MXPA05006730A

MXPA05006730A - Farmacos para dolor cronico.

Info

Publication number: MXPA05006730A
Application number: MXPA05006730A
Authority: MX
Inventors: Nicoletta Almirante
Original assignee: Nicox Sa
Priority date: 2002-12-17
Filing date: 2003-12-03
Publication date: 2005-09-08
Also published as: JP4570463B2; US20060270608A1; US7858665B2; KR20050084070A; CN101830824A; NO20053464L; CA2510283A1; CN1729160A; ITMI20022658A1; PL377410A1; JP2006509822A; ZA200504657B; WO2004054965A1; NZ540345A; AU2003300252B2; RU2340598C2; US20090239832A1; US7642289B2; CN1729160B; RU2005122000A

Abstract

La presente invencion concierne a nitrooxi-derivados o sales de los mismos que tienen la siguiente Formula General: R-NR1C-(K)ko-(B)bo-(C)co-NO2 (1), en donde c0, b0 y k0 son 0 o 1; R es el radical de un farmaco analgesico para dolor cronico, por ejemplo dolor neuropatico; R1c es H o alquilo con de 1 a 5 atomos de carbono; B es tal que su precursor es seleccionado de aminoacidos, hidroxiacidos, polialcoholes compuestos; C es un radical bivalente que consiste de un radical alifatico heterociclico o aromatico.

Description

FARMACOS PARA DOLOR CRONICO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención concierne a compuestos que tienen una efectividad mejorada en la reducción del dolor crónico, específicamente el dolor neuropático. A fin de describir el dolor crónico, por simplicidad siempre se hará referencia al dolor neuropático. Se sabe que el dolor neuropático es una forma de dolor crónico que se origina en un daño o enfermedad del sistema nervioso central o periférico. El dolor neuropático comprende una serie de sintomatologías dolorosas tales como dolor neuropático diabético, síndrome doloroso postinfarto, dolor causado por tratamientos quimioterapéuticos o dolor que se origina en infecciones por agentes virales, por ejemplo, herpes, por ejemplo Herpes zóster, etc. El dolor neuropático afecta generalmente a pacientes por muchos años, y es un problema social en el que la cronicidad de los síntomas induce en sujetos serio estrés psicológico. En los últimos veinte años, las investigaciones sobre la patogénesis del dolor neuropático han logrado notables adelantos. Los estudios llevados a cabo en modelos humanos y de animales experimentales de dolor neuropático han mostrado que el sistema nervioso central reacciona a los estímulos algógenos con una serie de respuestas bioquímicas y fisiopatológicas. Es conocida esta habilidad del sistema nervioso central para adaptarse funcional y morfológicamente a los estímulos algógenos como neuroplasticidad y desempeña un papel esencial en inducir el principio o mantener la sintomatología dolorosa. Los fármacos analgésicos usuales empleados actualmente para tratar el dolor crónico no son parcial ni absolutamente efectivos. La carbamazepina, que ha sido ampliamente usada en estudios clínicos, ha mostrado ser activa en el tratamiento de la neuralgia trigeminal, el dolor neuropático diabético, y la neuralgia post-herpética. La administración de este fármaco tiene el inconveniente de presentar efectos secundarios tales como somnoliencia, vértigo, ataxia, náuseas y vómitos, limitando así su uso. En los últimos años, se han probado fármacos adicionales para el tratamiento del dolor neuropático. Entre éstos puede mencionarse en particular la gabapentina, que es muy activa como fármaco analgésico para tratar dolor neuropático, principalmente contra dolor neuropático diabético y dolor post-herpético. No obstante, también en este caso se observaron serios efectos adversos, por ejemplo somnoliencia, astenia, obesidad, etc. (Martindale XXXava ed., página 374). Por consiguiente es un objeto de la presente invención proporcionar fármacos que tengan un perfil fármaco terapéutico mejorado y/o menos efectos secundarios en el tratamiento del dolor crónico, en particular el dolor neuropático. Actualmente, ha sido sorprendente e inesperado el hallazgo del Solicitante de que este problema puede ser resuelto con la clase de fármacos descritos posteriormente. La presente invención concierne a nitrooxi-derivados o sales de los mismos que tienen la siguiente Fórmula General (I): R-NRic-(K)ko-(B)bo-(C)c0-N02 (I) en donde cO es 0 o 1 ; bO es 0 o 1 , con la condición de que aO y bO no puedan ser simultáneamente 0; kO es 0 o 1 ; R es el radical de un fármaco analgésico para dolor crónico, por ejemplo, dolor neuropático; R c es H o alquilo de cadena recta o ramificada con desde 1 a 5 átomos de carbono; K es (CO) o el radical bivalente (1 C) que tiene la Fórmula siguiente: (1-C) en donde el grupo carbonilo está enlazado a T-i; Rt y R't iguales o diferentes, son H, Ci-Ci0-alquilo, fenilo o bencilo, -COORy, en el cual Ry = C Cio-alquilo, fenilo, bencilo; B = TB = X2-TB1- en donde TB = (CO) o X, en el cual X = O, S, NH; con la condición de que: cuando bO = 1 y kO = 0, entonces TB = (CO); cuando bO = 1 y kO = 1 ; siendo K = (CO), entonces TB se definió anteriormente; TBI = (CO) o (X), en donde X es como se definió anteriormente; cuando cO = 0, entonces TBi = -O-; X2 es un grupo puente bivalente tal como el precursor correspondiente de B, que tiene la Fórmula Z-TB-X2-TBI-Z' en la cual Z, T son independientemente H o OH, es seleccionado de los compuestos siguientes: - aminoácidos, L-carnos¡na, (Cl), penicilamina (CV), N-acetillpenicilamina (CVI), cisterna (CVII), N-acetilcisteina (CVIII): (O) (CV) (CVI) (CVII) (cvm) Hidroxiácidos: ácido gálico (DI), ácido ferúlico (Dll), ácido gentísico (Dlll), ácido cafeíco (DV), ácido hidro cafeíco (DVI), ácido p-cumárico (DVII), ácido vainíllico (DVIII), ácido siríngico (DXI): (??) (DI) (DID) (DV) (DVI) (DVII) (DVHI) (DXI) polialcoholes aromáticos: hidroquinona (EVIII), metoxihidroquinona (EXI), hidroxihidroquinona (EXll), alcohol coniferilo (EXXXII), alcohol 4-hidroxifenetiílico (EXXXIII), alcohol p-cumárico (EXXXIV): (Evm) (EXI) (???) (?????) (Exxxm) (EXXXIV); C = radical bivalente que tiene la Fórmula -Tc-Y- en donde Tc = (CO) o X que es como se definió anteriormente; con la condición de que cuando bO = o y kO = 1 ; - T0 = (CO) cuando K = (1 C), - Tc = X como se definió anteriormente cunado K = (CO); Y tiene uno de los siguientes significados: - -[(¾? - Y3 - [C]nnx-0- (?G) en donde: nlX es un entero de 0 a 5, preferiblemente de 1 ; ???? es un entero de 1 a 5, preferiblemente de 1 ; RTIX> RTIX-, RTIIX. iguales o diferentes, son H o CrC4-alquilo; preferiblemente RTIX, RTIX, Tiix Son H, Y3 es un anillo heterocíclico, saturado, insaturado o aromático con 5 o 6 átomos que contiene uno a tres heteroátomos, preferiblemente uno o dos, dichos heteroátomos que sean iguales o diferentes y seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o Y puede ser: un grupo alquilenoxi -R'O- en el cual R' es C1-C20 recto o ramificado, preferiblemente con de 2 a 6 átomos de carbono, o un cicloalquileno con desde 5 a 7 átomos de carbono, y en donde en el anillo cicloalquileno uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por heteroátomos y el anillo puede presentar cadenas laterales de tipo R', que son como se definieron anteriormente; o uno de los grupos siguientes: " -(CH¿- en donde nf es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4; en donde Rif = H, CH3 y nf es un entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4; en donde n3 es un entero de 0 a 5 y n3' es un entero de 1 a 3; o -O- en el cual n3 y n3' tienen el significado mencionado anteriormente. El radical R en la Fórmula (I), es preferiblemente un radical de fármacos analgésicos crónicos, en particular fármacos para dolor neuropático, y puede ser seleccionado de los productos usuales disponibles en el mercado para dicho uso. Pueden mencionarse los fármacos anti-depresivos y antiepilépticos. R es el radical de un fármaco analgésico que tiene la Fórmula (II): en donde: W es un átomo de carbono o de nitrógeno; m es un entero desde 0 a 2; R0 = H, -(CH2)n-COORy, siendo Ry como se definió anteriormente; n es un entero desde 0 a 2; Ri = H; cuando W = N, Ri es el dupleto electrónico o átomo de nitrógeno (valencia libre); R2 es seleccionado de los grupos siguientes: - fenilo, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo seleccionado de -OCH3, -CF3, nitro; - bencilo mono- o dihidroxi-sustituido, preferiblemente 3, 4-dihidroxibencilo; - grupo amidino; H2N(C=NH)-; - un radical de Fórmula (NA), en donde opcionalmente una insaturación etilénica puede estar presente entre el átomo de carbono en posición 1 y 2, o 3 y 4 o 4 y 5: (HA) en donde: p, ?? , P2. son enteros, iguales o diferentes, y son 0 o 1 ; P3 es un entero de 0 a 10; R4 es hidrógeno, C C6-alquilo de cadena recta o ramificada, valencia libre; R5 puede tener los significados siguientes: - hidrógeno, - Ci-C6-alquilo recto o ramificado, - C3-C6-cicloalquilo, - ORA, RA que tenga los siguientes significados: - C-i-C6-alquilo recto o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente F, - fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o con uno de los siguientes grupos: -OCH3, -CF3, nitro; R6. 6A, R7, Re. ¡guales o diferentes, son H, metilo, o valencia libre, con la condición de que cuando está presente una insaturación etilénica entre C-i y C2 en el radical de Fórmula (IIA), R4 y R5 son valencias libres capaces de formar el doble enlace entre C1 y C2; si la insaturación está entre C3 y C4, R6 y R7 son valencias libres capaces de formar el doble enlace entre C3 y C4; si la insaturación está entre C4 y C5, R7 y Rs son valencias libres capaces de formar el doble enlace entre C4 y C5; - Q es H, OH, ORB, RB es bencilo, C-i-C6-alqullo de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente F, fenilo, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o con uno de los grupos siguientes: -OCH3) -CF3, nitro; o Q puede tener uno de los siguientes significados: - C-i-C6-alquilo recto o ramificado, - C3-C6-cicloalqu¡lo, - guanidino (H2NC(=NH)NH-), - tioguanidino (H2NC(=S)NH-; en la Fórmula (II) R2 con R1 y con W = C forman juntos un anillo saturado o ¡nsaturado de C4-C10, preferiblemente uno de C6 saturado. cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 1 y R0 = -(CH2)n-COORy, donde n = 1 y Ry = H; R2 y R1 con W como se definió anteriormente forma el anillo ciciohexano; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como gabapentina; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 0 y R0 si se definió como para gabapentina con n= 0; R1 = H; R2 es el radical de Fórmula (NA) en la cual p = pi = 1 ; p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como norvalina; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 0 y Ro si se define como para gabapentina con n = 0; R<¡ = H; R2 es el radical de Fórmula (HA) en el cual p = ?? = 1 , p2 = P3 = O, R4 = R5 = R6 = RSA = H, Q es el grupo guanidino; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como arginina; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 0 y R0 si se define como para gabapentina con n = 0; R-\ = H; R2 es el radical de Fórmula (NA) en el cual p = pi = 1 , p2 = ?3 = 0, R4 = R5 = R6 = RSA = H, Q es el grupo tioguanidino; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como tiocitrulina; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 1 y Ro si se define como para gabapentina con n = 0; = H; R2 es el radical de Fórmula (HA) en el cual p = p = p2 = p3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como prebagalina; cuando en la Fórmula (II) W = C y tiene configuración (S), m = 1 y Ro si se define como para gabapentina con n = 1 ; R-i = H; R2 es el radical de Fórmula (HA) en el cual p = Pi = p2 = p3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como (S)3-isobutilGABA; cuando en la Fórmula (II) W = C y tiene configuración (S), m = 0; Ro = R = R1 = H; R2 es el radical de Fórmula (NA) en la cual p = pi = 1 , p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H; Q es el grupo guanidino; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como agmatina; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 0; Ro si se definió como para gabapentina con n= 2; R-? = H; R2 es el radical de Fórmula (HA) en la cual p = ??, P2 = P3 = O, R4 y R5 son valencias libres y entre C1 y C2 hay una insaturación etilénica; Q = H; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como vigabatrin; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 0 y R0 si se define como para gabapentina con n= 0; R1 = H; R2 es el radical 3, 4- dihidroxibencilo; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como ácido 2- amino- 3- (3, 4- dihidroxifenilpropanoico (dopa); Los productos adicionales empleados para dolor crónico y que pueden ser usados como precursores de R en la Fórmula (I) son lamotrigina, topiramato, zonisamida, carbamazepina, felbamato, amineptina, amoxapina, demexiptilina, desipramina, nortriptilina, tianeptina. De manera general, los fármacos precursores de R son sintetizados de conformidad con los procedimientos descritos en "The Merck Index, 12ava Ed." (1996). Cuando los fármacos precursores de R presentan en la molécula el radical de Fórmula (II A), pueden ser obtenidos como se describe en WO 00/79658. Los compuestos precursores de B caen en los grupos mencionados anteriormente pueden ser sintetizados conforme a los métodos bien conocidos y mencionados por ejemplo en "The Merck Index, 12ava ed." Incorporada a la presente como referencia.

