PL207703B1 - Nitrooksypochodne i ich zastosowanie - Google Patents
Nitrooksypochodne i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL207703B1 PL207703B1 PL377410A PL37741003A PL207703B1 PL 207703 B1 PL207703 B1 PL 207703B1 PL 377410 A PL377410 A PL 377410A PL 37741003 A PL37741003 A PL 37741003A PL 207703 B1 PL207703 B1 PL 207703B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- integer
- acetic acid
- cyclohexane acetic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe nitrooksypochodne o ulepszonej skuteczności w zmniejszaniu bólu przewlekłego, a zwłaszcza, bólu neuropatycznego. Dla uproszczenia, wszelkie powołania do bólu przewlekłego, odnoszą się do bólu neuropatycznego.
Wiadomo, że ból neuropatyczny jest postacią bólu przewlekłego wynikającego z uszkodzenia lub choroby ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego. Ból neuropatyczny obejmuje szereg różnych zespołów objawów bólu, takich jak ból neuropatyczny związany z cukrzycą, bolesny zespół pozawałowy, ból spowodowany leczeniem chemoterapeutycznym lub ból wynikający z zakażenia wirusami, na przykład opryszczki, półpaśca, itp.
Ból neuropatyczny zwykle oddziałuje na pacjentów przez wiele lat, i jest problemem społecznym, w którym przewlekłość symptomów wywołuje u pacjentów poważny stres psychologiczny.
W ostatnich dwudziestu latach, badania nad patogenezą bólu neuropatycznego osiągnęły znaczne postępy. Badania przeprowadzone na ludzkich i zwierzęcych doświadczalnych modelach bólu neuropatycznego wykazały, że ośrodkowy układ nerwowy reaguje na bodźce w postaci algogenu serią biochemicznych i fizjopatologicznych odpowiedzi. Ta zdolność ośrodkowego układu nerwowego, aby funkcjonalnie i morfologicznie przystosowywać się do bodźców w postaci algogenu jest znana jako neuroplastyczność i odgrywa istotną rolę w wywołaniu lub w utrzymaniu zespołu objawów bólu.
Zwykłe leki przeciwbólowe właściwie stosowane do leczenia bólu przewlekłego są częściowo lub całkowicie nieskuteczne.
Okazało się, że karbamazepina, która była szeroko stosowana w badaniach klinicznych, jest skuteczna w leczeniu nerwobólu nerwu trójdzielnego, bólu neuropatycznego związanego z cukrzycą i nerwobólu poopryszczkowego. Podawanie tego leku ma wadę w postaci działań ubocznych, takich jak senność, zawroty głowy, ataksja, mdłości i wymioty, a zatem, ograniczających jego stosowanie.
W ostatnich latach, badaniom poddane został y kolejne leki do leczenia bólu neuropatycznego. Wśród nich w szczególności można wymienić gabapentynę, która jest bardzo skuteczna jako lek przeciwbólowy do leczenia bólu neuropatycznego, głównie przeciwko bólowi neuropatycznemu związanemu z cukrzycą i nerwobólowi poopryszczkowemu. Jednak, także w tym przypadku zaobserwowano poważne szkodliwe działania uboczne, na przykład senność, zmęczenie, otyłość, itp. (Martindale XXX wyd., strona 374).
Dlatego też celem niniejszego wynalazku było dostarczenie leków o ulepszonym profilu farmakoterapeutycznym i/lub mniejszych działaniach ubocznych w leczeniu bólu przewlekłego, w szczególności bólu neuropatycznego.
Obecnie zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że problem ten można rozwiązać przy użyciu klasy leków opisanych poniżej.
A zatem, nitrooksypochodne lub ich sole według wynalazku okreś lone są następującym wzorem ogólnym (I)
R-NR1c-(K)k0-(B)b0-(C)c0-NO2 (I) w którym c0 oznacza 0 lub 1;
b0 oznacza 0 lub 1, pod warunkiem, że c0 i b0 nie mogą równocześnie oznaczać 0; k0 oznacza 0 lub 1;
R oznacza rodnik pochodzą cy od leku przeciwbólowego, a w szczególności od leku przeciwko bólowi neuropatycznemu, o wzorze (II):
Rj-w
w którym:
W oznacza atom wę gla: m oznacza 1; n = 1;
PL 207 703 B1
R0 = -(CH2)n-COORy, Ry oznacza H; R1 = H;
R2 oznacza rodnik o wzorze (IIA)
w którym:
p, p1, p2 i p3 oznaczają 0;
R4 oznacza wodór;
R5 oznacza prosty lub rozgałęziony CH3;
Q oznacza prosty lub rozgałęziony CH3;
albo we wzorze (II) R2 razem z R1 i W tworzą nasycony pierścień C6;
R1c oznacza H;
K oznacza (CO) lub rodnik dwuwarto ściowy (1C) o następującym wzorze
Rt i R't, takie same lub różne, oznaczają H, C1-C10-alkil, fenyl lub benzyl, -COORy, w którym Ry = H, C1-C10-alkil, fenyl, benzyl;
B = -TB-X2-TBI- w którym
TB = (CO) lub X, w którym X = O, S, NH;
pod warunkiem że:
gdy b0 = 1 i k0 = 0, wówczas TB = (CO);
gdy b0 = 1 i k0 = 1, obecny K = (CO), wówczas TB = X jak określony powyżej;
TBI = (CO) lub (X), gdzie X ma znaczenie jak określone powyżej;
gdy c0 = 0, wówczas TBI = -O-;
X2 oznacza dwuwartościową grupę mostkową, taką jak obecna w odpowiednim prekursorze B o wzorze Z-TB-X2-TBI-Z', w którym Z, Z' oznaczają niezależnie H lub OH, stanowiącym kwas ferulowy (DII)
C = rodnik dwuwartoś ciowy o wzorze -Tc-Yw którym
Tc = (CO) lub X jak określony powyżej;
pod warunkiem, że gdy b0 = 0 i k0 = 1:
- Tc = (CO), gdy K = (1C),
- Tc = X jak okreś lony powyż ej, gdy K = (CO); Y moż e oznaczać :
PL 207 703 B1 grupę alkilenoksy -R'O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C20;
- -(CH—CH2—O)nf— -(ΟΗ2-ΟΗ-Ο)π,
R-if . R1f r
w których R1f = H, CH3, a nf oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;
w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3. Korzystne są związki według wynalazku, w których c0 oznacza 1;
b0 oznacza 0;
K0 oznacza 0;
Tc oznacza (CO)
Y ma jedno z następujących znaczeń:
- grupa alkilenoksy -R'-O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C6 alkil; albo
w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3. Ponadto korzystne są związki według wynalazku, w których: c0 oznacza 1;
b0 oznacza 0;
K0 oznacza 1;
K oznacza (CO);
Tc oznacza X = O;
Y ma jedno z następujących znaczeń:
- grupa alkilenoksy -R'-O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C6 alkil; albo
w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3.
