a pirosis e irritabilidad gástrica, particularmente en ancianos.
Los inhibidores de la resorción del hueso, tales como los difosfonatos (por ejemplo el alendronato, etc.) son fármacos que muestran una alta toxicidad gastrointestinal. Por consiguiente también estos fármacos pueden mostrar los mismos inconvenientes que los mencionados antes.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa, tales como por ejemplo el sildenafil, el zaprinast, utilizados en las enfermedades del sistema cardiovascular y respiratorio, están caracterizados por problemas similares como la tolerabilidad y/o la eficacia en las condiciones patológicas mencionadas de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales.
Los fármacos antialérgicos, por ejemplo la cetirizina, el montelukast, etc. muestran problemas similares en las condiciones patológicas mencionadas, particularmente en lo que se refiere a su eficacia.
Los fármacos anti-angiotensina, f.i. los inhibidores de la ACE, por ejemplo el enalapril, el captopril, etc., y los inhibidores del receptor, por ejemplo el losartan, etc., se utilizan en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Su inconveniente es que producen efectos secundarios para el aparato respiratorio (esto es, tos, etc.) en las condiciones patológicas mencionadas antes.
Los fármacos antidiabéticos, tanto los sensibilizantes de la insulina como los de tipo hipoglucemizante, tales como por ejemplo las sulfonilureas, tolbutamida, la glipirida, la gliclazida, la gliburida, la nicotinamida etc., son ineficaces en la profilaxis de las complicaciones diabéticas. Su administración puede producir efectos secundarios, tales como por ejemplo lesiones gástricas. Estos fenómenos se vuelven más intensos en las condiciones fisiológicas mencionadas antes.
Los antibióticos, por ejemplo la ampicilina, la claritromicina, etc., y los fármacos antivirales, aciclovir, etc., muestran problemas en lo que se refiere a su tolerabilidad, por ejemplo ocasionan irritabilidad gastrointestinal.
Los fármacos antitumorales, por ejemplo la doxorrubicina, la daunorrubicina, el cisplatino, etc., tienen una elevada toxicidad, para diferentes órganos, entre los cuales se encuentran el estómago y el intestino. Dicha toxicidad empeora adicionalmente en las patologías antes mencionadas de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales.
Los fármacos antidemencia por ejemplo la nicotina y los colino-miméticos, están caracterizados por una escasa tolerabilidad especialmente en las patologías mencionadas antes.
Se sintió la necesidad de tener fármacos disponibles que muestren un resultado terapéutico mejorado, esto es, dotados de menor toxicidad y/o mayor eficacia, de manera que puedan ser administrados a pacientes en condiciones mórbidas de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales, sin mostrar los inconvenientes de los fármacos de la técnica anterior.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente e inesperadamente que los problemas antedichos evidenciados por la administración de fármacos, a pacientes afectados de estrés oxidativo y/o disfunciones endoteliales, o a los ancianos en general, están resueltos por una nueva clase de fármacos descritos más adelante.
Un objeto de la invención son los compuestos o sus sales que tienen la siguiente fórmula general (I):
(I)A-B-C-N(O)_{2}
donde:
A se selecciona entre los siguientes radicales:
2
3
4
5 
\vskip1.000000\baselineskip
B se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
C es el radical bivalente -T_{c}-Y- donde T_{c} = CO u O;
Y es un grupo alquilenoxi -R'O- donde R' es alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado.
Preferiblemente R' es alquilo C_{1}-C_{6}.
Muy preferiblemente R' es alquilo C_{2}-C_{4}.
El fármaco que tiene la fórmula A-H o A-OH es aquel que satisface uno de los ensayos 1-3;
donde el ensayo 1 (NEM) es un ensayo in vivo llevado a cabo en cuatro grupos de ratas (cada uno formado por 10 ratas), los controles (dos grupos) y los tratados (dos grupos) de los cuales a un grupo de los controles y a un grupo de los tratados respectivamente se les administra una dosis de 25 mg/kg s.c. de N-etilmaleimida (NEM), siendo tratados los controles con el portador y los grupos tratados con el portador + el fármaco de fórmula A = R-T_{1}- donde la valencia libre está saturada como se ha indicado antes, administrando el fármaco a una dosis equivalente al máximo tolerado por las ratas que no reciben NEM, esto es, la dosis más alta administrable al animal en el que no se manifiesta toxicidad, esto es de manera que sea sintomatológicamente observable; el fármaco satisface el ensayo 1, esto es, el fármaco se puede utilizar para preparar los compuestos de fórmula general (I), cuando el grupo de ratas tratado con NEM + portador + fármaco muestra daños gastrointestinales, o en el grupo tratado con NEM + portador + fármaco se observan daños gastrointestinales mayores que los del grupo tratado con el portador, o del grupo tratado con el portador + el fármaco, o del grupo tratado con el portador + NEM;
- donde el ensayo 2 (CIP) es un ensayo in vitro donde se cosechan células endoteliales humanas de la vena umbilical en condiciones normalizadas, después se dividen en dos grupos (cada grupo replicado cinco veces), de los cuales uno se trata con una mezcla de fármaco de concentración 10^{-4} M en el medio de cultivo, el otro grupo con el portador; después se añade hidroperóxido de cumeno (CIP) que tiene una concentración 5 mM al medio de cultivo a cada uno de los dos grupos; el fármaco satisface el ensayo 2, esto es, el fármaco se puede utilizar para preparar los compuestos de fórmula general (I), si no se obtiene una inhibición estadísticamente significativa de la apoptosis (daño celular) inducida por CIP p < 0,01 con respecto al grupo tratado con el portador y CIP;
- donde el ensayo 3 (L-NAME) es un ensayo in vivo llevado a cabo sobre cuatro grupos de ratas (cada grupo formado por 10 ratas) durante 4 semanas y que recibieron agua potable, los controles (dos grupos) y los tratados (dos grupos), de los cuales un grupo de los controles y de los tratados reciben respectivamente en las 4 semanas anteriores agua potable con éster metílico de N-\omega-nitro-L-arginina (L-NAME) añadido a una concentración de 400 mg/litro, administrando a los controles en las 4 semanas el portador y a los tratados en las 4 semanas con el portador + el fármaco, administrando el portador o el fármaco + portador una vez al día, siendo administrado el fármaco a la dosis máxima tolerada por el grupo de ratas no pretratado con L-NAME, esto es, la dosis más alta administrable a los animales a la cual no aparece toxicidad manifiesta, esto es, por ejemplo sintomatológicalmente observable; al cabo de dichas 4 semanas, se interrumpe el suministro de agua durante 24 horas y después se sacrifican, determinando la presión arterial 1 hora antes del sacrificio, y determinando después del sacrificio de las ratas la glutamato-piruvato-transaminasa (GPT) en plasma, y examinando el tejido gástrico; el fármaco satisface el ensayo 3, esto es, el fármaco se puede utilizar para preparar los compuestos de fórmula general (I), cuando en el grupo de ratas tratado con L-NAME + portador + fármaco, se encuentran mayores daños hepáticos (determinados como los valores de GPT más altos) y/o daños gástricos y/o cardiovasculares (determinados como valores más altos de presión arterial) en comparación respectivamente con el grupo tratado con el portador solo, o con el grupo tratado con el portador + el fármaco, o con el grupo tratado con el portador + L-NAME;
- los precursores de B como se define más abajo deben satisfacer el ensayo 4: es una determinación analítica llevada a cabo añadiendo porciones de soluciones metanólicas del precursor de B o B_{1} a una concentración 10^{-4} M, a una solución metanólica de DPPH (2,2-difenil-1-picrilhidracilo - radical libre); después de haber mantenido la solución a la temperatura ambiente apartada de la luz durante 30 minutos, se lee la absorbancia a la longitud de onda de 517 nm de la solución de ensayo y de una solución que contiene sólo DPPH en la misma cantidad que en la solución de ensayo; y después se calcula la inhibición inducida por el precursor de la producción de radicales por DPPH en forma de un porcentaje por medio de la siguiente fórmula:
(1 - A_{s}/A_{c}) x 100
donde A_{s} y A_{c} son respectivamente los valores de absorbancia de la solución que contiene el compuesto de ensayo + DPPH y el de la solución que contiene sólo DPPH; el precursor satisface el ensayo 4 cuando el porcentaje de inhibición definido antes es igual a o mayor de 50%.
El compuesto precursor de B se selecciona entre los siguientes compuesto: L-carnosina (fórmula CI), penicilamina (CVI), N-acetilcisteína (CVIII),
7
8
ácido ferúlico (DII), ácido gentísico (DIII), ácido clorogénico (DIX), ácido kinurénico (DX), ácido siríngico (DXI):
9
Los precursores de B anteriormente mencionados se preparan de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior, por ejemplo descritos en ``The Merck Index, 12a Ed. (1996). Cuando estén disponibles, se pueden utilizar los isómeros e isómeros ópticos correspondientes.
Los ensayos 1-3 que se llevan a cabo para seleccionar el fármaco definido antes (indicado más adelante en los ensayos también como "fármaco") que se va a utilizar para la síntesis de los productos de la invención son en detalle los siguientes:
Ensayo 1 (NEM): evaluación del daño gastrointestinal del estrés oxidativo inducido por radicales libres formado después de la administración de N-etilmaleimida (NEM) (H.G. Utley, F. Bernheim, P. Hochstein "Effects of sulfydril reagents on peroxidation in microsomes" Archiv. Biochem. Biophys. 118, 29-32 1967).
Los animales (ratas) son distribuidos en los siguientes grupos (Núm. 10 animales por grupo):
A) Grupos de control:
1^{er} grupo:
tratamiento: sólo portador (suspensión acuosa 1% p/v de carboximetilcelulosa, dosis: 5 ml/Kg cuando el fármaco se administra per os, o una solución fisiológica cuando se administra parenteralmente, esto es por la ruta subcutánea, intraperitoneal, intravenosa o intermuscular),
2º grupo:
tratamiento: portador definido antes + NEM,
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B) Grupos tratados con el fármaco:
grupo I:
tratamiento: portador + fármaco,
grupo II:
tratamiento: portador + fármaco + NEM.
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Las rutas de administración son las conocidas para el fármaco, y pueden ser la ruta oral o subcutánea, intraperitoneal, intravenosa o intramuscular.
La dosis de NEM es de 25 mg/kg en solución fisiológica (ruta subcutánea) y el fármaco se administra una hora más tarde, en suspensión en el portador, en forma de una sola dosis que corresponde a la máxima, o la más alta aún tolerada por los animales del grupo de ratas no pretratadas con NEM, esto es, la dosis más alta administrable a dicho grupo a la cual no existe toxicidad manifiesta en los animales, definida como la toxicidad que es claramente reconocible por sus síntomas. Los animales se sacrifican al cabo de 24 horas y después se procede a la evaluación del daño de la mucosa gastrointestinal.
El fármaco satisface el ensayo 1, esto es, se puede utilizar para preparar los compuestos de fórmula general (I), cuando el grupo de ratas tratado con NEM + portador + fármaco muestra daños gastrointestinales, o en dicho grupo los daños gastrointestinales observados son mayores que los mostrados por el grupo tratado con el portador solo, o el grupo tratado con portador + fármaco, o el grupo tratado con portador + NEM, incluso aunque la eficacia farmacoterapéutica de fármaco, analizada utilizando ensayos específicos, no se reduce significativamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo 2 (CIP): Parámetro de protección de las células endoteliales contra el estrés oxidativo inducido por el hidroperóxido de cumeno (CIP).
Se preparan células endoteliales humanas de la vena umbilical de acuerdo con un procedimiento normalizado usual. Venas umbilicales de nueva aportación se rellenan con una solución de colagenasa al 0,1% en peso y se incuban a 37ºC durante 5 minutos.
