RU2264383C2 - Лекарственные вещества и фармацевтические композиции на их основе для использования в случаях окислительного стресса - Google Patents
Лекарственные вещества и фармацевтические композиции на их основе для использования в случаях окислительного стресса Download PDFInfo
- Publication number
- RU2264383C2 RU2264383C2 RU2002103509/04A RU2002103509A RU2264383C2 RU 2264383 C2 RU2264383 C2 RU 2264383C2 RU 2002103509/04 A RU2002103509/04 A RU 2002103509/04A RU 2002103509 A RU2002103509 A RU 2002103509A RU 2264383 C2 RU2264383 C2 RU 2264383C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- precursor
- compounds
- drug
- Prior art date
Links
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 141
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 114
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 102
- -1 dimethylomeprazol Chemical compound 0.000 claims abstract description 40
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims abstract description 25
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims abstract description 17
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims abstract description 14
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims abstract description 10
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- ZETOHPSSBWBMED-UHFFFAOYSA-N 4-nitrooxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCO[N+]([O-])=O ZETOHPSSBWBMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 8
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims abstract description 8
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 claims abstract description 7
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 5
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- URIZBPYQIRFMBF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[3-methyl-5-(5-oxo-2h-furan-3-yl)-1-benzofuran-2-yl]ethoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=C2C(C)=C(C(OC(=O)CCC(O)=O)C)OC2=CC=C1C1=CC(=O)OC1 URIZBPYQIRFMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229950010443 benfurodil hemisuccinate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 97
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 60
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 55
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxyhexanoic acid Chemical compound OCCCCCC(O)=O IWHLYPDWHHPVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- GHKISGDRQRSCII-UHFFFAOYSA-N chelidonine Natural products C1=C2C3N(C)CC4=C(OCO5)C5=CC=C4C3C(O)CC2=CC2=C1OCO2 GHKISGDRQRSCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960002819 diprophylline Drugs 0.000 abstract 1
- KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N dyphylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 99
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 46
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 33
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 21
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 21
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 15
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 15
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 15
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 15
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 12
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 10
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 10
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 9
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 9
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 9
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 9
- XTMOQAKCOFLCRZ-UHFFFAOYSA-N (4-acetamidophenyl) 4-nitrooxybutanoate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(=O)CCCO[N+]([O-])=O)C=C1 XTMOQAKCOFLCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 8
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 8
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 8
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 7
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 7
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 7
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutyric acid Chemical compound CCC(C)(C)C(O)=O VUAXHMVRKOTJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin-6-olate Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(N)=NC2=C1N=CN2COCCO RMLUKZWYIKEASN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710098398 Probable alanine aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 4
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 4
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 4
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 4
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 4
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 4
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 4
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCBr GRHQDJDRGZFIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILPCQDUPCXHAEG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutyl 2-(3H-inden-1-yl)acetate Chemical compound BrCCCCOC(CC1=CCC2=CC=CC=C12)=O ILPCQDUPCXHAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWKLPOJPPIBQHO-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutyl 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC1=CC(C=CC(=O)OCCCCBr)=CC=C1O IWKLPOJPPIBQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSUQEVBBDQBMGA-UHFFFAOYSA-N BrCCCC(=O)NC=1C2=CC=CC=C2N=C2CCCCC=12 Chemical compound BrCCCC(=O)NC=1C2=CC=CC=C2N=C2CCCCC=12 HSUQEVBBDQBMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- BWKIIZGXSOZQEI-UHFFFAOYSA-N [4-oxo-4-(1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylamino)butyl] nitrate Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)CCCO[N+](=O)[O-])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 BWKIIZGXSOZQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABTCSMRLYNJISQ-HDJSIYSDSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 ABTCSMRLYNJISQ-HDJSIYSDSA-N 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061172 Gastrointestinal injury Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HQXKELRFXWJXNP-UHFFFAOYSA-N (1R)-N,N'-dicarbamimidoyl-O4-[3-formyl-O2-(O4-alpha-D-mannopyranosyl-2-methylamino-2-deoxy-alpha-L-glucopyranosyl)-5-deoxy-alpha-L-lyxofuranosyl]-streptamine Natural products OCC1OC(OC2C(C(C)OC2OC2C(C(O)C(N=C(N)N)C(O)C2O)N=C(N)N)(O)C=O)C(NC)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HQXKELRFXWJXNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylpropan-2-ylperoxy)propan-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 XMNIXWIUMCBBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCBr LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 6-bromohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCBr NVRVNSHHLPQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBSFPBTYVIYRQZ-UHFFFAOYSA-N 6-nitrooxyhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCO[N+]([O-])=O CBSFPBTYVIYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- XSNMGXKDRXVQAZ-QAQDUYKDSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](OC(=O)CCCO[N+]([O-])=O)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](OC(=O)CCCO[N+]([O-])=O)CC1 XSNMGXKDRXVQAZ-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HQXKELRFXWJXNP-ABOIPUQESA-N Streptomycin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@H]1CO)O[C@@H]1[C@@]([C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H]([C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O)N=C(N)N)(O)C=O)NC)[C@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HQXKELRFXWJXNP-ABOIPUQESA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940005524 anti-dementia drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001011 cardiovascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001801 chenodeoxycholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950005244 streptomycin b Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 150000003674 ursodeoxycholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям. Описываются соединения или их соли, имеющие следующую общую формулу (I):
A-B-N(O)s (I)
где: s=2; A=R-T1-, где R представляет собой радикал лекарственного вещества при условии, что лекарственное вещество по формуле R-T1-Z или R-T1-OZ, где Z представляет собой Н или C1-C5 алкил выбирается из парацетамола, салбутамола, амброксола, алендроновой кислоты, цетиризина, ампициллина, ацикловира, доксорубицина, симвастатина, дифиллина, такрина, клопидогрела, диметиломепразола, диклофенака, феруловой кислоты, эналаприла, пропранолола, бенфуродил гемисукцината, толрестата или сулиндака; T1=(СО), О или NH; В=-ТB-Х2-0-, где ТB=(СО) или О; Х2 представляет собой бивалентный радикал, равный R1B-X-R2B, в котором R1B и R2B равны или различаются, являются линейными или разветвленными C1-С6 алкиленами и Х представляет сбой связь, О, S или NR1C, где NR1C представляет собой Н или линейный или разветвленный C1-С6 алкил; соответствующий предшественник В представляется по формуле -ТB-Х2-ОН, где ТB=(СО), а свободная валентность ТB занята -OZ, где Z как определено выше или ТB=O, а свободная валентность ТB занята Н; при условии, что в формуле (I), когда Х2 предшественника В является линейным или разветвленным С2-С20 алкиленом, лекарственное вещество по формуле R-T1-Z или R-T1-OZ, используемое в формуле (I), не принадлежит следующим веществам: эналаприл (ингибиторы АСЕ) и диклофенак (NSAID). Также описываются фармацевтические композиции для использования в случаях окислительного стресса и 4'-ацетиламино фениловый эфир 4-нитроксибутановой кислоты. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 8 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым лекарственным веществам, предназначенным как для систематического, так и для несистематического применения, а также композициям на их основе для использования при окислительном стрессе и/или эндотелиальных дисфункциях средней интенсивности.
Под окислительным стрессом подразумевается образование свободных радикалов или радикальных соединений, которые вызывают разрушение как клеток, так и окружающей их ткани (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance&Huether 1998, pp. 48-54).
Под эндотелиальными дисфункциями подразумевают дисфункции, относящиеся к сосудистому эндотелию. Известно, что повреждение сосудистого эндотелия является одной из важнейших причин, которые могут вызвать серию патологических процессов, затрагивающих различные органы и системы организма, как описано далее (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998, p. 1025).
Как известно, окислительный стресс и/или эндотелиальные дисфункции связаны с различными патологиями, которые описаны далее. Окислительный стресс также может быть обусловлен токсичностью большого числа различных лекарственных веществ, что сильно сказывается на эффективности их действия.
Указанные патологические явления носят хронический характер, подрывающий силы организма, и очень часто являются типичными для людей пожилого возраста. Как уже было сказано, при указанных патологических состояниях эффективность применяемых лекарственных веществ значительно снижается.
Можно привести следующие примеры патологических состояний, обусловленных окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями или характерных для людей пожилого возраста:
- Для сердечно-сосудистой системы: миокардиальная и сосудистая ишемия в целом, гипертония, инсульт, атеросклероз и т.д.
- Для соединительной ткани: ревматоидный артрит и связанные с ним воспалительные заболевания и т.д.
- Для легочной системы: астма и связанные с ней воспалительные заболевания и т.д.
- Для желудочно-кишечной системы: язвенные и неязвенные диспепсии, кишечные воспалительные заболевания и т.д.
- Для центральной нервной системы: болезнь Альцгеймера и т.д.
- Для мочеполовой системы: импотенция, недержание.
- Для кожных покровов: экзема, нейродерматит, угри.
- Инфекционные заболевания в целом (см.: Schwarz, Brady "Oxidative stress during viral infection: a review" Free Radical Biol. Med. 21/5, 641-649, 1996).
Кроме того, сам процесс старения может рассматриваться как действительное патологическое состояние (см. Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, pp. 71-77).
Известные лекарственные вещества, при введении их пациентам, имеющим патологии, связанные с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями, проявляют сниженную активность и/или повышенную токсичность.
Это происходит, например, в случае таких лекарственных веществ, как противовоспалительные, сердечно-сосудистые лекарственные вещества, лекарственные вещества для дыхательной системы, лекарственные вещества для центральной нервной системы, лекарственные вещества для костной системы, антибиотики, лекарственные вещества для мочеполовой, эндокринной системы и т.д.
Исследования лекарственных веществ направлены на поиск новых молекул, имеющих улучшенный терапевтический индекс (соотношение эффективность/токсичность), или пониженное соотношение риск/полезное действие, в том числе и для указанных выше патологических состояний, при которых терапевтический индекс значительного числа лекарственных веществ оказывается низким. Фактически при указанных выше состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций многие лекарственные вещества проявляют пониженную активность и/или повышенную токсичность.
В частности, противовоспалительные лекарственные вещества, такие как NSAIDs и лекарственные вещества против колик, например 5-аминосалициловая кислота и ее производные, имеют следующие недостатки. NSAIDs проявляют токсические свойства, особенно в тех случаях, когда организм ослаблен или находится под влиянием патологических состояний, связанных с окислительным стрессом. К указанным состояниям можно отнести, например, следующие: преклонный возраст, ранее перенесенная язва, ранее перенесенное желудочное кровотечение, хронические заболевания, подрывающие силы организма, в частности, воздействующие на сердечно-сосудистую систему, почечный аппарат, состояние крови и т.д. ("Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double blind, placebo-controlled trial." F.E. Silverstein et al. Ann. Intern. Med. 123/4, 241-9, 1995; Martindale 31 a ed. 1996, pag. 73, Current Medical Diagnosis and Treatment 1998, pages 431 and 794).
Введение противовоспалительных лекарственных веществ пациентам, находящимся в указанных выше патологических состояниях, можно осуществить, только используя более низкие дозы лекарственного вещества по сравнению с теми, которые обычно используются для терапии, чтобы избежать заметных токсических проявлений. Поэтому противовоспалительная активность проявляется слабо.
Бета-блокаторы, используемые для лечения стенокардии, гипертонии и сердечной аритмии, оказывают побочное воздействие на дыхательную систему (одышка, бронхостеноз), поэтому из-за них могут возникнуть проблемы у пациентов с патологиями указанных органов (астмой, бронхитом). Таким образом бета-блокаторы еще больше ухудшают состояние при таких заболеваниях дыхательной системы, как астма. Поэтому пациентам, страдающим от астмы, следует назначать уменьшенные дозы указанных лекарственных веществ, чтобы не подвергать еще большей опасности их дыхательную систему. В результате эффективность бета-блокаторов значительно снижается.
Антитромботические средства, такие как, например, дипиридамол, аспирин и т.д., используемые для профилактики явлений тромбоза, имеют те же недостатки. У пациентов, имеющих патологии, связанные с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями, терапевтическое действие или переносимость этих лекарственных средств, в частности аспирина, значительно снижены.
Для лечения астмы и бронхита используют бронходилататоры, например сальбутамол и т. д., а при таких патологиях, как недержание мочи используют лекарственные вещества, действующие на холинэргическую систему. При их введении могут возникнуть аналогичные побочные эффекты, влияющие на сердечно-сосудистую систему и порождающие проблемы у пациентов, страдающих от сердечной недостаточности и гипертонии. Сердечная недостаточность и гипертония являются патологиями, связанными, как упоминалось выше, с окислительным стрессом и/или эндотелиальными дисфункциями. И эти лекарственные вещества тоже имеют такие же недостатки, как и перечисленные ранее.
Отхаркивающие и муколитические лекарственные вещества, которые применяются для лечения воспалительных заболеваний органов дыхания, проявляют те же недостатки у пациентов в описанных выше состояниях. Их введение может вызвать изжогу и раздражение желудка, особенно у людей пожилого возраста.
Ингибиторы костной резорбции, такие как дифосфонаты (например, алендронат и т.д.), являются лекарственными веществами, проявляющими повышенную желудочно-кишечную токсичность. Следовательно, эти лекарственные вещества также могут иметь такие же недостатки, которые описаны выше.
В случае ингибиторов фосфодиэстераз, таких как, например, силденафил, запринаст, используемых для лечения заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем, возникают аналогичные проблемы с переносимостью и/или эффективностью при упомянутых выше патологических состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций.
Антиаллергические лекарственные вещества, например цетиризин, монтелукаст и т.д., вызывают аналогичные проблемы при упомянутых патологических состояниях, в особенности в отношении эффективности.
Антиангиотензиновые лекарственные вещества, т.е. ингибиторы АСЕ, например эналаприл, каптоприл и т.д., или ингибиторы рецепторов, например лозартан и т.д., используют для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Их недостатком является побочное воздействие на органы дыхания (например, возникновение кашля и т.д.) при указанных выше патологических состояниях.
Противодиабетические лекарственные вещества, как повышающие чувствительность к инсулину, так и снижающие уровень глюкозы, такие как, например, сульфонилмочевины, толбутамид, глипирид, гликлазид, глибурид, никотинамид и т.д., являются неэффективными для профилактики диабетических осложнений. При их введении могут возникать побочные эффекты, например поражение желудка. Эти явления усиливаются при указанных выше патологических состояниях.
В случае антибиотиков, например ампициллина, кларитромицина и т.д., и противовирусных лекарственных веществ, например ацикловира и др., возникают проблемы, связанные с их переносимостью, в частности они вызывают раздражение желудочно-кишечного тракта.
Противоопухолевые лекарственные вещества, например доксорубицин, даунорубицин, цисплатин и др., обладают высокой токсичностью по отношению к различным органам, в том числе к желудку и кишечнику. Это токсическое воздействие еще более усиливается при указанных выше патологических состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций.
Лекарственные вещества против слабоумия, например никотин и колиномиметики, характеризуются слабой переносимостью, особенно в случае указанных выше патологий.
Лекарственные вещества стероидной структуры, которые используют для терапии острых (астма и т.д.) или хронических заболеваний (заболеваний кишечника, печени, органов дыхания, заболеваний женской репродуктивной системы, гормональных расстройств, кожных заболеваний, и т.д.), отличаются заметным токсическим воздействием на различные органы, особенно в вышеупомянутом состоянии окислительного стресса.
Класс стероидных лекарственных веществ, в том числе гидрокортизон, кортизон, преднизон, преднизолон, флюдрокортизон, дезоксикортикостерон, метилпреднизолон, триамцинолон, параметазон, бетаметазон, дексаметазон, триамцинолона ацетонид, флуопинолона ацетонид, беклометазон, ацетоксипрегнелон и т.д., оказывает заметное фармакотоксическое влияние на различные органы, и поэтому как их клиническое применение, так и перерывы в приеме приводят к ряду побочных эффектов, некоторые из которых могут быть очень серьезными. См., например, Goodman & Gilman, "The Pharmaceutical Basis of Therapeutics" 9-е изд., стр. 1459-1465, 1996.