W szczególności, korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej:
kwas 1-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowy (XVA),
PL 207 703 B1 kwas 1-(nitrooksymetoksykarbonyloaminometylo)cykloheksanooctowy (XIXA),
oraz kwas 1-[3-(nitrooksymetylo)fenoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowy (XXIIIA),
(ΧΧΙΙΙΑ) kwas 1-[4-(nitrooksybutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowy (XXXVA),
Zakresem wynalazku są również objęte związki określone powyżej w kombinacji ze związkami będącymi donorami NO, zawierającymi w cząsteczce rodniki następujących leków: aspiryna, kwas salicylowy, ibuprofen, paracetamol, naproksen, diklofenak, flurbiprofen.
Ponadto, w zakres wynalazku wchodzą związki określone powyżej do stosowania jako lek, jak również zastosowanie związków określonych powyżej do wytwarzania leków przeciwko bólowi przewlekłemu w szczególności przeciwko bólowi neuropatycznemu.
Gdy we wzorze (II) W = C, m = 1 i R0 = -(CH2)n-COORy, gdzie n = 1 i Ry = H; R2 i R1 z W, jak zdefiniowane powyżej, tworzą pierścień cykloheksanowy, będący lekiem prekursor R o wzorze R-NH2 jest znany jako gabapentyna;
gdy we wzorze (II) W = C, m = 1 i R0 jest zdefiniowany jak dla gabapentyny z n = 1; R1 = H; R2 oznacza rodnik o wzorze (IIA) w którym p = p1 = p2 = p3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3, będący lekiem prekursor R o wzorze R-NH2 jest znany jako pregabalina;
gdy we wzorze (II) W = C i ma konfigurację (S), m = 1 i R0 jest zdefiniowany jak dla gabapentyny z n = 1; R1 = H; R2 oznacza rodnik o wzorze (IIA), w którym p = p1 = p2 = p3 = 0, R4 = H, R5 = Q = CH3, będący lekiem prekursor R o wzorze R-NH2 jest znany jako (S)3-izobutyloGABA.
PL 207 703 B1
Dalszymi związkami stosowanymi przeciwko bólowi przewlekłemu i które mogą być stosowane jako prekursory R we wzorze (I) są lamotrygina, topiramat, zonisamid, karbamazepina, felbamat, amineptyna, amoksapina, demeksyptylina, dezypramina, nortryptylina, tianeptyna.
Zazwyczaj, leki będące prekursorami R syntetyzuje się zgodnie z procedurami opisanymi w Merck Index, wydanie 12. (1996). Gdy w lekach bę d ą cych prekursorami R jest obecny rodnik o wzorze (IIA), moż na je otrzymywać jak opisano w WO 00/79658.
Związki prekursorowe dla B, wchodzącego w zakres wyżej wymienionych grup, mogą być syntezowane sposobami dobrze znanymi z literatury i wymienionymi na przykład w Merck Index, wydanie 12, włączonymi do niniejszego opisu w całości jako odniesienie.
We wzorze (I), korzystnym prekursorem B, do syntezowania nitrooksypochodnych do stosowania w niniejszym wynalazku, jest kwas ferulowy, korzystnymi prekursorami będącymi lekami są gabapentyna, pregabalina i (S)-3-izobutyloGABA.
Korzystne działanie wykazują też następujące związki:
kwas 1-[3-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowy (XVIA),
kwas 1-[2-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowy (XVIIA),
(ΧνΐΙΑ) kwas 1-(4-nitrooksybutanoiloaminometylo)cykloheksanooctowy (XVIIIA),
PL 207 703 B1 kwas 1-{[4-(nitrooksymetylo)benzoiloksy]metoksykarbonyloaminometylo}cykloheksanooctowy (XXA),
kwas {2-metoksy-4-[(1E)-3-[4-(nitrooksybutoksy)-3-oksa-1-propenylofenoksy]karbonyloaminometylo}cykloheksanooctowy (XXIVA),
PL 207 703 B1 kwas 3-(S)-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXVA),
kwas 3-(S)-[3-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXVIA),
kwas 3(S)-[2-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXVIIA),
kwas 3(S)-[4-(nitrooksybutanoilo)aminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXVIIIA),
PL 207 703 B1 kwas 3(S)-[4-(nitrooksymetoksykarbonylo)aminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXIXA),
kwas 3(S)-{[2-(nitrooksymetylo)benzoiloksy]metoksykarbonyloaminometylo}-5-metyloheksanowy (XXXA),
kwas 3(S)-{[3-(nitrooksymetylo)benzoiloksy]metoksykarbonyloaminometylo}-5-metylo-heksanowy (XXXIA),
kwas 3(S)-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloksy]metoksykarbonyloaminometylo}-5-metylo-heksanowy (XXXIIA),
kwas 3(S)-[(3-nitrooksymetylo)fenoksykarbonyloaminometylo]-5-metylo-heksanowy (XXXIIIA)
PL 207 703 B1
kwas 3(S)-{2-metoksy-4-[(1E)-3-[4-(nitrooksybutoksy]-3-oksa-1-propenylofenoksy]karbonyloaminometylo}-5-metylo-heksanowy (XXXIVA),
Związki według wynalazku mogą być stosowane także w postaci odpowiednich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kationami, takich jak sole metali alkalicznych.
Gdy związki według niniejszego wynalazku zawierają w swoich cząsteczkach zdolny do przekształcenia w sól atom azotu, na przykład, gdy we wzorze (I) c0 = 1 i Y = rodnik o wzorze (III), mogą być one przekształcone w odpowiednie sole w wyniku reakcji w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, z równomolową ilością odpowiedniego organicznego lub nieorganicznego kwasu.