Más tarde las venas son perfundidas con medio M 199 (GIBCO, Grand Island, NY) pH 7,4 añadido adicionalmente de otras sustancias, como se describe en los ejemplos. Las células se recogen del producto perfundido mediante centrifugación y se cosechan en matraces de cultivo T-75, pretratados con fibronectina humana. Las células se cosechan después en el mismo medio, se les añaden adicionalmente 10 ng/ml de factor de crecimiento hipotalámico bovino. Cuando las células del cultivo celular primario (esto es, el que se obtiene directamente ex-vivo) forman una sola capa de células confluentes (aproximadamente 8.000.000 células/matraz), se interrumpe el cultivo y las capas se lavan y se les añade tripsina. Las suspensiones celulares se transfieren a los pocillos de una placa de cultivo celular que tiene 24 pocillos, a la mitad de los cuales se les añade el mismo medio de cultivo que contenía el fármaco a una concentración 10^{-4} M, y se cosechan en un termostato a 37ºC a una humedad constante. Sólo las células que proceden de dichos primeros subcultivos se utilizan para los experimentos con hidroperóxido de cumeno (CIP). Las células se identifican como células endoteliales mediante su examen morfológico y por su reacción inmunológica específica con el factor VIII; dichos cultivos no muestran ninguna contaminación de miocitos o fibroblastos.
Antes de comenzar el ensayo, se elimina el medio celular de cultivo y las capas celulares se lavan cuidadosamente con una solución fisiológica a una temperatura de 37ºC. Los pocillos de la placa de cultivo se incuban después durante una hora con CIP a una concentración 5 mM en el medio de cultivo. La evaluación del daño celular (apoptosis) se lleva a cabo determinando el porcentaje de variación de la fragmentación del ADN con respecto al grupo de control (tratado con CIP solo), evaluando la variación de la fluorescencia a la longitud de onda de 405-450 nm. Se llevan a cabo 5 replicas para cada muestra.
El fármaco satisface en ensayo, esto es, se puede utilizar para preparar los compuestos de fórmula general (I), cuando no se obtiene una inhibición de la apoptosis (daño celular) estadísticamente significativa inducida por CIP con respecto al grupo tratado con CIP solo a p < 0,01.
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Ensayo 3 (L-NAME): evaluación de la disfunción endotelial inducida mediante la administración de L-NAME (éster metílico de N^{w}-nitro-L-arginina) J. Clin. Investigation 90, 278-281,1992.
La disfunción endotelial se evalúa determinando el daño a la mucosa gastrointestinal, el daño hepático y la hipertensión arterial inducidos por la administración de L-NAME.
Los animales (ratas) se dividen en grupos como los mostrados más abajo. El grupo que recibe L-NAME se trata durante 4 semanas con dicho compuesto disuelto a una concentración de 400 mg/litro en agua potable. Se constituyen los siguientes grupos (Núm. 10 animales por grupo):
A) Grupos de control:
1^{er} grupo:
sólo portador (suspensión acuosa al 1% p/v de carboximetilcelulosa, dosis: 5 ml/Kg cuando el fármaco se administra per os, solución fisiológica cuando se administra parenteralmente),
2º grupo:
portador + L-NAME,
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B) Grupos a los que se administra el fármaco:
3^{er} grupo:
portador + fármaco,
4º grupo:
portador + fármaco + L-NAME.
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Las rutas de administración son las conocidas para el fármaco, y pueden ser la ruta oral o subcutánea, intraperitoneal, intravenosa o intramuscular. El fármaco se administra a la dosis que resulta la más alta tolerada aún por los animales del grupo de ratas no pretratado con L-NAME, esto es la dosis más alta administrable a la cual no existe toxicidad evidente en los animales, esto es, una toxicidad reconocible por sus síntomas. El fármaco se administra una vez al día durante 4 semanas.
Al final de las cuatro semanas de tratamiento se evita el acceso al agua y al cabo de 24 horas los animales se sacrifican.
Una hora antes del sacrificio se determina la presión arterial, y el incremento de presión arterial se toma como una evaluación del daño al endotelio vascular. El daño a la mucosa gástrica se evalúa como se ilustra en el ensayo 1 (véase el ejemplo F1). El daño hepático se determina mediante la evaluación de la glutamato-piruvato transaminasa (incremento de GPT) después del sacrificio.
El fármaco satisface el ensayo 3, esto es, se puede utilizar para preparar los compuestos de fórmula general (I), cuando en el grupo de ratas tratado con L-NAME + fármaco + portador se encuentra un daño hepático superior (GPT) y/o un daño gástrico superior y/o un daño cardiovascular (presión arterial) superior en comparación con el grupo tratado con el portador solo, o del grupo tratado con portador + fármaco, o del grupo tratado con portador + L-NAME; incluso si la eficacia farmacoterapéutica de fármaco, analizado mediante ensayos específicos, no se reduce significativamente.
En las condiciones indicadas en los ensayos 1 y 3 in vivo el índice terapéutico de fármaco se reduce puesto que las dosis usuales a las que el fármaco puede ser efectivo ya no se toleran.
El ensayo 4 es un ensayo colorimétrico que permite establecer si el precursor de B o B_{1} (precursor de X_{2} o X_{2a} de las fórmulas (I) y (II) respectivamente), inhibe la producción de radicales a partir de DPPH (2,2-difenil-1-picril-hidracilo) (M.S. Nenseter et A1., Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995). Se preparan soluciones 100 \muM en metanol de las sustancias sometidas a ensayo, y se añade una alícuota de cada una de dichas soluciones a una solución de DPPH en metanol 0,1 M. Después de haber almacenado las soluciones a la temperatura ambiente apartadas de la luz durante 30 minutos, se leen sus absorbancias a la longitud de onda de 517 nm, junto con la de la solución de DPPH correspondiente a la misma concentración. Se determina el descenso de la absorbancia con respecto al de la solución de DPPH a la misma concentración de las soluciones de ensayo. La eficacia del compuesto de ensayo para inhibir la formación de radicales mediante DPPH se expresa mediante la siguiente fórmula:
(1- A_{s}/A_{c}) x 100
donde A_{s} y A_{c} son respectivamente los valores de absorbancia de la solución que contiene el compuesto de ensayo junto con DPPH y de la solución que contiene sólo DPPH.
El precursor de B definido antes satisface el ensayo 4 si su eficacia para inhibir la producción de radicales definida antes, es igual a mayor del 50% a la concentración indicada (10^{-4} M).
Inesperadamente los productos de la invención de fórmula (I) en las condiciones de estrés oxidativo tienen un índice terapéutico mejorado en comparación con los fármacos precursores.
Con fines ilustrativos los ensayos anteriormente mencionados se remiten a los siguientes compuestos (véanse los Ejemplos):
Ensayo 1
Fármaco precursor: indometacina
\quad
Dosis máxima administrable a ratas: 7,5 mg/Kg p.o. Administrando una dosis más alta se manifiesta toxicidad, caracterizada por enteropatía, temblor, sedación hasta morir (en 24 horas).
\quad
El grupo de ratas tratado con NEM + indometacina a las dosis anteriormente mencionadas muestra daños gastrointestinales.
Puesto que la indometacina en los grupos tratados con NEM causa daños gastrointestinales, satisface el ensayo 1. La indometacina se puede utilizar por lo tanto como fármaco para preparar los compuestos (I) de la presente invención.
Ensayo 2
Fármacos precursores: indometacina, paracetamol y mesalamina
La indometacina y el paracetamol satisfacen el ensayo 2 puesto que la inhibición del daño celular (apoptosis) inducido por CIP no es significativamente diferente con respecto a la de los controles.
Por consiguiente los fármacos anteriores se pueden utilizar como fármacos para preparar los compuestos (I) de la presente invención.
Por el contrario la mesalamina no satisface el ensayo 2, puesto que inhibe la apoptosis inducida por CIP. Por lo tanto la mesalamina de acuerdo con el ensayo 2 no se podría utilizar como precursor para preparar los compuestos (I) y (II) de la presente invención. Se ha encontrado no obstante que la mesalamina sometida al ensayo 1 causa daños gastrointestinales.
De este modo también se puede utilizar la mesalamina como precursor para preparar los compuestos (I) y (II) de la presente invención.
Ensayo 3
(L-NAME) fármacos precursores: paracetamol, simvastatina, omeprazol
El paracetamol y la simvastatina satisfacen el ensayo 3 puesto que causan daños gástricos y hepáticos mayores que los inducidos tanto por L-NAME + portador como por el fármaco + el portador.
Por lo tanto se pueden utilizar como precursores para preparar los compuestos (I) y (II) de la presente invención.
Por el contrario se ha encontrado que el omeprazol no causa daños gástricos ni hepáticos, ni influye en la presión arterial. De acuerdo con el ensayo 3 el omeprazol no se podría utilizar como precursor para preparar los compuestos (I) y (II) de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo 4
Ensayo para el precursor de B y B_{1} utilizado como puente enlazante bivalente: precursor N-acetilcisteína
La N-acetilcisteína inhibe el 100% de la producción de radicales inducida por DPPH, por lo tanto satisface el ensayo 4. Por consiguiente se puede utilizar como precursor de B o B_{1}.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención de fórmula (I) se pueden transformar en las sales correspondientes. For ejemplo una ruta para formar las sales es la siguiente: cuando en la molécula está presente un átomo de nitrógeno suficientemente alcalino para ser salificado, en un disolvente orgánico tal como por ejemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, éste se hace reaccionar con una cantidad equimolecular del ácido orgánico o inorgánico correspondiente.
Los ejemplos de los ácidos orgánicos son: los ácidos oxálico, tartárico, maleico, succínico, cítrico.
Los ejemplos de los ácidos inorgánicos son: los ácidos nítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico.
Los derivados de acuerdo con la invención se pueden utilizar en las indicaciones terapéuticas del fármaco precursor, permitiendo obtener las ventajas ilustradas antes para algunos grupos de estos fármacos:
-
Fármacos antiinflamatorios AINEs: los compuestos de la invención resultan muy bien tolerados y eficaces, incluso cuando el organismo está debilitado y está en condiciones de estrés oxidativo. Dichos fármacos se pueden utilizar también en las patologías en las que la inflamación juega un papel patogénico significativo, tales como por ejemplo, pero no limitados a, el cáncer, el asma, el infarto de miocardio.
-
Bloqueadores adrenérgicos, de tipo bloqueador \alpha o \beta: el espectro de acción de los compuestos de fórmula (I) resulta más amplio que el de los fármacos de partida; a la acción directa sobre la musculatura lisa está asociada la inhibición de las señales beta-adrenérgicas nerviosas que gobiernan la contracción de los vasos hemáticos. Los efectos secundarios (disnea, broncoconstricción) que afectan al aparato respiratorio son menores.
-
Fármacos antitrombótico: se potencia la actividad antiplaquetaria y en el caso de los derivados de aspirina se mejora la tolerabilidad gástrica.
-
Broncodilatadores y fármacos activos sobre el sistema colinérgico: los efectos secundarios que afectan al aparato cardiovascular (taquicardia, hipertensión) resultan rebajados.
-
Fármacos expectorantes y mucolíticos: la tolerabilidad gastrointestinal resulta mejorada.
-
Difosfonatos: la toxicidad relacionada con el tracto gastrointestinal disminuye drásticamente.
-
Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (broncodilatadores): se mejora la eficacia terapéutica, siendo igual la dosificación; por lo tanto es posible, utilizando los compuestos de la invención administrar una dosis menor de fármaco y reducir los efectos secundarios.