Среди указанных токсических эффектов следует отметить воздействие на костную ткань, что приводит к изменению клеточного метаболизма и повышению вероятности возникновения остеопороза; воздействие на сердечно-сосудистую систему, приводящее к гипертонии; воздействие на желудочно-кишечный аппарат, приводящее к желудочным расстройствам. См., например, Martindale "The Extrapharmacopoeia, 30-е изд., стр. 712-723,1993.
К классу стероидных лекарственных веществ также принадлежат желчные кислоты, применяемые в терапии заболеваний печени и при желчных коликах. Урсодезоксихолевая кислота также применяется при некоторых расстройствах функций печени (цирроз печени желчного происхождения и т.д.). Переносимость этих лекарственных веществ значительно ухудшается при наличии желудочно-кишечных осложнений (хронические повреждения печени, язва желудка, кишечные воспаления и т.д.). В случае желчных кислот окислительный стресс также заметно влияет на эффективность действия лекарственного вещества: как эффективность, так и переносимость хенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислот значительно снижаются. Особенно усиливается нежелательное воздействие на печень. Среди стероидных соединений также можно упомянуть эстрогены, применяемые для лечения дислипидемии, гормональных расстройств, опухолей женских органов. Упомянутые стероиды также оказывают вышеуказанное побочное воздействие, особенно па печень.
Исходя из вышеописанного уровня техники представляется практически невозможным отделить терапевтическую активность от побочных эффектов (см. Goodman et al, как указано выше, стр. 1474).
Таким образом существует необходимость разработки доступных лекарственных веществ, обладающих улучшенным терапевтическим воздействием, т.е. обеспечивающих и пониженную токсичность и/или повышенную эффективность, чтобы их можно было вводить пациентам при патологических состояниях окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций, без проявления недостатков, характерных для лекарственных веществ, известных из уровня техники.
Неожиданно было обнаружено, что вышеупомянутые проблемы, возникающие при введении лекарственных веществ пациентам, страдающим от окислительного стресса и/или эндотелиальных дисфункций, или пожилым людям в общем случае, можно решить при помощи нового класса лекарственных веществ, описанных далее.
Объектом изобретения являются соединения или их соли, соответствующие следующей общей формуле (I):
A-B-N(O)s (I)
где: s=2
А=R-T1-, где
R представляет собой радикал лекарственного вещества при условии, что лекарственное вещество по формуле R-T1-Z или R-T1-OZ, где T1=(CO) или О, S, NH и Z представляет собой Н или линейный или разветвленный C1-C5 алкил, выбирается из парацетамола, салбутамола, амброксола, алендроновой кислоты, цетиризина, амбрициллина, ацикловира, доксорубицина, симвастатина, дифиллина, такрина, клопидогрела, деметиломепразола, диктофенака, феруловой кислоты, эналаприла, пропранолола, бенфуродил гемисукцината, толрестата или сулиндака;
В=-ТB-Х2-0-, где
ТB=(СО), О или NH;
Х2 представляет собой бивалентный радикал, равный радикалу R1B-X-R2B, где Х представляет собой связь. О, S, NR1C, где R1C представляет собой Н или линейный или разветвленный C1-C5 алкил, R1B и R2B равны или различаются, являются линейными или разветвленными C1-C6 алкиленами, что соответствующий предшественник В не соответствует условиям теста 5 и соответствует условиям теста 4а; причем указанный предшественник имеет формулу -ТB-Х2-ОН, где когда ТB=(СО), а свободная валентность ТB занята
-OZ, где Z как определено выше, когда ТB=0, а свободная валентность ТB занята Н;
лекарственное вещество А=R-T1-, где свободная валентность занята, как определено выше, соответствует условиям по меньшей мере одного из тестов 1-3;
- где тест 1 (NEM) представляет собой тест, который проводят in vivo с четырьмя группами крыс (каждая состоит из 10 крыс), включая контрольные группы (две группы) и опытные группы (две группы), при этом соответственно одной из контрольных и одной из опытных групп подкожно вводят одну дозу 25 мг/кг N-этилмалеимида (NEM), контрольные группы обрабатывают носителем, а опытные группы обрабатывают носителем + лекарственным веществом формулы А=R-T1-, где свободная валентность занята, как указано выше, причем вводимая доза лекарственного вещества эквивалентна дозе, максимально переносимой крысами, которым не вводили NEM, т.е. самой высокой дозе, которую можно ввести животным, чтобы она не вызвала никаких очевидных токсических явлений, т.е. с заметными симптомами; при этом лекарственное вещество соответствует условиям теста 1, т.е. оно может быть использовано для получения соединений общей формулы (I), если у группы крыс, обработанной NEM + носителем + лекарственным веществом, наблюдаются желудочно-кишечные повреждения, или у группы крыс, обработанной NEM + носителем + лекарственным веществом, наблюдаются желудочно-кишечные повреждения в большей степени, чем у группы, обработанной только носителем, или чем у группы, обработанной носителем + лекарственным веществом, или чем у группы, обработанной носителем + NEM;
где тест 2 (CIP) представляет собой in vitro тест, в котором эндотелиальные клетки человека из пупочной вены выращивают в стандартных условиях, затем делят на две группы (каждый опыт воспроизводят пять раз), одну из этих групп обрабатывают смесью лекарственного вещества с концентрацией 10-4 М в культуральной среде, а другую группу обрабатывают носителем; затем к каждой из этих двух групп добавляют гидропероксид кумола (CIP) с концентрацией 5 мМ в культуральной среде; при этом лекарственное вещество соответствует условиям теста 2, т.е. оно может быть использовано для получения соединений общей формулы (I), если не имеет место статистически значимое ингибирование апоптоза (повреждения клеток), вызванного CIP, при р<0,01, по сравнению с группой, обработанной носителем и CIP;
- где тест 3 (L-NAME) представляет собой тест, который проводят in vivo в течение 4 недель с четырьмя группами крыс (каждая состоит из 10 крыс), получающих питьевую воду, включая контрольные группы (две группы) и опытные группы (две группы), при этом соответственно одна из контрольных и одна из опытных групп получает на протяжении этих 4 недель питьевую воду с добавлением метилового эфира N-ω-нитро-L-аргинина (L-NAME) с концентрацией 400 мг/л, контрольным группам в течение четырех недель вводят носитель, а опытным группам в течение четырех недель вводят носитель + лекарственное вещество, причем носитель или носитель + лекарственное вещество вводят один раз в день, а лекарственное вещество вводят в дозе, максимально переносимой группой крыс, которые не были предварительно обработаны L-NAME, т.е. в самой высокой дозе, которую можно ввести животным, чтобы она не вызвала никаких очевидных токсических явлений, т.е. с заметными симптомами; через указанные четыре недели доступ к воде прекращают на 24 часа, а затем животных умерщвляют, измерив кровяное давление за I час до умерщвления, после умерщвления измеряют уровень в плазме глутамат-пируват трансаминазы (ОРТ) и исследуют состояние тканей желудка; лекарственное вещество соответствует условиям теста 3, т.е. оно может быть использовано для получения соединений общей формулы (I), если у группы крыс, обработанных L-NAME + носителем + лекарственным веществом, наблюдаются более сильные повреждения печени (определенные по более высокому уровню содержания GPT), и/или повреждения желудка, и/или сердечно-сосудистые повреждения (определенные по более высоким величинам кровяного давления) по сравнению с группой, обработанной носителем, или с группой, обработанной носителем + лекарственным веществом, или с группой, обработанной носителем + L-NAME, соответственно;
- где тест 4А, условиям которого соответствует предшественник соединения В, представляет собой in vitro тест, при котором часть суспензии эритроцитов, предварительно выдержанной при 4°С в течение 4 дней, причем указанные эритроциты получают стандартным способом от мужских особей крыс Wistar и суспендируют в физиологическом растворе, забуференном при рН 7,4 с помощью фосфатного буфера, центрифугируют при 1000 об./мин в течение 5 минут и 0,1 мл центрифугированных эритроцитов разбавляют натрий-фосфатным буфером с рН 7,4 до 50 мл; из указанной разбавленной суспензии отбирают аликвоты по 3,5 мл (всего 5 образцов) и инкубируют при 37°С в присутствии гидропероксида кумола в концентрации 270 мкМ, и определяют мутность суспензии при 710 нм через каждые 30 минут, чтобы установить, в какой момент времени (Tmax) имеет место максимальная мутность, что соответствует максимальному количеству клеток, подвергшихся лизису под действием гидропероксида кумола (гемолиз принимают равным 100%); затем к 3,5 мл аликвотам разбавленной центрифугированной суспензии эритроцитов добавляют спиртовые растворы предшественников соединений В (тест проводят с 5 образцами для каждого из исследуемых предшественников В) до достижения 2 мМ конечной концентрации предшественника В, а затем полученную суспензию предварительно выдерживают в течение 30 минут, добавляют гидропероксид кумола в количестве, достаточном для достижения такой же конечной концентрации, как указано выше, и при Tmax определяют ингибирование гемолиза в процентах из отношения абсорбции образца, содержащего соответственно эритроциты, предшественник В и гидропероксид кумола, и образца, содержащего эритроциты и гидропероксид кумола, умноженного на 100; предшественники В соответствуют условиям данного теста, если они ингибируют гемолиз, вызванный гидропероксидом кумола, более чем на 15%;
- где тест 5, условиям которого не соответствует предшественник соединения В, представляет собой аналитическое определение, которое выполняют путем добавления аликвот 10-4 М метанольного раствора предшественника В, к раствору, полученному путем смешивания 2 мМ водного раствора дезоксирибозы с 100 мМ фосфатным буфером и 1 мМ раствором соли Fell(NH4)2(SO4)2; после термостатирования этого раствора при 37°С в течение 1 часа добавляют аликвоты 2,8% водного раствора трихлоруксусной кислоты и 0,5 М водного раствора тиобарбитуровой кислоты в указанном порядке, нагревают раствор при 100°С в течение 15 минут и затем измеряют поглощение тестируемых растворов при 532 нм; ингибирование образования радикалов FeII, вызванное предшественниками соединений В, рассчитывают в процентах по следующей формуле:
(1-As/Ac)×100
где As и Ас соответственно представляют собой величины поглощения раствора, содержащего тестируемое соединение и соль железа, и раствора, содержащего только соль железа; соединение соответствует условиям теста 5, если процент ингибирования предшественником В, определенный как указано выше, больше или равен 50%;
при условии, что в формуле (I), когда Х2 в составе В представляет собой линейный или разветвленный C1-C20 алкилен,
лекарственные вещества формулы А=R-T1-, со свободной валентностью, занятой, как указано выше, используемые в соединениях формулы (I), не относятся к следующим веществам: эналаприл (ингибиторы АСЕ) и диклофенак (NSAID).
В формуле -ТB-Х2-О- предшественника соединения В, который соответствует условиям теста 4А и не соответствует условиям теста 5, можно использовать соединения, в которых Х2 представляет собой радикал R1B-X-R2B, где R1B и R2B, одинаковые или разные, представляют собой линейные или разветвленные C1-C6 алкилены, и Х как определено выше.
Другими примерами предшественников соединений В являются: 1,4-бутандиол: ОН-(СН2)4-ОН, 6-гидроксигексановая кислота: ОН-(CH2)5-COOH, 4-гидроксимасляная кислота: ОН-(СН2)3-СООН, N-метилдиэтаноламин: ОН-(CH2)2-N(СН3)-(СН2)2-ОН, диэтиленгликоль: ОН-(СН2)2-O-(CH2)2-ОН, тиодиэтиленгликоль: ОН-(СН2)2-S-(СН3)2-ОН; предпочтительно предшественником В являются N-метилдиэтаноламин, диэтиленгликоль, тиодиэтиленгликоль.
Соединения, являющиеся предшественниками лекарственных веществ и В, получают в соответствии с методами, известными из уровня техники и описанными, например, в "The Merck Index, 12a Ed.", (1996), включенном сюда в качестве ссылки.
Тесты (1-5) более подробно состоят в следующем:
Тест 1 (NEM): оценка желудочно-кишечных повреждений вследствие окислительного стресса, вызванного свободными радикалами, образовавшимися после введения N-этилмалеимида (NEM) (Н. G. Utiey, F. Bernheim, P. Hochstein "Effects of sulphydril reagents on peroxidation in microsomes" Archiv. Biochem. Biophys. 118, 29-32, 1967).
Животных (крыс) распределяют по следующим группам (по 10 животных в группе):
А) Контрольные группы:
группа 1°: обработка: только носитель (водная суспензия 1% мас./об.
карбоксиметилцеллюлозы, доза: 5 мл/кг, если лекарственное вещество вводят через рот, или физиологический раствор, если его вводят парентерально, т.е. подкожно, внутрибрюшинно, внутривенно или внутримышечно),
группа 2°: обработка: носитель, как определено выше, + NEM,
В) Опытные группы, которым вводят лекарственное вещество:
группа I: обработка: носитель + лекарственное вещество,
группа II: обработка: носитель + лекарственное вещество + NEM.
Способы введения являются известными для данного лекарственного вещества; это может быть оральный, подкожный, внутрибрюшинный, внутривенный или внутримышечный способ.
Доза NEM составляет 25 мг/кг в физиологическом растворе (подкожное введение), а лекарственное вещество вводят спустя 1 час в суспензии носителя, в виде единичной дозы, соответствующей максимальной дозе, или наивысшей дозе, переносимой животными из группы крыс, не подвергшихся предварительному воздействию NEM, то есть самой высокой дозе, которую можно вводить указанной группе, чтобы она не вызывала у животных явных токсических явлений, которые можно ясно распознать по заметным симптомам. Животных умерщвляют по истечении 24 часов, после чего приступают к оценке повреждений желудочно-кишечной слизистой оболочки.
Лекарственное вещество соответствует условиям теста 1, то есть может быть использовано для получения соединений общей формулы (I), если у группы крыс, обработанных NEM + носителем -г лекарственным веществом, наблюдаются желудочно-кишечные повреждения, или отмеченные у указанной группы желудочно-кишечные повреждения проявляются в большей степени, чем те, которые наблюдаются у группы, обработанной только носителем, или у группы, обработанной носителем и лекарственным веществом, или у группы, обработанной носителем и NEM, даже если фармакотерапевтическая эффективность лекарственного вещества, исследованная с использованием специальных тестов, существенно не снижается.
Тест 2 (CIP): Показатели защиты эндотелиальных клеток от окислительного стресса, вызванного гидропероксидом кумола (CIP).
Эндотелиальные клетки человека из пупочной вены получают в соответствии со стандартной процедурой. Свежие пупочные вены заполняют 0,1 мас.% раствором коллагеназы и инкубируют при 37°С в течение 5 минут.
После этого вены заливают средой М 199 (GIBCO, Grand Island, NY) с рН 7,4, к которой впоследствии добавляют другие вещества, как описано в примерах. Собирают клетки из перфузата при помощи центрифугирования и выращивают в культуральных колбах Т-75, предварительно обработанных фибронектином человека. Затем выращивают клетки в той же самой среде, к которой дополнительно добавляют 10 нг/мл фактора роста гипоталамуса крупного рогатого скота. Когда клетки первичной клеточной культуры (т.е. полученные напрямую ex-vivo) образуют слитный клеточный монослой (примерно 8000000 клеток на одну колбу), рост культуры останавливают, слои промывают и обрабатывают трипсином. Переносят клеточные суспензии в лунки 24-луночного планшета для клеточных культур, к половине из которых затем добавляют ту же самую культуральную среду, содержащую лекарственное вещество в концентрации 10-4 М, после чего выращивают клетки в термостате при 37°С и при постоянной влажности. Только клетки из указанных первых субкультур используют для экспериментов с гидропероксидом кумола (CIP). Клетки идентифицируют как эндотелиальные клетки путем морфологического анализа, а также по их специфической иммунологической реакции на фактор VIII; указанные культуры не содержат каких-либо загрязнений из миоцитов или фибробластов.
Перед началом теста клеточную культуральную среду удаляют и клеточные слои осторожно промывают физиологическим раствором при температуре 37°С. Лунки культурального планшета затем инкубируют в течение 1 часа с CIP, содержащимся в культуральной среде в концентрации 5 мМ. Оценку клеточных повреждений (апоптоза) проводят путем определения процентного изменения фрагментации ДНК относительно контрольной группы (которую обрабатывали только CIP), оценивая изменение флуоресценции при длинах волн 405-450 нм. Для каждого образца опыт повторяют пять раз.