En la Fórmula (III), Y3 es seleccionado de los siguientes radicales bivalentes: (Yl) (Y2) (Y3) (Y4) (Y5) (Y6) (Y7) (Y8) (Y9) (Y10) (YI 1) (Y18) "(Y12) (Y13) (Y14) (Y15) (Y16) (Y17) Entre las Y3 preferidas se encuentras los siguientes: (Y12), que tiene tanto las valencias libres en posición orto como en el átomo de nitrógeno; (Y16) con ambas valencias fijadas a los heteroátomos, Y1 (pirazol) 3, 5- disustituido. Los precursores de Y como se definen por la Fórmula (III), en la cual la valencia libre del oxígeno es saturada con H y la valencia libre del átomo de carbono que permanece al final es saturada con un grupo carboxílico o hidroxílíco, son productos disponibles en el mercado o pueden ser obtenidos de acuerdo con los procedimientos bien conocidos. En la Fórmula (I), los precursores de B preferidos para sintetizar los nitrooxi-derivados a ser empleados en la presente invención son los siguientes: ácido ferúlico y N-acetilcisteina, los fármacos precursores adecuados son gabapentina, norvalina, arginina, pregabalina, (S)-3-isobutilGABA, agmatina y vigabatrin. Los compuestos preferidos de Fórmula (I) de la presente invención son los siguientes: ácido 1- (nitrooximetil) benzoilaminoetil] ciclohexanodecanoico (XVA), (XVA) ácido 1- [3- (n¡trooximetil)bencilaminometil]-ciclohexanoacético (XVI) (XVIA) ácido 1- [2- (nitrooximetil) bencilaminometil]- ciclohexanoacético CXVHA.) ácido 1- (4- nitrooxibutanoilaminometil)-cicloriexanoacético CxvmA) ácido 1- (n¡trooximetoxicarbonilaminomet¡l)-cicIohexanoacético (XIXA) (XIXA.) ácido 1-{[4- nitrooximetil) benciloxi]metoxicarbonilaminometil}-ciclohexanoacético (XXA) ( XA) ácido 1- {[3- (nitrooximetil) benzoiloxi] metoxicarbonilaminometil}- ciciohexanoacético (XXIA) (XXIA) ácido 1- {[2- (nitrooximetil) metoxicarbonilaminometil}- ciciohexanoacético (XXI IA) (XXIIA) ácido 1- [3- (nitrooximetil) fenoxicarbonilaminometil]-ciclohexanodecanoico (XXIIIA) ácido {2- metox¡-4-[(1E)- 3- [4- (nitrooxibutoxi)- 3- oxa- 1-propenilfenoxi]- carboxilaminometil}- ciciohexanoacético (XXIVA) (XXTVA) ácido 3(S)- [4- (nitrooximetil) benzoilaminometil]- 5- metil hexanoico (XXVA) (XXVA) ácido 3(S)- [3- (nitrooximetil) benzoilaminometil]- 5- metil-hexanoico (XXVIA) (XXVIA) ácido 3(S)- [2- (nitrooximetil) benzoilaminometil]- 5- hexanoico (XXVII A) (XXVIIA) Ácido 3-(S)- [4- (nitrooxibutanoil) aminometil]- 5- metil hexanoico (XXVmA) ácido 3(S)-[4- (nitrooximetoxicarbonil) aminometil]- 5- metil hexanoico (XXIXA) (XXIXA.) ácido 3(S)-{[2- (nitrooximetil)benzoiloxi] metoxicarbonilaminometii}- 5- metil- hexanoico (XXXA) (XXXA) ácido 3(S){[3- (nitrooximetil) benzoiloxi]metoxicarboniiaminometil}-5-metil-hexanoico (XXXIA) (XXXIA) ácido 3(S)-[4- (nitrooximetil) benzoiloxi]metox¡carbonilaminometil}-5-metiI- hexanoico (XXXIIA) (XXXIIA) ácido 3(S)-a(3- nitrooximetil) fenoxicarbonilaminometil]- 5- metil-hexanoico (XXXI II A) (??????) ácido 3(S)-{2- metoxi- 4- [(1 E)- 3- [4- (nitrooxibutoxi]- 3-propenilfenoxi] carbonil-aminometil}- 5- metil- hexanoico (XXXIVA), (XXXIVA) ácido 1-[4- (nitrooxibutiloxicarbonil) aminometil]-ciclohexanoacético (XXXVA) (XXXVA) Los compuestos de la invención pueden ser usados también en forma de las sales correspondientes con cationes aceptables farmacéuticamente, tales como las sales de metales alcalinos. Al tener un átomo de nitrógeno salificable en su molécula, por ejemplo cuando en la Fórmula (I) cO = 1 e Y = porción de la Fórmula (III), los compuestos de la presente invención pueden ser transformados en las sales correspondientes por reacción en un solvente orgánico, tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, con una cantidad equimolar de un ácido orgánico o inorgánico correspondiente. Ejemplos de ácidos orgánicos son ácidos oxálico, tartárico, maleico, succínico y cítrico. Ejemplos de ácidos inorgánicos son ácidos nítrico, clorhídrico, sulfúrico y fosfórico. Se prefieren las sales de nitrato. Los compuestos de la invención han mostrado poseer una actividad mejorada para el tratamiento del dolor crónico, en particular el dolor neuropático, concerniendo tanto al sistema nervioso central como periférico. Además, sorprendentemente se encontró que los compuestos de la invención tienen un efecto mejorado no solamente reduciendo el dolor neuropático, sino también mostrando inesperadamente una verificación sobre el progreso de la condición patológica que induce el dolor neuropático. Cuando por ejemplo los fármacos de la invención son administrados a sujetos diabéticos para terapia contra el dolor neuropático diabético, se encontró que los compuestos son capaces no solamente de reducir neuropatías, sino también de disminuir las complicaciones inducidas por diabetes, por ejemplo sobre vasos sanguíneos y lo el aparato renal. Los compuestos de la presente invención son en particular efectivos en el tratamiento de dolor neuropático y dolor post-infarto. Los compuestos de la invención pueden ser también empleados en combinación o en mezcla con donadores de NO bien conocidos. Dichos compuestos contienen por ejemplo uno o más grupos ONO2 u ONO en su molécula. Los donadores de NO que pueden ser usados en asociación con los compuestos de la invención podrían satisfacer la prueba in vitro descrita a posteriormente. Este texto concierne a la generación de óxido nítrico por donadores de NO en presencia de células endoteliales (método a) o plaquetas (método b), por ejemplo nitro-glicerina, nicorandil, nitroprusiato, etc. a) Células endoteliales Células de la vena umbilical humana plaqueadas con densidad de 103 células/pocilio, se incubaron 5 minutos con concentraciones escalares de donadores de NO (1-100 Mg/ml). El medio de incubación (solvente fisiológico, es decir Tyrode) se analizó entonces para averiguar la habilidad para generar NO por medio de: 1) detección de óxido nítrico por quimioluminiscencia, 2) determinación de cGMP GMP cíclico No. 2715 de Merck Index, mencionado anteriormente). En cuanto a lo que concierne al análisis por quimioluminiscencia, una alícuota de 100 µ? se inyectó en la cámara de reacción de un analizador por quimioluminiscencia que contenía ácido acético glacial y ioduro de potasio. Los nitritos/nitratos presentes en el medio en dichas condiciones se convirtieron en NO, el cual es entonces revelado debido a su reacción con ozono, con la consecuente producción de luz. Como es usual en dispositivos que miden quimioluminiscencia, la luminiscencia producida es directamente proporcional a los niveles de NO generados y puede medirse por medio de la unidad fotomultiplicadora adecuada de un analizador por quimioluminiscencia. El fotomultiplicador tornó la luz incidente en voltaje eléctrico, que es entonces registrada cuantitativamente. En lo referente a la curva de calibración, obtenida con concentraciones esclares de nitrito, ha sido posible evaluar cuantitativamente la concentración del NO generado. Por ejemplo, a partir de la incubación de 100 µ? de nicorandil, se generó una cantidad de aproximadamente 10 µ? de NO. A fin de determinar cGMP, se centrifugó una cantidad de medio de inoculación (100 µ?) 20 s a 1000 rpm. Se descartó el sobrenadante y se trató el sedimento con regulador de fosfato congelado (pH 7.4). Los niveles de cGMP producidos fueron evaluados por ensayo inmuno-enzimático con reactivos específicos. De estos experimentos resultó que en dichas condiciones experimentales la incubación con uno de los varios donadores de NO probados causó un notable incremento de cGMP en comparación con los valores obtenidos en ausencia de un donador de NO. Por ejemplo, después de incubación con 100 µ? de nitroprusiato de sodio se registró un incremento de 20 veces en comparación con el valor correspondiente obtenido incubando el vehículo solo sin donador de NO. b) Plaquetas Se usaron plaquetas humanas lavadas, obtenidas como se describió en Radomski y colaboradores, (Br. J. Pharmacol. 92, 639-1987). Se incubaron cantidades de 0.4 mi 5 minutos con concentraciones escalares de donadores de NO (1-100 pg/ml). El medio de incubación (es decir Tyrode) se analizó entonces a fin de determinar la habilidad para generar NO por revelado de óxido nítrico con la técnica quimioluminiscente y determinación de cGMP usando el procedimiento descrito previamente para el análisis llevado a cabo sobre células endoteliales. En cuanto al ensayo por quimioluminiscencia, también en este caso con base en una curva de calibración graficada con concentraciones escalares de nitrito, ha sido posible definir cuantitativamente la concentración del NO generado. Por ejemplo, después de incubación de 100 µ? de nicorandil, se generó una cantidad de 35 µ? de NO.