-
Fármacos antileucotriénicos: mejor eficacia.
-
Inhibidores de la ACE: mejor eficacia terapéutica y menos efectos secundarios (disnea, tos) que afectan al aparato respiratorio.
-
Fármacos antidiabéticos (sensibilizantes de insulina e hipoglucemizantes) antibióticos, antivirales, antitumorales, fármacos anticolíticos, fármacos para la terapia de la demencia: mejor eficacia y/o tolerabilidad.
\newpage
Los fármacos que se puede utilizar como precursores en las formulas (I) de los compuestos de la invención son todos aquellos que satisfacen al menos uno de los ensayos 1, 2, 3 anteriormente mencionado. Los fármacos son los siguientes:
fármacos antiinflamatorios: ácido acetilsalicílico, diclofenaco, biprofeno, ibuprofeno, indometacina, mesalamina, naproxeno, piroxicam;
fármacos analgésicos: acetaminofeno;
broncodiladores y fármacos activos sobre el sistema colinérgico: albuterol, difilina;
fármacos expectorantes/mucoliticos: ambroxol;
fármacos antihistamínicos antiasmáticos/antialérgicos: cetirizina;
inhibidores de la ACE: enalapril, bloqueadores beta: propranolol;
fármacos antitrombóticos y vasoactivos: benfurodil hemisucinato, clopidogrel;
fármacos antidiabéticos: nicotinamida;
fármacos antitumorales: doxorrubicina;
fármacos antiúlcera: 4-hidroxiomeprazol;
fármacos antihiperlipidémicos (estatinas): simvastatina;
antibióticos: ampicilina, metaciclina;
fármacos antivirales: aciclovir;
inhibidores de la resorción de hueso (difosfonatos): ácido alendrónico;
fármacos antidemencia: tacrina.
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Los fármacos, definidos antes, se preparan de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior. Véase por ejemplo ``The Merck Index, 12a Ed. (1996). Cuando están disponibles, se pueden utilizar los isómeros correspondientes, que incluyen los isómeros ópticos.
Los compuestos de fórmula (I) se preparan con los métodos de síntesis mencionados más abajo.
La elección de las reacciones para cada método depende de los grupos reactivos presentes en la molécula de fármaco, del compuesto precursor de B que puede ser, como se ha mencionado anteriormente, bivalente o monovalente, y del compuesto precursor de C.
Las reacciones se llevan a cabo con métodos bien conocidos en la técnica anterior, que permiten obtener enlaces entre el fármaco, el fármaco precursor de B y el compuesto precursor de C definido antes.
Cuando la función reactiva del fármaco (por ejemplo -COOH, -OH) está implicada en un enlace covalente, por ejemplo de tipo éster, amida, éter, dicha función se puede restaurar con métodos bien conocidos en la técnica anterior.
Algunos esquemas de síntesis para obtener los compuestos de la invención son referidos más adelante:
A) Síntesis de los compuestos de fórmula (I) 1. Síntesis de los compuestos obtenidos mediante reacción entre el fármaco y los compuesto precursores de B
1a.
Cuando el fármaco tiene la fórmula general A-OH y el grupo funcional del compuesto precursor de B que se une por sí mismo a la funcionalidad carboxílica del fármaco tiene la fórmula OH, SH, NH, las reacciones que tienen lugar dependen de la naturaleza del segundo grupo reactivo presente en el compuesto precursor de B.
1a.1
cuando el segundo grupo reactivo presente en el compuesto precursor de B es un grupo carboxílico, en el esquema general de síntesis se espera la formación inicial del haluro A-Hal (Hal = Cl, Br) y la posterior reacción con el grupo OH, SH, NH_{2} del compuesto precursor de B:
11 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
Cuando en los dos compuestos de reacción están presentes grupos funcionales COOH y/o OH, SN, NH_{2}, estos deben ser protegidos antes de la reacción de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica; por ejemplo como describen en el volumen Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
\quad
El haluro de acilo, A-Hal se prepara de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior, por ejemplo mediante cloruro de tionilo u oxalilo, haluros P^{III} o P^{V} en disolventes inertes en condiciones de reacción, tales como por ejemplo tolueno, cloroformo, DMF, etc.
\quad
Específicamente, si el grupo reactivo del compuesto precursor de B es NH_{2}, u OH o SH, el fármaco precursor de fórmula A-OH se convierte primero en el haluro de acilo correspondiente A-Hal, como se ha mencionado anteriormente, y después se hace reaccionar con el grupo OH, SH, NH_{2} del compuesto precursor de B en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, etc. utilizando un disolvente inerte en condiciones de reacción tales como tolueno, tetrahidrofurano, etc. a una temperatura en el intervalo de 0ºC-25ºC.
\quad
Alternativamente a la síntesis previa, el fármaco de fórmula A-OH se puede tratar con un agente activador del grupo carboxilo seleccionado entre N,N'-carbonildiimidazol (CDI), N-hidroxibenzotriazol y diciclohexilcarbodiimida en disolventes tales como por ejemplo DMF, THF, cloroformo etc. a una temperatura en el intervalo de -5ºC-50ºC y el compuesto obtenido se puede hacer reaccionar in situ con la funcionalidad reactiva del compuesto precursor de B para obtener los compuestos de fórmula (IA.1).
1a.2
cuando el compuesto precursor de B contiene dos grupos funcionales, OH, SH, NH_{2} iguales o diferentes entre sí, el fármaco que tiene la fórmula A-OH se trata primero con un agente activador del grupo carboxilo, como se ha descrito antes en 1a.1, y después con el compuesto precursor de B, después de haber protegido uno de los dos grupos reactivos -OH, SH, NH_{2}, por ejemplo con acetilo o t-butiloxicarbonilo, restaurando la funcionalidad inicial al final de la síntesis. El esquema es el siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde G es un grupo protector de la funcionalidad OH, SH, NH_{2}.
2. Síntesis de derivados nitroxi
2a.1
Cuando el compuesto obtenido al final de la etapa 1a. previa tiene la fórmula (IA.1), el ácido se puede convertir en la sal sódica correspondiente y después se pueden seguir los métodos de la técnica anterior conocidos para preparar el compuesto final, por ejemplo de acuerdo uno de los siguientes esquemas de síntesis:
13 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R^{1} y T_{C} se han definido antes, R_{4} se selecciona entre Cl, Br, Y como se ha definido antes, R_{3} es Cl, Br, Yodo, OH. Si R_{3} = OH el compuesto de fórmula (1A.1b) se somete a halogenación, por ejemplo con PBr_{3}, PCl_{5}, SOCl_{2}, PPh_{3} + I_{2}, y después se hace reaccionar con AgNO_{3} en disolventes orgánicos tales como acetonitrilo, tetrahidrofurano. Si R_{3} es Cl, Br, Yodo, el compuesto de fórmula (1A.1b) se hacen reaccionar directamente con AgNO_{3} como se ha mencionado anteriormente.
14
15 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{5} = OH o NH_{2} R_{3} y los otros símbolos se definen como antes.
\quad
Las reacciones mostradas antes son bien conocidas en la técnica anterior. Véanse por ejemplo las solicitudes de patente a nombre del Solicitante de la publicación WO 94/12463, publicación WO 95/09831 y publicación WO 95/30641. Cuando R^{1} es alquilo C_{4} lineal, el ácido correspondiente A-B-OH se hace reaccionar con trifenilfosfina en presencia de un agente halogenante tal como CBr_{4} o N-bromosuccinimida en tetrahidrofurano obteniéndose el compuesto (1A.1c) donde R_{3} = Br.
2a.2
cuando el compuesto obtenido al final de la etapa 1a previa tienen la fórmula (IA.2), se obtiene el derivado nitroxi correspondiente tratando un ácido halogenocarboxílico de fórmula Hal-R^{1}-COOH, definiéndose R^{1} como antes, primero con un agente activador del grupo carboxilo como se ha descrito en 1A.1, y después con los compuestos de fórmula (IA.2), obteniéndose un derivado halogenado, que se aísla y después se disuelve en un disolvente orgánico, (párrafo de ref. 2a.1), y se trata con nitrato de plata. El esquema de reacción global es el siguiente:
16 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde T_{C}, Y se definen como antes. Alternativamente, se puede utilizar el haluro Hal-R^{1}-COCl, donde Hal es preferiblemente bromo, que se deja reaccionar con los compuestos de fórmula (IA.2).
1b.
cuando el fármaco tiene la funcionalidad reactiva -OH^{1}-NH_{2} en lugar de un grupo carboxílico, los dos grupos funcionales presentes en el compuesto precursor de B pueden ser los siguientes:
1b.1
Un grupo carboxílico, que reacciona con la funcionalidad OH, NH_{2} del fármaco y un grupo OH, SH, NH_{2}, siendo el último grupo reactivo del compuesto precursor de B igual o diferente del grupo funcional del fármaco. La funcionalidad OH, SH, NH_{2} del compuesto precursor de B se protege de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior y el grupo carboxilo se hace reaccionar, como se ha mencionado anteriormente, de acuerdo con el siguiente esquema:
17 
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\quad
Al final de la reacción se restaura la funcionalidad OH, SH, NH_{2} del compuesto precursor de B.
2b. Síntesis del derivado nitroxi
2b.1
Para obtener el derivado nitroxi final partiendo del compuesto de fórmula A-B-H (1B.1), obtenido al final de la síntesis descrita en 1b.1, el compuesto (1B.1) se hace reaccionar con un ácido halogenado de fórmula Hal-R^{1}-COOH que ha sido tratado como se ha descrito previamente en el párrafo 1a.1, o con el cloruro de ácido halogenado correspondiente. El compuesto resultante se disuelve en un disolvente orgánico, por ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano y se hace reaccionar con nitrato de plata.
2b.3
Alternativamente al procedimiento de síntesis de acuerdo con 1b.1 y 2b.1, es posible hacer reaccionar en una primera etapa la funcionalidad OH, SH, NH_{2} del compuesto precursor de B M-B-OH con el cloruro de acilo de un ácido halogenado de fórmula Hal-R^{1}-CO-Cl, donde Hal es preferiblemente Br, y con posterioridad la funcionalidad carboxílica del compuesto obtenido de ese modo, con el precursor de fármaco AH. En la tercera y última etapa el grupo -Hal se sustituye por -ONO_{2} de acuerdo con el procedimiento descrito en 2b.1. El esquema de reacción es el siguiente:
18
\quad
donde T_{C}, R^{1}, Y se definen como antes. En el esquema anterior la nitración se puede llevar a cabo alternativamente sobre el compuesto ácido de fórmula (2B.3).
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Los compuestos objeto de la presente invención se formulan en las composiciones farmacéuticas correspondientes para el uso parenteral, oral y tópico de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, junto con los excipientes habituales; véase por ejemplo el volumen "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed".
La cantidad sobre la base molar del principio activo en estas formulaciones es la misma, o inferior, en comparación con las utilizadas del fármaco precursor correspondiente.
Las dosis diarias administrables son las de los fármacos precursores, o en todo caso inferiores. Las dosis diarias se pueden encontrar en las publicaciones de su campo, tales como por ejemplo en "Physician's Desk reference".
Los siguientes ejemplos tienen el fin de ilustrar la invención y no se deben considerar limitantes de la misma.