Лекарственное вещество соответствует условиям теста, то есть может быть использовано для получения соединений общей формулы (I), если статистически значимое ингибирование апоптоза (клеточных повреждений), вызванного CIP по сравнению с группой, которую обрабатывали только CIP, не зарегистрировано при р<0,01.
Тест 3 (L-NAME): оценка эндотелиальных дисфункций, вызванных введением L-NAME (метиловый эфир Nw-нитро-L-аргинина), J. Clin. Investigation 90, 278-281, 1992.
Эндотелиальные дисфункции оценивают путем определения повреждений слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, повреждений печени, а также повышения кровяного давления, вызванных введением L-NAME.
Животных (крыс) делят на группы в соответствии со схемой, изложенной ниже. Группе, получающей L-NAME, вводят в течение 4 недель указанное соединение, растворенное в питьевой воде, в концентрации 400 мг/л. Выделяют следующие группы (по 10 животных в каждой):
A) Контрольные группы:
группа 1°: только носитель (водная суспензия 1 мас.%/об. карбоксиметилцеллюлозы, доза: 5 мл/кг, если лекарственное вещество вводят через рот, физиологический раствор, если его вводят парентерально),
группа 2°: носитель + L-NAME,
B) Опытные группы - которым вводят лекарственное вещество:
группа 3°: носитель + лекарственное вещество,
группа 4°: носитель + лекарственное вещество + L-NAME.
Способы введения являются известными для данного лекарственного вещества, и это может быть оральный или подкожный, внутрибрюшинный, внутривенный или внутримышечный способ. Лекарственное вещество вводят в дозе, соответствующей максимальной дозе, переносимой животными из группы крыс, которым не вводили L-NAME, то есть самой высокой дозе, которую можно вводить, чтобы она не вызывала у животных явных токсических явлений, которые можно распознать по заметным симптомам. Лекарственное вещество вводят один раз в день в течение 4 недель.
К концу четвертой недели обработки прекращают доступ животных к воде, и по истечении 24 часов их умерщвляют.
За один час до умерщвления измеряют кровяное давление, и его повышение принимают в качестве критерия оценки повреждения сосудистого эндотелия. Повреждения слизистой оболочки желудка оценивают так, как проиллюстрировано в тесте 1 (см. Пример F1). Повреждения печени определяют путем оценки содержания глутамат-пируват трансаминазы (увеличение уровня GPT) после умерщвления.
Лекарственное вещество соответствует условиям теста 3, то есть может быть использовано для получения соединений общей формулы (I), если в группах крыс, обработанных L-NAME + лекарственным веществом + носителем, наблюдаются более существенные повреждения печени (GPT), и/или более существенные повреждения желудка, и/или более существенные повреждения сердечно-сосудистой системы (кровяное давление) по сравнению с группой, обработанной только носителем, или группой, обработанной носителем и лекарственным веществом, или группой, обработанной носителем и L-NAME, даже если фармакотерапевтическая эффективность лекарственного вещества, исследованная с использованием специальных тестов, существенно не снижается.
В условиях, указанных для вышеописанных in vivo тестов 1 и 3, терапевтический индекс лекарственного вещества снижается вследствие того, что обычные дозы, при которых это лекарственное вещество может быть эффективным, уже не переносятся.
Тест 4А проводят в соответствии с методом, описанным в R. Maffei Facino, M. Carini G. Aldini, M.T. Calloni, Drugs Exptl. Clin. Res. XXIII (5/8) 157-165, 1997. Тест 4А представляет собой in vitro тест, при котором эритроциты, полученные стандартным способом от мужских особей крыс Wister (Charles River) выдерживают в течение 4 дней при 4°С в суспензии в физиологическом растворе, забуференном при рН 7,4 с помощью фосфатного буфера. По окончании указанного периода отбирают аликвоту суспензии и центрифугируют при 1000 об./мин в течение 5 минут. 0,1 мл центрифугированных эритроцитов разбавляют до 50 мл натрий-фосфатным буфером с рН 7,4, получая 0,2% об. суспензию эритроцитов. К 5 аликвотам по 3,5 мл разбавленной суспензии добавляют 0,1-0,3 мл спиртового раствора гидропероксида кумола до достижения концентрации 270 мкМ и затем инкубируют их при 37°С. Это соединение вызывает лизис клеток, и за счет этого увеличивается мутность суспензии. За лизисом клеток следят при помощи турбидиметрии при 710 нм. Проводя измерение оптической плотности (или пропускания) через каждые 30 минут, определяют момент времени (Тmax), когда мутность суспензии максимальна, что соответствует максимальному количеству клеток в суспензии, подвергшихся лизису. Тmax принимают за время, соответствующее 100% лизиса эритроцитов. Для определения ингибирующего воздействия предшественников В на гемолиз, вызванный гидропероксидом кумола, добавляют по 0,1-0,2 мл раствора каждого из исследуемых соединений-предшественников В в этаноле к 3,5 мл аликвотам центрифугированной суспензии эритроцитов (5 образцов для каждого соединения) до достижения конечной концентрации 2 мМ, и полученную суспензию предварительно выдерживают в течение 30 минут.
Затем добавляют гидропероксид кумола в количестве, достаточном для достижения такой же конечной молярной концентрации, как определено ранее, и ингибирование соединением гемолиза в процентах при Tmax определяют из отношения абсорбции исследуемого образца суспензии, содержащей соответственно эритроциты, предшественник В и гидропероксид кумола, и абсорбции суспензии, содержащей эритроциты и гидропероксид кумола, умноженного на 100; предшественник соединения В соответствуют условиям теста 4А, если он ингибирует гемолиз, вызванный гидропероксидом кумола, более чем на 15%.
Тест 5 представляет собой колориметрический тест, в котором 0,1 мл аликвоты 10-4 М метанольных растворов тестируемых соединений добавляют в пробирки, содержащие раствор, полученный путем смешивания 0,2 мл 2 мМ водного раствора дезоксирибозы, 0,4 мл 100 мМ фосфатного буфера с рН 7,4, и 0,1 мл 1 мМ раствора FeII(NH4)2(SO4)2 в 2 мМ HCl. Затем пробирки выдерживают при 37°С в течение 1 часа. Затем в каждую пробирку добавляют 0,5 мл 2.8% водного раствора трихлоруксусной кислоты и 0,5 мл 0,1 М водного раствора тиобарбитуровой кислоты в указанном порядке. Прозрачный контрольный раствор готовят путем добавления в пробирку, содержащую только указанный выше водный раствор реагентов, 0,1 мл метанола. Пробирки закрывают и нагревают на масляной бане при 100°С в течение 15 минут. Растворы окрашиваются в розовый цвет, причем интенсивность окрашивания пропорциональна количеству дезоксирибозы, подвергшейся радикальному окислительному расщеплению. Растворы охлаждают до комнатной температуры и затем измеряют их поглощение при 532 нм, сравнивая с его прозрачным контрольным раствором. Ингибирование образования радикалов, вызываемое предшественником В относительно образования радикалов солью FeII определяют при помощи следующей формулы:
(1-As/Ac)×100
где As и Ас являются соответственно величинами поглощения раствора, содержащего тестируемое соединение и соль железа, и раствора, содержащего только соль железа; соединение соответствует условиям теста 5 в том случае, если ингибирование предшественником В образования радикалов, выраженное в процентах, как указано выше, больше или равно 50%.
Неожиданно выяснилось, что продукты по изобретению формулы (I) в состоянии окислительного стресса обладают улучшенным терапевтическим индексом по сравнению с лекарственными веществами-предшественниками. Соединения формулы (I) по изобретению, где предшественник соединения В соответствует условиям теста 4А, но не соответствует условиям теста 5, можно использовать, как указано выше, в качестве лекарственных веществ для терапии состояний окислительного стресса средней силы. В этом смысле в соответствии с настоящим изобретением объектом лечения являются состояния окислительного стресса средней силы.
Вышеупомянутые тесты будут проиллюстрированы при помощи следующих соединений (см. Таблицы):
Тест 1: лекарственное вещество-предшественник: индометацин
- Максимально допустимая вводимая доза для крыс: 7,5 мг/кг перорально. При введении более высоких доз проявляется токсичность, характеризующаяся энтеропатией, дрожью, угнетением сознания вплоть до смертельного исхода (в течение 24 часов).
- У группы крыс, обработанных NEM и индометацином в указанной выше дозе, наблюдались желудочно-кишечные повреждения.
Поскольку индометацин вызывает желудочно-кишечные повреждения у крыс, обработанных NEM, он соответствует условиям теста 1.
Тест 2: лекарственные вещества-предшественники: индометацин, парацетамол и мезаламин
Индометацин и парацетамол соответствуют условиям теста 2, поскольку ингибирование клеточных повреждений (апоптоза), вызванных CIP, незначительно отличается от подобного ингибирования в контрольных группах.
Следовательно, вышеупомянутые лекарственные вещества могут быть использованы в качестве лекарственных веществ для получения соединений (I) настоящего изобретения.
В противоположность этому, мезаламин не соответствует условиям теста 2, поскольку ингибирует апоптоз, вызванный CIP. Следовательно, в соответствии с тестом 2 мезаламин не мог быть использован в качестве предшественника для получения соединений (I) настоящего изобретения. Однако было обнаружено, что мезаламин, подвергнутый тесту 1, вызывает желудочно-кишечные повреждения.
Следовательно, мезаламин также может быть использован в качестве предшественника для получения соединений (I) настоящего изобретения.
Тест 3 (L-NAME) лекарственные вещества-предшественники: парацетамол, симвастатин, омепразол
Парацетамол и симвастатин соответствуют условиям теста 3, поскольку их действие наносит повреждения желудку и печени в большей степени, чем действие как системы L-NAME + носитель, так и системы лекарственное вещество + носитель.
Следовательно, они могут быть использованы в качестве предшественников для получения соединений (I) настоящего изобретения.
В противоположность этому было обнаружено, что омепразол не наносит повреждений ни желудку, ни печени, а также не влияет на кровяное давление. В соответствии с тестом 3 омепразол не мог быть использован в качестве предшественника для получения соединений (I) настоящего изобретения.
Тест 4А (тест для предшественника В)
N-метилдиэтаноламин на 54,4% (Таблица V) ингибирует гемолиз, вызванный гидропероксидом кумола. Следовательно, он соответствует условиям теста 4А и может быть использован в качестве предшественника В, если он не соответствует условиям теста 5.
Диэтаноламин не ингибирует гемолиз, вызванный гидропероксидом кумола и не соответствует условиям теста 4А. Следовательно, это соединение не может быть использовано в качестве предшественника В,
Тест 5 (тест для предшественника В)
В Таблице III, относящейся к этому тесту, показано, что N-метилдиэтаноламин не соответствует условиям теста 5, так как он не ингибирует образование радикалов из FeII. Следовательно, это он может быть использован в качестве предшественника В.
Соединения формулы (I) по изобретению можно превратить в соответствующие соли. Например, существует следующий способ образования солей. Если в молекуле соединения формулы (I) присутствует атом азота, достаточно основный для солеобразования, соответствующие соли указанных соединений получают путем их взаимодействия в органическом растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, с эквимолярным количеством соответствующей органической или неорганической кислоты.
Примеры органических кислот: щавелевая, винная, малеиновая, янтарная, лимонная кислоты.
Примеры неорганических кислот: азотная, соляная, серная, фосфорная кислоты.
Производные по изобретению могут быть использованы согласно терапевтическим показаниям, при которых применяются лекарственные вещества-предшественники, что позволяет добиться преимуществ, которые приводятся далее в качестве примера для некоторых групп этих соединений:
- Противовоспалительные лекарственные вещества NSAIDs: соединения по изобретению отличаются очень хорошей переносимостью и эффективностью, даже в случаях, когда организм ослаблен и находится в состоянии окислительного стресса. Указанные лекарственные вещества могут быть также использованы при патологиях, при которых воспаление играет важную патогенетическую роль, например, таких как рак, астма, инфаркт миокарда, но не ограничиваясь ими.
- Адренэргические блокаторы α- или β-типа: спектр действия соединений формулы (I) становится более широким, чем у исходных лекарственных веществ: к непосредственному воздействию на гладкую мускулатуру добавляется ингибирование нервных бета-адренэргических сигналов, управляющих сокращением кровеносных сосудов. Уменьшается количество побочных эффектов (затрудненное дыхание, сокращение бронхов), воздействующих на дыхательный аппарат.
- Антитромботические лекарственные вещества: повышается антитромбоцитарная активность, и в случае производных аспирина также улучшается желудочная переносимость.
- Бронходилататоры и лекарственные вещества, действующие на холинэргическую систему: снижаются побочные эффекты, воздействующие на сердечно-сосудистый аппарат (тахикардия, гипертония).
- Отхаркивающие в муколитические лекарственные вещества: улучшается желудочно-кишечная переносимость.
- Дифосфонаты: токсичность по отношению к желудочно-кишечному тракту существенно снижается.
- Ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) (бронходилататоры): улучшается терапевтическая эффективность при тех же дозах; следовательно, становится возможным, используя соединения по изобретению, введение пониженных доз лекарственного вещества и снижение побочных эффектов.
- Антилейкотриеновые лекарственные вещества: улучшенная эффективность.
- АСЕ-ингибиторы: улучшенная терапевтическая эффективность и пониженные побочные эффекты (затрудненное дыхание, кашель), воздействующие на дыхательный аппартат.
- Противодиабетические лекарственные вещества (повышающие чувствительность к инсулину и снижающие уровень глюкозы), антибиотики, противовирусные, противоопухолевые, противоколиковые лекарственные вещества, лекарственные вещества против слабоумия:
улучшенная эффективность и/или переносимость.
Лекарственные вещества, которые могут быть использованы в качестве предшественников соединений по изобретению, - это все те соединения, которые соответствуют условиям по меньшей мере одного их вышеупомянутых тестов 1, 2, 3.
Эффективность соединений настоящего изобретения в качестве лекарственных веществ для использования в состояниях окислительного стресса средней силы также была продемонстрирована в фармакологическом тесте, в котором указанные соединения могли ингибировать цитолитическое воздействие, которое оказывает пероксид водорода на эндотелиальные клетки из пупочной вены человека. Эндотелиальная клетка является одной из первых, которая страдает от патологических процессов (Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, McCance&Huether, 1998, p. 1025), а пероксид водорода является мягким окислителем и считается основным медиатором при патологиях, связанных с окислительным стрессом (В. Halliwell, J. Gutteridge "Free Radicals in Biology and Medicine", p. 416, 1993). Эффективность нейтрализации собственного цитолитического воздействия считается существенным признаком фармакологической активности соединений для использования в состояниях окислительного стресса (В.Halliwell, J.Gutteridge "Free Radicals in Biology and Medicine", p. 416, 1993).
Соединения формулы (I) получают с помощью реакций, описанных ниже.
В случае, когда реакционноспособная функциональная группа (например, -СООН, -ОН) лекарственного вещества образует ковалентную связь, например сложноэфирную, амидную, простую эфирную, перед получением указанных соединений эта функциональная группа может быть регенерирована при помощи методов, хорошо известных из уровня техники.
Реакции, используемые для получения соединений формулы (I), представляют собой взаимодействия, приводящие к образованию, например, сложноэфирной, амидной или тиоэфирной связи, хорошо известные специалистам в данной области.
Если в двух соединениях, вступающих в реакцию, присутствуют другие функциональные группы СООН и/или НХ, где Х определен выше, они должны быть защищены перед проведением реакции в соответствии с методами, хорошо известными из уровня техники; например, как описано в публикации Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
Соединения формулы (I), где s=2, получают, как указано ниже.
IA) - Лекарственное вещество имеет общую формулу R-COOH, а функциональная группа предшественника соединения В, которая связана с карбоксильной функцией лекарственного вещества, имеет формулу XZ, где Х такой, как указано выше, a Z является Н, или функциональной группой ОН, или атомом галогена, одновременно являясь реакционноспособной группой в составе предшественника соединения В для реакции нитрования.
Общая схема синтеза в случае, когда в предшественнике соединения В присутствует ОН-группа, включает в себя первоначальное образование галогенангидрида кислоты R-COHal (Hal=Cl, Br) и его последующее взаимодействие с НХ-группой предшественника соединения В:
RCOOH→RCOHal+Н-Х-Х2-СООН→R-Т1-ТB-X2-СООН (IA.1)
где Х2, T1, ТB такие, как указано выше.