Przykładami kwasów organicznych są kwasy szczawiowy, winowy, maleinowy, bursztynowy i cytrynowy. Przykł adami kwasów nieorganicznych s ą kwasy azotowy(V), solny, siarkowy i fosforowy. Korzystnymi solami są sole azotanowe.
Wykazano, że związki według wynalazku mają ulepszoną aktywność w leczeniu bólu przewlekłego, w szczególności bólu neuropatycznego, zarówno, w odniesieniu do ośrodkowego jak i obwodowego układu nerwowego. Ponadto, nieoczekiwanie stwierdzono, że związki według wynalazku wywołują lepszy skutek nie tylko w zmniejszeniu bólu neuropatycznego, ale także nieoczekiwanie hamują postęp stanu patologicznego wywołującego ból neuropatyczny. Gdy, na przykład, leki według niniejszego wynalazku podaje się pacjentom chorym na cukrzycę w celu leczenia bólu neuropatycznego związanego z cukrzycą, stwierdzono, że te związki są zdolne nie tylko zmniejszyć nerwobóle, ale także zmniejszyć powikłania wywołane cukrzycą, na przykład dotyczące naczyń krwionośnych i/lub nerek.
Związki według niniejszego wynalazku są w szczególności skuteczne w leczeniu bólu neuropatycznego, na przykład bólu neuropatycznego związanego z cukrzycą oraz bólu pozawałowego.
PL 207 703 B1
Związki według wynalazku można także stosować w kombinacji lub w domieszce z dobrze znanymi donorami NO. Związki te zawierają w swoich cząstkach, na przykład, jedną lub więcej grup
ONO2 lub ONO.
Donory NO, które można stosować razem ze związkami według wynalazku, powinny przejść badanie in vitro opisane poniżej. Niniejszy tekst dotyczy wytwarzania tlenku azotu(II) przez donory NO w obecnoś ci komórek ś ródbł onka (sposób a) lub pł ytek krwi (sposób b), na przykł ad nitroglicerynę , nikorandil, nitroprusydek, itp.
a) Komórki śródbłonka
Umieszczone na płytkach komórki ludzkiej żyły pępkowej, przy gęstości 103 komórek//studzienkę, inkubowano z donorem NO przez 5 minut, przy skalarnych stężeniach (1-100 μg/ml). Następnie pożywkę inkubacyjną (rozpuszczalnik fizjologiczny, tj. roztwór soli fizjologicznej Tyrode'a) poddano analizie, aby sprawdzić zdolność do wytwarzania NO za pomocą:
1) wykrywania tlenku azotu(II) metodą chemiluminescencji,
2) oznaczania cGMP (cykliczny GMP Nr. 2715 w wyżej wspomnianym Merck Index).
W odniesieniu do analizy chemiluminescencyjne j, 100 μl pożywki wstrzyknięto do komory reakcyjnej analizatora chemiluminescencyjnego zawierającej lodowaty kwas octowy i jodek potasu.
Azotany(III)/azotany(V) obecne w pożywce w wyżej określonych warunkach przekształca się w NO, który następnie można zidentyfikować z powodu jego reakcji z ozonem, i wytworzeniem w konsekwencji światła. Jak zwykle w urządzeniach mierzących chemiluminescencję, wytwarzana luminescencja jest wprost proporcjonalna do poziomów wytworzonego NO i może być mierzona za pomocą odpowiedniego fotopowielacza, będącego częścią analizatora chemiluminescencyjnego. Fotopowielacz przekształca padające światło w napięcie elektryczne, które jest następnie ilościowo rejestrowane. W odniesieniu do krzywej kalibracji uzyskanej przy skalarnym stężeniu azotanu(III), możliwe było ilościowe oszacowanie stężenia wytworzonego NO. Na przykład, ze 100 μl pożywki nikorandilu, wytworzono NO w ilości około 10 μM.
W celu oznaczenia cGMP, w ciągu 20 s odwirowano pewną ilość pożywki inkubacyjnej (100 μθ przy 1000 obr/min. Odrzucono supernatant a osad potraktowano zmrożonym buforem fosforanowym (pH 7,4).
Wytworzone poziomy cGMP oszacowano za pomocą testu immunoenzymatycznego przy użyciu określonych odczynników. Z badań tych wynika, że w tych warunkach przeprowadzania badań inkubacja z jednym spośród kilku badanych donorów NO spowodowała znaczny wzrost cGMP w porównaniu z wartościami otrzymanymi przy braku donora NO. Na przykład, po inkubacji ze 100 μM nitroprusydku sodu zarejestrowano 20-krotny wzrost w porównaniu z odpowiednią wartością otrzymaną przy inkubacji samego nośnika, bez donora NO.
b) Płytki krwi
Użyto przemytych ludzkich płytek krwi, otrzymanych, jak zostało to opisane przez Radomski i in., (Br. J. Pharmacol. 92, 639-1987). Ilości wynoszące 0,4 ml inkubowano przez 5 minut przy skalarnych stężeniach donora NO (1-100 μg/ml). Następnie badano pożywkę inkubacyjną (tj. Tyrode) w celu określenia zdolności do wytwarzania NO, przez identyfikację tlenku azotu techniką chemiluminescencji, i oznaczenie cGMP przy zastosowaniu procedury opisanej uprzednio dla badania prowadzonego na komórkach śródbłonka. W odniesieniu do analizy chemiluminescencyjnej, także w tym przypadku, na podstawie krzywej kalibracji wykreślonej przy skalarnych stężeniach azotanu(III), możliwe było ilościowe określenie stężenia wytworzonego NO. Na przykład, po inkubacji przy użyciu 100 μl nikorandilu, wytworzono NO w ilości 35 μM.
Co do oznaczenia cGMP, okazało się, że także w tych warunkach przeprowadzania badań, inkubacja z jednym spośród kilku badanych donorów NO spowodowała znaczny wzrost cGMP w porównaniu z wartościami otrzymanymi przy braku donora NO. Na przykład, po inkubacji ze 100 μM nitroprusydku sodu zarejestrowano 30-krotny wzrost w porównaniu z odpowiednią wartością otrzymaną przy inkubacji samego nośnika, bez donora NO.
Korzystnymi donorami NO są te zawierające w cząsteczce rodniki następujących leków: aspiryny, kwasu salicylowego, ibuprofenu, paracetamolu, naproksenu, diklofenaku, flurbiprofenu. Te korzystne związki syntezuje się, jak opisano w zgłoszeniach patentowych WO 95/20641, WO 97/16405, WO 95/09831, WO 01/12584.