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Ejemplo 1 Síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de (S,S)-N-acetil-S-(6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacetil)cisteína (NCX 2101) que tiene la fórmula 
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El precursor es el naproxeno (Fórmula VI), el precursor de B es la N-acetilcisteína (fórmula CVIII)
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a) Síntesis de (S,S)-N-acetil-S-(6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacetil)cisteína
A una solución de ácido 6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacético (10 g, 43,4 mmoles) en cloroformo (100 ml) y N,N-dimetilformamida (6 ml), se le añade 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (7,04 g, 43,4 mmoles). Al cabo de 15 minutos la solución obtenida se trata con (S)-N-acetilcisteína (7,08 g, 43,4 mmoles) y se deja a la temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se lava con HCl al 5%, después con agua y por último con salmuera. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y después se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Se obtienen 11,66 g del producto esperado en forma de un sólido de color blanco p.f. 122º-126ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,71-7,65 (3H, m), 7,34 (1H, dd), 7,16-7,09 (2H, m), 6,36 (1H, d), 4,67 (1H, m), 4,00 (1H, q), 3,90 (3H, s) 3,32 (2H, t), 1,84 (3H, s), 1,59 (3H, d).
b) Síntesis de éster 4-(bromobutílico) de (S,S)-N-acetil-S-(6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacetil)cisteína
A una solución de (S,S)-N-acetil-S-(6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacetil)cisteína (11,3 g, 30,1 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml), se le añaden trifenilfosfina (23,7 g, 90,3 mmoles) y tetrabromuro de carbono (28,85 g, 90,3 mmoles). La mezcla de reacción se deja agitando durante 24 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se elimina mediante evaporación a presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 7/3. Se obtienen 4 g del éster en forma de un sólido de color blanco con p.f. 67º-71ºC.
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c) Síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de (S,S)-N-acetil-S-(6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacetil)cisteína
A una solución del éster obtenido al final de la etapa previa (1 g, 1,96 mmoles) en acetonitrilo (20 ml), se le añade nitrato de plata (0,66 g, 3,92 mmoles). La mezcla de reacción se calienta durante 7 horas a reflujo apartada de la luz. La sal formada se elimina mediante filtración y la solución se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 7/3. Se obtienen 0,47 g de éster 4-(nitroxi)butílico de (S,S)-N-acetil-S-(6-metoxi-\alpha-metil-2-naftalenacetil)cisteína en forma de un sólido de color blanco p.f. 56-59ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,80-7,68 (3H, m), 7,37(1H, d), 7,20-7,13 (2H, m), 6,12 (1H, d) 4,40 (2H, dd), 4,26 (1H, m), 4,15-3,87 (3H, m), 3,92 (3H, s), 3,33 (2H, d), 1,86 (3H, d), 1,74-1,67 (4H, m), 1,61 (3H, d).
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Ejemplo 2 Síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de (S)-N-acetil-S-{\alpha-metil[4-(2-metilpropil)benceno]acetil}cisteína (NCX 2111) que tiene la fórmula 
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El precursor es el ibuprofeno (Fórmula VII), el precursor de B es la N-acetilcisteína (fórmula CVIII)
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a) Síntesis de (S)-N-acetil-S-{\alpha-metil[4-(2-metilpropil)benceno]acetil}cisteína
A una solución de ácido \alpha-metil[4-(2-metilpropil)benceno]acético (10 g, 48,48 mmoles) en cloroformo (100 ml) y N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añade 1,1'-carbonildiimidazol (7,86 g, 48,48 mmoles). Al cabo de 1 hora la solución obtenida se trata con (S)-N-acetilcisteína (7,91 g, 48,47 mmoles) y se deja a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se lava con HCl al 5%, después con agua y por último con salmuera. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y después se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Se obtienen 13,3 g del producto esperado en forma de aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 10,17 (1H, s) 7,13 (2H, d) 6,54 (1H, d), 4,76 (1H, m), 3,93 (1H, q),3,42-3,30 (2H, m), 2,49 (2H, d), 1,85-1,83 (4H, m), 1,55 (3H, d), 0,93 (6H, d).
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b) Síntesis de éster 4-(bromobutílico) de (S)-N-acetil-S-{\alpha-metil[4-(2-metilpropil)-benceno]acetil}cisteína
A una solución de (S)-N-acetil-S-{\alpha-metil[4-(2-metilpropil)benceno]acetil}cisteína (12,8 g, 36,4 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml), se le añaden trifenilfosfina (28,65 g, 109,23 mmoles) y tetrabromuro de carbono (36,23 g, 109,23 mmoles). La mezcla de reacción se deja agitando durante 48 horas a la temperatura ambiente. El disolvente se elimina mediante evaporación a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo 1/1. Se obtienen 5,79 g del éster en forma de aceite.
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c) Síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de (S)-N-acetil-S-{\alpha-metil[4-(2-metilpropil)benceno]acetil}cisteína
A una solución del éster obtenido al final de la etapa previa (5,5 g, 11,3 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) se le añade nitrato de plata (2,69 g, 15,8 mmoles). La mezcla de reacción se calienta durante 24 horas a reflujo apartada de la luz. La sal formada se elimina mediante filtración y la solución se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo 7/3. Se obtienen 1,18 g de éster 4-(nitroxi)butílico de (S)-N-acetil-S-{\alpha-metil[4-(2-metilpropil)benceno]acetil}cisteína en forma de aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,27-7,09 (4H, m), 6,19 (1H, d), 4,75 (1H, m), 4,47 (2H, t), 4,15-4,02 (2H, m), 3,86 (1H, q), 3,31 (2H, d), 2,44 (2H, d), 1,89 (3H, d), 1,86-1,76 (5H, m), 1,51 (3H, d), 0,89 (6H, d).
24 
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Ejemplo 3 Síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de (S)-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acetil]cisteína (NCX 2121) que tiene la fórmula 
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25 
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El precursor es la indometacina (Fórmula VIII), el precursor de B es la N-acetilcisteína (fórmula CVIII)
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a) Síntesis de (S)-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acetil]cisteína
A una solución de ácido 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acético (10 g, 28,00 mmoles) en cloroformo (100 ml) y N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añaden 1,1'-carbonildiimidazol (4,53 g, 28,00 mmoles). Al cabo de 1 hora la solución obtenida se trata con (S)-N-acetilcisteína (4,56 g, 28,00 mmoles) y se deja a la temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se lava con HCl al 5%, después con agua y por último con salmuera. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y después se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Se obtienen 7,79 g del producto esperado en forma de un sólido de color amarillo p.f. 129ºC.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6}): 12,90 (1H, s), 8,21 (1H, d), 7,69-7,64 (4H, m), 7,06 (1H, d), 6,96 (1H, d), 6,73 (1H, dd), 4,33 (1H, m), 4,02 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,33-2,96 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,78 (3H, s).
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b) Síntesis de éster 4-(bromobutílico) de (S)-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acetil]cisteína
A una solución de (S)-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acetil]cisteína (3,09 g, 6,14 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml), se le añaden etilato de sodio (0,42 g, 6,14 mmoles) y, al cabo de 30 minutos, 1,4-dibromobutano (2,18 ml, 18,00 mmoles) disuelto en 25 ml de N,N-dimetilformamida. La mezcla de reacción se deja agitando durante 20 horas a la temperatura ambiente, después se diluye con éter etílico y se lava con agua. Después de anhidrificar la fase orgánica con sulfato de sodio, el disolvente se elimina mediante evaporación a presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo 1/1. Se obtienen 1,7 g del éster en forma de un sólido de color amarillo con un p.f. de 130º-134ºC.
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c) Síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de {S}-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acetil]cisteína
A una solución del éster obtenido al final de la etapa previa (1,6 g, 2,5 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se le añade nitrato de plata (0,6 g, 3,51 mmoles). La mezcla de reacción se calienta durante 8 horas a reflujo apartada de la luz. La sal formada se elimina mediante filtración y la solución se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo 4/6. Se obtienen 1,2 g de éster 4-(nitroxi)butílico de (S)-N-acetil-S-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acetil]cisteína en forma de aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,66 (2H, d), 7,48 (2H, d), 6,90 (2H, m), 6,68 (1H, m), 6,14 (1H, d), 4,77 (1H, m), 4,43 (2H, t), 4,08 (2H, m), 3,87 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,34 (2H, d), 2,38 (3H, s), 1,90 (3H, s), 1,78-1,70 (4H, m).
27 
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Ejemplo 4 Síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de (S)-N-acetil-[2-fluoro-\alpha-metil-(1,1'-bifenil)-4-acetil]cisteína (NCX 2131) que tiene la fórmula 
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28 
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El precursor es flurbiprofeno (Fórmula IX), el precursor de B es la N-acetilcisteína (fórmula CVIII)
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29 
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El compuesto NCX 2131 se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La sustancia aparece en forma de aceite. Rendimiento: 26%.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,41-7,38 (6H, m), 7,10 (2H, m), 6,22 (1H, d), 4,78 (1H, m), 4,46 (2H, t), 4,13 (2H, t), 3,92 (1H, q), 3,36 (2H, d), 1,93 (3H, d), 1,76 (4H, d), 1,55 (3H, d).
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30 
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Ejemplo 5 Preparación de éster 4-(nitroxi)butílico de trans-3-[4- [\alpha-metil-[4-(-2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoil (NCX 2210) que tiene la fórmula 
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31 
\newpage
El precursor es el ibuprofeno (Fórmula VII), el precursor de B es el ácido ferúlico (fórmula DII):
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a) Síntesis de ácido trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(-2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico
A una solución de ácido \alpha-metil-[4-(2-metilpropil)benceno]acético (5,03 g, 24,4 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añade 1,1-carbonildiimidazol (4,25 g, 24,8 mmoles). Al cabo de 1 hora la solución obtenida se trata con ácido ferúlico (4,90 g, 25 mmoles), se añade etilato de sodio (89 mg) y se deja a la temperatura ambiente agitando durante 12 horas. La mezcla de reacción se lava con HCl al 5%, después con agua y por último con salmuera. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y se evapora a presión reducida.
El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-hexano 7/3. Se obtienen 5,1 g de ácido trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(-2-metilpropil)benceno]acetil]-3-metoxifenil]-2-propenoico acid en forma de un sólido de color blanco, con un p.f. de 131º-137ºC.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,72 (1H, d), 7,32 (2H, dd), 7,26 (1H, m), 7,16-7,07 (4H, m), 6,98 (1H, d), 6,37 (1H, d), 3,99 (1H, q), 3,73 (3H, s), 2,47 (2H, d), 1,88 (1H, m), 1,63 (3H, d), 0,92 (6H, d).
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b) síntesis de éster 4-bromobutílico de trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(-2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoilo
A una solución de ácido trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(2-metilpropil)-benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoico (5,33 g, 14 mmoles) en N,N-dimetilformamida (130 ml), se le añade agitando etilato de sodio (1,2 g, 16 mmoles). Al cabo de 1 hora se añade a la mezcla obtenida 1,4-dibromobutano (10 g, 46 mmoles) y se deja reaccionar a la temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se lava con HCl al 5%, después con agua y por último con salmuera, la fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 4,46 g de éster 4-bromobutílico de trans-3-[4-hidroxi-[\alpha-metil-[4-(-2-metilpropil)benceno]acetil]-3-metoxifenil]-2-propenoil.
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c) Síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(-2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoilo
A una solución de éster 4-bromobutílico de trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(-2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoilo (4 g, 7,72 mmoles) en acetonitrilo (70 ml) se le añade nitrato de plata (2,58 g, 15 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas apartada de la luz. Al final la sal formada se elimina mediante filtración y la solución se evapora a presión reducida. El residuo recobrado se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 8/2. Se obtienen 2,4 g de éster 4-(nitroxi)butílico de trans-3-[4-[\alpha-metil-[4-(-2-metilpropil)benceno]acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoilo en forma de aceite.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,62 (1H, d), 7,32 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,16-7,05 (2H, m), 6,96 (1H, d), 6,35 (1H, d), 4,51 (2H, t), 4,24 (2H, t), 3,99 (1H, q), 3,74 (3H, s), 2,48 (2H, d), 1,89-1,83 (5H, m), 1,62 (3H, d), 0,92 (6H, d).