Ацилгалогенид RCOHal получают в соответствии с методами, известными из уровня техники, например при помощи тионил- или оксалилхлорида, РIII или Pv галогенидов, проводя реакцию в инертных растворителях, например, таких как толуол, хлороформ, DMF и т.д. Затем ацилгалогенид вводят во взаимодействие с НХ группой соединения-предшественника В, проводя реакцию в инертных растворителях, например, таких как толуол, тетрагидрофуран, хлороформ и т.д. при температуре в диапазоне от 0°С до 25°С.
В качестве альтернативы предыдущему синтезу лекарственное вещество-предшественник, имеющее формулу R-COOH, может быть обработано агентом, активирующим карбоксильную группу, выбранным из N,N'-карбонилдиимидазола (CDI), N,N'-дициклогексилкарбодиимида, в инертном растворителе, таком, например, как толуол, THF, хлороформ и т. д., при температуре в диапазоне от -5°С до +50°С. Полученное соединение вводят во взаимодействие in situ с предшественником В, после предварительной защиты ОН-функции, например, ацетильной группой, регенерируя исходную функцию на финальной стадии синтеза при помощи методов, хорошо известных из уровня техники. Синтез проводят по следующей схеме:
R-COOH+CDI+НХ-Х2-OG→R-Т1-ТB-X2-OG→R-Т1-ТB-X2-OH (IA.1)
где X2, T1, ТB такие, как указано выше, a G является защитной группой ОН-функции.
Соединение, имеющее формулу (IA.1), затем подвергают реакции галогенирования, например, такими агентами, как PBr3, PCl5, SOCl2, PPh3 и I2 в инертном растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, хлороформ и т.д., при температуре в диапазоне от -5°С до +50°С. Галогенпроизводное далее взаимодействует с AgNO3 в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, при температуре в диапазоне 25°С-80°С. Синтез проводят по следующей схеме:
R-T1-TB-X2-OH→R-T1-TB-X2-Hal→R-T1-TB-X2-ONO2 (IA.2)
В качестве альтернативы, если Х2 является линейным С4 алкилом, то соответствующая кислота R-COOH взаимодействует с трифенилфосфином в присутствии галогенирующего агента, такого как CBr4 или N-бромсукцинимид в тетрагидрофуране, и полученное соединение (IA.2), где Х2 является бутиленом, нитруют, как указано выше.
С другой стороны, возможно превратить кислоту R-COOH в ее натриевую соль при помощи методов, известных из уровня техники, и затем ввести ее во взаимодействие с галогенпроизводным, имеющим формулу Hal-X2-R3, где R3=ОН, Hal, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, хлороформ и т.д., при температуре в диапазоне -5°С - +25°С. Если R3=Hal, то полученное производное нитруют, как указано выше. Реакционная схема такова:
R-COOH→R-COONa+Hal-Х2-R3→R-T1-TB-X2-R3→R-T1-TB-X2-ONO2
IIA) - Лекарственное вещество имеет общую формулу R-XH, а функциональная группа предшественника соединения В, которая связана с НХ-функцией лекарственного вещества, является карбоксильной группой, где Х такой, как указано выше, а функциональная группа ОН или атом галогена одновременно присутствуют в составе предшественника соединения В в качестве реакционноспособных групп для реакции нитрования.
Общая схема синтеза включает реакцию кислоты HOOC-X2-R4, где R4 является Hal или OG, где G - подходящая защитная группа, с активирующим агентом, как указано в IA), с последующим взаимодействием с НХ-группой лекарственного вещества.
HOOC-X2-R4+CDI+HX-R→R-T1-TB-X2-R4 (IIA.1)
где R4, T1, ТB, Х2 такие, как указано выше.
Полученное соединение (IIA.1) далее превращают в соответствующее нитропроизводное, как указано в IA). В случае, если присутствует заместитель OG, то удаляют защитную группу при помощи известных методов.
В качестве альтернативы предыдущему синтезу лекарственное вещество R-OH вводят во взаимодействие с ацилгалогенидом, имеющим формулу Hal-Х2-COHal в условиях реакции, описанных в IA), а полученное галогенпроизводное далее нитруют, как указано выше:
HalOC-Х2-Hal+HX-R→R-T1-TB-X2-Hal→R-T1-TB-X2-ONO2
где Х2, T1, ТB такие, как указано выше.
Соединения формулы I, где s=1, получают при помощи методов, описанных далее.
IB) - Лекарственное вещество имеет общую формулу R-COOH, а функциональная группа предшественника соединения В, которая связана с карбоксильной функцией лекарственного вещества, имеет формулу XZ, где Х такой, как указано выше, а 7 представляет собой Н, и предшественник соединения В содержит функциональную группу ОН, или атом галогена, являющиеся реакционноспособными группами для реакции нитрования.
Соединение, имеющее формулу R-T1-TB-X2-OH (IA.1), полученное, как описано в IA), превращают в нитрозопроизводное путем реакции с нитритом натрия в воде в присутствии соляной кислоты, в соответствии с процедурами, известными из уровня техники.
R-T1-TB-X2-OH+NaNO2→R-T1-TB-X2-ONO
IIB) - Лекарственное вещество имеет общую формулу R-XH, а функциональная группа предшественника соединения В, которая связана с НХ-функцией лекарственного вещества, является карбоксильной группой, где Х такой, как указано выше. Синтетическая схема подобна описанной в IIA).
Соединение, имеющее формулу R-T1-TB-X2-R4 (IIA.1), полученное, как описано в IIA), превращают в нитрозопроизводное методом, описанным в IIA).
Соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, были введены в состав соответствующих фармацевтических композиций для парентерального, перорального и местного применения в соответствии с хорошо известными из уровня техники методами, вместе с обычными эксципиентами; см. например "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed."
Молярное количество активного начала в этих композициях является таким же или пониженным по сравнению с количеством используемого соответствующего лекарственного вещества-предшественника.
Дневные вводимые дозы являются такими же или в некоторых случаях пониженными по сравнению с дневными дозами лекарственных веществ-предшественников. Дневные дозы могут быть найдены в соответствующих публикациях на эту тему, например в "Physician's Desk Reference".
Следующие примеры приведены с целью иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться, как ограничивающие его объем.
Пример 1
Получение 4'-ацетиламинофенилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
Лекарственным веществом является парацетамол, имеющий формулу:
Предшественником соединения В является 4-гидроксибутановая кислота.
а) Получение 4'-ацетиламинофенилового эфира 4-бромбутановой кислоты
К раствору 4-бромбутановой кислоты (4,6 г, 27,6 ммоль) в хлороформе (45 мл) и N,N'-диметилформамиде (20 мл) добавляют парацетамол (4,17 г, 27,6 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (8,42 г, 40,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,15 г, 1,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов, фильтруют и упаривают в вакууме. К неочищенному реакционному материалу добавляют этилацетат, после чего промывают насыщенным водным раствором NaCl и затем водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 4/6 (об./об.). Получают 5,33 г продукта в виде белого твердого вещества. Т. пл. 108-110°С.
б) Получение 4'-ацетиламинофенилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
К раствору 4'-ацетиламинофенилового эфира 4-бромбутановой кислоты (5,33 г, 17,8 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) добавляют нитрат серебра (4,56 г, 26,9 ммоль). Реакционную смесь выдерживают без доступа света при температуре 80°С в течение 7 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для удаления солей серебра и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 4/6. Получают 4,1 г продукта в виде белого твердого вещества. Т. пл. 80-83°С.
Элементный анализ: | С | Н | N |
Рассчитано: | 51,07% | 4,99% | 9,92% |
Найдено: | 51,06% | 5,00% | 9,90% |
Пример 2
Получение 4-гидрокси-3-(4-нитроксибутаноилоксиметил)-α-[(трет-бутиламино)метил]бензилового спирта
Лекарственным веществом-предшественником является сальбутамол, имеющий формулу:
Предшественником соединения В является 4-гидроксибутановая кислота.
Соединение (Е-2) синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 1. Выход: 21%.
Элементный анализ: | С | Н | N |
Рассчитано: | 55,13% | 7,07% | 7,56% |
Найдено: | 55,10% | 7,09% | 7,57% |
Пример 3
Получение 4-[(2-амино-3,5-дибромфенил)метиламино]-транс-циклогексилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
Лекарственным веществом-предшественником является амброксол
Предшественником соединения В является 4-гидроксибутановая кислота.
а) Получение 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил) метиламино]-транс-циклогексанола
К раствору амброксола (5 г, 13,22 моль) в диоксане (35 мл) и воде (50 мл) добавляют триэтиламин (3,31 мл, 23,7 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,46 г, 15,86 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют порциями 1% раствор HCl до достижения рН 7, затем раствор экстрагируют этилацетатом. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5 -дибромфенил)метиламино]-транс-циклогексанол, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
б) Получение 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил) метиламино]-транс-циклогексилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 1. Выход: 57%.
с) Получение 4-[(2-амино-3,5-дибромфенил)метиламино]-транс-циклогексилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты
К раствору 4-[(2-трет-бутилоксикарбониламино-3,5-дибромфенил) метиламино]-транс-циклогексилового эфира 4-нитроксибутановой кислоты (3,5 г, 5,74 ммоль) в этилацетате (100 мл), охлажденному до 0°С, добавляют 5N раствор HCl в этилацетате (5,95 мл). Перемешивают раствор при 0°С в течение 5 часов, затем фильтруют. Полученное твердое вещество суспендируют в этилацетате и промывают органический слой 5% раствором карбоната натрия. Промывают органическую фазу водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 1/1 (об./об.). Получают 4-[(2-амино-3,5-дибромфенил)метиламино]-транс-циклогексиловый эфир 4-нитроксибутановой кислоты. Выход: 31%.
Элементный анализ: | С | Н | N | Br |
Рассчитано: | 40,10% | 4,55% | 8,25% | 31,38% |
Найдено: | 40,07% | 4,54% | 8,26% | 31,39% |
Пример 4
Получение [4-[4-нитроксибутироил]амино-1-гидроксибутилиден]-бис-фосфорной кислоты
Лекарственным веществом-предшественником является алендроновая кислота, имеющая формулу:
Предшественником соединения В является 4-гидроксибутановая кислота.
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 1. Выход: 11%
Элементный анализ: | С | Н | N |
Рассчитано: | 25,27% | 4,77% | 7,37% |
Найдено: | 25,26% | 4,79% | 7,37% |
Пример 5
Получение [N-метил-N-(2-нитроксиэтил)]-2-аминоэтилового эфира [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты
Лекарственным веществом-предшественником является цетиризин
Предшественником соединения В является N-метилдиэтаноламин, имеющий формулу НО-(СН2)2-N(СН3)-(СН2)2-ОН.
а) Получение [N-метил-N-(2-гидроксиэтил)]-2-аминоэтилового эфира[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси] уксусной кислоты
К раствору цетиризина (5 г, 12,85 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) и толуоле (50 мл), охлажденному до 0°С, медленно добавляют оксалилхлорид (1,1 мл, 25,7 ммоль). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 12 часов, после чего упаривают в вакууме. К полученному неочищенному продукту, растворенному в тетрагидрофуране (40 мл), добавляют N-метилдиэтаноламин (4,05 г, 38,55 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Упаривают реакционную смесь при пониженном давлении. К остатку приливают этилацетат и промывают раствор водой. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и упаривают. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 3/7 (об./об.). Получают [N-метил-N-(2-гидроксиэтил)]-2-аминоэтиловый эфир [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси] уксусной кислоты.
б) Получение [N-метил-N-(2-хлорэтил)]-2-аминоэтилового эфира [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси] уксусной кислоты
К раствору [N-метил-N-(2-гидроксиэтил)]-2-аминоэтилового эфира [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты (3,8 г, 7,75 ммоль) в хлороформе (70 мл), охлажденному до 0°С, добавляют тионилхлорид (0,58 мл, 8,06 ммоль) в хлороформе (30 мл). Перемешивают раствор при 0°С в течение 30 минут, а затем при 40°С в течение 6 часов. После этого промывают реакционную смесь насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Органическую фазу, высушенную сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 7/3 (об./об.). Получают [N-метил-N-(2-хлорэтил)]-2-аминоэтиловый эфир [2-[4-[(4-хлорфенил) фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты.
c) Получение [N-метил-N-(2-нитроксиэтил)]-2-аминоэтилового эфира [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси] уксусной кислоты
К раствору [N-метил-N-(2-хлорэтил)]-2-аминоэтилового эфира [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси] уксусной кислоты (2,3 г, 4,52 моль) в ацетонитриле (100 мл) добавляют нитрат серебра (1,53 г, 9,04 ммоль). Реакционную смесь выдерживают без доступа света при температуре 80°С в течение 48 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для удаления солей серебра и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 7/3 (об./об.). Получают [N-метил-N-(2-нитроксиэтил)]-2-аминоэтиловый эфир [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил] этокси]уксусной кислоты. Выход: 23%.
Элементный анализ: | С | Н | N | Cl |
Рассчитано: | 58,37% | 6,59% | 10,47% | 6,63% |
Найдено: | 58,38% | 6,58% | 10,45% | 6,60% |
Пример 6
Получение 5-(нитрокси)этилоксиэтилового эфира 6-[D(-)-α-аминофенил-ацетамидо]пенициллановой кислоты
Лекарственным веществом-предшественником является ампициллин, имеющий формулу:
Предшественником соединения В является диэтиленгликоль.
а) Получение 6-[D(-)-α-трет-бутилоксикарбониламинофенилацетамидо] пенициллановой кислоты
К раствору ампициллина (3 г, 8,58 ммоль) в смеси диоксана (18 мл) и воды (25 мл) добавляют триэтиламин (2,1 мл, 15,3 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,24 г, 10,29 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов, затем концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют порциями 1% раствор HCl до достижения в водной фазе рН 7. Экстрагируют водную фазу этилацетатом. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Получают 6-[D(-)-α-трет-бутилоксикарбониламино-фенилацетамидо]пенициллановую кислоту, которую используют в последующем синтезе без дополнительной очистки.
б) Получение 5-(гидрокси)этилоксиэтилового эфира 6-[D(-)-α-трет-бутилоксикарбониламинофенилацетамидо]пенициллановой кислоты
К раствору 6-[D(-)-α-трет-бутилоксикарбониламинофенилацетамидо] пенициллановой кислоты (3,8 г, 8,58 ммоль) в смеси N,N-диметилформамида (5 мл) и толуола (40 мл), охлажденному до 0°С, медленно добавляют оксалилхлорид (0,74 мл, 17,16 ммоль). Перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 12 часов, после чего упаривают его в вакууме. Полученный неочищенный продукт растворяют в тетрагидрофуране (70 мл), а затем к раствору добавляют этиленгликоль (2,45 мл, 25,7 ммоль). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, а затем упаривают при пониженном давлении. К остатку приливают этилацетат и промывают органическую фазу водой. Далее органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 2/8 (об./об.). Получают 5-(гидрокси)этилоксиэтиловый эфир 6-[D(-)-α-трет-бутилоксикарбониламинофенилацетамидо] пенициллановой кислоты.
с) Получение 5-(хлор)этилоксиэтилового эфира 6-[D(-}-α-трет-бутилоксикарбониламинофенилацетамидо]пенициллановой кислоты
К раствору 5-(гидрокси)этилоксиэтилового эфира 6-[D(-)-α-трет-бутилоксикарбониламинофенилацетамидо] пенициллановой кислоты (3 г, 5,58 ммоль) в хлороформе (70 мл), охлажденному до 0°С, добавляют тионилхлорид (0,42 мл, 5,8 ммоль) в хлороформе (30 мл). Перемешивают раствор при 0°С в течение 30 минут, а затем при 40°С в течение 4 часов. После этого смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем водой. Высушивают органическую фазу сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 1/1 (об./об.). Получают 5-(хлор)этилоксиэтиловый эфир 6-[D(-)-α-трет-бутилоксикарбониламинофенилацетамидо] пенициллановой кислоты.
d) Получение 5-(нитрокси)этилоксиэтилового эфира 6-[D(-)-α-трет-бутилоксикарбониламинофенилацетамидо] пенициллановой кислоты
К раствору 5-(хлор)этилоксиэтилового эфира 6-[D(-)-α-трет-бутилоксикарбониламинофенилацетамидо] пенициллановой кислоты (2,1 г, 3,77 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляют нитрат серебра (1,28 г, 7,54 ммоль). Реакционную смесь выдерживают без доступа света при температуре 80°С в течение 24 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для удаления солей серебра и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 1/1 (об./об.). Получают 5-(нитрокси)этилоксиэтиловый эфир 6-[D(-)-α-трет-бутилоксикарбонил-аминофенилацетамидо] пенициллановой кислоты.