Para determinar cGMP, también en estas condiciones experimentales resultó que la incubación con uno de los varios donadores de NO probados causó un notable incremento de cGMP en comparación con los valores obtenidos en ausencia de un donador de NO. Por ejemplo, después de incubación con 100 µ? de nitroprusiato de sodio, se registró un incremento de 30 veces en comparación con el valor obtenido incubando el vehículo solo sin donador de NO. Los donadores de NO preferidos son aquellos que contienen en la molécula radicales de los fármacos siguientes; aspirina, ácido salicílico, ibuprofeno, paracetamol, naproxeno, diclofenaco, flurbiprofeno. Estos compuestos preferidos son sintetizados como se describe en las Solicitudes de Patentes WO 95/2064 , WO 97/16405, WO 95/09831 , WO 01/12584. Los compuestos de la invención pueden ser obtenidos de conformidad con los procedimientos de síntesis descritos en la presente posteriormente. De manera general, si estuvieran presentes en la molécula del fármaco varios grupos reactivos, tales como COOH y/o HX, en donde X es O, S o NH, pueden ser protegidos antes de la reacción conforme a los procedimientos conocidos de la literatura, por ejemplo como se describe en Th. W. Greene en "Protective Groups In Organic Synthesis", Harvard University Press, 1980. Sin embargo la protección de estos grupos no es estrictamente necesaria para obtener los compuestos de la presente invención.