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Ejemplo 6 Síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de trans-3-[4-[2-fluoro-\alpha-metil-(1,1'-bifenil)-4-acetiloxi]-3-metoxifenil]-2-propenoil (NCX 2216) que tiene la fórmula 
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El precursor es el flurbiprofeno (fórmula IX), el precursor de B es el ácido ferúlico (fórmula DII)
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El compuesto NCX 2216 se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5. El rendimiento total del procedimiento es 32%. La sustancia aparece es un sólido amorfo.
RMN H^{1} (CDCl_{3}): 7,40-7,25 (9H, m), 7,07-7,01 (2H, d), 6,98 (1H, m), 6,38 (1H, d), 4,44 (2H, t), 4,46 (2H, t), 4,21 (2H, t), 4,04 (1H, q), 3,73 (3H, s), 1,72 (4H, m), 1,65 (3H, d).
36 
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Ejemplo 7 Preparación de éster 4-acetamidofenílico de N-(4-nitroxibutiril)-\beta-alanil-(L)-histidina (NCX 2160) que tiene la fórmula
37
donde el precursor es el acetaminofeno (paracetamol) que tiene la fórmula (X) y el precursor de B es la (L)-carnosina (NCX 2053) que tiene la fórmula (CI):
38
a) Síntesis de N-(4-bromobutiril)-\beta-alanil (L)-histidina
A una solución de carnosina (5 g, 22,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida (80 ml), se le añaden trietilamina (4,62 ml, 33,1 mmoles) y cloruro de 4-bromobutirilo (cloruro de ácido 4-bromobutírico - 83,85 ml, 33,1 mmoles). La solución se deja agitando durante 24 horas a la temperatura ambiente, después se diluye con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua. La fase orgánica se anhidrifica después con sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, obteniéndose el producto final.
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b) síntesis de éster 4-acetamidofenílico de N-(4-bromobutiril)-\beta-alanil (L)-histidina
A una solución de N-(4-bromobutiril)-\beta-alanil-(L)-histidina (3 g, 8 mmoles) en cloroformo (50 ml) y N,N-dimetilformamida (4 ml), se le añaden agitando paracetamol (1,21 g, 8 mmoles), N,N-diciclohexilcarbodiimida (1,65 g, 8 mmoles) y dimetilaminopiridina (0,04 g, 0,36 mmoles). La mezcla se deja reaccionar a la temperatura ambiente durante 6 horas. Por último se filtra, se diluye con cloroformo y se lava con agua. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/n-hexano 7/3. Se obtiene éster 4-acetamidofenílico de N-(4-bromobutiril)-\beta-alanil-(L)-histidina.
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c) Síntesis de éster 4-acetamidofenílico N-(4-nitroxibutiril)-\beta-alanil-(L)-histidina
A una solución de éster 4-acetamidofenílico de N-(4-bromobutiril)-\beta-alanil-(L)-histidina (4 g, 7,87 mmoles) en acetonitrilo (70 ml), se le añade agitando nitrato de plata (1,87 g, 11 mmoles). La mezcla de reacción se calienta durante 5 horas a reflujo, apartada de la luz. Al final la sal formada se elimina mediante filtración y la solución se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 3/7. El producto esperado se obtiene con un rendimiento de 17%.
39 
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Ejemplo 8 Preparación de éster 4-(nitroxi)butílico de N-acetil-S-[(S)-\alpha-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)ace-til]-(S)-cisteína (NCX 2136)
40
donde el precursor es el clopidogrel que tiene la fórmula (XI) y el precursor de B es la N-acetilcisteína que tiene la fórmula (CVIII):
41
El compuesto se sintetiza siguiendo el procedimiento referido en el Ejemplo 1. El rendimiento es de 23%.
42 
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Ejemplo 9 Preparación de éster de [3-metoxi-4-(4-nitroxibutiriloxi)fenil]-2-trans-propenoil-4-[(2-amino-3,5-dibromofenil)metilamino]ciclohexanol (NCX 2161)
43
donde el precursor es el ambroxol que tiene la fórmula (XII) y el precursor de B está representado mediante el ácido ferúlico que tiene la fórmula (DII):
44
a) Síntesis de 4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil)metilamino]-trans-ciclohexanol
A una mezcla de 4-[(2-amino-3,5-dibromofenil)metilamino]ciclohexanol (5 g, 13,22 mmoles) en dioxano (35 ml) y agua (50 ml), se le añaden agitando trietilamina (3,31 ml, 23,7 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (3,46 g, 15,86 mmoles). Al cabo de 24 horas la solución se concentra a vacío, se añade una solución de HCl al 1% hasta pH neutro (pH=7) y la fase orgánica se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y se evapora a vacío. Se obtiene 4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil)-metilamino]ciclohexanol que se utiliza sin purificación adicional.
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b) Síntesis de éster de (3-metoxi-4-hidroxifenil)-2-trans-propenoil-4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil)metilamino]ciclohexanol
A una solución de ácido ferúlico (4 g, 20,5 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) refrigerada a 0ºC, se le añade 1,1'-carbonildiimidazol (3,34 g, 20,5 mmoles). Al cabo de 10 minutos la solución se trata con 4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil)metilamino]-ciclohexanol (9,8 g, 20,5 mmoles) y se deja reaccionar a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a vacío, se trata con cloruro de metileno, se lava con una solución de HCl al 1% y después con agua. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y después se evapora a vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 1/1. Se obtiene éster de (3-metoxi-4-hidroxifenil)-2-trans-propenoil-4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil)metilamino]ciclohexanol.
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c) Síntesis de éster de [3-metoxi-4-(4-bromobutiril-oxi)fenil]-2-trans-propenoil-4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil)metilamino]ciclohexanol
A una solución de éster de (3-metoxi-4-hidroxifenil)-2-trans-propenoil-4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil)metilamino]-ciclohexanol (4 g, 6,11 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml), se le añaden agitando trietilamina (0,85 ml, 6,11 mmoles) y cloruro de 4-bromobutirilo (0,7 ml, 6,11 mmoles). Se deja reaccionar a la temperatura ambiente durante 8 horas y después el disolvente orgánico se evapora a presión reducida. El producto bruto obtenido se trata con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 7/3. Se obtiene éster de [3-metoxi-4-(4-bromobutiriloxi)-fenil]-2-trans-propenoil-4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil)metilamino]-ciclohexanol.
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d) Síntesis de éster de [3-metoxi-4-(4-nitroxibutiriloxi)fenil]-2-trans-propenoil-4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil)metilamino]-ciclohexanol
A una solución de éster de [3-metoxi-4-(4-bromobutiriloxi)fenil]-2-trans-propenoil-4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil)metilamino]-ciclohexanol (4 g, 4,98 mmoles) en acetonitrilo (70 ml), se le añade agitando nitrato de plata (0,87 g, 4,98 mmoles). Se calienta a reflujo durante 7 horas apartada de la luz y por último la sal formada se elimina mediante filtración. La solución orgánica se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 7/3. Se obtiene éster de [3-metoxi-4-(4-nitroxibutiriloxi)fenil]-2-transpropenoil-4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromo-fenil)metilamino]-ciclohexanol.
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e) Síntesis de éster de [3-metoxi-4-(4-nitroxibutiriloxi)fenil]-2-transpropenoil-4-[(2-amino-3,5-dibromofenil)metilamino]ciclohexanol
A una solución de éster de [3-metoxi-4-(4-nitroxibutiriloxi)fenil]-2-transpropenoil-4-[(2-t-butoxicarbonilamino-3,5-dibromofenil)-metilamino]ciclohexanol (2 g, 2,54 mmoles) en acetato de etilo (50 ml), refrigerada a 0ºC y mantenida agitando, se le añade una solución 5N de HCl en acetato de etilo (3,17 ml). La solución se deja agitando a 0ºC durante 4 horas. Por último el producto precipitado se filtra. El producto bruto obtenido se trata con acetato de etilo, a lo que se añade una solución de bicarbonato de sodio al 5%. Se sacude y la solución de bicarbonato se sustituye por una parte igual de agua. Se sacude de nuevo, la fase orgánica se recupera, se anhidrifica con sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. Se obtiene éster de [3-metoxi-4-(4-nitroxibutiriloxi)fenil)-2-transpropenoil-4-[(2-amino-3,5-dibromofenil)metilamino]ciclohexanol. Rendimiento: 36%.
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45 
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Ejemplo 10 Preparación de ácido [4-amino-([3-metoxi-4-(4-nitroxibutiriloxi)fenil]-2-trans-propenoil]-1-hidroxi-butiliden]-bisfosfónico (NCX 2211) 
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46 
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donde el precursor es el ácido alendrónico de fórmula (XIII) y el precursor de B es el ácido ferúlico (fórmula DII):
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a) Síntesis de ácido [3-metoxi-4-(4-bromobutiriloxi)fenil]-2-trans-propenoico
A una solución de ácido ferúlico (1,2 g, 6,11 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml), se le añaden agitando trietilamina (0,85 ml, 6,11 mmoles) y cloruro de 4-bromobutirilo (0,7 ml, 6,11 mmoles). Se deja reaccionar a la temperatura ambiente durante 3 horas y después se evapora a presión reducida. El producto bruto obtenido se trata con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con agua. La fase orgánica se anhidrifica después con sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol 8/2. Por último se aísla el ácido [3-metoxi-4-(4-bromobutiriloxi)-fenil]-2-trans propenoico.
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b) Síntesis de ácido [3-metoxi-4-(4-nitroxibutiriloxi)fenil]-2-trans-propenoico
A una solución de ácido [3-metoxi-4-(4-bromobutiriloxi)fenil]-2-trans-propenoico (1,5 g, 4,5 mmoles) en acetonitrilo (70 ml) se le añade agitando nitrato de plata (0,87 g, 4,98 mmoles). La mezcla se calienta a reflujo y, agitando, se hace reaccionar durante 3 horas resguardada de la luz. La sal formada se elimina mediante filtración y la fase orgánica se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol 8/2. Se recupera el ácido [3-metoxi-4-(4-nitroxibutiroiloxi)fenil]-2-trans propenoico.
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c) Síntesis de ácido [4-amino-[[3-metoxi-4-(4-nitroxibutiriloxi)fenil]-2-trans-propenoil]-1-hidroxi-butiliden] bisfosfónico
A una solución de ácido [3-metoxi-4-(4-nitroxibutiroiloxi)-fenil]-2-trans propenoico acid (2 g, 6,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (30 ml), refrigerada a 0ºC, se le añaden agitando N,N'-diciclohexilcarbodiimida (1,3 g, 6,4 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (1,04 g, 7,68 mmoles). Al cabo de 30 minutos se añade ácido alendrónico (1,6 g, 6,4 mmoles). La mezcla de reacción se deja agitando a la temperatura ambiente durante 7 horas. Al final se acidula una solución de HCl al 5% y la fase orgánica se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con salmuera, se anhidrifica con sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol 8/2, obteniéndose el ácido [4-amino-[[3-metoxi-4-(4-nitroxibutiroiloxi)fenil]-2-trans-propenoil]-1-hidroxibutiliden]bisfosfónico. Rendimiento: 11%.
48 
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Ejemplo 11 Preparación de éster 4-(nitroxi)butílico de S-[[2-[4-(4-clorofenil)fenilmetil)-1-piperazinil]etoxi]acetil]-penicilamina (NCX 2060) que tiene la fórmula 
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49 
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donde el precursor es la cetirizina de fórmula (XIV) y el precursor de B es penicilamina (fórmula CV):
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50 
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a) Síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de S-[[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]acetil]-N-t-butoxicarbonilpenicilamina
El compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento referido en el Ejemplo 1, utilizando N-t-butoxicarbonil-penicilamina en lugar de N-acetil cisteína.