Związki według wynalazku można otrzymać zgodnie z procedurami syntetyzowania opisanymi poniżej.
PL 207 703 B1
Zwykle, jeśli w cząsteczce leku obecnych jest kilka grup reaktywnych, takich jak COOH i/lub HX, gdzie X oznacza O, S lub NH, można je zabezpieczyć przed reakcją zgodnie z procedurami znanymi z literatury, na przykład jak zostało to opisane przez Th. W. Greene w Protective Groups In Organic Synthesis, Harvard University Press, 1980.
Jednak, zabezpieczenie tych grup nie jest bezwzględnie konieczne, aby otrzymać związki według niniejszego wynalazku.
Aby wytworzyć związki według niniejszego wynalazku, gdy k0 = 0, aminową grupę funkcyjną leku przeciwbólowego poddano reakcji ze związkiem reaktywnym prekursora łącznika C, gdy b0 = 0, lub prekursora łącznika B, gdy b0 = 1.
Gdy we wzorze (I) b0 = 0, lek przeciwbólowy zwykle poddawano reakcji z jednym spośród następujących związków:
1. jeżeli k0 = 0, a funkcyjną grupą wiążącą się z lekiem przeciwbólowym jest amidowa grupa funkcyjna, związek poddany reakcji z lekiem otrzymano w następujący sposób.
Związkami wyjściowymi są halogenki acylowe o wzorze Hal-Y1-CO-Hal, w którym Y1 oznacza Y, jak zdefiniowany powyżej, ale bez atomu tlenu wiążącego NO2, a Hal = Cl, Br, I. Związki te, jeżeli nie są dostępne na rynku, można otrzymać zgodnie ze sposobem dobrze znanym ze stanu techniki, na przykład z odpowiednich kwasów z chlorkiem tionylu lub oksalilu, halogenkami PIII lub PIV, w oboję tnych rozpuszczalnikach, w warunkach reakcji takich jak toluen, chloroform, DMF itp.
Halogenek acylowy o wyżej podanym wzorze, poddano reakcji z czynnikiem kondensującym grupę karboksylową, takim jak N-hydroksysukcynoimid (SIMD-N-OH), zgodnie ze sposobami znanymi ze stanu techniki, na przykład we fluorowcowanych rozpuszczalnikach, w obecności zasady w temperaturze pokojowej, otrzymując ester N-hydroksysukcynoimid, jak przedstawiono na następującym schemacie reakcji:
SIMD-N-OH + Hal-Y1-CO-Hal----------> SIMD-N-O-CO-Y1-Hal la. Ester N-hydroksysukcynoimidu poddano reakcji z aminową grupą funkcyjną leku przeciwbólowego w temperaturze pokojowej w alkoholowych i/lub chlorowanych rozpuszczalnikach, w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady, zgodnie z następującym schematem:
SIMD-N-O-CO-Yi-Hal + RNRicH---------> R-NRic-CO-Yi-Hal (2A)
1-1. Alternatywnie, zamiast stosowania wyżej wspomnianych halogenków acylowych, można użyć hydroksykwasów o wzorze HO-Y1-COOH, w którym Y1 ma znaczenie jak zdefiniowane powyżej, które poddano reakcji z N-hydroksysukcynoimidem w obecności środka aktywującego grupę karboksylową, takiego jak DCC, w rozpuszczalniku fluorowcowanym, w temperaturze pokojowej, zgodnie z następującym schematem:
SIMD-N-OH + HO-Y1-COOH--------> SIMD-N-O-CO-Y1-OH
1-1.a Związek otrzymany w 1-1 poddano reakcji z aminową grupą funkcyjną leku przeciwbólowego, w warunkach wymienionych w 1a, zgodnie z następującym schematem:
SIMD-N-O-CO-Y1-OH + RNR1cH--------> R-NR1c-CO-Y1-OH (2B) lb. Gdy we wzorze (I), k0 = 1 przy K = CO, funkcyjną grupą wiążącą się z lekiem przeciwbólowym jest grupa kwasu karbamowego. Lek RNR1cH poddano reakcji z fluorowcomrówczanem o wzorze Hal-Y1-OCO-Hal, w którym Y1 ma znaczenie, jak zdefiniowano powyżej.
Zwykle, stosowany fluorowcomrówczan jest dostępny na rynku lub można go otrzymać z odpowiednich alkoholi na drodze reakcji z trifosgenem, w obecności zasady organicznej, zgodnie ze sposobami dobrze znanymi ze stanu techniki. Reakcję fluorowcomrówczanu z lekiem przeprowadza się w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej oraz w obecności zasady, na przykład, w wodzie i dioksanie lub chlorku metylenu i DMF. Schemat reakcji jest następujący:
Hal-Y1-OCO-Hal + RNR1cH--------->R-NR1c-CO-O-Y1-Hal (2C) lc. Wytwarzanie nitrooksypochodnych z amidów i karbaminianów otrzymanych według wyżej wymienionych procedur (b0 = 0)
Gdy związki otrzymane na drodze wyżej opisanej reakcji mają wzór R-NR1c-CO-Y1-Hal (2A) lub R-NR1c-CO-O-Y1-Hal (2C), odpowiednie nitrooksypochodne wytworzono poddając reakcji związek (2A) lub (2C) z AgNO3 w rozpuszczalniku organicznym takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, w temperaturze od 20°C do 100°C, zgodnie ze schematem:
R-NR1c-CO-Y1-Hal (2A) + AgNO3------> R-NR1c-CO-Y1-NO2
R-NR1c-CO-O-Y1-Hal (2C) + AgNO3---------> R-NR1c-CO-O-Y1-NO2
PL 207 703 B1
Gdy związki otrzymane na drodze wyżej opisanych reakcji mają wzór R-NR1c-CO-Y1-OH (2B), grupę hydroksylową poddano fluorowcowaniu, na przykład za pomocą PBr3, PCI5, SOCI2, PPh3 + I2 w temperaturze pokojowej, a następnie poddano reakcji z AgNO3 w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran w wyżej wymienionych warunkach. Otrzymano nitrooksypochodne o wzorze R-NR1c-CO-Y1-NO2.