Para preparar los compuestos de la presente invención, cuando kO = 0, la función amina del fármaco analgésico se hizo reaccionar con un compuesto reactivo de precursor del enlazador C, si bO = 0, o del precursor del enlazador B cuando bO = 1. Cuando en la Fórmula (I) bO = 0, el fármaco analgésico fu hecho reaccionar generalmente con uno de los siguientes compuestos: 1. Si kO = 0 y la función de enlace con el fármaco analgésico es una función amida, el compuesto que reacciona con el fármaco se obtuvo como sigue. Los compuestos iniciales son haluros de acilo de Fórmula Hal- Y -CO-Hal, en donde Y1 es Y como se definió anteriormente pero sin el átomo de oxígeno que enlaza a N02 y Hal = Cl, Br, I. Estos compuestos cuando no están disponibles en el mercado, pueden ser obtenidos de conformidad con un proceso bien conocido en el arte, por ejemplo a partir de los ácidos correspondientes con cloruro de tionilo u oxalilo, haluros de P1" o PIV, en solventes inertes en las condiciones de reacción tales como tolueno, cloroformo, DMF, etc. El haluro de acilo que tiene la fórmula reportada anteriormente, se hizo reaccionar con un agente condensador del grupo carboxilico, tal como N-hidroxisuccinimida (SIMD-N-OH) de acuerdo a los métodos conocidos del arte, por ejemplo en solventes halogenados en la presencia de una base a temperatura ambiente, obteniendo el éster de N-hidroxisuccinimida como se ilustra en el esquema de reacción siguiente: SIMD-N-OH +Hal-Y CO-Hal ? SIMD-N-0-CO-Y Hal 1a. El éster de hidroxisuccinimida se hizo reaccionar con la función amina del fármaco analgésico a temperatura ambiente en solventes alcohólicos y/o clorados, en presencia de una base orgánica o inorgánica de acuerdo con el siguiente esquema: SIMD-N-O-CO-YrHal + RNRicH ? R-NR1c-CO-Y -Hal (2A) 1-1. Alternativamente, en vez de emplear los haluros de acilo mencionados anteriormente, puede usarse hidroxi ácidos que tengan la fórmula HO-Y1-COOH, en donde Y1 es como se definió anteriormente, que se hicieron reaccionar con N-hidrox'isuccinimida en presencia de un agente activador del grupo carboxílico, tal como DOC, en solventes halogenados a temperatura ambiente de acuerdo con el siguiente esquema: SIMD-N-OH + HO-Y-i-COOH ? SIMD-N-O-CO-?-,-?? 1-1.a. El compuesto obtenido en 1-1 se hizo reaccionar con la función amina del fármaco analgésico en las condiciones mencionadas en 1 a de conformidad con el siguiente esquema de reacción SIMD-N-O-CO-YrOH + RNR1cH ? R-NR1c-CO-Yi-OH (2B) 1b. Cuando en la fórmula (I), kO = 1 con K = CO, la función de enlace con el fármaco analgésico es una función carbámica. RNRicH del fármaco se hizo reaccionar con un haloformiato de fórmula Hal-Y-i-OCO-Hal, en donde Yi es como se definió anteriormente. Generalmente, el haloformiato empleado está disponible en el mercado o puede ser obtenido a partir de los alcoholes correspondientes por reacción con trifogeno en presencia de una base orgánica de conformidad con métodos bien conocidos en el arte. La reacción del haloformiato con el fármaco se lleva a cabo en una mezcla de solventes a temperatura ambiente y en presencia de una base, por ejemplo en agua y dioxano o cloruro de metileno y DMF. El esquema de reacción es el siguiente: Hal-YrOCO-Hal + RNR1cH ? RNR^-CO-O-Y^Hal (2C) 1c. Preparación de nitrooxi-derivados de amidas y carbamatos obtenidos con los procedimientos mencionados anteriormente (bO = 0). Cuando los compuestos obtenidos con la reacción descrita anteriormente tienen la fórmula R-NTVCO-Yi-Hal (2A) o R-NRic-CO-OY Hal (2C), los nitrooxi-derivados correspondientes se prepararon haciendo reaccionar (2A) o (2C) con AgN03 en un solvente orgánico tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, a una temperatura desde 20 ° a 100 °C de acuerdo con el esquema: R-NR1c-CO-Y Hal (2A) + AgN03 ? R-NRic-CO-Y NOs R-NR1c-CO-0-Y Hal (2C) + AgN03 ? R-NR1c-CO-0-Y N02 Cuando ios compuestos obtenidos con las reacciones descritas anteriormente tienen la fórmula R-NR1c-CO-Yi-OH (2B), el grupo hidroxilo fue sometido a halogenación, por ejemplo con PBr3, PCI5, SOCI2, PPh3 + l2 a temperatura ambiente, luego se hace reaccionar con AgN03 en un solvente orgánico, tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano en las condiciones mencionadas anteriormente. Se obtuvieron nitrooxi-derivados que tienen la fórmula R-NRic-CO-Yi-N02. 1d. Cuando en la Fórmula (I), bO = 0, kO = 1 y por ejemplo K = (1C), se efectuaron las etapas siguientes. La función amina del fármaco se hizo reaccionar con cloroformiato de clorometilo disponible comercialmente CIC(0)OCH2CI. El compuesto R-NRic-(CO)-OCH2CI asó obtenido se hizo reaccionar con HO-Y1-COOH en medio básico como se indica en 1a para dar un compuesto de fórmula R-NRic-K-(CO)-Yi-OH, que se hizo entonces reaccionar como anteriormente en c para dar los nitrooxi-derivados correspondientes. 2. Cuando en la fórmula (I), bO = cO = 1, la síntesis para dar los nitrooxi-derivados correspondientes involucra tres etapas. En la primera etapa, se obtuvieron amidas (en la fórmula (I) kO = 0) que tienen sustituyentes que contienen grupos Hal (Hal = Cl, Br, I) o carbamatos (en la fórmula (I) kO = 1) que tiene sustituyentes que contienen grupos Hal como se especifica posteriormente. 2a. Para preparar amidas sustituidas con halógeno, la función amina del fármaco se hizo reaccionar con un éster de N-hidroxisuccinimida obtenida de un haluro de acilo de fórmula P-X2-COHal, en donde: - X2 y Hal son como se definieron anteriormente, - P = HX en el cual X es como se definió anteriormente o un grupo carboxílico protegido por ejemplo con el correspondiente éster ter-butílico, Con N-hidroxisuccinimida (SIMD-N-OH) de acuerdo a los métodos conocidos en el arte, por ejemplo a temperatura ambiente en solventes halogenados, en presencia de una base, para dar el compuesto de fórmula R-NR c-CO-X2-P que, cuando P = HX, se hizo reaccionar con un compuesto de fórmula Hal-Y-i-CO-Hal en donde Hal e Y1 son como se definieron anteriormente. El esquema de reacción se reporta en la presente a continuación: SIMD-N-OH + P-X2-COHal ? SIMD-N-O-CO-X2-P SIMD-N-O-CO-X2-P + RNRicH ? R-NR1c-CO-X2-P (3A) R-NR1C-CO-X2-XH + Hal-YrCOHal ?R-NRic-CO-X2-X-CO-Y Hal (3A*) Cuando en la fórmula (3A) P = grupo éster como se definió anteriormente, la función carboxílica puede ser restaurada con procedimientos conocidos, por ejemplo reaccionando con HCI anhidro en acetato de etilo o dioxano si el éster inicial es éster ter-butílico. El ácido obtenido así se hizo reaccionar con un alcohol halogenado de fórmula Hal-Y1-OH. El alcohol halogenado está disponible comercialmente. 2a.1. Alternativamente, el RNR-icH del fármaco se hizo reaccionar con un éster de N-hidroxisuccinimida, obtenido de un ácido de fórmula P-X2-COOH, en donde P y X2 son como se definieron anteriormente, y N-hidroxisuccinimida (SIMD-N-OH), en presencia de diciclohexilcarbodiimida u otro agente condensador de conformidad con métodos bien conocidos en el arte, por ejemplo a temperatura ambiente en solventes halogenados para dar el compuesto R-NRlc-CO-X2-P (3A) por medio del siguiente esquema: SIMD-N-OH + P-X2-COOH ? SIMD-N-O-CO-X2-P SIMD-N-O-CO-X2-P + RNR1c-CO-X2-P (3A) El compuesto de fórmula (3A) se hizo entonces reaccionar como se describe en (3?'). 2b. Preparación de carbamatos sustituidos con halógeno A partir del compuesto Hal-YrO-CO-X XH (4A), y trifosgeno en presencia de una base orgánica un haloformiato de fórmula Hal-Y-i-0-CO-X2-XCO-Hal, se preparó de conformidad con el esquema de reacción reportado en 1b. El compuesto (4A) se obtuvo haciendo reaccionar un alcohol de fórmula Hal-Y-i-OH con HX-X2-COOH. El haloformiato así obtenido se hizo reaccionar con la función amina del fármaco de conformidad con procedimientos bien conocidos, por ejemplo en DMF y/o cloruro de metileno en presencia de una base a temperatura ambiente por medio del esquema siguiente: Hal-Yi-0-CO-X2-XCO-Hal + RNRicH ? R-NR1c-CO-X-X2-COO-Y Hal (3B) 2c. Preparación de nitrooxi-derivados desde amidas y carbamatos obtenidos en 2a. o 2b. Compuestos (3?') o (3B) reaccionan en un solvente orgánico, tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano a través del halógeno que permanece al final con AgN03, para dar los nitrooxi-derivados correspondientes. El solicitante encontró sorprendente e inesperadamente que compuestos de la presente invención mostraron una actividad más alta sobre el dolor cónico que los precursores correspondientes. Cuando compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, pueden ser empleados en forma racémica, como mezcla de diastereomeros o enantiómeros, como enantiómeros o diastereomeros puros. Los compuestos tendrían asimetría geométrica, los compuestos pueden ser usados en la forma cis o trans. Los compuestos de la presente invención son formulados en las composiciones farmacéuticas correspondientes para administración oral, parenteral y tópica de conformidad con técnicas bien conocidas en el arte con los excipientes usuales: por ejemplo como se describe en "Remington's Pharmaceutical Sciences 15ava edición". La cantidad sobre base molar del ingrediente activo en estas composiciones es igual o inferior que la cantidad máxima esperada para los fármacos precursores. Debido a la excelente tolerancia, pueden emplearse también dosis más altas. Las dosis diarias a ser administradas son aquellas de los fármacos precursores o eventualmente inferiores. Dichas dosis diarias pueden encontrase por ejemplo en "Physician's Desk Reference". Los siguientes ejemplos son para ilustrar adicionalmente pero no limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis del ácido 1- G4- (nitrooximetil)benzoilaminoetill cíclohexanoacético (Fórmula XVA) A) Síntesis de 4- (clorometíl) benzoato de N-hidroxisuccinimidilo A una solución de N-hidroxisuccinímida (1.37 g, 11.94 mmoles) en cloruro de metileno (30 mi), se añadió trietilamina (1.66 mi, 11.94 mmoles). A la solución así obtenida, enfriada en baño de agua/hielo, se añadió lentamente una solución de cloruro de 4- (clorometil)benzoílo (2.26 g, 11.94 mmoles) en cloruro de metileno (20 mi). Cuando la adición fue total, la mezcla se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se secó entonces bajo vacío para dar 4.84 g de un sólido blanco (mezcla del compuesto deseado y cloruro de trietilamonio con rendimiento cuantitativo) que se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