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b) Síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de S-[[2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi]acetil]-penicilamina
El compuesto se obtiene a partir del anterior siguiendo el procedimiento descrito en la etapa e) del Ejemplo 9 para eliminar el grupo protector N-t-butoxicarbonilo y recuperar la función amínica. Rendimiento: 26%.
51 
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Ejemplo 12 Preparación de éster 4-(nitroxi)butílico de N-acetil-S-[(S)-1-[N-(1-(etoxicarbonil)-3-fenilpropil]-L-alanil]-L-prolin]cisteína de fórmula (NCX 2134)
52
donde el precursor es el enalapril de fórmula (XV) y el precursor de B es la N-acetilcisteína (fórmula CVIII):
53
El compuesto se sintetiza siguiendo el procedimiento referido en el Ejemplo 1. Rendimiento: 27%.
54 
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Ejemplo 13 Preparación de éster 4-(nitroxi)butílico de 3-[4-D-\alpha-aminobenzilpenicilaminoiloxi]-3-metoxifenil]-2-trans-propenoil (NCX 2080) que tiene la fórmula
55
donde el precursor está representado mediante la ampicilina (fórmula XVI) y el precursor de B es el ácido ferúlico (fórmula DII):
56
El compuesto se sintetiza siguiendo el método referido en el Ejemplo 5. Rendimiento: 11%.
57 
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Ejemplo 14 Preparación de 9-[[2-[-N-acetil-S-(4-nitroxibutiroil)-cisteinil]etoxi]-metil]guanina de fórmula (NCX 2135)
58
donde el precursor es el aciclovir de fórmula (XVII) y el precursor de B es la N-acetilcisteína (fórmula CVIII):
59
a) Síntesis de N-acetil-S-(4-bromobutiroil)cisteína
Una solución que contiene ácido 4-bromobutírico (5,1 g, 30,6 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidazol (5,61 g, 34,6 mmoles) en cloroformo (50 ml) se prepara y se deja agitando a la temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añade una solución de N-acetilcisteína (5 g, 30,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) que contiene etilato de sodio (50 mg). Se deja reaccionar agitando y al cabo de 24 horas la solución se lava con HCl 1% y después con salmuera. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente acetato de etilo/cloroformo 7/3, obteniéndose por último N-acetil-S-(4-bromobutiroil)cisteína.
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b) Síntesis de N-acetil-S-(4-nitroxibutiroil)cisteína
A una solución de N-acetil-S-(4-bromobutiroil)cisteína (3 g, 9,6 mmoles) en acetonitrilo (70 ml) se le añade nitrato de plata (1,7 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se calienta agitando a reflujo durante 2 horas apartada de la luz. La sal formada se elimina mediante filtración y la solución se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/cloroformo 7/3, obteniéndose por último N-acetil-S-(4-nitroxibutiroil)cisteína.
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c) Síntesis de 9-[[2-[N-Acetil-S-(4-nitroxibutiroil)cisteinil]etoxi]metil]guanina
Se prepara una solución de N-acetil-S-(4-nitroxibutiroil)cisteína (2,8 g, 9,6 mmoles) y 1,1-carbonildiimidazol (1,55 g, 9,6 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y se deja agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se trata con aciclovir (2,16 g, 9,6 mmoles). Al cabo de 6 horas de reacción a la temperatura ambiente, la solución se evapora a presión reducida, el residuo obtenido se trata con acetato de etilo y se lava con salmuera. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y después se seca a vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía el columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Se obtiene 9-[[2-[N-acetil-S-(4-nitroxibutiroil)cisteinil]etoxi]metil]guanina.
Rendimiento: 9%.
60 
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Ejemplo 15 Preparación de éster 4-(nitroxi)butílico de trans-3-[4-(5-amino-2-hidroxibenzoil)-3-metoxifenil]2-propenoil (NCX 2212)
61
donde el precursor es mesalamina de fórmula (XVIII) y el precursor de B es the ácido ferúlico (fórmula DII):
62
a) síntesis de éster 4-(nitroxi)butílico de ácido trans-3-[4-(5-t-butiloxicarbonilamino-2-hidroxibenzoil)-3-metoxifenil]2-propenoico
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento referido en el Ejemplo 5, protegiendo primero el grupo amínico primario de la mesalamina como se describe en el Ejemplo 9, etapa a).
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b) Obtención de éster 4-(nitroxi)butílico de trans-3-[4-(5-amino-2-hidroxibenzoil)-3-metoxifenil]2-propenoilo
El compuesto final se obtiene hidrolizando el enlace entre la funcionalidad amínica y el grupo protector N-t-butoxicarbonilo como se describe en el Ejemplo 9, etapa e). Rendimiento: 28%.
63
Ejemplo 16 Preparación de 6-metilen-5-hidroxi-10-[2-hidroxi-5-(4-nitroxibutiriloxi)benzoil]tetraciclina de fórmula (NCX 2163)
64
donde el precursor es la metaciclina de fórmula (XIX) y el precursor de B es el ácido gentísico (fórmula DIII):
65
a) Síntesis de ácido 5-(4-bromobutiriloxi)-2-hidroxi-benzoico
En una solución de cloruro de 4-bromobutirilo (3 g, 16,17 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml), refrigerada a 0ºC, se añaden gota a gota agitando trietilamina (4,5 ml, 32,34 mmoles) y después ácido gentísico (2,4 g, 16,16 mmoles). Se deja reaccionar a 0ºC durante 4 horas, agitando, después se evapora a presión reducida. El producto bruto obtenido se trata con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con HCl al 1% y después salmuera. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y se seca. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol 95/5, obteniéndose el ácido 5-(4-bromobutiriloxi)-2-hidroxi-benzoico.
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b) Síntesis de ácido 5-(4-nitroxibutiroiloxi)-2-hidroxibenzoico
A una solución de ácido 5-(4-bromobutiriloxi)-2-hidroxi-benzoico (3 g, 9,6 mmoles) en acetonitrilo (150 ml) se le añade agitando nitrato de plata (1,7 g, 10 mmoles). La mezcla se calienta a reflujo durante 7 horas apartada de la luz. Por último la sal formada se elimina mediante filtración y la solución se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol 95/5. De esta manera se aísla el ácido 5-(4-nitroxibutiriloxi)-2-hidroxi-benzoico en estado puro.
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c) Síntesis de 6-metilen-5-hidroxi-10-[2-hidroxi-5-(4-nitroxibutiriloxi)benzoil]tetraciclina
Una solución de ácido 5-(4-nitroxibutiriloxi)-2-hidroxi-benzoico (5 g, 16,4 mmoles) y 1,1'-carbonildiimidazol (2,67 g, 16,4 mmoles) en tetrahidrofurano (70 ml) se mantiene agitando a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade adriamicina (7,2 g, 16,4 mmoles). Se hace reaccionar agitando durante 12 horas a la temperatura ambiente. La solución orgánica se evapora después a presión reducida, el residuo obtenido se trata con acetato de etilo y se lava con salmuera. La fase orgánica, anhidrificada con sulfato de sodio, se seca a vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Se obtiene 6-metilen-5-hidroxi-10[2-hidroxi-5-(4-nitroxibutiriloxi)benzoil]tetraciclina. Rendimiento: 19%.
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66 
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Ejemplo 17 Preparación de 5-[[3-[3-metoxi-4-(4-nitroxi)butiriloxi]fenil-2-trans-propenoil]amino]-1,2,3,4-tetrahidroacridina (NCX 2214)
67
donde el precursor es la tacrina de fórmula (XX) y el precursor de B es el ácido ferúlico (fórmula DII):
68
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento referido en el Ejemplo 10. Rendimiento: 7%.
69 
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Ejemplo 18 Preparación de éster 1,2,3,7,8,8-hexahidro-3,7-dimetil-8-[tetrahidro-4-[2-hidroxi-5-(4-n-nitroxibutiriloxi)-benzoil-oxi[-6-oxo-2H-piran-2-il]etil]-1-naftalenílico de ácido [1S-[1\alpha,3\alpha,7\beta,8\beta,(2S*,4S*)]]-2,2-dimetilbutanoico (NCX 2164) 
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70 
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donde el precursor es la simvastatina de fórmula (XXI) y el precursor de B es el ácido gentísico (fórmula DIII):
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El compuesto se sintetiza siguiendo el método descrito en el Ejemplo 16. Rendimiento: 13%.
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Ejemplo 19 Preparación de 5-metoxi-2-([[4-[N-[4-(nitroxi)butil-\beta-alanil](L)-histidiniloxi]-3,5-dimetil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (NCX 2062) 
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73
donde el precursor es el 4-hidroxiomeprazol de fórmula (XXII), obtenido tratando el omeprazol como se describe en Acta Chem. Scand. 43, 6 1989, páginas 549-568 y el precursor de B es la carnosina (fórmula CI):
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74
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7. Rendimiento: 25%.
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75 
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Ejemplo 20 Preparación de éster 4-(nitroxi)butílico de N-nicotinoil-\beta-alanil-(L)-histidina (NCX 2073)
76
donde el precursor es la nicotinamida de fórmula (XXIII) y el precursor de B es la carnosina (fórmula CI):
77
a) Síntesis de N-nicotinoil-\beta-alanil (L)-histidina
A una solución de ácido nicotínico (2,5 g, 20,5 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) refrigerada a 0ºC, se le añade agitando 1,1'-carbonildiimidazol (3,34 g, 20,5 mmoles). Al cabo de 10 minutos a la solución se le añade (L)-carnosina (4,6 g, 20,5 mmoles) y se deja agitando a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a vacío, se trata con cloruro de metileno, se lava con HCl 1% y después con agua. La fase orgánica se anhidrifica con sulfato de sodio y se evapora a vacío. El residuo obtenido se somete a cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Se recupera N-nicotinoil-\beta-alanil-(L)-histidina.
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b) Síntesis de éster 4-bromobutílico de N-nicotinoil-\beta-alanil-(L)-histidina
A una solución de N-nicotinoil-\beta-alanil-(L)-histidina (9,9 g, 30,1 mmoles) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añaden agitando trifenilfosfina (23,7 g, 90,3 mmoles) y tetrabromuro de carbono (28,85 g, 90,3 mmoles). La mezcla de reacción se deja agitando a la temperatura ambiente durante 24 horas. Por último el disolvente se elimina mediante evaporación a presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 1/1. Se obtiene éster 4-bromobutílico de N-nicotinoil-\beta-alanil-(L)-histidina.
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c) Síntesis de éster 4-nitroxibutílico de N-nicotinoil-\beta-alanil-(L)-histidina
A una solución de éster 4-bromobutílico de N-nicotinoil-\beta-alanil-(L)-histidina (0,91 g, 1,96 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) se le añade agitando nitrato de plata (0,66 g, 3,92 mmoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo agitando durante 4 horas apartada de la luz. Por último la sal formada se elimina mediante filtración y la solución se evapora a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 1/1. Se obtiene éster 4-nitroxibutílico de N-nicotinoil-\beta-alanil-(L)-histidina. Rendimientos: 32%.
78 
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Ejemplo 21 Preparación de éster de 1-[(1-metiletil)amino]-3-(1-naftalenoxi)-2-propanol de N-acetil-S-(4-nitroxibutiroil)cisteína (NCX 2132)
79
donde el precursor es el propranolol de fórmula (XXIV) y el precursor de B es la N-acetilcisteína (fórmula CVIII):
80
El compuesto se sintetiza con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14. Rendimiento: 7%.