1d. Gdy we wzorze (I), b0 = 0, k0 = 1 i na przykład K = (1C), przeprowadzono następujące etapy. Aminową grupę funkcyjną leku poddano reakcji z dostępnym w handlu chloromrówczan chlorometylu ClC(O)OCH2Cl. Tak otrzymany związek R-NR1c-(CO)-OCH2Cl poddano reakcji z HO-Y1-COOH w środowisku zasadowym jak wskazano w 1a, z wytworzeniem związku o wzorze R-NR1c-K-(CO)-Y1-OH, który następnie poddano reakcji jak wyżej w 1c, z wytworzeniem odpowiedniej nitrooksypochodnej.
2. Gdy we wzorze (I), b0 = c0 = 1, synteza z wytworzeniem odpowiednich nitrooksypochodnych obejmuje trzy etapy. W pierwszym etapie, otrzymano amidy (we wzorze (I) k0 = 0) o podstawnikach zawierających grupy Hal (Hal = Cl, Br, I) lub karbaminiany (we wzorze (I) k0 = 1) o podstawnikach zawierających grupy Hal jak określono poniżej.
2a. Aby wytworzyć fluorowcopodstawione amidy, aminową grupę funkcyjną leku poddano reakcji z estrem N-hydroksysukcynoimidu otrzymanym z halogenku acylowego o wzorze P-X2-COHal, w którym:
- X2 i Hal mają znaczenia jak zdefiniowane powyż ej,
- P = HX, gdzie X ma znaczenie jak zdefiniowane powyżej, lub oznacza grupę karboksylową zabezpieczoną na przykład odpowiednim estrem tert-butylowym, z N-hydroksysukcynoimidem (SIMD-N-OH), zgodnie ze sposobami znanymi ze stanu techniki, na przykład w temperaturze pokojowej w rozpuszczalnikach fluorowcowanych, w obecności zasady, z wytworzeniem zwią zku o wzorze R-NR1c-Co-X2-P, który, gdy P = HX, poddano reakcji ze zwią zkiem o wzorze Hal-Y1-CO-Hal, w którym Hal i Y1 maj ą znaczenia jak zdefiniowane powyż ej. Schemat reakcji podano poniżej:
SIMD-N-OH + P-X2-COHal-------> SIMD-N-O-CO-X2-P
SIMD-N-O-CO-X2-P + RNRicH-------> R-NRic-CO-X2-P (3A)
R-NRic-CO-X2-XH + Hal-YrCOHal-------> R-NRic-COX2-X-CO0-YrHal (3A')
Gdy we wzorze (3A) P = grupa estrowa ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, karboksylową grupę funkcyjną można przywrócić za pomocą znanych procedur, na przykład przez poddanie reakcji z bezwodnym HCl w octanie etylu lub dioksanie, jeżeli estrem wyjściowym jest ester tert-butylowy. Tak otrzymany kwas poddano reakcji z alkoholem fluorowcowanym o wzorze Hal-Y1-OH. Alkohole fluorowcowane są dostępne na rynku.
2a.1 Alternatywnie, lek RNR1cH poddano reakcji z estrem N-hydroksysukcynoimidu, otrzymanym z kwasu o wzorze P-X2-COOH, w którym P i X2 mają znaczenia podane powyżej, i N-hydroksysukcynoimidem (SIMD-N-OH), w obecności dicykloheksylokarbodiimidu lub innego czynnika kondensującego, zgodnie ze sposobami dobrze znanymi ze stanu techniki, na przykład w temperaturze pokojowej w rozpuszczalnikach fluorowcowanych, z wytworzeniem związku R-NR1c-CO-X2-P (3A), jak na następującym schemacie:
SIMD-N-OH + P-X2-COOH--------> SIMD-N-O-CO-X2-P
SIMD-N-O-CO-X2-P + RNR1cH--------> R-NR1c-CO-X2-P (3A)
Następnie związek o wzorze (3A) poddano reakcji, jak opisano w 2a, z wytworzeniem (3A').
2b. Wytwarzanie fluorowco-podstawionych karbaminianów
Ze związku Hal-Y1-O-CO-X2-XH (4A) i trifosgenu w obecności zasady organicznej wytworzono fluorowcomrówczan o wzorze Hal-Y1-O-CO-X2-XCO-Hal, zgodnie ze schematem przedstawionym w 1b. Związek (4A) otrzymano poddając reakcji alkohol o wzorze Hal-Y1-OH z HX-X2-COOH. Tak otrzymany fluorowcomrówczan poddano reakcji z aminową grupą funkcyjną leku, zgodnie z dobrze znanymi procedurami, na przykład w DMF i/lub chlorku metylenu, w obecności zasady, w temperaturze pokojowej, jak na następującym schemacie:
Hal-Y1-O-CO-X2-XCO-Hal + RNR^H-------> R-NR^-CO-X-X2-COO-YrHal (3B)
2c. Wytwarzanie nitrooksypochodnych z amidów i karbaminianów otrzymanych w 2a lub 2b.
Związki (3A') lub (3B) reagują w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, za pośrednictwem krańcowego fluorowca z AgNO3, z wytworzeniem odpowiednich nitrooksypochodnych.
PL 207 703 B1
Zgłaszający nieoczekiwanie stwierdził, że związki według niniejszego wynalazku wykazują wyższą aktywność względem bólu chronicznego niż odpowiednie prekursory.
Gdy związki według niniejszego wynalazku zawierają jedno lub więcej centrów chiralnych, mogą być stosowane w postaci racemicznej, jako mieszaniny diastereomerów lub enancjomerów, jako czyste enancjomery lub diastereomery. Jeśli związki te mają asymetrię geometryczną, mogą być stosowane w postaci cis lub trans.
Związki według niniejszego wynalazku formułuje się w odpowiednie kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego, pozajelitowego i miejscowego, zgodnie ze sposobami dobrze znanymi ze stanu technik ze zwykłymi substancjami pomocniczymi: na przykład jak opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences wyd. 15.
Zawartość molowa składnika aktywnego w tych kompozycjach jest równa lub niższa niż ilość maksymalna oczekiwana dla prekursorów leków. Z powodu doskonałej tolerancji można również stosować wyższe dawki. Dzienne dawki do podawania są takie jak dla prekursorów leków lub ostatecznie niższe. Dawki te można znaleźć na przykład w Physician's Desk Reference.