B) Síntesis de ácido 1-r4-(clorometiQ benzoilaminoetill cíclohexanoacético A una suspensión de ácido 1- (aminometil)c¡clohexanoacético (gabapentina, 2.25 g, 13.13 mmoles) en etanol absoluto (100 mi) se añadió trietilamina (3.66 mi, 26.27 mmoles) para dar una solución clara. En la solución asi obtenida, y enfriada en un baño de agua/hielo, se goteó una solución de la mezcla equimolar de cloruro de trietilamonio y 4-(clorometil)benzoato de N-hidroxisuccinimidilo (4.84 g, 11.94 mmoles) en cloruro de metileno (300 mi) obtenido en A). Después de agitar aproximadamente 4 horas a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla. (100 mi) y la solución se extrajo con una solución acuosa de ácido clorhídrico al 4 %. Se secó la fase orgánica bajo vacío para dar 3.85 g del producto deseado como un sólido blanco.

C) Síntesis de ácido 1-G4- (nitrooximetil) benzoilaminometill ciclohexanoacético A una suspensión de ácido 1- [4- (clorometil) benzoilaminometil] ciclohexanoacético (4.01 g, 12.39 mmoles) en acetonitrilo (250 mi) se añadió nitrato de plata (2.11 g, 12.39 mmoles). La mezcla se agitó a 60 °C bajo vacío al abrigo de la luz, se añadió nitrato de plata en cinco alícuotas en aproximadamente 20 horas. La mezcla se calentó por 24 horas, añadiendo otros cinco equivalentes del nitrato de plata además de las ya añadidas. La sal así formada se separó por filtración, a la mezcla se añadieron acetato de etilo (200 mi) y una solución acuosa de ácido clorhídrico al 2 %. Las sales insolubles precipitadas se separaron por filtración y la fase orgánica se secó bajo vacío. El material crudo así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel con n-hexano/acetato de etilo (6/4 (v/v) como eluyente. El producto así obtenido se cristalizó desde acetato de etilo/n-hexano para dar 2.45 g de un sólido blanco con p.f. = 127-128 °C. 1H-NMR (CDCI3) ppm : 7.86 (2H, d); 7.50 (2H, d); 7.06 (1 H, t); 5.49 (2H, s); 3.54 (2H, d); 2.43 (2H, s); 1.53 (10H, m).

EJEMPLO 2 Síntesis de ácido 1- (nitrooximetoxicarbonilaminometil) ciclohexanoacético (Fórmula XiXA) A) Síntesis de ácido 1- (dorometoxicarbonilaminometiO ciclohexanoacético A una solución de ácido 1- (aminometil) ciclohexanoacético (gabapentina, 2.00 g, 11.68 mmoles) en una mezcla de agua (30 mi) y dioxano (20 mi), se añadió diisopropiletilamina (4.06 mi, 23.36 mmoles). En la solución así obtenida, y enfriada en un baño de agua/hielo, se añadió por goteo lento cloroformiato de clorometilo (1.25 mi, 14.02 mmoles) disuelto en dioxano (20 mi). Al final de la adición, la mezcla se mantuvo en reposo 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió entonces en una solución de ácido clorhídrico al 4 %, hasta el valor final de pH de aproximadamente 2. Se añadió acetato de etilo y se secó la fase orgánica bajo vacío para dar 2.87 g de un aceite amarillo claro que se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

B) Síntesis de ácido Hnitrooximetoxicarbonilaminometil) ciclohexanoacético A una solución de ácido 1- (clorometoxicarbonil aminometil)ciclohexanoacético (2.87 g, 10.92 mmoles) en acetonitrilo (25 mi), se añadió nitrato de plata (3.71 g, 21.84 mmoles). La mezcla se agitó 3 horas bajo vacío a abrigo de la luz a 40 °C. La sal precipitada se separó por filtración y se añadió a la mezcla acetato de etilo (30 mi) y una solución al 2 % de ácido clorhídrico. Las sales así formadas se eliminaron por filtración y la fase orgánica se secó al vacío. El producto oleoso así obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo 6/4 (v/v) como eluyente para dar 2.68 g de aceite incoloro. 1H-NMR (CDCI3) ppm: 6.03 (2H, s); 5.51 (1H, t); 3.30 (2H, d), 2.36 (2H, s); 1.47 (10H, m).