е) Получение 5-(нитрокси)этилоксиэтилового эфира 6-[D(-)-α-аминофенилацетамидо] пенициллановой кислоты
К раствору 5-(нитрокси)этилоксиэтилового эфира 6-[D(-)-α-трет-бутилоксикарбониламинофенилацетамидо] пенициллановой кислоты (1,5 г, 2,57 ммоль) в этилацетате (100 мл), охлажденному до 0°С, добавляют 5N раствор HCl в этилацетате (2,67 мл). Перемешивают раствор при 0°С в течение 7 часов, затем фильтруют. Полученное твердое вещество суспендируют в этилацетате и промывают органический слой 5% мас./об. раствором карбоната натрия. Промывают органическую фазу водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 1/1 (об./об.). Получают 5-(нитрокси)этилоксиэтиловый эфир 6-[D(-)-α-аминофенилацетамидо] пенициллановой кислоты. Выход: 13%.
Элементный анализ: | С | Н | N | S |
Рассчитано: | 49,79% | 5,43% | 11,61% | 6,64% |
Найдено: | 49,77% | 5,45% | 11,60% | 6,65% |
Пример 7
Получение 2-амино-1,9-дигидро-9-[[2-(4-нитроксибутироилокси)этокси]метил]-6Н-пурин-6-она
Лекарственным веществом-предшественником является ацикловир, имеющий формулу:
Предшественником соединения А является 4-гидроксибутановая кислота.
Соединение (E-7) синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 3. Выход: 14%.
Элементный анализ: | С | Н | N |
Рассчитано: | 42,36% | 4,74% | 24,70% |
Найдено: | 42,38% | 4,77% | 24,68% |
Пример 8
Получение (8S-цис)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсо-гексопиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-[(4-нитрокси-бутироилокси)ацетил]-1-метокси-5,12-нафтацендиона
Лекарственным веществом-предшественником является доксорубицин, имеющий формулу (Е-8а)
Предшественником соединения В является 4-гидроксибутановая кислота.
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 1. Выход: 7%.
Элементный анализ: | С | Н | N |
Рассчитано: | 56,53% | 5,20% | 4,25% |
Найдено: | 56,55% | 5,22% | 4,23% |
Пример 9
Получение [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),8αβ]]-1,2,3,7,8,8α-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[тетрагидро-4-(6-нитроксигексаноилокси)-6-оксо-2Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтилового эфира 2,2-диметилбутановой кислоты
Лекарственным веществом-предшественником является симвастатин, имеющий формулу:
Предшественником мостиковой связи В является 6-гидроксигексановая кислота.
а) Получение [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),8αβ]]-1,2,3,7,8,8α-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[тетрагидро-4-(6-бромгексаноилокси)-6-оксо-2Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтилового эфира 2,2-диметилбутановой кислоты
К раствору симвастатина (4 г, 9,56 ммоль) в хлороформе (50 мл) и N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют 6-бромгексановую кислоту (1,86 г, 9,56 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (1,97 г, 9,56 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (52 мг, 0,43 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 24 часов, затем разбавляют хлороформом и промывают водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 1/1 (об./об.). Получают [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),8αβ]]-1,2,3,7,8,8α-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[тетрагидро-4-(6-бромгексаноилокси)-6-оксо-2Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтиловый эфир 2,2-диметилбутановой кислоты.
b) Получение [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),8αβ]]-1,2,3,7,8,8α-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[тетрагидро-4-(6-нитроксигексаноилокси)-6-оксо-2Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтилового эфира 2,2-диметилбутановой кислоты
К раствору [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),8αβ]]-1,2,3,7,8,8α-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[тетрагидро-4-(6-бромгексаноилокси)-6-оксо-2Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтилового эфира 2,2-диметилбутановой кислоты (1 г, 1,67 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляют нитрат серебра (0,57 г, 3,35 ммоль). Реакционную смесь выдерживают без доступа света при температуре 80°С в течение 6 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для удаления солей серебра и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 1/1 (об./об.). Получают [1S-[1α,3α,7β,8β(2S*,4S*),8αβ]]-1,2,3,7,8,8α-гексагидро-3,7-диметил-8-[2-[тетрагидро-4-(6-нитроксигексаноилокси)-6-оксо-2Н-пиран-2-ил]этил]-1-нафтиловый эфир 2,2-диметилбутановой кислоты. Выход: 13%.
Элементный анализ: | С | Н | N |
Рассчитано: | 62,71% | 7,97% | 2,35% |
Найдено: | 62,74% | 7,99% | 2,33% |
Пример 10
Получение теофиллинового эфира 6-(нитрокси)гексановой кислоты
Лекарственным веществом-предшественником является дифиллин, имеющий формулу:
Предшественником соединения В является 6-гидроксигексановая кислота.
Соединение, имеющее формулу (Е-10), синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 9. Выход: 23%.
Элементный анализ: | С | Н | N |
Рассчитано: | 44,76% | 5,39% | 16,31% |
Найдено: | 44,77% | 5,41% | 16,33% |
Пример 11
Получение 9-[4-(нитрокси)бутироиламино]-1,2,3,4-тетрагидроакридина
Лекарственным веществом-предшественником является такрин, имеющий формулу:
Предшественником соединения В является 4-гидроксибутановая кислота.
a) Получение 9-[4-бромбутироиламино]-1,2,3,4-тетрагидроакридина
К раствору такрина (4 г, 20,17 ммоль) в хлороформе (50 мл) и N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляют 4-бромбутироилхлорид (3,5 мл, 30,25 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 6 часов, затем разбавляют хлороформом и промывают водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 8/2 (об./об.). Получают 9-[4-бромбутироиламино]-1,2,3,4-тетрагидроакридин.
b) Получение 9-[4-(нитрокси)бутироиламино]-1,2,3,4-тетрагидроакридина
К раствору 9-[4-бромбутироиламино]-1,2,3,4-тетрагидроакридина (3,5 г, 10,56 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляют нитрат серебра (2,08 г; 12,68 ммоль). Реакционную смесь выдерживают без доступа света при температуре 80°С в течение 6 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для удаления солей серебра и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 8/2 (об./об.). Получают 9-[4-(нитрокси)бутироиламино]-1,2,3,4-тетрагидроакридин. Выход: 33%.
Элементный анализ: | С | Н | N |
Рассчитано: | 62,00% | 5,81% | 12,76% |
Найдено: | 62,02% | 5,83% | 12,77% |
Пример 12
Получение 5-(нитрокси)этилтиоэтилового эфира (S)-α-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4Н) уксусной кислоты
Лекарственным веществом-предшественником является клопидогрель, имеющий формулу:
Предшественником соединения В является тиодиэтиленгликоль, имеющий формулу HO-(CH2)2-S-(CH2)2-OH.
Соединение (Е-12) синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 5, используя тиодиэтиленгликоль вместо диэтиленгликоля. Выход: 56%.
Элементный анализ: | С | Н | N | Cl | S |
Рассчитано: | 49,94% | 4,63% | 6,13% | 7,76% | 14,03% |
Найдено: | 49,93% | 4,63% | 6,10% | 7,75% | 14,01% |
Пример 13
Получение 5-метокси-2-[[4-(4-нитроксибутироилокси)-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола
Лекарственным веществом-предшественником является деметиломепразол, имеющий формулу:
Предшественником соединения В является 4-гидроксибутановая кислота.
Соединение (E-13) синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 1. Выход: 22%.
Элементный анализ: | С | Н | N | S |
Рассчитано: | 51,94% | 4,79% | 12,12% | 6,93% |
Найдено: | 51,93% | 4,77% | 12,11% | 6,94% |
Пример 14
Получение [N-метил-N-(2-гидроксиэтил)1-2-аминоэтилового эфира 2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенилуксусной кислоты (Е-14)
Лекарственным веществом-предшественником является диклофенак, имеющий формулу:
Предшественником соединения В является N-метилдиэтаноламин, имеющий формулу HO-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-OH.
Соединение синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 5. Выход: 52%.
Элементный анализ: | С | Н | N | Cl |
Рассчитано: | 51,60% | 4,78% | 9,50% | 16,03% |
Найдено: | 51,60% | 4,77% | 9,53% | 16,04% |
Пример 15
Получение 4-(нитрокси)бутилового эфира 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропеновой кислоты
Лекарственным веществом-предшественником является феруловая кислота, имеющая формулу:
Предшественником соединения В является 1,4-бутандиол.
a) Получение 4-бромбутилового эфира 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропеновой кислоты
К раствору феруловой кислоты (10 г, 51,51 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляют трифенилфосфин (27 г, 103 ммоль) и тетрабромметан (34,1 г, 103 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 4 часов, затем фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 7/3 (об./об.). Получают 4-бромбутиловый эфир 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропеновой кислоты.
b) Получение 4-(нитрокси)бутилового эфира 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропеновой кислоты
К раствору 4-бромбутилового эфира 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропеновой кислоты (2,72 г, 6,89 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) добавляют нитрат серебра (1,48 г, 8,71 ммоль). Реакционную смесь выдерживают без доступа света при температуре 80°С в течение 7 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для удаления солей серебра и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 7/3 (об./об.). Получают 4-(нитрокси)бутиловый эфир 3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-2-пропеновой кислоты. Выход: 56%.
Элементный анализ: | С | Н | N |
Рассчитано: | 54,02% | 5,50% | 4,50% |
Найдено: | 54,00% | 5,52% | 4,49% |
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
ПРИМЕР
Острая токсичность
Острую токсичность оценивали, вводя группе из 10 крыс весом 20 г однократную дозу каждого из тестируемых соединений в ротовое отверстие, через трубку, в составе водной суспензии 2% карбоксиметилцеллюлозы (мас./об.).
За животными вели наблюдение в течение 14 дней. Ни у одного из животных в тестируемой группе не появлялись токсические симптомы, даже после введения 100 мг/кг дозы.
ПРИМЕР F1
Тест 1 - экспериментальная модель in vivo с N-этилмалеимидом (NEM): исследование желудочной переносимости некоторых лекарственных веществ, анализированных в качестве предшественников соединений настоящего изобретения.
Животные (крысы, вес примерно 200 г) были распределены по следующим группам (по 10 животных в каждой группе):
A) Контрольные группы:
1° группа: обработка: только носитель (водная суспензия 1% (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы, доза: 5 мл/кг, если лекарственное вещество вводили через рот, физиологический раствор в случае парентерального способа введения).
2° группа: обработка: носитель + NEM,
B) Опытные группы, которым вводили лекарственное вещество:
группа I: обработка: носитель + лекарственное вещество,
группа II: обработка: носитель + лекарственное вещество + NEM.
Следующие лекарственные вещества были исследованы в этом эксперименте (Таблица I): индометацин, амброксол, мезаламин, алендронат натрия, такрин, омепразол, мизопростол.
Индометацин, амброксол и алендронат вводили через рот, мезаламин вводили в прямую кишку (ректально), а такрин, омепразол и мизопростол - подкожно.
Максимальная переносимая доза, определяемая путем введения каждого вещества указанными способами животным, которым не вводили NEM, указана в Таблице I. При превышении указанных доз у животных появлялись энтеропатия, понос, депрессия, дрожь и заторможенные реакции.
В этой экспериментальной модели животным сначала вводили дозу NEM (25 мг/кг) в физиологическом растворе путем подкожной инъекции. Лекарственное вещество вводили спустя 1 час в суспензии носителя. Спустя 24 часа животных умерщвляли и оценивали ущерб, нанесенный слизистым оболочкам желудочно-кишечного тракта, путем подсчета числа крыс в каждой группе, имеющих видимые повреждения желудка. Суммарное число таких крыс затем делили на суммарное число крыс в группе и умножали на 100. Полученные таким образом процентные величины представлены в Таблице I. Эта таблица показывает, что в группах крыс, которым вводили указанные лекарственные вещества без NEM, не было обнаружено желудочных повреждений.
У всех крыс из группы II (которым вводили NEM) были обнаружены повреждения желудка после введения следующих лекарственных веществ: индометацин, амброксол, мезаламин, алендронат натрия, такрин.
Следовательно, указанные лекарственные вещества могут быть использованы в синтезе продуктов настоящего изобретения.
По результатам теста 1 омепразол и мизопростол, напротив, не могут быть использованы для получения продуктов настоящего изобретения.
ПРИМЕР F2
Тест 2 (in vitro): ингибирование апоптоза (фрагментация ДНК), вызываемого в эндотелиальных клетках соединением CIP, в присутствии некоторых лекарственных веществ, анализированных в качестве предшественников соединений настоящего изобретения.
Были протестированы следующие лекарственные вещества-предшественники (Таблица II): индометацин, парацетамол, клопидогрель, сальбутамол, амброксол, алендронат натрия, дифиллин, цетиризин, эналаприл, никотинамид, ампициллин, ацикловир, мезаламин, такрин, симвастатин, омепразол.
Эндотелиальные клетки человека из пупочной вены получают в соответствии со стандартной процедурой. Свежие пупочные вены заполняют 0,1% (по весу) раствором коллагеназы и инкубируют при 37°С в течение 5 минут.
После этого вены подвергают перфузии в среде М 199 (GIBCO, Grand Island, NY), pH 7,4, содержащей 0,1% (мас./об.) коллагеназы с добавлением 10% фетальной сыворотки крупного рогатого скота (10 мкг/мл), натриевой соли гепарина (50 мкг/мл), тимидина (2,4 мкг/мл), глутамина (230 мкг/мл), пенициллина (100 МЕ/мл), стрептомицина (100 мкг/мл) и стрептомицина В (0,125 мкг/мл). Собирают клетки из перфузата при помощи центрифугирования (800 об/мин) и выращивают в культуральных колбах Т-75, предварительно обработанных фибронектином человека. Затем выращивают клетки в той же самой среде, к которой добавлен фактор роста гипоталамуса крупного рогатого скота (100 нг/мл). Когда клетки первичной клеточной культуры (то есть полученные напрямую ex-vivo из пупочной вены) образуют слитный клеточный монослой (примерно 8000000 клеток на одну колбу), рост культуры останавливают, слои промывают и обрабатывают трипсином. Переносят клеточные суспензии в лунки 24-луночнго планшета для клеточных культур, к половине из которых добавляют ту же самую культуральную среду, содержащую лекарственное вещество в концентрации 10-4 М, после чего выращивают клетки в термостате при 37°С, постоянной влажности (90%) и 5% концентрации СО2. Если лекарственное вещество нерастворимо в культуральной среде, его сначала растворяют в небольшом количестве диметилсульфоксида. Максимальное количество диметилсульфоксида, которое может быть добавлено к культуральной среде, составляет 0,5%. Только клетки, произошедшие из указанных первых субкультур используют для экспериментов с гидропероксидом кумола (CIP). Клетки идентифицируют как эндотелиальные клетки путем морфологического анализа, а также по их специфической иммунологической реакции на фактор VIII; в указанных культурах не обнаруживалось каких-либо загрязнений из миоцитов или фибробластов.
Перед началом теста клеточную культуральную среду удаляют и клеточные слои осторожно промывают стандартным физиологическим раствором, содержащим 0,1М фосфатный буфер (рН 7,0), при температуре 37°С. Содержимое каждой лунки затем инкубируют в течение 1 часа с суспензией CIP в культуральной среде в концентрации 5 мМ. Оценку клеточных повреждений (апоптоз) проводят путем определения процентного изменения фрагментации ДНК в культурах, содержащих лекарственное вещество и CIP, относительно контрольных групп, которые обрабатывали только CIP. Указанное процентное изменение фрагментации ДНК определяют путем оценки изменения флуоресценции при длинах волн 405-450 нм, при помощи микроскопа ВХ60 Olympus (Olympus Co, Рим), сравнивая оптические плотности тестируемых и контрольных образцов. Для каждого образца проводят 5 повторных измерений флуоресценции. Статистическую оценку результатов проводят при помощи t теста Стьюдента (р<0,01).