81
Ejemplo 22 Preparación de 2-(t-butilamino)-1-[4-hidroxi-3-[N-acetil-S-(4-nitroxibutiril)-penicilaminoil] oxifenil]etanol (NCX 2133)
82
donde el precursor es el salbutamol (albuterol) de fórmula (XX-V) y el precursor de B es la N-acetilpenicilamina (fórmula CV):
83
El compuesto se sintetiza siguiendo el procedimiento referido en el Ejemplo 14, utilizando N-acetil- penicilamina en lugar de N-acetilcisteína. Rendimiento: 43%.
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84
Ejemplo 23 Preparación de 7-[2-hidroxi-3-[3-metoxi-5-(4-nitrooxibutiriloxi)benzoil]trans-2-propenoil]teofilina (NCX 2213) 
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85 
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donde el precursor es la difilina de fórmula (XXVI) y el precursor de B es el ácido ferúlico (fórmula DII):
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El fármaco se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9. Rendimiento: 22%.
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87 
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Ejemplo 24 Preparación de éster 4-(nitroxi)butílico de N-acetil-S-(2-acetilbenzoil)cisteína (NCX2138) de formula 
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88
donde el precursor es el ácido acetilsalicílico de fórmula (XX-VII) y el precursor de B es la N-acetilcisteína (fórmula CVIII):
89
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Rendimiento 36%.
90 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Preparación de 4-[3-[3-metoxi-5-(4-nitroxibutiriloxi)fenil]-2-propenoiloxi]-2-metil-N-2-piridinil-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamida-1,1-dioxido (NCX2215)
91
donde el precursor es el piroxicam de fórmula (XXVIII) y el precursor de B es el ácido ferúlico (fórmula DII):
92
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento referido en el Ejemplo 9. Rendimiento 18%.
93 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Preparación de éster 4-(nitroxi)butílico de S-[2-[(2,6-diclorofenil)amino}bencenoacetiloxi]penicilamina (NCX 2061) de formula 
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94 
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donde el precursor es el diclofenaco de fórmula (XXIX) y el precursor de B es la penicilamina (fórmula CV):
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11. Rendimiento 21%.
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96 
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Ensayos farmacológicos
Ejemplo
Toxicidad aguda
La toxicidad aguda se ha evaluado administrando a un grupo de 10 ratas con un peso de 20 g una sola dosis de cada uno de los compuestos sometidos a ensayo, mediante cánula, per os en una suspensión acuosa de carboximetilcelulosa al 2% p/v.
Los animales se mantienen en observación durante 14 días. No aparecieron síntomas tóxicos en ningún animal del grupo, ni siquiera tras la administración de una dosis de 100 mg/Kg.
\newpage
Ejemplo F1
Ensayo 1
Modelo experimental in vivo con N-etilmaleimida (NEM): estudio de la tolerabilidad gástrica de algunos fármacos rastreados como precursores de los compuestos de la invención
Los animales (ratas, peso de aproximadamente 200 g) son distribuidos en los siguientes grupos (Núm. 10 animales por grupo):
A) Grupos de control:
1º grupo:
tratamiento: sólo portador (suspensión acuosa 1% p/v de carboximetilcelulosa, dosis: 5 ml/Kg cuando el fármaco se administra per os, solución fisiológica cuando por la ruta parenteral),
2º grupo:
tratamiento: portador + NEM,
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B) Grupos a los que se administra cada fármaco:
grupo I:
tratamiento: portador + fármaco,
grupo II:
tratamiento: portador + fármaco + NEM.
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Los fármacos sometidos a ensayo en este experimento son los siguientes (Tabla I): indometacina, ambroxol, mesalamina, alendronato sódico, tacrina, omeprazol, misoprostol.
La indometacina, el ambroxol y el alendronato se administran per os, la mesalamina por la ruta intracolónica (rectal) y la tacrina, el omeprazol, el misoprostol por la ruta subcutánea.
La dosis máxima tolerada, determinada administrando cada sustancia por las rutas antedichas a los animales no tratados con NEM, es referida en la Tabla I. Con dosis más altas que las referidas en la Tabla, aparecieron en los animales enteropatía, diarrea, depresión, temblor y sedación.
En este modelo experimental los animales se tratan en primer lugar con NEM mediante inyección subcutánea a una dosis de 25 mg/kg en solución fisiológica. El fármaco se administra una hora más tarde, en suspensión en el portador. Los animales se sacrifican al cabo de 24 horas y se realiza la evaluación del daño a la mucosa gastrointestinal contando el número de ratas, dentro de cada grupo, con lesiones en el estómago en una inspección visual. El número total de dichas ratas se divide después por el número total de ratas del grupo y se multiplica por 100. Los porcentajes obtenidos de este modo son referidos en la Tabla I. La Tabla muestra que en los grupos de ratas tratados con dichos fármacos sin NEM, no fueron detectables lesiones gástricas.
Todas las ratas del grupo II (tratado con NEM) mostraron lesiones gástricas después de la administración de los siguientes fármacos: indometacina, ambroxol, mesalamina, alendronato sódico, tacrina. Dichos fármacos se pueden utilizar por lo tanto en la síntesis de los productos de la invención.
En cambio no se pueden utilizar el omeprazol y el misoprostol, basándose en los resultados proporcionados en el ensayo 1, para preparar los productos de la invención.
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Ejemplo F2
Ensayo 2
In vitro: inhibición de la apoptosis (fragmentación del ADN) inducida en las células endoteliales por CIP en presencia de algunos fármacos escrutados como precursores de los compuestos de la invención
Se han sometido a ensayo los siguientes fármacos precursores (Tabla II): indometacina, paracetamol, clopidogrel, salbutamol, ambroxol, alendronato sódico, difilina, cetirizina, enalapril, nicotinamida, ampicilina, aciclovir, mesalamina, tacrina, simvastina, omeprazol.
Se preparan células endoteliales humanas de la vena umbilical de acuerdo con un método normalizado. Venas umbilicales recientes se rellenan con una solución de colagenasa al 0,1% en peso y se incuban a 37ºC durante 5 minutos.
Con posterioridad las venas son perfundidas con el medio M 199 (GIBCO, Grand Island, NY) pH 7,4 con 0,1% (peso/volumen) de colagenasa, añadida con 10% de suero de feto bovino (10 mcg/ml), heparina sódica (50 mcg/ml), timidina (2,4 mcg/ml), glutamina (230 mcg/ml), penicilina (100 UI/ml), estreptomicina (100 mcg/ml) y estreptomicina B (0,125 mcg/ml). Las células se recogen del producto perfundido mediante centrifugación a 800 rpm y se cosechan en matraces de cultivo T-75, pretratados con fibronectina humana. Las células se cosechan después en el mismo medio, con adición de factor de crecimiento hipotalámico bovino (100 ng/ml). Cuando las células del cultivo celular primario (las células retiradas directamente de la vena umbilical ex-vivo) forman una sola capa de células confluentes (aproximadamente 8.000.000 células/matraz), se detiene la cosecha y las capas se lavan y se les añade tripsina. Las suspensiones celulares se transfieren a pocillos de una placa de cultivo de 24 pocillos, habiéndoles añadido a la mitad de dichos pocillos el mismo medio de cultivo que contiene el fármaco a una concentración 10^{-4} M, y se cosechan en un termostato a 37ºC a una humedad constante (90%), CO_{2} = 5%. Cuando el fármaco no es soluble en el medio de cultivo, éste se disuelve en primer lugar en una pequeña cantidad de dimetilsulfóxido. La cantidad máxima de dimetilsulfóxido que se puede añadir al medio de cultivo es el 0,5%. Sólo se utilizan las células que proceden de estos primeros subcultivos para los ensayos con hidroperóxido de cumeno (CIP). Las células se identifican como células endoteliales mediante el examen morfológico y mediante la reacción inmunológica específica con el factor VIII; estos cultivos nunca mostraron contaminaciones de miocitos o fibroblastos.
Antes de comenzar el ensayo, se retira el medio de cultivo celular y las capas celulares se lavan cuidadosamente con solución fisiológica normalizada tamponada con fosfato 0,1 M pH 7,0, a una temperatura de 37ºC. El contenido de cada pocillo se incuba después durante una hora con una suspensión de CIP en el medio de cultivo a una concentración 5 mM. La evaluación del daño celular (apoptosis) se lleva a cabo determinando el porcentaje de variación de la fragmentación del ADN en los cultivos que contienen el fármaco + CIP con respecto a los controles tratados sólo con CIP. Dicha variación del % de fragmentación del ADN se determina evaluando la variación de la fluorescencia mediante un microscopio Olympus BX60 (Olympus Co., Roma) ajustado a una longitud de onda de 405-450 nm, de las muestras de ensayo con respecto a la densidad óptica de los controles. La fluorescencia de cada muestra se determinó en 5 réplicas. La evaluación estadística se realiza con el ensayo de la t de Student (p < 0,01).
Los resultados se proporcionan en la Tabla II y muestran que la indometacina, el paracetamol, el clopidogrel, el salbutamol, el alendronato sódico, la difilina, la cetirizina, el enalapril, la nicotinamida, la ampicilina, el aciclovir, la tacrina, el omeprazol no inhiben significativamente la apoptosis; estos fármacos se pueden utilizar por lo tanto para preparar los productos de la invención.
Por el contrario el ambroxol, la mesalamina y la simvastatina inhiben la apoptosis. Por lo tanto basándose en los resultados del ensayo 2 estos compuesto no se podrían utilizar para preparar los productos de la invención.
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Ejemplo F3
Ensayo 3
Modelo experimental in vivo con éster metílico de N^{w}-nitro-L-arginina (L-NAME): tolerabilidad gástrica (incidencia de daño gastrointestinal), hepática (dosificación de GPT, glutamato-piruvato transaminasa) y tolerabilidad cardiovascular (presión arterial) de algunos fármacos escrutados como precursores de los compuestos de la invención
El modelo experimental adoptado está de acuerdo con J. Clin. Investigation 90, 278-281, 1992.
La disfunción endotelial se evalúa determinando el daño inducido mediante la administración de L-NAME a la mucosa gastrointestinal, el daño hepático (aumento de GPT), y el daño del endotelio vascular o cardiovascular en forma de hipertensión arterial.
Los animales (ratas, peso medio 200 g) se dividen en grupos como los descritos más abajo. El grupo que recibe L-NAME se trata durante 4 semanas con dicho compuesto disuelto a la concentración de 400 mg/litro en agua potable. Se constituyen los siguientes grupos (Núm. 10 animales por grupo):
A) Grupos de control:
1º grupo:
tratamiento: sólo portador (suspensión acuosa 1% p/v de carboximetilcelulosa, dosis: 5 ml/Kg cuando el fármaco se administra per os, solución fisiológica cuando por la ruta parenteral),
2º grupo:
tratamiento: portador + L-NAME,
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B) Grupos tratados con el fármaco:
3º grupo:
tratamiento: portador + fármaco,
4º grupo:
tratamiento: portador + fármaco + L-NAME.
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Los fármacos utilizados en el ensayo son el paracetamol, la doxorrubicina, la simvastatina, el omeprazol y el misoprostol. Cada fármaco se administra una vez al día durante 4 semanas.
La dosis máxima tolerada de fármaco administrada a los animales se determina evaluando, en un experimento de aumento proporcional de la dosis en animales no tratados, la aparición en los animales de síntomas tales como enteropatía, diarrea, depresión, temblor, sedación.
Al final de las cuatro semanas se evita el acceso al agua y al cabo de 24 horas los animales se sacrifican.