EJEMPLO 3 Síntesis de 1- [3- (nitrooximetiQ fenoxicarbonilaminoetill ciclohexanoacético (Fórmula XXIIIA) A) Síntesis de ácido 1- G3- (bromometil) fenoxicarbonilaminometill ciclohexanoacético A una suspensión de 3- bromometilfenol (0.50 g, 2.67 mmoles) en cloruro de metileno (8 mi), se añadieron en frío carbonato de bis (triclorometilo) (trifosgeno, 0.368 g, 1.24 mmoles) disuelto en cloruro de metilo (2 mi) y diisopropiletilamina (0.466 mi, 2.67 mmoles). La solución así obtenida se agitó una noche a temperatura ambiente y luego se reflujo por 2 horas. Esta solución fría se goteó entonces en una suspensión de ácido 1-(aminometil) ciclohexanoacético (gabapentina, 0.911 g, 5.35 mmoles) y diisopropiletilamina (0.932 mi, 5.35 mmoles) en dimetilformamida anhidra (4 mi). Después de 3 horas de agitación, se añadió a la mezcla acetato de etilo y se lavó con una solución al 4 % de ácido clorhídrico. La fase orgánica se secó al vacío y el producto crudo asó obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con n-hexano/acetato de etilo 1/1 (v/v) como eluyente. Se obtuvo el producto deseado como un aceite (0.100 g) que se empleó sin purificación adicional.

B) Síntesis de ácido 1-í3-(nitrooximetil) fenoxicarbonilaminometill ciclohexanoacético A una suspensión de 1- [3- (bromometil) fenoxicarbonilaminometil] ciclohexanoacético (0.100 g, 0.26 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) se añadió nitrato de plata (0.100 g, 0.59 mmoles). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno al abrigo de la luz. La sal así formada se separó por filtración y se añadió a la mezcla de acetato de etilo (5 mi) y una solución de ácido clorhídrico al 2 %. Las sales se separaron por filtración y la fase orgánica se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con cloruro de metileno/metanol 97/3 (v/v) como eluyente, para dar 0.080 g de producto como un aceite. 1H-NMR (CDC ) ppm: 7.38 (1 H, t); 7.22 (3H, m); 5.68 (1 H, t); 5.43 (2H, s); 3.34 (2H, d); 2.41 (2H, s); 1.49 (10H, m).

EJEMPLO 4 Síntesis de ácido 1- G4- (nitrooxibutiloxicarbonil) aminometillciclohexanoacético (Fórmula XXXV A) A) Síntesis de 1- G4- (clorobutiloxicarbonil) aminometinciclohexanoacético A una solución de ácido 1- (aminometil) ciclohexanoacético (1.95 g, 11.4 mmoies) en dioxano/agua (1 :1 , 40 mi), se añadió N, N-diisopropiletilamina (4.00 mi, 23.0 mmoies) y la solución se enfrió a 0 °C. Luego se añadió lentamente cloroformiato de 1- clorobutilo (1.30 mi, 0.50 mmoies) y se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente y se mantuvo 5 horas bajo agitación. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con ácido clorhídrico al 4 %, se deshidrató, y se secó al vacío, para dar 2.87 g de aceite incoloro que se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

B) Síntesis de ácido 1-í4-(¡odobutiloxicarbon¡Daminometin ciclohexanoacético A una solución de ácido 1- [4- (clorobutiloxicarbonil)aminometil] ciclohexanoacético (1.68 g, 5.70 mmoies) en acetonitrilo (20 mi), se añadió ¡oduro de sodio (8.48 g, 57.0 mmoles) y la mezcla de reacción se reflujo 5 horas bajo agitación. El solvente se eliminó entonces al vacío y el residuo se trató con cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua, se deshidrató y secó al vacío para dar 2.12 g de un producto oleoso que se empleó en la siguiente etapa sin purificación.

C) Síntesis de ácido 1-r4-(nitrooxibut¡loxicarbonil) aminometillciclohexanoacético A una solución de ácido 1- [4- (iodobutiloxicarbonil) aminometil] ciclohexanoacético (2.12 g, 5.30 mmoles) en acetonitrilo (25 mi), se añadió nitrato de plata (2.42 g, 14.2 mmoles). La mezcla se agitó 5 horas a 40 °C bajo atmósfera de nitrógeno y al abrigo de la luz, luego se filtró sobre celita y se concentró. El residuo se trató con cloruro de metileno y se extrajo con una solución al 4 % de ácido clorhídrico. Las sales así formadas se separaron por filtración y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se deshidrató y se secó al vacío. El residuo oleoso se disolvió en éter etílico se filtró sobre celita y se secó al vacío para dar 1.64 g de un producto oleoso. H-NMR (CDCI3) ppm: 5.65 (1 H, m); 4.49 (2H, t); 4.12 (2H, t); 3.23 (2H, d); 2.34 (2H, t); 1.9- 1.7 (4H, m); 1.6- 1.3 (10H, m).

EJEMPLO F1 Evaluación de la actividad analgésica de los compuestos de la invención por la Prueba de Writhing (Vinegar y colaboradores, 1979) Nueve grupos de ratones machos Swiss (20-25 g, Charles River), de 10 animales cada uno, recibieron por administración oral a través del tubo gástrico (sonda) gabapentina en una cantidad desde 1 a 10 mg/kg o el compuesto de la invención (XXVA, Ejemplo 1), en los sucesivo NO-gabapentina, en una cantidad desde 1 a 10 mg/kg disuelta en solución salina. Una hora después de administración de las soluciones de compuesto, a través de inyección intraperitoneal, los ratones recibieron una solución de ácido acético glacial (0.5 mi, 0.6 %). En 15 minutos posteriores a la administración de ácido acético, se contó el número de contracciones abdominales en cada animal. El estudio se llevó a cabo a ciegas. Los resultados reportados en el Cuadro 1 se dan como el número de contracciones en el tiempo de observación (15 minutos). Los resultados muestran que NO-gabapentina es más activo que el fármaco precursor en la inhibición de la cantidad de contracciones abdominales.

EJEMPLO F2 Evaluación de la actividad analgésica de los compuestos de la invención por la prueba de lamido de patas Tres grupos de ratones machos Swiss (20-25 g, Charles River), cada uno de diez animales, recibieron por administración oral como en el Ejemplo F1 gabapentina en una cantidad de 3 mg/kg (17.5 pm/kg) o el compuesto de fórmula (XVA, Ejemplo 1 ), en lo sucesivo NO-gabapentina, en una cantidad de 3 mg/kg (8.5 pg/kg) disuelta en solución salina. El grupo control recibió un volumen igual de solución salina. Una hora después de administración de las soluciones del compuesto, se inyectó a los ratones con formalina en las patas (10 pl). La inyección de formalina indujo una reacción bifásica. En primera fase (fase I, 0-15 minutos) se observó una inflamación aguda; en la segunda fase (fase II, 15-30 minutos) tuvo lugar una liberación de mediadores químicos como en el dolor neuropático. En 30 minutos posteriores a la inyección de formalina, en cada animal, se registró el tiempo en segundos en los cuales el animal se lamió las patas. Se llevó a cabo el análisis a ciegas. Los resultados reportados en el Cuadro 2 son expresados como el tiempo completo en segundos en los cuales se observó el lamido de patas en los animales durante la primera y la segunda fase definidas anteriormente. Los resultados mostraron que NO-gabapentina es más activa que el fármaco inicial en la inhibición del lamido de las patas en primera fase aunque se administra en una dosis molar correspondiente a 50 % de gabapentina. Por estas razones, en la segunda fase NO-gabapentina es menos efectiva.

EJEMPLO F3 Evaluación de la actividad analgésica de los compuestos de la invención en modelos animales de dolor neuropático Se probaron los efectos antinoceptivo del compuesto de fórmula (XVA, Ejemplo 1 ), en lo sucesivo NO-gabapentina, en el modelo de dolor neuropático constituido por el daño por constricción crónica del nervio ciático de rata. Se usó como fármaco de referencia el compuesto precursor gabapentina. Se obtuvo la mononeuropatla periférica unilateral de conformidad con el método descrito por Bennet GJ y Xie YK, Pain (33) 1988: 87-107. Se usaron para las condiciones, las poblaciones muestra que variaron de 8 a 12 ratas (machos SD que pesaron 250-300 g). el efecto antinoceptivo de los fármacos se determinó por medición del umbral de vocalización (VTPP) provocada por presión sobre las patas tanto en los lados dañados como en el control. La prueba se efectuó en el día 14 post-lesión. Todos los compuestos fueron probados para efectos antinoceptivos agudos. Se determinaron los efectos agudos en 60 minutos después de una inyección ¡ntraperitoneal (i.p.) única de los fármacos antes de la prueba.