Następujące przykłady mają na celu dalsze zilustrowanie niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Synteza kwasu 1-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowego (wzór XVA)
A) Synteza 4-(chlorometylo)benzoesanu N-hydroksysukcynimidylu
Do roztworu N-hydroksysukcynoimidu (1,375 g, 11,94 mmol) w chlorku metylenu (30 ml) dodano trietyloaminę (1,66 ml, 11,94 mmol). Do tak otrzymanego roztworu dodano powoli schłodzony w łaźni wodnej/lodowej roztwór chlorku 4-(chlorometylo)benzoilu (2,26 g, 11,94 mmol) w chlorku metylenu (20 ml). Gdy dodawanie zostało zakończone, pozostawiono mieszaninę do odstania przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 4,84 g białego ciała stałego (mieszanina pożądanego związku i chlorku trietyloamonu z wydajnością ilościową), które użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
B) Synteza kwasu 1-[4-(chlorometylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowego
Do zawiesiny kwasu 1-(aminometylo)cykloheksanooctowego (gabapentyna, 2,25 g, 13,13 mmol) w bezwodnym etanolu (100 ml) dodano trietyloaminę (3,66 ml, 26,27 mmol), z wytworzeniem klarownego roztworu. Do tak otrzymanego i schłodzonego w łaźni wodnej/lodowej roztworu, wkroplono roztwór równomolowej mieszaniny chlorku trietyloamonu i 4-(chlorometylo)benzoesanu N-hydroksysukcynoimidylu (4,84 g, 11,94 mmol) w chlorku metylenu (100 ml) otrzymany w A). Po mieszaniu przez około 4 godziny w temperaturze pokojowej, do mieszaniny dodano octan etylu (100 ml) i roztwór ekstrahowano 4% wodnym roztworem kwasu solnego. Fazę organiczną wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 3,85 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego.
C) Synteza kwasu 1-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowego
Do zawiesiny kwasu 1-[4-(chlorometylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowego (4,01 g, 12,39 mmol) w acetonitrylu (250 ml) dodano azotanu(V) srebra (2,11 g, 12,39 mmol). Mieszaninę mieszano w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem bez dostępu światła, dodając azotan(V) srebra w pięciu równych porcjach w ciągu około 20 godzin. Mieszaninę ogrzewano przez 24 godziny, dodając 5 innych równoważników azotanu(V) srebra do tych już dodanych. Wytworzoną sól odsączono, do mieszaniny dodano octanu etylu (200 ml) i 2% roztwór kwasu solnego. Wytrącone nierozpuszczalne sole odsączono i fazę organiczną wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną surową substancję oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 6/4 (obj./obj.). Otrzymany w ten sposób produkt krystalizowano z mieszaniny octan etylu/n-heksan, z wytworzeniem 2,45 g białego ciała stałego o temperaturze topnienia = 127-128°C.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 7,86 (2H, d); 7,50 (2H, d); 7,06 (1H, t); 5,49 (2H, s); 3,54 (2H, d); 2,43 (2H, s); 1,53 (10H, m).
P r z y k ł a d 2
Synteza kwasu 1-(nitrooksymetoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowego (wzór XIXA)
A) Synteza kwasu 1-(chlorometoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowego
Do roztworu kwasu 1-(aminometylo)cykloheksanooctowego (gabapentyna, 2,00 g, 11,68 mmol) w mieszaninie wody (30 ml) i dioksanu (20 ml), dodano diizopropyloetyloaminę (4,06 ml, 23,36 mmol).
Do tak otrzymanego i schłodzonego w łaźni wodnej/lodowej roztworu wkroplono powoli chloromrówczan chlorometylu (1,25 ml, 14,02 mmol) rozpuszczony w dioksanie (20 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawiono do odstania na 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie miePL 207 703 B1 szaninę zlano do 4% roztworu kwasu solnego, aby obniżyć końcową wartość pH do około 2. Dodano octan etylu i fazę organiczną wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 2,87 g klarownego, żółtego oleju, który użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
B)Synteza_kwasu_1-(nitrggksymetgksykarbgnyloaminometylg)cyklgheksanogctgwego
Do roztworu kwasu 1-(chlorometoksykarbonyloaminometylo)cykloheksanooctowego (2,87 g,
10,92 mmgl) w acetgnitrylu (25 ml) dgdang azgtanu(V) srebra (3,71 g, 21,84 mmgl). Mieszaninę mieszang 3 ggdziny pgd zmniejszgnym ciśnieniem bez dgstępu światła w 40°C. Strącgną sól gdsączgng i dg mieszaniny dgdang gctan etylu (30 ml) i 2% rgztwór kwasu sglnegg. Tak wytwgrzgne sgle usuniętg przez gdsączenie i fazę grganiczną wysuszgng pgd zmniejszgnym ciśnieniem. Otrzymany gleisty prgdukt gczyszczgng metgdą chrgmatggrafii na kglumnie z żelem krzemignkgwym, eluując mieszaniną n-heksan/gctan etylu 6/4 (gbj./gbj.), z wytwgrzeniem 2,68 g bezbarwnegg gleju, 1H-NMR (CDCI3) ppm: 6,03 (2H, s); 5,51 (1H, t); 3,30 (2H d), 2,36 (2H, s); 1,47 (10H, m).
P r z y k ł a d 3
Synteza kwasu 1-[3-(nitrggksymetylg)fengksykarbgnylgamingmetylg]cyklgheksanggctgwegg (wzór XXIIIA)
A) Synteza kwasu 1-[3-(bromometylo)fenoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowego
Dg zawiesiny 3-brgmgmetylgfenglu (0,50 g, 2,67 mmgl) w chlgrku metylenu (8 ml), dgdang schłodzony węglan bis(trichlorometylu) (trifosgen, 0,368 g, 1,24 mmol) rozpuszczony w chlorku metylu (2 ml) i diizopropyloetyloaminę (0,466 ml, 2,67 mmol). Tak otrzymany roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Następnie ten schłodzony roztwór wkroplono do zawiesiny kwasu 1-(aminometylo)cykloheksanooctowego (gabapentyna, 0,911 g, 5,35 mmol) i diizopropyloetyloaminy (0,932 ml, 5,35 mmol) w bezwodnym dimetyloformamidzie (4 ml). Po 3 godzinach mieszania, do mieszaniny dodano octan etylu i przemyto ją 4% roztworem kwasu solnego. Fazę organiczną wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i tak otrzymany surowiec oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym eluując mieszaniną n-heksan/octan etylu 1/1 (obj./obj.). Otrzymano pożądany produkt w postaci oleju (0,100 g), który stosowano bez dalszego oczyszczania.