Результаты, приведенные в Таблице II, показывают, что индометацин, парацетамол, клопидогрель, сальбутамол, алендронат натрия, дифиллин, цетиризин, эналаприл, никотинамид, ампициллин, ацикловир, такрин и омепразол практически не ингибируют апоптоз. Следовательно, эти лекарственные вещества могут быть использованы для получения продуктов настоящего изобретения.
В противоположность этому, амброксол, мезаламин и симвастатин ингибируют апоптоз. Следовательно, по результатам теста 2, эти соединения не могли быть использованы для получения продуктов настоящего изобретения.
ПРИМЕР F3
Тест 3 - экспериментальная in vivo модель, использующая метиловый эфир Nw-нитро-L-аргинина (L-NAME): анализ желудочной переносимости (частоту появления повреждений желудочно-кишечного тракта), переносимости для печени (доза GPT, глутамат-пируват-трансаминазы) и сердечно-сосудистой системы (кровяное давление) некоторых лекарственных веществ, использованных в качестве предшественников соединений настоящего изобретения.
Экспериментальная модель является адаптированной моделью, описанной в J.Clin. Investigation 90, 278-281,1992.
Эндотелиальные дисфункции оценивают путем определения повреждений слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, повреждений печени (увеличение уровня GPT), а также повреждений сосудистого эндотелия и сердечно-сосудистой системы (повышение кровяного давления), вызванных введением L-NAME.
Животных (крысы, средний вес 200 г) делят на группы в соответствии с приведенной ниже схемой. Группе, получающей L-NAME, вводят в течение 4 недель указанное соединение, растворенное в питьевой воде, в концентрации 400 мг/л. Определены следующие группы (по 10 животных в каждой):
A) Контрольные группы:
группа 1°: обработка: только носитель (водная суспензия 1% (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы, доза: 5 мл/кг, когда лекарственное вещество вводится через рот, физиологический раствор, если вводится парентерально),
группа 2°: обработка: носитель + L-NAME,
B) Опытные группы, которым вводили лекарственное вещество:
группа 3°: обработка: носитель + лекарственное вещество,
группа 4°: обработка: носитель + лекарственное вещество + L-NAME.
Были протестированы следующие лекарственные вещества: парацетамол, доксорубицин, симвастатин, омепразол и мизопростол. Каждое из них вводили один раз в день в течение 4 недель.
Максимальную переносимую дозу лекарственного вещества, вводимого животным, определяли в ходе экспериментов с масштабированием отдельной дозы на животных, которым до этого ничего не вводили, путем оценки появления у животных симптомов энтеропатии, поноса, депрессии, дрожи и заторможенной реакции.
В конце четвертой недели животным перестают давать воду и по истечении 24 часов их умерщвляют.
За один час до умерщвления определяют кровяное давление, и его повышение принимают в качестве показателя повреждения сосудистого эндотелия.
Повреждения слизистой оболочки желудка оценивают так, как проиллюстрировано в тесте 1 (см. Пример F1). Повреждения печени определяют путем оценки содержания глутамат-пируват-трансаминазы (увеличение уровня GPT) после умерщвления.
Лекарственное вещество соответствует условиям Теста 3, то есть может быть использовано для получения соединений настоящего изобретения, если в группах крыс, обработанных системой L-NAME + лекарственное вещество + носитель, обнаружены более существенные повреждения печени (более высокие величины GPT) и/или более существенные повреждения желудка и/или сосудов (увеличенное давление крови) по сравнению с группой, обработанной только носителем, или группой, обработанной носителем и лекарственным веществом, или группой, обработанной носителем и L-NAME.
Результаты теста представлены в Таблице IV. Частоту появления (в%) желудочных повреждений определяли так же, как в Тесте 1. Величины (в%) уровня GPT и кровяного давления относятся к соответствующим величинам, найденным у животных 1-й группы из контрольных групп. Среднее значение кровяного давления в этой группе составило 105±8 мм рт. ст.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что действие парацетамола, доксорубицина и симвастатина приводит к повреждению печени и гастроэнтеропатии (величины уровня GPT и частоты появления повреждений желудка (в%) превышают аналогичные величины у соответствующих групп, которым вводили лекарственное вещество без L-NAME, и контрольных групп, которым вводили L-NAME).
Следовательно, эти лекарственные вещества могут быть использованы для получения продуктов настоящего изобретения.
По результатам этого теста омепразол и мизопростол, напротив, не могут быть использованы для получения продуктов настоящего изобретения.
ПРИМЕР F4
Тест 4А: активность некоторых веществ, использованных в качестве предшественников В в продуктах настоящего изобретения, в ингибировании гемолиза эритроцитов, вызванного пероксидом кумола.
Тест 4а проводят в соответствии с методом, описанным в публикации R.Maffei Facino, M.Carini G.Aldini, M.Т.Calloni, Drugs Exptl. Clin. Res. XXIII (5/8) 157-165, 1997.
Эритроциты, выделенные при использовании стандартных процедур из мужских особей крыс Wistar (Charles River), суспендируют в физиологическом растворе, содержащем фосфатный буфер с рН 7,4, и уравновешивают при 4°С в течение 4 дней. Затем аликвоту указанной суспензии центрифугируют при 1000 об./мин в течение 5 минут и 0,1 мл центрифугированных эритроцитов разбавляют до 50 мл натрий-фосфатным буфером, имеющим такую же молярную концентрацию. В результате получают суспензию, содержащую 0,2% об. эритроцитов. К порциям указанной разбавленной суспензии по 3,5 мл добавляют по 0,1 мл 9,72 мМ спиртового раствора гидропероксида кумола, который вызывает лизис клеток. Полученную суспензию инкубируют при 37°С. Суспензия становится более мутной. Процесс лизиса клеток наблюдают при помощи турбидиметрии при 710 нм путем определения оптической плотности (или пропускания) через каждые 30 минут. Момент времени, когда максимальное число клеток подверглось лизису, который соответствует максимальной мутности суспензии, принимают за Tmax и считают, что он соответствует 100% лизису клеток. 0,2 мл порции 38 мМ этанольных растворов тестируемых соединений, предполагаемых для использования в качестве предшественников В, добавляют к аликвотам (3,5 мл) разбавленной суспензии эритроцитов, приготовленной, как описано выше, и преинкубируют полученную суспензию в течение 30 минут. Затем к этой суспензии добавляют 0,1 мл 10,26 мМ спиртового раствора гидропероксида кумола и в момент времени Tmax определяют ингибирование гемолиза для данного образца в процентах по отношению между поглощением суспензии образца, содержащего эритроциты, предшественник В и гидропероксид кумола, соответственно, и поглощением суспензии, содержащей эритроциты и гидропероксид кумола, умноженному на 100. Предшественники В соответствуют условиям теста в том случае, если они ингибируют гемолиз, вызываемый гидропероксидом кумола, на 15% и более.
В Таблице V представлены результаты, полученные для следующих веществ: N-метилдиэтаноламин, диэтиленгликоль, тиодиэтиленгликоль, 1,4-бутандиол, бутанол и диэтаноламин.
Из Таблицы V видно, что:
- N-метилдиэтаноламин, диэтиленгликоль, тиодиэтиленгликоль и 1,4-бутандиол соответствуют условиям теста 4, так как они ингибируют гемолиз, вызываемый гидропероксидом кумола, более чем на 15%.
- бутанол и диэтаноламин, напротив, являются неэффективными, поскольку ингибируют гемолиз, вызываемый гидропероксидом кумола, менее чем на 15%, и, следовательно, они не могут быть использованы в качестве предшественников В в синтезе соединений настоящего изобретения.
ПРИМЕР F5
Тест 5: Активность соединений, используемых в качестве предшественников В, в ингибировании образования радикалов из соединений FeII.
0,1 мл аликвоты 10-4 М метанольных растворов соответственно 1,4-бутандиола, N-метилдиэтаноламина, диэтиленгликоля и тиодиэтиленгликоля добавляют в пробирки, содержащие водный раствор, образованный путем смешивания 0,2 мл 2 мМ раствора дезоксирибозы, 0,4 мл 100 мМ фосфатного буфера (рН 7,4) и 0,1 мл 1 мМ раствора FeII (NH4)2(SO4)2 в 2 мМ растворе HCl. Пробирки затем выдерживают при температуре 37°С в течение одного часа. Затем в каждую пробирку добавляют 0,5 мл 2,8% водного раствора трихлоруксусной кислоты и 0,5 мл водного раствора 0,1 М тиобарбитуровой кислоты в указанном порядке. Контрольный прозрачный раствор готовят путем замены указанной выше 0,1 мл аликвоты метанольного раствора тестируемого соединения на 0,1 мл метанола. Пробирки закрывают и нагревают на масляной бане при температуре 100°С в течение 15 минут. Развивается розовое окрашивание, интенсивность которого пропорциональна количеству дезоксирибозы, подвергшейся радикальному окислительному расщеплению. Растворы охлаждают до комнатной температуры и измеряют их оптические плотности при 532 нм относительно прозрачного контрольного раствора.
Ингибирование, вызываемое предшественником В относительно образования радикалов из FeII, определяют в процентах по следующей формуле:
(1-As/Ac)×100
где As и Ас являются, соответственно, величинами поглощений раствора, содержащего тестируемое вещество + соль железа, и раствора, содержащего только соль железа.
Результаты представлены в Таблице III, которая показывает, что протестированные соединения являются неэффективными в ингибировании образования радикалов из ионов железа. Следовательно, эти соединения могут быть использованы в качестве предшественников В для получения соединений настоящего изобретения.
ПРИМЕР F6
Оценивали активность некоторых соединений, являющихся объектом настоящего изобретения, и соответствующих лекарственных веществ-предшественников в ингибировании деградации ДНК (алоптоза) в эндотелиальных клетках, подвергнутых воздействию пероксида водорода.
Пероксид водорода является мягким окислителем и считается важным медиатором в патологиях, связанных с окислительным стрессом (В.Halliwell, J. Gutteridge "Free Radicals in Biology and Medicine", page 416, 1993). Следовательно, фармакологическая активность соединений, предполагаемых для использования в условиях окислительного стресса, оценивается их способностью к нейтрализации повреждающих клетку воздействий пероксида водорода (В.Halliwell, J.Gutteridge "Free Radicals in Biology and Medicine", page 416, 1993).
Данный способ описан Herman et al. (Herman С., Zeiner M.A., Dimeller S, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 17 (12), 3588-82, 1997).
Эндотелиальные клетки человека из пупочной вены получали в соответствии со стандартной процедурой. Свежие пупочные вены заполняли 0,1% (по весу) раствором коллагеназы и инкубировали при 37°С в течение 5 минут.
После этого вены подвергали перфузии в среде М 199 (GIBCO, Grand Island, NY), pH 7,4, содержащей 20% сыворотки человека. Собирали клетки из перфузата центрифугированием при 800 об./мин и выращивали их в культуральных колбах Т-75, предварительно обработанных фибронектином человека. Затем клетки выращивали в среде с pH 7,4, содержащей 20% сыворотку человека, низкомолекулярный гепаринат натрия (30 мкг/мл), пенициллин (100000 МЕ/мл) и фактор роста гипоталамуса крупного рогатого скота (100 нг/мл). Первичные слитные клеточные монослои (примерно 8,000,000 клеток на одну колбу) промывали и обрабатывали трипсином. Переносили клеточные суспензии в лунки 24-луночного культурального планшета, после чего выращивали клетки в термостате при 37°С, постоянной влажности (90%) и 5% концентрации CO2. Только клетки, произошедшие из указанных первых субкультур, использовали для экспериментов с пероксидом водорода. Клетки идентифицировали как эндотелиальные клетки путем морфологического анализа, а также по их специфической окрашивающей реакции. В указанных культурах не обнаруживалось каких-либо загрязнений из миоцитов или фибробластов.
Для экспериментов с пероксидом водорода клеточную культуральную среду удаляли и клеточные слои осторожно промывали физиологическим раствором, содержащим 0,1 М фосфатный буфер (рН 7,0), при температуре 37°С. Затем клетки инкубировали в течение 18 часов с пероксидом водорода при концентрации последнего 200 мкмоль/л.
Оценку клеточных повреждений (апоптоз) проводили путем определения процентного изменения фрагментации ДНК в образце относительно контрольных групп, которые обрабатывали только пероксидом водорода. Анализируемые продукты тестировали при концентрации 100 мкмоль/л. Если обнаруживалось, что указанные продукты нерастворимы в культуральной среде, их растворяли в небольшом количестве диметилсульфоксида (DMSO), принимая во внимание, что максимальное количество DMSO, которое может быть добавлено к культуральной среде, составляет 0,5% об./об. Для каждого образца было проделано три повторных измерения.
Результаты, представленные в Таблице VI, показывают, что в образцах клеточных культур, обработанных соединениями настоящего изобретения, ингибирование фрагментации ДНК или, в более общем смысле, ингибирование клеточных повреждений по меньшей мере в два раза больше того, что наблюдается в образцах, обработанных соответствующими предшественниками.
ПРИМЕР F7
Желудочные повреждения, вызванные соединениями настоящего изобретения в сравнении с соответствующими лекарственными веществами-предшественниками.
Группам мужских особей крыс Wistar весом 180-200 г (по 10 животных в группе), выдержанных без пищи в течение 17 часов, вводили через трубку в ротовое отверстие 2% водную суспензию карбоксиметилцеллюлозы (носитель), содержащую одно из следующих соединений:
- Диклофенак, доза 20 мг/кг перорально,
- Нитроксиэфирное производное диклофенака (Пр. 14), в той же дозе перорально,
- Амброксол, доза 100 мг/кг перорально,
- Нитроксиэфирное производное амброксола (Пр. 3), в той же дозе перорально,
- Алендронат, доза 100 мг/кг перорально,
- Нитроксиэфирное производное алендроновой кислоты (Пр. 4), в той же дозе перорально.
Такрин и соответствующий нитроксиэфир, полученный в соответствии с Примером 11, вводили крысам подкожно в физиологическом растворе в дозе 10 мг/кг.
Животных умерщвляли через 6 часов после введения веществ. Слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта удаляли и исследовали. Степень желудочно-кишечных повреждений оценивали так же, как это описано в эксперименте F1.
Результаты, представленные в Таблице VII, показывают, что соединения настоящего изобретения либо не вызывают желудочных повреждений, либо степень этих повреждений, наблюдавшихся в ряде случаев, оказывалась значительно ниже той, которую вызывают лекарственные вещества-предшественники.
ПРИМЕР 16
Синтез [2-(N-метил-N'-(2-нитрокси)этил)амино]этилового эфира (S)-1-[N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил]-L-пролина формулы
Предшественником является эналаприл, имеющий формулу:
Предшественником В является N-метил-диэтаноламин:
Соединение (Е-16) синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 5. Выход: 19%. Элементный анализ:
Рассчитано, %: | С 58,19% | Н 7,51% | N 10,44% |
Найдено, %: | С 58,22% | Н 7,53% | N 10,42% |
ПРИМЕР 17
Синтез 1-[(1-метилэтил)амино]-3-(1-нафтилокси)-2-пропилового эфира (4-нитрокси)бутановой кислоты, имеющего формулу:
Предшественником является пропранолол, имеющий формулу:
Предшественником В является 4-гидроксибутановая кислота.
Соединение (Е-17) синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 1. Выход: 25%. Элементный анализ:
Рассчитано, %: | С 61,53% | Н 6,71% | N 7,17% |
Найдено, %: | С 61,58% | Н 6,74% | N 7,15% |
ПРИМЕР 18
Синтез 1-[5-(2,5-дигидро-5-оксо-3-фуранил)-3-метил-2-бензофуранил]этилового [(2-нитрокси)этокси]этилового диэфира бутандиовой кислоты
Лекарственным веществом-предшественником является бенфуродил гемисукцинат, имеющий формулу:
Предшественником В является диэтиленгликоль:
Соединение (Е-18) синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 6. Выход: 16%.