Una hora antes del sacrificio se determina la presión arterial y el aumento de la presión arterial se toma como una indicación del daño producido al endotelio vascular.
El daño a la mucosa gástrica se evalúa como se ha mencionado previamente en el ensayo 1 (ej. F1). El daño hepático se determina mediante la evaluación después del sacrificio de la glutamato-piruvato transaminasa (aumento de GPT).
El fármaco satisface el ensayo 3 y por lo tanto se puede utilizar para preparar los compuestos de la invención, cuando en el grupo de ratas tratado con L-NAME + fármaco + portador, se encuentran un daño hepático superior (valores de GPT superiores) y/o daño gástrico superior y/o daño cardiovascular superior (presión arterial superior) en comparación con el grupo tratado sólo con el portador, o el grupo tratado con portador + fármaco, o el grupo tratado con portador + L-NAME.
Los resultados de ensayo son referidos en la Tabla IV. El % de lesiones gástricas se han determinado como en el Ensayo 1. Los valores de % de GPT y % de presión arterial son remitidos al valor correspondiente encontrado en los animales del 1^{er} grupo de los grupos de control. El valor medio de la presión arterial en este grupo fue de 105 \pm 8 mmHg (14 \pm 1 KPa).
Los resultados obtenidos muestran que el paracetamol, la doxorrubicina y la simvastatina causan daño hepático y gastroenteropatía (los valores de GPT y las lesiones gástricas son un % más altos en comparación tanto con los grupos correspondientes tratados con el fármaco, en ausencia de L-NAME, como con los controles tratados con L-NAME).
Estos fármacos se pueden utilizar por consiguiente para preparar los productos de la invención.
En cambio no se deben utilizar el omeprazol y el misoprostol, basándose en este ensayo, para preparar los productos de la invención.
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Ejemplo F4
Ensayo 4
Inhibición de la producción de radicales a partir de DPPH de algunas sustancias que se van a utilizar como precursores de B o B1 (ref. Formulas I y II de la invención)
El método está basado en un ensayo colorimétrico en el que se utiliza DPPH (2,2-difenil-1-picril-hidrazilo) como compuesto que forma radicales (M.S. Nenseter et Al., Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995).
Se preparan inicialmente soluciones en metanol de las sustancias sometidas a ensayo a una concentración final 100 \muM. Se añaden 0,1 ml de cada una de estas soluciones a alícuotas de 1 ml de una solución metanólica 0,1 M de DPPH y después el volumen final se lleva a 1,5 ml. Después de haber almacenado las soluciones a la temperatura ambiente apartadas de la luz durante 30 minutos, se lee la absorbancia a la longitud de onda de 517 nm. Se determina el descenso de absorbancia con respecto a la absorbancia de una solución que contiene la misma concentración de DPPH.
La eficacia del compuesto de ensayo para inhibir la producción de radicales, o la actividad anti-radicales, se expresa mediante la siguiente fórmula:
(1 - A_{s}/A_{c}) x 100
donde A_{s} y A_{c} son, respectivamente, los valores de absorbancia de la solución que contiene el compuesto de ensayo junto con + DPPH y de la solución que contiene sólo DPPH.
El compuesto satisface el ensayo 4 si la inhibición de la producción de radicales, definida antes, es igual o superior al 50%.
En la Tabla V se refieren los resultados obtenidos con las siguientes sustancias: N-acetilcisteína, cisteína, ácido ferúlico, (L)-carnosina, ácido gentísico.
La Tabla V muestra que la N-acetilcisteína, la cisteína, el ácido ferúlico, la (L)-carnosina, el ácido gentísico satisfacen el ensayo 4 puesto que inhiben la producción de radicales formados a partir de DPPH en más de 50%.
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Ejemplo F5 Actividad antiinflamatoria y tolerabilidad gástrica de los compuestos de acuerdo con la invención en comparación con los fármacos precursores correspondientes en condiciones de disfunción endotelial inducida por L-NAME (éster metílico de N^{w}-nitro-L-arginina)
Se siguió el modelo experimental de Edwards et al., J. Pathol. 134, 147-156, 1981.
Se constituyen grupos formados por 10 ratas, que tienen un peso medio de 200 g. Los grupos se tratan con L-NAME disuelto en agua potable (400 mg/l) durante dos semanas, excepto un grupo que constituye el grupo de control.
Los fármacos se administraron per os, a una dosis de 10 mg/Kg, en portador de carboximetilcelulosa al 1% en agua, 5 ml/Kg.
De este modo los grupos, excepto los grupos de control descritos más abajo, se trataron con fármaco + L-NAME + portador.
Se formaron los siguientes grupos de control:
1º grupo de control:
tratamiento: portador.
2º grupo de control:
tratamiento: portador + L-NAME.
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Los fármacos utilizados en el experimento son los siguientes: diclofenaco y el correspondiente tioéster con (4-nitroxi)butirilpenicilamina (Ej. 26), piroxicam y el correspondiente éster con el ácido p-(4-nitroxi)butiriloxi-ferúlico (Ej. 25), el ácido acetilsalicílico y el correspondiente tioéster con N-acetil-(4-nitroxi)butirilcisteína (Ej. 24).
Al cabo de dos semanas del principio del experimento los animales se sometieron a tres inyecciones consecutivas de aire por la ruta subcutánea, en la parte dorsal del animal, de acuerdo con el siguiente procedimiento:
-
primera inyección: 20 ml,
-
al cabo de tres días de la primera inyección: 10 ml.
-
al cabo de 6 días de la primera inyección: la misma cantidad de 10 ml.
Los animales se mantuvieron después en ayunas hasta la mañana siguiente. Una hora antes de la inyección percutánea con carragenina (2 ml de una solución al 1% de carragenina en agua) en el exudado inflamatorio, los animales tratados recibieron per os el portador o uno de los compuestos sometidos a ensayo disueltos o suspendidos en el portador. Los animales se sacrificaron 6 horas después de la inyección de la solución de carragenina. El exudado inflamatorio se recogió y se midió para evaluar la infiltración de leucocitos.
En la Tabla VI la actividad antiinflamatoria se expresa como % de inhibición de la infiltración de leucocitos con respecto al valor de infiltración de leucocitos encontrado en los animales tratados con el portador y pretratados con L-NAME, se evaluó la inhibición del daño gastrointestinal como se ha descrito previamente en el Ensayo 1 (ej. 1), y el % de presión arterial se evaluó una hora antes del sacrificio y se remitió a la del 1^{er} grupo de control (tratamiento: portador). En este grupo de animales el valor medio de presión fue de 108 \pm 10 mmHg [14,4 \pm 1,3 KPa].
La Tabla VI muestra que los compuestos de la invención son tan activos como los precursores correspondientes en el ensayo de actividad antiinflamatoria, pero al confrontarlos con los últimos reducen el daño al endotelio cardiovascular (menor % de incremento de la presión arterial con respecto al del precursor correspondiente), y además reduce, o no produce en absoluto, daño gástrico.
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Ejemplo F6
En un segundo experimento de apoptosis se compararon la indometacina y el tioéster de indometacina con la N-acetil-(4-nitroxi)butirilcisteína (Ej. 3) de acuerdo con la presente invención. Los resultados son referidos en la Tabla III, y muestran que los compuesto de la invención inhiben, a diferencia del precursor, la apoptosis inducida por el hidroperóxido de cumeno (CIP).
Ejemplo F7 Tolerabilidad gástrica de algunos fármacos utilizados como precursores y de los compuestos correspondientes de acuerdo con la invención
Se repitió el ensayo para el daño gastrointestinal del Ejemplo F5 pero omitiendo el pretratamiento de los animales con L-NAME. Los fármacos sometidos a ensayo, de los cuales las dosis administradas y los resultados son referidos en la Tabla VII. De la Tabla se infiere que la incidencia de gastropatía es mucho menor en los grupos tratados con los compuestos de la invención al confrontarlos con los grupos tratados con los precursores correspondientes.
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Ejemplo 27 Síntesis de éster (4-nitroxi)butílico de (S)-N-acetil-S-[(1-[5-(2,5-dihidro-5-oxo-3-furanoil)-3-metil-2-benzofuranoil]etiloxi]-4-oxo-butanoil]cisteína de formula 
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98 
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donde el precursor es el hemisuccinato de benfurodilo de fórmula (XXXI) y el precursor de B es la N-acetilcisteína (fórmula CVIII)
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99 
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El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4. Rendimiento 25%.
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100
Ejemplo 28 Síntesis de (8S-cis)-10[(3-amino,2,3,6-tri-desoxi-\alpha-L-lixo-exopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro,6,8,11-trihidroxi-8-[[[3-metoxi-4-(4-nitroxibutanoil)fenil]-2-trans-propenoil-oxi]metil-oxo]-1-metoxi-5,12-naftacenodiona de formula
101
donde el precursor es la doxorrubicina de fórmula (XXXII) y el precursor de B es el ácido ferúlico de (fórmula DII)
102
El compuesto se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9. Rendimiento 11%.
103
Ejemplo F8
Se repitió el Ejemplo F1 con cuatro grupos de ratas (cada grupo de diez animales), todos los cuales recibieron NEM, y administrados oralmente como sigue:
a.
grupo de control: el vehículo se formó con una suspensión acuosa al 1% p/v de carboximetilcelulosa,
b.
un grupo (grupo b - comparativo) administrado al mismo tiempo con 5 mg/Kg (0,014 mmoles/Kg) de indometacina + 2,3 mg/Kg (0,014 mmoles/Kg) de N-acetilcisteína en el mismo vehículo anterior,
c.
un grupo (grupo c - comparativo) administrado al mismo tiempo con 6,6 mg/Kg (0,014 mmoles/Kg) de éster 4-(nitroxi)butílico de indometacina, sintetizado de acuerdo con el método descrito en WO 95/09831, + 2,3 mg/Kg (0,014 mmoles/Kg) de N-acetilcisteína en el mismo vehículo anterior,
d.
un grupo (grupo d) al que se administran 8,7 mg/Kg (0,014 mmoles/Kg) del tioéster de indometacina con N-acetil-(4-nitroxi)butirilcisteína (Ej. ref. 3), en el mismo vehículo anterior.
Los resultados son referidos en la Tabla VIII y muestra que las mezclas administradas respectivamente a los grupos b y c (comparativos), a diferencia de los compuestos de la invención administrados al grupo d, fueron casi ineficaces (grupo b) o mucho menos eficaces (grupo c) para reducir las lesiones gástricas.
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I
104
TABLA II
105
TABLA III
106
107
TABLA V
108
109
TABLA VII
110
TABLA VIII
111

Claims (7)

1. Los compuestos o sus sales que tienen la siguiente fórmula general (I):
(I)A-B-C-N(O)_{2}
donde:
A se selecciona entre los siguientes radicales:
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112
113
114
115 
\vskip1.000000\baselineskip
B se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
116
117 
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C es el radical bivalente -T_{c}-Y- donde T_{c} = CO u O;
Y es un grupo alquilenoxi -R'O- donde R' es alquilo C_{1}-C_{20} lineal o ramificado.
2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde R' es alquilo C_{1}-C_{6}.
3. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde R' es alquilo C_{2}-C_{4}.
4. Un compuesto seleccionado entre el grupo:
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118
119
120
121
122
123
124 
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5. Los compuestos o sus sales de acuerdo con las reivindicaciones 1-4 para su uso como fármacos.
6. El uso de los compuestos o sus sales de acuerdo con las reivindicaciones 1-4 para la preparación de fármacos para la aplicación de estrés oxidativo terapéutico.
7. Las formulaciones farmacéuticas que contienen como principio activo los compuestos o sus sales de las reivindicaciones 1-4.
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