B) Synteza kwasu 1-[3-(nitrooksymetylo)fenoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowego
Do zawiesiny kwasu 1-[3-(bromometylo)fenoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowego (0,100 g, 0,26 mmol) w acetonitrylu (2 ml) dodano azotan(V) srebra (0,100 g, 0,59 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu bez dostępu światła. Tak wytworzoną sól odsączono i do mieszaniny dodano octan etylu (5 ml) i 2% roztwór kwasu solnego. Nierozpuszczalne sole odsączono i fazę organiczną oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorek metylenu/metanol 97/3 (obj./obj.), z wytworzeniem 0,080 g produktu w postaci oleju.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 7,38 (1H, t); 7,22 (3H, m); 5,68 (1H, t); 5,43 (2H, s); 3,34 (2H, d); 2,41 (2H, s); 1,49 (10H, m).
P r z y k ł a d 4
Synteza kwasu 1-[4-(nitrooksybutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego (wzór
XXXVA)
A) Synteza kwasu 1-[4-(chlorobutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego
Do roztworu kwasu 1-(aminometylo)cykloheksanooctowego (1,95 g, 11,4 mmol) w mieszaninie dioksan/woda (1:1, 40 ml), dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (4,00 ml, 23,0 mmol) i roztwór schłodzono do temperatury 0°C. Następnie powoli dodano chloromrówczan 1-chlorobutylu (1,30 ml, 9,50 mmol) i pozostawiono mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia temperatury pokojowej, po czym pozostawiono na 5 godzin, ciągle mieszając. Mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto 4% wodnym roztworem kwasu solnego, odwodniono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 2,87 g bezbarwnego oleju, który użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
B) Synteza kwasu 1-[4-(jodobutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego
Do roztworu kwasu 1-[4-(chlorobutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego (1,68 g, 5,70 mmol) w acetonitrylu (20 ml), dodano jodek sodu (8,48 g, 57,0 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, ciągle mieszając. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość potraktowano chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto wodą, odwodniono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2,12 g oleistego produktu, który użyto w następnym etapie bez oczyszczania.
PL 207 703 B1
C) Synteza kwasu 1-[4-(nitrooksybutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego
Do roztworu kwasu 1-[4-(jodobutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowego (2,12 g,
5,30 mmol) w acetonitrylu (25 ml), dodano azotan(V) srebra (2,42 g, 14,2 mmol). Mieszaninę mieszano 5 godzin w 40°C w atmosferze azotu oraz bez dostępu światła, następnie przesączono ją przez warstwę celitu i zatężono. Pozostałość potraktowano chlorkiem metylenu i ekstrahowano 4% roztworem kwasu solnego. Tak wytworzone sole odsączono i fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, odwodniono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w eterze (etylowym), przesączono przez warstwę celitu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem 1,64 g oleistego produktu.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 5,65 (1H, m); 4,49 (2H, t); 4,12 (2H, t); 3,23 (82H, d); 2,34 (2H, s); 1,91,7 (4H, m); 1,6-1,3 (10H, m).
P r z y k ł a d F1
Ocena aktywności przeciwbólowej związków według wynalazku na podstawie testu skręcania („test writhing) (Vinegar i in., 1979).
Dziewięć grup samców myszy szwajcarskich (20-25 g, Charles River), po 10 zwierząt każda, otrzymało na drodze podawania doustnego przez zgłębnik dożołądkowy gabapentynę w ilości od 1 do 10 mg/kg lub związek według wynalazku (XVA, Przykład 1), następnie NO-gabapentynę, w ilości od 1 do 10 mg/kg rozpuszczoną w roztworze soli fizjologicznej. Godzinę po podaniu roztworów związków, myszy otrzymały przez wstrzyknięcie wewnątrzotrzewnowe lodowaty roztwór kwasu octowego (0,5 ml, 0,6%). W ciągu kolejnych 15 minut od podania kwasu octowego u każdego zwierzęcia zliczono ilość skurczy żołądka. Badanie przeprowadzono jako test ślepy.
Wyniki przedstawione w Tabeli 1 podano jako ilość wszystkich skurczy w czasie obserwacji (15 minut). Wyniki wskazują, że NO-gabapentyna jest bardziej skuteczna niż prekursor leku w hamowaniu ilości skurczy żołądka.
P r z y k ł a d F2
Ocena aktywności przeciwbólowej związków według wynalazku na podstawie testu formalinowego („test lizania łapki)
Trzy grupy samców myszy szwajcarskich (20-25 g, Charles River), po 10 zwierząt każda, otrzymały na drodze podawania doustnego, jak w Przykładzie F1, gabapentynę w ilości 3 mg/kg (17,5 μm/kg) lub związek o wzorze (XVA, Przykład 1), następnie NO-gabapentynę, w ilości 3 mg/kg (8,5 μm/kq) rozpuszczoną w roztworze soli fizjologicznej. Grupa kontrolna otrzymała jednakową objętość roztworu soli fizjologicznej. Godzinę po podaniu roztworów związków, myszom wstrzyknięto do łapy formalinę (10 ul).
Wstrzyknięta formalina wywołała reakcję dwufazową. W pierwszej fazie (faza I, 0-15 minut) zaobserwowano ostrą reakcję zapalną; w drugiej fazie (faza II, 15-30 minut) wystąpiło uwolnienie mediatorów chemicznych, jak przy bólu neuropatycznym. W ciągu kolejnych 30 minut od wstrzyknięcia formaliny, u każdego zwierzęcia zarejestrowano czas w sekundach, w którym zwierzę lizało swoją łapkę. Badanie przeprowadzono jako test ślepy.
Wyniki przedstawione w Tabeli 2 wyrażono jako całkowity czas w sekundach, w którym obserwowano lizanie łapki u zwierząt podczas pierwszej i drugiej fazy jak zdefiniowane powyżej.
Wyniki wskazują, że NO-gabapentyna jest bardziej skuteczna niż lek początkowy w hamowaniu lizania łapki w pierwszej fazie, nawet jeśli jest podawana w dawce molowej odpowiadającej 50% gabapentyny. Z tego powodu, w drugiej fazie NO-gabapentyna jest mniej skuteczna.