Элементный анализ:
Рассчитано, %: | С 56,21% | Н 5,13% | N 2,85% |
Найдено, %: | С 56,26% | Н 5,10% | N 2,90% |
ПРИМЕР 19
Синтез [2-(N-метил-N'-(2-нитроксиэтил)амино]этилового эфира N-[[6-метокси-5-(трифторметил)-1-нафтил]тиоксометил]-N-метилглицина, имеющего формулу:
Лекарственным веществом-предшественником является толрестат, имеющий формулу:
Предшественником В является N-метил-диэтаноламин:
Соединение (Е-19) синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 5. Выход: 12%.
Элементный анализ:
Рассчитано, %: | С 50,10% | Н 4,80% | N 8,35% | S 6,30 | F 11,32 |
Найдено, %: | С 50,15% | Н 4,82% | N 8,30% | S 6,25 | F 11,34 |
ПРИМЕР 20
Синтез (8S-цис)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-α-L-ликсо-гексопиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-8-[[3-метокси-4-(4-нитроксибутаноилокси]метилоксо]-1-метокси-5,12-нафтацендиона формулы
Лекарственным веществом-предшественником является доксорубицин, имеющий формулу:
Предшественником В является 4-гидроксибутановая кислота.
Соединение (Е-20) синтезируют в соответствии с методикой, описанной в Примере 1. Выход: 12%.
Элементный анализ:
Рассчитано, %: | С 55,19% | Н 5,08% | N 28,01% |
Найдено, %: | С 55,21% | Н 5,09% | N 28,08% |
ПРИМЕР 21
Синтез (4-нитрокси)бутилового эфира (Z)-5-фтор-2-метил-1-[[4-(метилсульфинил)фенил]метилен]-1Н-инден-3-уксусной кислоты, имеющего формулу:
Лекарственным веществом-предшественником является сулиндак, имеющий формулу:
Предшественником В является 1,4-бутандиол.
а) Получение 4-бромбутилового эфира цис-5-фтор-2-метил-1-[n-(метилсульфинил)бензилиден]инден-3-уксусной кислоты
К раствору сулиндака (5,17 г, 14,5 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) добавляют EtONa (1,18 г, 16,4 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение 1 часа, затем добавляют раствор 1,4-дибромбутана в диметилформамиде (20 мл). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 8 часов, затем разбавляют диэтиловым эфиром и промывают водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 3/7 (об./об.). Получают 4-бромбутиловый эфир цис-5-фтор-2-метил-1-(n-(метилсульфинил)бензилиден]инден-3-уксусной кислоты.
b) Получение 4-(нитрокси)бутилового эфира цис-5-фтор-2-метил-1-(n-(метилсульфинил)бензилиден]инден-3-уксусной кислоты
К раствору 4-бромбутилового эфира цис-5-фтор-2-метил-1-(n-(метилсульфинил)бензилиден]инден-3-уксусной кислоты (5,01 г, 10,18 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) добавляют нитрат серебра (3,5 г, 20,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают без доступа света при температуре 80°С в течение 48 часов, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют для удаления солей серебра и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью н-гексан/этилацетат 3/7 (об./об.). После упаривания растворителя получают (4-нитрокси)бутиловый эфир (Z)-5-фтор-2-метил-1-[[4-(метилсульфинил)фенил]метилен]-1Н-инден-3-уксусной кислоты (т. пл. 93-97°С). Выход: 40%.
Элементный анализ:
Рассчитано, %: С 60,87% Н 5,11% F 4,01 N 2,96% S 6,77
Найдено, %: С 60,85% Н 5,13% F 3,93 N 2,94% S 6,75
ПРИМЕР F8
Пример F1 повторили с тремя группами крыс (по 10 животных в каждой группе), которым перорально вводили NEM в соответствии со следующей схемой:
а) контрольная группа: носитель, образованный водной суспензией 1% (мас./об.) карбоксиметилцеллюлозы,
b) одна группа (группа сравнения b), животным из которой в то же самое время вводили 10 мг/кг (0,034 ммоль/кг) диклофенака, а также 4 мг/кг (0,034 ммоль/кг) N-метилдиэтаноламина в вышеупомянутом носителе,
с) одна группа (группа сравнения с), животным из которой вводили 15 мг/кг (0,034 ммоль/кг) эфирного производного диклофенака по изобретению (см. Пр. 14) в вышеупомянутом носителе,
Результаты, представленные в Таблице VIII, показывают, что смесь, вводимая животным группы b (группа сравнения), была гораздо менее эффективна в уменьшении частоты появления повреждений желудка, чем соединение настоящего изобретения, вводимое животным группы с.
ПРИМЕР F9
Противовоспалительная и обезболивающая активность 4-(N-ацетиламино)фенилового эфира 4-(нитрокси)бутановой кислоты (NO-парацетамол) и его предшественника парацетамола.
Введение
Главный терапевтический эффект NSAIDs (нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ) связан с их способностью ингибировать производство простагландинов ("Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics" 9й Ed. 1996, McGraw Hill page 620), и эти агенты классифицируют в соответствии с данным принципом. Сулиндак и парацетамол имеют механизмы действия, отличные от большинства используемых в настоящее время NSAIDs с точки зрения их весьма незначительной способности к ингибированию производства простагландинов. Оба этих вещества взаимодействуют со свободными радикалами кислорода.
Противовоспалительную и обезболивающую активность измеряли в соответствии с методами измерения отека лапок крыс под действием каррагинана и подсчета судорог мышей под действием уксусной кислоты. Были использованы мужские особи крыс (Wistar, 100-150 г) и мышей (LACA, 22-35 г). NO-парацетамол, парацетамол или носитель вводили в составе суспензии карбоксиметилцеллюлозы (0,5% мас./об.) в количестве 1 мг/кг.
Отек лапок под действием каррагинана
Эксперименты проводили так, как это описано в публикации Al-Swayeh et al, Brit. J. Pharmacol. 129, 343-350, 2000. Объем задней лапки определяли посредством плетизмографии до интерплантарной инъекции каррагинана (100 мкл, 2% мас./об.) и спустя 3 часа после нее. Соединения вводили внутрибрюшинно в объеме 15 мл перед инъекцией каррагинана. По окончании эксперимента животных умерщвляли путем смещения шейных позвонков и обескровливания. Результаты, показанные в Таблице IX, выражены в величинах процентного ингибирования отека лапок, т. е. путем вычитания из объема лапок у контрольных животных (носитель) объема лапок у животных, которым вводили вещества, с последующим делением полученной разности на объем лапок у контрольных животных.
Подсчет судорог под действием уксусной кислоты
Эксперименты были проведены в соответствии с тем, как это описано в публикации Moore et al., Brit. J. Pharmacol. 102, 198-202, 1990. Соединения вводили перорально за 15 минут до внутрибрюшинного введения уксусной кислоты (2% мас./об. в солевом растворе с рН 2,7, 10 мл/кг). Сразу после этого мышей переносили в клетки для индивидуального наблюдения и в течение последующих 30 минут подсчитывали число брюшных сокращений. По окончании периода наблюдения животных умерщвляли путем смещения шейных позвонков и обескровливания. Результаты выражены как число брюшных сокращений (судорог) в течение 30-минутного периода наблюдений, в процентном соотношении к числу сокращений в контрольных группах.
Результаты, представленные в Таблице, демонстрируют, что NO-парацетамол является гораздо более активным в обоих тестах, чем парацетамол.
ПРИМЕР F10
Безопасность для печени введения NO-парацетамола и парацетамола
Крысам вводили NO-парацетамол (1,4 г/кг внутрибрюшинно), или парацетамол (1,16 г/кг внутрибрюшинно), или носитель (0,9% мас./об. NaCl, содержащий 20% об./об. твин-20). Через 6 часов животных умерщвляли путем смещения шейных позвонков, собирали кровь из артерии и анализировали плазму на аспартат-аминотрансферазную (AST) и аланин-аминотрансферазную активность, концентрацию в печени глутатиона и билирубина.
Уменьшение содержания глутатиона, вызываемое парацетамолом, считается признаком окислительного стресса (В. Halliwell, J. Gutterbridge "Free radicals in biology and medicine" 1993, Clarendon Press, pages 334-335).
Результаты выражены в виде процентной величины, рассчитанной относительно соответствующих величин в контрольных (носитель) группах (100%).
Результаты демонстрируют, что введение парацетамола вызывает повреждения печени по результатам измерения величин как AST и ALT трансаминаз, так и билирубина относительно соответствующих величин в контрольных группах.
Введение NO-парацетамола вызывает значительно меньшие увеличения AST и ALT, в то время как концентрация билирубина оказывается пониженной по сравнению с контрольной группой.
Таким образом, в отличие от парацетамола NO-парацетамол обладает более щадящим действием на печень, даже в условиях окислительного стресса (т.е. содержание печеночного глутатиона в равной степени снижается под действием парацетамола и NO-парацетамола).
Таблица I | |||
Тест 1: Желудочная переносимость лекарственных веществ, представляющих проиллюстрированные в настоящем изобретении лекарственные классы, у животных, которым вводили или не вводили NEM (состояние окислительного стресса). Данная величина (в%) рассчитана по соотношению между числом животных с повреждениями желудка и общим числом животных в группе. | |||
Соединение | Доза (мг/кг) / способ введения | Гастроэнтеропатия (% случаев) | |
Без NEM | С NEM | ||
Носитель | 0 | 0 | |
Индометацин | 7,5/р.о. | 0 | 100 |
Амброксол | 25/p.o. | 0 | 80 |
Мезаламин | 750/i.c. | 0 | 60 |
Алендронат | 15/p.o. | 0 | 90 |
Такрин | 1/s.c. | 0 | 100 |
Омепразол | 30/s.c. | 0 | 0 |
Мизопростол | 0,5/s.c. | 0 | 0 |
p.o. - перорально; i.c. - внутрикишечно; s.c. - подкожно |
Таблица II | |
Тест 2: Ингибирование апоптоза (фрагментации ДНК), вызванного действием CIP, в эндотелиальных клетках в присутствии соединений, представляющих проиллюстрированные в настоящем изобретении классы лекарственных веществ | |
Соединение | Апоптоз (в%) по сравнению с контрольными группами, животным из которых вводили только CIP |
Индометацин | 95 |
Парацетамол | 120 |
Клопидогрель | 110 |
Сальбутамол | 90 |
Амброксол | 70 |
Алендронат | 160 |
Дифиллин | 95 |
Цетиризин | 115 |
Эналаприл | 80 |
Никотинамид | 98 |
Доксорубицин | 94 |
Ацикловир | 95 |
Мезаламин | 74 |
Такрин | 90 |
Симвастатин | 72 |
Омепразол | 90 |
Таблица III | |
Тест 5: Скрининг эффективности перечисленных соединений в отношении ингибирования образования радикалов FeII | |
Соединение | Ингибирование (в%) образования радикалов FeII |
Контроль | 0 |
N-метилдиэтаноламин | 0 |
Диэтиленгликоль | 0 |
1,4-бутандиол | 0 |
Тиодиэтиленгликоль | 0 |
Таблица IV | |||||||
Тест 3: Желудочная (уровень желудочно-кишечных повреждений), печеночная (доза GPT, глутамат-пируват-трансаминазы) и сердечно-сосудистая (кровяное давление) переносимость некоторых соединений, представляющих проиллюстрированные в настоящем изобретении лекарственные классы, в условиях эндотелиальных повреждений, вызванных действием L-NAME. Результаты, относящиеся к кровяному давлению и GPT, выражены (в%) относительно величин этих параметров, обнаруженных у животных, которым вводили только носитель, без L-NAME. | |||||||
Соединение | Доза, мг/кг / способ введения | Кровяное давление, % | GPT,% | Гастроэнтеропатия, % | |||
без L-NAME | с L-NAME | без L-NAME | с L-NAME | без L-NAME | с L-NAME | ||
Носитель | 100 | 152 | 100 | 155 | 0 | 30 | |
Парацетамол | 300/i.p. | 108 | 155 | 180 | 500 | 20 | 90 |
Доксорубицин | 1/i.p. | 120 | 145 | 195 | 360 | 30 | 100 |
Симвастатин | 50/p.o. | 85 | 148 | 122 | 220 | 0 | 60 |
Омепразол | 30/s.c. | 100 | 150 | 100 | 160 | 0 | 10 |
Мизопростол | 0,5/s.c. | 100 | 142 | 100 | 160 | 0 | 5 |
Таблица V | |
Тест 4А: Скрининг эффективности перечисленных соединений в ингибировании гемолиза эритроцитов, вызванного гидропероксидом кумола | |
Соединение | Ингибирование гемолиза (в%) |
N-метилдиэтаноламин | 54,4 |
Диэтиленгликоль | 33,4 |
Тиодиэтиленгликоль | 26 |
1,4-Бутандиол | 17,4 |
Бутанол | 10,5 |
Диэтаноламин | 2,5 |
Таблица VI | |
Эксперимент F6: Ингибирование апоптоза (ДНК фрагментации), вызванного в эндотелиальных клетках пероксидом водорода, предшественниками из представленных в настоящем изобретении лекарственных классов, а также их соответствующими производными по изобретению. | |
Соединение | Апоптоз, % (по отношению к контрольным группам, обработанным только CIP) |
Носитель | 0 |
Диклофенак (сравнит.) | 15 |
Нитроксиэфир диклофенака Пр.14 | 72 |
Амброксол (сравнит.) | 25 |
Нитроксиэфир амброксола Пр.3 | 50 |
Алендронат (сравнит.) | 18 |
Нитроксиэфир алендроната Пр.4 | 54 |
Такрин (сравнит.) | 8 |
Нитроксиэфир такрина Пр.11 | 73 |
Таблица VII | ||
Эксперимент F7: скрининг желудочной переносимости производных настоящего изобретения по сравнению с соответствующими лекарственными веществами-предшественниками | ||
Обработка | Доза, мг/кг | Частота появления гастропатии (в%) |
Носитель | - | 0 |
Диклофенак (сравнит.) | 20 перорально | 70 |
Нитроксиэфир диклофенака Пр.14 | 20 перорально | 0 |
Амброксол (сравнит.) | 100 перорально | 60 |
Нитроксиэфир амброксола Пр.3 | 100 перорально | 10 |
Алендронат (сравнит.) | 100 перорально | 100 |
Нитроксиэфир алендроната Пр.4 | 100 перорально | 10 |
Такрин (сравнит.) | 10 перорально | 60 |
Нитроксиэфир такрина Пр.11 | 10 подкожно | 20 |
Таблица VIII | ||
Тест на желудочную переносимость после перорального введения NEM (Пр. F8) | ||
Группы | Доза, мг/кг перорально | Частота появления гастропатии (в%) |
контрольные группы | - | - |
группа сравнения b смесь диклофенак (А) + N-метилдиэтаноламин (В) | 10 (А)+4 (В) | 50 |
группа с производное диклофенака по изобретению (Пр.14) | 14 | 20 |
Claims (7)
1. Соединения или их соли, имеющие следующую общую формулу (I):
A-B-N(O)s, (I)
где s=2;
A=R-T1-, где R представляет собой радикал лекарственного вещества при условии, что
лекарственное вещество по формуле R-T1-Z или R-T1-OZ, где Z представляет собой Н или C1-C5 алкил, выбирается из парацетамола, салбутамола, амброксола, алендроновой кислоты, цетиризина, ампициллина, ацикловира, доксорубицина, симвастатина, дифиллина, такрина, клопидогрела, деметиломепразола, диклофенака, феруловой кислоты, эналаприла, пропранолола, бенфуродил гемисукцината, толрестата или сулиндака;
T1=(СО), О или NH;
В=-ТB-X2-O-, где ТB=(СО) или О;
Х2 представляет собой бивалентный радикал, равный R1B-X-R2B, в котором R1B и R2B равны или различаются, являются линейными или разветвленными C1-C6 алкиленами и Х представляет сбой связь, О, S или NR1C, где NR1C представляет собой Н или линейный или разветвленный C1-С6 алкил;
соответствующий предшественник В представляется по формуле -ТB-Х2-ОН, где ТB=(СО), а свободная валентность ТB занята -OZ, где Z как определено выше или ТB=0, а свободная валентность ТB занята Н;
при условии, что в формуле (I), когда Х2 предшественника В является линейным или разветвленньм С2-С20 алкиленом, лекарственное вещество по формуле R-T1-Z или R-T1-OZ, используемое в формуле (I), не принадлежит следующим веществам: эналаприл (ингибиторы АСЕ) и диклофенак (NSAID).