Cada grupo de las ratas recibió gabapentina en la dosis de 30 mg/kg (175 pmoles/kg), o una dosis equimolar de NO-gabapentina (175 pmoles(kg), o el mismo volumen de vehículo (Grupo Control). Los fármacos se disolvieron (20 mg/ml) en vehículo que contenía solución salina: DMSO: aceite de Ricino (68:8:24).

Los resultados se reportan en el Cuadro 3 y mostraron que NO-gabapentina fue más eficiente que gabapentina.

CUADRO 1 Evaluación de la actividad analgésica de gabapentina y NO-gabapentina en el experimento F1 (Prueba de Writhing) Tratamiento Dosis (mg/kg) Número de contracciones Controles - 39 Gabapentina 1 32 NO-gabapentina 1 24 Gabapentina 3 22 NO-gabapentina 3 15 Gabapentina 10 27 NO-gabapentina 10 15 CUADRO 2 Evaluación de la actividad analgésica de qabapentina y NO-gabapentina en el Experimento F2 (patas de las ratas inyectadas con formalina) CUADRO 3 Evaluación de la actividad analgésica de NO-gabapentina en el Experimento F3 (modelo de dolor neuropático)

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Nitrooxi-derivados o sales de los mismos que tienen la siguiente Fórmula General (I): R-NR1c-(K)ko-(B)bo-(C)c0-N02 (0 en donde: cO es 0 o 1 ; bO es 0 o 1 , con la condición de que aO y bO no puedan ser simultáneamente 0; kO es 0 o 1 ; R es el radical de un fármaco analgésico para dolor crónico: R-|C es H o alquilo recto o ramificado con desde 1 a 5 átomos de carbono; K es (CO) o el radical bivalente (10) que tiene la Fórmula siguiente: i (1-C) en donde el grupo carbonilo está enlazado a ??; Rt y R't iguales o diferentes, son H, C-i-Cio-alquilo, fenilo o bencilo, -COORy, en el cual Ry = C-i-C-io-alquilo, fenilo, bencilo; B = TB = X2-TB1- en donde: TB = (CO) o X, en el cual X = O, S, NH; con la condición de que: cuando bO = 1 y kO = 0, entonces TB = (CO); cuando bO = 1 y kO = 1 ; siendo K = (CO), entonces TB = X como se definió anteriormente; TBi = (CO) o (X), en donde X es como se definió anteriormente; cuando cO = 0, entonces ??? - 0-; X2 es un grupo puente bivalente tal como el precursor correspondiente de B, que tiene la Fórmula Z-TB-X2-TBI-Z' en la cual Z, ?' son independientemente H u OH, es seleccionado de los compuestos siguientes: - aminoácidos, L-camosina, (Cl), penicilamina (CV), N-acetilpenicilamina (CVI), cisteína (CVII), N-acetilcisteina (CVIII): (CVI) (CVH) (CVIII) ¡ - hidroxiácidos: ácido gálico (DI), ácido ferúlico (Dll), ácido gentísico (Dlll), ácido cafeíco (DV), ácido hidra cafeíco (DVI), ácido p-cumárico (DVII), ácido vainíllico (DVIII), ácido siríngico (DXI): - polialcoholes aromáticos: hidroquinona (EVIII), metoxihidroquinona (EXI), hidroxihidroquinona (EXII), alcohol coniferilico (EXXXII), alcohol 4-hidroxifenetiíllco (EXXXIII), alcohol p-cumárico (EXXXIV): C = radical bivalente que tiene la Fórmula -Tc-Y-; en donde: Tc = (CO) o X que es como se definió anteriormente; con la condición de que cuando bO = o y kO = 1 ; - Tc = (CO) cuando K = (1 C), - Tc = X como se definió anteriormente cuando K = (CO); Y tiene uno de los siguientes significados: I I - -[CU - Y3 - [CU -O- (??) RTTX' RTEDC en donde: nIX es un entero de 0 a 5, ni IX es un entero de 1 a 5, RTix, RTIX-, RTIIX, iguales o diferentes, son H o CrC4-alquilo recto o ramificado; Y3 es un anillo heterocíclico, saturado, insaturado o aromático con 5 o 6 átomos que contiene uno a tres heteroáíomos, dichos heíeroátomos que sean iguales o diferentes y seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; o Y puede ser: un grupo alquilenoxi -R'O- en el cual R' es C1-C20 recto o ramificado, o un cicloalquileno con desde 5 a 7 átomos de carbono, y en donde en el anillo cicloalquileno uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por heteroátomos y el anillo puede presentar cadenas laterales de tipo R', que son como se definieron anteriormente; o uno de los grupos siguientes: (CHz- CH2- 0)n- en donde nf es un entero de 1 a 6; - 0)nf; en donde Rif = H, CH3 y nf es un entero de 1 a 6, preferiblemente; en donde n3 es un entero de 0 a 5 y n3' es un entero de 1 a 3; o en el cual n3 y ?3' tienen el significado mencionado anteriormente; R es el radical de un fármaco analgésico que tiene la Fórmula (II): en donde: W es un átomo de carbono o de nitrógeno; m es un entero desde 0 a 2; R0 = H, -(CH2)n-COORy, siendo Ry como se definió anteriormente; n es un entero desde 0 a 2; R1 = H; cuando W = N, R es el dupleto electrónico o átomo de nitrógeno (valencia libre); R2 es seleccionado de los grupos siguientes: - fenilo, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o con un grupo seleccionado de -OCH3, -CF3, nitro; - bencilo mono- o dihidroxi-sustituido, preferiblemente 3, 4- dihidroxibencilo; - grupo amidino; H2N(C=NH)-; - un radical de Fórmula (NA), en donde opcionalmente una insaturación etilénica puede estar presente entre el átomo de carbono en posición 1 y 2, o 3 y 4 o 4 y 5: (??) en donde: , pi, P2, son enteros, ¡guales o diferentes, y son 0 o 1 ; p3 es un entero de 0 a 10; R4 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo recto o ramificado, valencia libre; R5 puede tener los siguientes significados: - hidrógeno, - C-i-C6-alquilo recto o ramificado, - C3-C6-cicloalquilo, - ORA, RA que tenga los siguientes significados: - C C6-alquilo recto o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente F, - fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o con uno de los siguientes grupos: -OCH3, -CF3, nitro; R6, R6A, R7, e, ¡guales o diferentes, son H, metilo, o valencia libre, con la condición de que cuando está presente una insaturación etilénica entre C1 y C2 en el radical de Fórmula (HA), R4 y R5 son valencias libres capaces de formar el doble enlace entre Ci y C2; si la insaturación está entre C3 y C , R6 y R7 son valencias libres capaces de formar el doble enlace entre C3 y C4; si la insaturación está entre C4 y Cs, R7 y Rs son valencias libres capaces de formar el doble enlace entre C4 y C5; Q es H, OH, ORB, RB es benciio, CrC6-alquilo recto o ramificado, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente F, fenilo, opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno o con uno de los grupos siguientes: -OCH3, -CF3, nitro; Q puede tener uno de los siguientes significados: - Ci-C6-alquilo recto o ramificado, - C3-C5-cicloalquiIo, - guanidino (H2NC(=NH)NH-), - tioguanidino (H2NC(=S)NH-; en la Fórmula (II) R2 con Ri y con W = C forman juntos un anillo saturado o insaturado de C4-Cio, preferiblemente uno de C6 saturado.