2. Соединения или их соли по п.1, где предшественники соединения В представляют собой:
1,4-бутандиол: ОН-(СН2)4-ОН,
6-гидроксигексановую кислоту: ОН-(СН2)5-СООН,
4-гидроксимасляную кислоту: ОН-(СН2)3-СООН,
N-метилдиэтаноламин:ОН-(СН2)2-N(СН3)-(СН2)2-ОН,
диэтиленгликоль: ОН-(СН2)2-O-(СН2)2-ОН,
тиодиэтиленгликоль: OH-(CH2)2-S-(CH2)2-OH.
3. Соединения или их соли по пп.1 и 2 для применения в качестве лекарственных средств для использования в случаях окислительного стресса.
4. Фармацевтические композиции для использования в случаях окислительного стресса, содержащие в качестве активного начала соединения или их соли по пп.1 и 2.
5. Соединение 4'-ацетиламино фениловый эфир 4-нитроксибутановой кислоты.
6. 4'-ацетиламино фениловый эфир 4-нитроксибутановой кислоты по п.5 в качестве средства для получения обезболивающего лекарственного средства.
7. 4'-ацетиламино фениловый эфир 4-нитроксибутановой кислоты в качестве средства для получения противовоспалительного лекарственного средства.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITMI99A001817 | 1999-08-12 | ||
IT1999MI001817A IT1314184B1 (it) | 1999-08-12 | 1999-08-12 | Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2002103509A RU2002103509A (ru) | 2003-09-20 |
RU2264383C2 true RU2264383C2 (ru) | 2005-11-20 |
Family
ID=11383554
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2002103509/04A RU2264383C2 (ru) | 1999-08-12 | 2000-07-27 | Лекарственные вещества и фармацевтические композиции на их основе для использования в случаях окислительного стресса |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7186753B1 (ru) |
EP (2) | EP1593664A1 (ru) |
JP (1) | JP2003515526A (ru) |
KR (2) | KR100760394B1 (ru) |
CN (2) | CN1289466C (ru) |
AT (1) | ATE297375T1 (ru) |
AU (1) | AU781643B2 (ru) |
BR (1) | BR0013264A (ru) |
CA (2) | CA2698353A1 (ru) |
DE (1) | DE60020741T2 (ru) |
DK (1) | DK1252133T3 (ru) |
ES (1) | ES2243292T3 (ru) |
HU (1) | HUP0203939A3 (ru) |
IL (1) | IL147801A0 (ru) |
IT (1) | IT1314184B1 (ru) |
MX (1) | MXPA02001519A (ru) |
NO (2) | NO328498B1 (ru) |
NZ (2) | NZ535559A (ru) |
PL (1) | PL203200B1 (ru) |
PT (1) | PT1252133E (ru) |
RU (1) | RU2264383C2 (ru) |
WO (1) | WO2001012584A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200200628B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2468019C2 (ru) * | 2006-07-18 | 2012-11-27 | Антиб Терапьютикс Инк. | Сероводородные производные нестероидных противовоспалительных лекарственных средств |
RU2709067C1 (ru) * | 2018-07-23 | 2019-12-13 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тольяттинский государственный университет" | Способ термосиловой обработки длинномерных осесимметричных деталей и устройство для его осуществления |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5824669A (en) | 1996-03-22 | 1998-10-20 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders |
US20050137191A1 (en) * | 1996-06-04 | 2005-06-23 | Thatcher Gregory R. | Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage |
IT1288123B1 (it) | 1996-09-04 | 1998-09-10 | Nicox Sa | Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria |
US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
IT1314184B1 (it) * | 1999-08-12 | 2002-12-06 | Nicox Sa | Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo |
IT1317735B1 (it) * | 2000-01-26 | 2003-07-15 | Nicox Sa | Sali di agenti antimicrobici. |
CA2410632A1 (en) | 2000-06-22 | 2001-12-27 | David S. Garvey | Nitrosated and nitrosylated taxanes, compositions and methods of use |
IT1319202B1 (it) | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
CA2432642A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-08-08 | Subhash P. Khanapure | Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
CA2446064A1 (en) | 2001-05-02 | 2002-11-07 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use |
AU2008201838B2 (en) * | 2001-05-02 | 2010-07-29 | Nicox S.A. | Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use |
SE0101702D0 (sv) | 2001-05-15 | 2001-05-15 | Ardenia Investments Ltd | Novel potentiating compounds |
GB0111872D0 (en) | 2001-05-15 | 2001-07-04 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic agents and methods |
ITMI20011308A1 (it) | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
ITMI20011307A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per l'epilessia |
ITMI20011744A1 (it) * | 2001-08-09 | 2003-02-09 | Nicox Sa | Farmaci per le vasculopatie |
CN1646140A (zh) | 2002-02-04 | 2005-07-27 | 阿尔法玛药品研发有限公司 | 可释放co的化合物在用于治疗炎症药物的制备中的应用 |
US20030203915A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-30 | Xinqin Fang | Nitric oxide donors, compositions and methods of use related applications |
JP2005530819A (ja) | 2002-05-02 | 2005-10-13 | オステオスクリーン,インコーポレイテッド | 一酸化窒素を放出するビスホスホネート結合体(no−ビスホスホネート)を使用して骨増殖を刺激するための、方法および組成物 |
US7220749B2 (en) | 2002-06-11 | 2007-05-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
US7163958B2 (en) | 2002-07-03 | 2007-01-16 | Nitromed Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
AU2003261281A1 (en) | 2002-07-29 | 2004-02-16 | Nicox S.A. | Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
WO2004012659A2 (en) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
ITMI20021861A1 (it) * | 2002-08-29 | 2004-02-29 | Nicox Sa | Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione. |
ITMI20022658A1 (it) | 2002-12-17 | 2004-06-18 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico. |
US7166638B2 (en) | 2003-05-27 | 2007-01-23 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
US7169805B2 (en) | 2003-05-28 | 2007-01-30 | Nicox S.A. | Captopril derivatives |
PL379197A1 (pl) | 2003-06-19 | 2006-07-24 | Nicox S.A. | Nitroksylowe pochodne enalaprilu i pokrewne związki jako inhibitory ACE do leczenia chorób sercowo-naczyniowych |
CA2536173A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use |
DE602004014822D1 (de) * | 2003-11-20 | 2008-08-14 | Nicox Sa | Neues verfahren zur herstellung von nitrooxyderivaten von paracetamol |
BRPI0417182A (pt) * | 2003-12-02 | 2007-03-06 | Nicox Sa | composto e/ou os enantiÈmeros, diastereoisÈmeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, uso do mesmo, e, composição farmacêutica |
CA2548129A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-16 | Nicox S.A. | Nitrooxyderivatives of carvedilol and other beta blockers as antihypertensive drugs |
CA2554716A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use |
KR100503443B1 (ko) * | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
US7723529B2 (en) | 2004-07-20 | 2010-05-25 | Nicox S.A. | Process for preparing nitrooxy esters, nitrooxy thioesters nitrooxy carbonates and nitrooxy thiocarbinates, intermediates useful in said process and preparation thereof |
TW200616604A (en) | 2004-08-26 | 2006-06-01 | Nicholas Piramal India Ltd | Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker |
RU2007110846A (ru) | 2004-08-26 | 2008-10-10 | Николас Пайрамал Индия Лимитед (In) | Пролекарства, включающие новые биодеградируемые линкеры |
TW200831079A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Angiotensin II receptor antagonists |
US20080317673A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-25 | Fatema Salem Al-Thallab | Method for diagnosing and treating bronchial asthma |
US20080319221A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-25 | Bernd Junker | Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids |
WO2009007230A1 (en) | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Nicox S.A. | Use of nitric oxide releasing compounds in the treatment of chronic pain |
EP2188245B1 (en) | 2007-08-17 | 2013-11-06 | Council of Scientific & Industrial Research | Nitric oxide releasing derivatives of paracetamol |
US7709634B2 (en) * | 2007-09-20 | 2010-05-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
WO2009089134A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Src, Inc. | Methods for measuring a patint response upon administration of a drug and compositions thereof |
AU2009246670A1 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Angiotensin II receptor antagonists |
US8198292B2 (en) | 2008-07-03 | 2012-06-12 | Osteogenex, Inc. | Vinpocetine and eburnamonine derivatives for promoting bone growth, treating renal damage and cancer, and devices thereof |
MD4009C2 (ru) * | 2008-07-15 | 2010-08-31 | Институт Химии Академии Наук Молдовы | Использование 1-метил-4-(N-метиламинобутил-4)-β-карболина в качестве противотуберкулезного средства |
CN102131501A (zh) * | 2008-08-01 | 2011-07-20 | 加尼尔免疫治疗公司 | No修饰的蛋白酶抑制剂的抗肿瘤性能 |
WO2010108843A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Nicox S.A. | Use of nitrooxyderivative of paracetamol for the treatment of muscular dystrophies |
FR2953145B1 (fr) * | 2009-11-30 | 2013-07-19 | Inst Francais Du Petrole | Solution absorbante contenant un inhibiteur de degradation derive de la pyrimidine ou de la triazine et procede d'absorption de composes acides contenus dans un effluent gazeux |
CN101863900B (zh) * | 2010-06-29 | 2012-07-25 | 天津药物研究院 | 一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物、其制备方法和用途 |
CN102442908A (zh) * | 2010-10-14 | 2012-05-09 | 天津药物研究院 | 制备萘普西诺的中间体及方法 |
KR101891986B1 (ko) * | 2010-11-02 | 2018-08-27 | 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤 | 트랜스-2-데센산 유도체 및 이것을 함유하는 의약 |
JO3350B1 (ar) | 2011-03-07 | 2019-03-13 | Merck Sharp & Dohme | مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات |
WO2012145520A2 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Alfama, Inc. | Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof |
JP6134710B2 (ja) | 2011-07-21 | 2017-05-24 | アルファーマ インコーポレイテッドAlfama,Inc. | 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用 |
CN102557967A (zh) * | 2011-12-28 | 2012-07-11 | 合肥科尚医药科技有限公司 | 一种盐酸氨溴索的制备方法 |
CA2919892C (en) | 2013-08-12 | 2019-06-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
WO2015095391A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US9707184B2 (en) | 2014-07-17 | 2017-07-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
EP3006453A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-13 | Cosmo Technologies Ltd. | 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors |
EP3209282A4 (en) | 2014-10-20 | 2018-05-23 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
CA3020090A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Selective pfkfb4 inhibitors for the treatment of cancer |
WO2018161039A1 (en) * | 2017-03-03 | 2018-09-07 | Synovo Gmbh | Novel anti-infective and anti-inflammatory compounds |
US11708330B2 (en) | 2017-08-31 | 2023-07-25 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Compounds, compositions, methods for treating diseases, and methods for preparing compounds |
US10774046B2 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-15 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Inhibitors for the treatment of cancer and related methods |
CA3124579A1 (en) | 2020-07-15 | 2022-01-15 | Schabar Research Associates Llc | Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn |
AU2021310264A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-02-09 | Schabar Research Associates Llc | Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn |
CN112316158B (zh) * | 2020-11-19 | 2021-09-21 | 四川大学 | 一种利用超分子包合剂关闭胶原溶液中抗菌剂活性的方法 |
CN114557983B (zh) * | 2022-03-18 | 2022-12-27 | 北京诺和德美医药科技有限公司 | 一种稳定的吸入用盐酸溴己新溶液及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2805404A1 (de) * | 1978-02-09 | 1979-08-16 | Merck Patent Gmbh | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
ATE2269T1 (de) | 1978-12-21 | 1983-02-15 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 3h-naphtho(1,2-d)imidazole, verfahren zu deren herstellung, verbindungen zur verwendung als entzuendungshemmende und antimikrobielle mittel und sie enthaltende zusammensetzungen zu dieser verwendung. |
IT1256345B (it) * | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
IT1256450B (it) | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
ATE168986T1 (de) * | 1993-10-06 | 1998-08-15 | Nicox Sa | Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung |
WO1995030641A1 (en) | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Nicox S.A. | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities |
JPH09202764A (ja) * | 1996-01-24 | 1997-08-05 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ニトロ化合物 |
IT1285770B1 (it) | 1996-10-04 | 1998-06-18 | Nicox Sa | Composti corticoidei |
IT1295694B1 (it) | 1996-11-14 | 1999-05-27 | Nicox Sa | Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica |
IT1311923B1 (it) * | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
IT1314184B1 (it) * | 1999-08-12 | 2002-12-06 | Nicox Sa | Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo |
-
1999
- 1999-08-12 IT IT1999MI001817A patent/IT1314184B1/it active
-
2000
- 2000-07-27 PT PT00953102T patent/PT1252133E/pt unknown
- 2000-07-27 ES ES00953102T patent/ES2243292T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 US US10/048,469 patent/US7186753B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 DE DE60020741T patent/DE60020741T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 BR BR0013264-0A patent/BR0013264A/pt active Search and Examination
- 2000-07-27 IL IL14780100A patent/IL147801A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 EP EP05104064A patent/EP1593664A1/en not_active Withdrawn
- 2000-07-27 EP EP00953102A patent/EP1252133B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 JP JP2001516885A patent/JP2003515526A/ja not_active Ceased
- 2000-07-27 CN CNB008140499A patent/CN1289466C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 KR KR1020067024051A patent/KR100760394B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 KR KR1020027001883A patent/KR100687809B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 PL PL353451A patent/PL203200B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 HU HU0203939A patent/HUP0203939A3/hu unknown
- 2000-07-27 CA CA2698353A patent/CA2698353A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-27 RU RU2002103509/04A patent/RU2264383C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 MX MXPA02001519A patent/MXPA02001519A/es active IP Right Grant
- 2000-07-27 NZ NZ535559A patent/NZ535559A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 DK DK00953102T patent/DK1252133T3/da active
- 2000-07-27 CN CNB2006101362310A patent/CN100528834C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-27 AT AT00953102T patent/ATE297375T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 NZ NZ516889A patent/NZ516889A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 AU AU65670/00A patent/AU781643B2/en not_active Ceased
- 2000-07-27 WO PCT/EP2000/007225 patent/WO2001012584A2/en active IP Right Grant
- 2000-07-27 CA CA002381409A patent/CA2381409A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-23 ZA ZA200200628A patent/ZA200200628B/xx unknown
- 2002-02-08 NO NO20020623A patent/NO328498B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-21 US US11/642,783 patent/US7399878B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-06-03 US US12/132,245 patent/US7759392B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-10-29 NO NO20093253A patent/NO20093253L/no unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2468019C2 (ru) * | 2006-07-18 | 2012-11-27 | Антиб Терапьютикс Инк. | Сероводородные производные нестероидных противовоспалительных лекарственных средств |
RU2709067C1 (ru) * | 2018-07-23 | 2019-12-13 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тольяттинский государственный университет" | Способ термосиловой обработки длинномерных осесимметричных деталей и устройство для его осуществления |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2264383C2 (ru) | Лекарственные вещества и фармацевтические композиции на их основе для использования в случаях окислительного стресса | |
RU2237657C2 (ru) | Новые лекарственные вещества | |
RU2237057C2 (ru) | Новые лекарственные средства | |
RU2104999C1 (ru) | Двойные ингибиторы no-синтазы и циклооксигеназы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе | |
ITMI20011308A1 (it) | Farmaci per il dolore cronico | |
AU2001234089B2 (en) | Cancer remedy comprising anthranilic acid derivative as active ingredient | |
ITMI20010985A1 (it) | Farmaci per il morbo di alzheimer | |
KR20020005671A (ko) | 약학적 화합물 | |
RU2202534C2 (ru) | Моно- и дисульфозамещенные антрахиноны и их применение для лечения нарушений костного матрикса | |
US8901337B2 (en) | Metal complexes having dual histone deacetylase inhibitory and DNA-binding activity | |
US6620813B1 (en) | Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
US7173018B2 (en) | Phospholipid derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
US20040077691A1 (en) | Hydroxamate derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
FR2532647A1 (fr) | Thioesters d'acide acetylsalicylique, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment | |
MXPA05006730A (es) | Farmacos para dolor cronico. | |
WO2020037012A1 (en) | Calpain-2 selective inhibitor compounds for treatment of glaucoma | |
AU2005202824B2 (en) | Pharmaceutical compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110728 |