2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque Y3 en la Fórmula (III), es seleccionado de: (Yl) (Y2) (Y3) (Y4) (Y5) (Y6) (Y7) (Y8) (Y9) (Y10) (Yll) (Y18)

3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque en la Fórmula (I): cO es 1 ; bO es 0 o 1 ; kO es 0 o 1 ; R-ic = H; K es (CO) o el radical bivalente (1 C) como se define en la reivindicación 1 ; B = TB-X2-TB en donde: TB = (CO) o X, en el cual X = O, S, NH; con la condición de que: cuando bO = 1 y kO = 0, entonces TB = (CO); cuando bO = 1 y kO = 1, siendo K = (CO), entonces TB = X como se definió anteriormente; TBI = (CO) o (X), en donde X es como se definió anteriormente; cuando cO = 0, entonces TBI = -0-; el precursor de B es N-acetilcisteina o ácido ferúlico; C = radical bivalente que tiene la fórmula -Tc-Y-, en donde: TC = (CO) o X es como se definió anteriormente; con la condición de que cuando bO = 0 y kO = 1 : -TC = (CO) cuando K = (1 C), -TC = X como se definió anteriormente cuando K = (CO); e Y tiene uno de los siguientes significados: en donde: nIX y nlIX son 1 ; RTIX, R-p?·, RTIIX, TIIX* son H; Y3 es seleccionado de los siguientes radicales bivalentes:

(XI) (Y12) (Y13) (Y16) (Y19) o Y puede ser: un grupo alquilenoxi -R'O- en el cual R' es C2-C6-alqu¡lo recto o ramificado; o - -( 0), en donde R f = H, CH3 y nf es un entero de 1 a 4; 0- en donde n3 es un entero de 0 a 3 y ?3' es un entero de 1 a 3; R, es el radical de un fármaco analgésico que tiene la Fórmula (II)

R. en donde: W es un átomo de carbono; m es 0 o 1 ; R0 es H o -(CH2)n-COOH, en donde n es un entero de 0 a 2; - H; R2 es seleccionado de los siguientes grupos: - 3, 4- dihidroxibencilo; o - un radical de Fórmula (HA) como se define en la reivindicación 1 , en donde: p y pi son 0 o 1 ; p2 y P3 son 0; R4 y R5 son hidrógeno, CrC6-alquilo recto o ramificado o valencia libre; R6 y 6A son H; con la condición de que cuando está presente una instauración etilénica entre d y C2 en el radical de Fórmula (HA), R4 y R5 son valencias libres capaces de formar el doble enlace entre Ci y C2; Q es H, CH3 o - guanidino (H2NC(=NH)NH-), o - tioguanidino (H2NC(=S)NH-); en la Fórmula (II) R2 con Ri y con W forman juntos un anillo de C6 saturado. 4.- Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizados además porque cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 1 y R0 = -(CH2)n-COORy, donde n = 1 y Ry = H; R2 y Ri con W como se definió antenormente forma el anillo ciciohexano; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como gabapentina; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 0 y R0 si se definió como para gabapentina con n= 0; Ri = H; R2 es el radical de Fórmula (NA) en la cual p = pi = 1, p2 = P3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como norvalina; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 0 y R0 si se define como para gabapentina con n = 0; R1 = H; R2 es el radical de Fórmula (KA) en el cual p = pi = 1 , p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H, Q es el grupo guanidino; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como arginina; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 0 y R0 si se define como para gabapentina con n = 0; R1 = H; R2 es el radical de Fórmula (NA) en el cual p = Pi = 1 , P2 = P3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H, Q es el grupo tioguanidino; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como tiocitrulina; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 1 y R0 si se define como para gabapentina con n = 0; R1 = H; R2 es el radical de Fórmula (HA) en el cual p = Pi = ?2 = ?3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como prebagalina; cuando en la Fórmula (II) W = C y tiene configuración (S), m = 1 y Ro si se define como para gabapentina con n = 1 ; Ri = H; R2 es el radical de Fórmula (HA) en el cual p = pi = p2 = ?3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como (S)3-isobutilGABA; cuando en la Fórmula (II) W = C y tiene configuración (S), m = 0; Ro = R = Ri = H; R2 es el radical de Fórmula (HA) en la cual p = p-, = 1 , p2 = p3 = 0, R4 = R5 = R6 = R6A = H; Q es el grupo guanidino; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como agmatina; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 0; R0 si se definió como para gabapentina con n= 2; Ri = H; R2 es el radical de Fórmula (HA) en la cual p = ??, P2 = P3 = 0, R4 y R5 son valencias libres y entre C1 y C2 hay una insaturación etilénica; Q = H; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como vigabatrin; cuando en la Fórmula (II) W = C, m = 0 y Ro si se define como para gabapentina con n= 0; R-i = H; R2 es el radical 3, 4-dihidroxibencilo; el fármaco precursor de R que tiene la Fórmula R-NH2 es conocido como ácido 2- amino- 3- (3, 4- dihidroxifenilpropanoico (dopa); 5. - Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-3 caracterizados además porque los fármacos precursores de R en la Fórmula (I) son seleccionados de lamotrigina, topiramato, zonisamida, carbamazepina, felbamato, amineptina, amoxapina, demexiptilina, desipramina, nortriptilina, tianeptina.

6. - Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 , 3 y 4 caracterizados además porque son seleccionados de: ácido 1- [4-(nitrooximetil) benzoilaminoetil] ciclohexanodecanoico (XVA), (XVA) ácido 1- [3- (nitrooximet¡l)bencilaminometilj-ciclohexanoacético (XVI) ácido 1- [2- (nitrooximetil) bencilaminometil]- ciciohexanoacético (XVIIA) (XVUA) ácido 1- (4- nitrooxibutanoilaminometil)-c¡clohexanoacético (XVIIIA), (XVIIIA) - (nitrooximetox¡carbonilaminometil)-ciclohexanoacét¡co (XIXA) (XIXA) ácido 1-{[4- nitrooximetil) benc¡loxi]metoxicarbon¡laminomet¡l}-ciclohexanoacético (XXA) (XXA) ácido 1- {[3- (nitrooximetil) benzoiloxi] metoxicarbonilaminometil}-ciclohexanoacético (XXIA) (XXIA) ácido 1- {[2- (nitrooximetil) benzoiloxi] metoxicarbonilaminometil}-ciclohexanoacético (XXI IA) (XXIIA.) ácido 1- [3- (nitrooximetil) fenoxicarbonilaminometil]- ciclohexanodecanoico (XXI II A) ácido {2- metoxi-4-[(1 E)- 3- [4- (nitrooxibutoxi)- 3- oxa- 1- propenilfenoxi]-carboxilaminometii}- ciciohexanoacético (XXIVA) (xxrvA) ácido 3(S)- [4- (nitrooximetil) benzoilaminometil]- 5- metil hexanoico (XXVA) (XXVA) ácido 3(S)- [3- (nitrooximetil) benzoilaminometil]- 5- metil-hexanoico (XXVIA) (XXVIA) ácido 3(S)- [2- (nitrooximetil) benzoilaminometil]- 5- hexanoico (XXVI IA) (XXVIIA) ácido 3-(S)- [4- (nitrooxibutanoil) aminometil]- 5- metil hexanoico (XXVI HA (XXVDIA) ácido 3(S)-[4- (nitrooximetoxicarbonil) aminometil]- 5- meti! hexanoico (XXIXA) ácido 3(S)-{[2- (nitrooximetil)benzoiloxi] metoxicarbonilaminometil}- 5- metil-hexanoico (XXXA) (XXXA) ácido 3(S){[3- (nitrooximetil) benzoiloxi]metoxicarbonilaminometil}-5-metil-hexanoico (XXXIA) (XXXIA) ácido 3(S)-[4- (nitrooximetil) benzoiIoxi]metoxicarbonilaminometil}-5-metil-hexanoico (XXXI IA) CXXXIIA.) ácido 3(S)-(3- nitrooximetil) fenoxicarbonilaminometil]- 5- metil- hexanoico (XXXI II A) (XXXmA) ácido 3(S)-{2- metoxi- 4- [(1 E)- 3- [4- (nitrooxibutoxi]- 3-propenilfenoxi] carbonil-aminometil}- 5- metil- hexanoico (XXXIVA), ácido 1-[4- (nitrooxibutiloxicarbonil) aminometil]- ciclohexanoacético (XXXVA) (XXXVA)

7. - Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizados además porque están en combinación con compuestos donadores de NO.

8. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados además porque los donadores de NO contienen en la molécula radicales de los siguientes fármacos: aspirina, ácido salicílico, ibuprofeno, paracetamol, naproxeno, diclofenaco y flurbiprofeno.

9. - Composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos que se describen en las reivindicaciones 1-8 como ingredientes activos.

10. - Los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-8 para ser empelados como un fármaco.

11. - El uso de los compuestos que se describen en las reivindicaciones 1-8 para preparar fármacos para dolor crónico.

12. - El uso de los compuestos que se describen en la reivindicación 11 , en donde el dolor crónico es dolor neuropático.