P r z y k ł a d F3
Ocena aktywności przeciwbólowej związków według wynalazku na zwierzęcych modelach bólu neuropatycznego
Zbadano antynocyceptywne działanie związku o wzorze (XVA, Przykład 1), następnie NO-gabapentyny, na modelu bólu neuropatycznego wywołanego przewlekłym uciskiem na nerw kulszowy szczura. Macierzysty związek, gabapentynę, użyto jako lek referencyjny.
Jednostronną obwodową mononeuropatię uzyskano zgodnie ze sposobem opisanym przez Bennet GJ i Kie YK, Pain (33) 1988: 87-107. W badaniu stosowano zbiorowości próbne stanowiące grupy od 8 do 12 szczurów (samce SD o ciężarze ciała 250-300 g. Antynocyceptywne działanie leków oznaczano mierząc próg wokalizacji (VTPP) wywołany naciskiem na łapkę zarówno w miejscu urazu jak i w miejscu okołokontrolnym. Badanie przeprowadzono w 14 dniu po wystąpieniu zmiany chorobowej. Wszystkie związki przebadano w celu określenia silnego działania antynocyceptywnego. Silne działanie oznaczano w ciągu 60 min po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym (i.p.) leków przed badaniem.
PL 207 703 B1
Każda grupa szczurów otrzymała gabapentynę w dawce 30 mg/kg (175 μmoli/kg), lub równomolową dawkę NO-gabapentyny (175 μmoli/kg), lub taką samą objętość nośnika (grupa kontrolna). Leki rozpuszczono (20 mg/ml) w nośniku zawierającym roztwór soli fizjologicznej: DMSO: olej rycynowy (68:8:24).
Wyniki są przedstawione w Tabeli 3 i wskazują, że NO-gabapentyna była bardziej skuteczna niż gabapentyna.
T a b e l a 1
Ocena aktywności przeciwbólowej gabapentyny i NO-gabapentyny w doświadczeniu F1 (test skręcania)
| Leczenie | Dawka (mg/kg) | Liczba skurczy |
| Kontrola | - | 39 |
| Gabapentyna | 1 | 32 |
| NO-gabapentyna | 1 | 24 |
| Gabapentyna | 3 | 22 |
| NO-gabapentyna | 3 | 15 |
| Gabapentyna | 10 | 27 |
| NO-gabapentyna | 10 | 15 |
T a b e l a 2
Ocena aktywności przeciwbólowej gabapentyny i NO-gabapentyny w doświadczeniu F2 (formalina wstrzyknięta w łapki szczurów)
| Leczenie | Dawka (μιτι/kg) | Lizanie łapki (sekundy) | |
| Faza I | Faza II | ||
| Kontrola | - | 125 | 185 |
| Gabapentyna | 17,5 | 85 | 30 |
| NO-gabapentyna | 8,5 | 50 | 60 |
T a b e l a 3
Ocena aktywności przeciwbólowej gabapentyny i NO-gabapentyny w doświadczeniu F3 (model bólu neuropatycznego)
| Próg wokalizacji przy nacisku na chorą łapkę (VTPP) (gramy) | |||
| Czas po podaniu dawki (min) | Dawka kontrolna | Gabapentyna (175 pmole/kg, i.p.) | NO-gabapentyna (175 pmole/kg, i.p.) |
| 0 | 144±10 | 160±10 | 153±10 |
| 5 | 156±10 | 165±23 | 187±10 |
| 10 | 162±14 | 191±29 | 307±14 |
| 20 | 150±08 | 250±24 | 325±08 |
| 40 | 159±11 | 266±26 | 390±11 |
| 60 | 150±09 | 250±38 | 382±09 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nitrooksypochodne lub ich sole o następującym wzorze ogólnym (I)R-NR1c-(K)k0-(B)b0-(C)c0-NO2 (I) w którym c0 oznacza 0 lub 1;b0 oznacza 0 lub 1, pod warunkiem, że c0 i b0 nie mogą równocześnie oznaczać 0; k0 oznacza 0 lub 1;R oznacza rodnik pochodzący od leku przeciwbólowego o wzorze (II):PL 207 703 B1OD w którym:W oznacza atom wę gla: m oznacza 1;n = 1;R0 = -(CH2)n-COORy, Ry oznacza H; R1 = H;R2 oznacza rodnik o wzorze (IIA) w którym:p, p1, p2 i p3 oznaczają 0;R4 oznacza wodór;R5 oznacza CH3;Q oznacza CH3;albo we wzorze (II) R2 razem z R1 i W tworzą nasycony pierścień C6;R1c oznacza H;K oznacza (CO) lub rodnik dwuwartościowy (1C) o następują cym wzorzeRt i R't, takie same lub różne, oznaczają H, C1-C10-alkil, fenyl lub benzyl, -COORy, w którym Ry = H, C1-C10-alkil, fenyl, benzyl;B = -TB-X2-TBI- w którymTB = (CO) lub X, w którym X = O, S, NH;pod warunkiem że:gdy b0 = 1 i k0 = 0, wówczas TB = (CO);gdy b0 = 1 i k0 = 1, obecne K = (CO), wówczas TB = X jak określony powyżej;TBI = (CO) lub (X), gdzie X ma znaczenie jak określone powyżej; gdy c0 = 0, wówczas TBI = -O-;X2 oznacza dwuwartościową grupę mostkową taką jak obecna w odpowiednim prekursorze B, o wzorze Z-TB-X2-TBI-Z' w którym Z, Z' oznaczają niezależnie H lub OH, stanowiącym kwas ferulowy (DII)PL 207 703 B1C = rodnik dwuwartościowy o wzorze -Tc-Yw którymTc = (CO) lub X jak określony powyżej;pod warunkiem, że gdy b0 =0 i k0 = 1:- Tc = (CO), gdy K = (1C),- Tc = X jak określony powyżej, gdy K = (CO);Y może oznaczać:grupę alkilenoksy -R'O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C1-C20;- -(CH-CH2-O)nf- -(CH2-CH-O)nf Rif . R-ifΛ w których R1f = H, CH3, a nf' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6;w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3.
- 2. Związki według zastrz. 1, w których: c0 oznacza 1;b0 oznacza 0;K0 oznacza 0;Tc oznacza (CO)Y ma jedno z następujących znaczeń:- grupa alkilenoksy -R'-O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C6 alkil; albo w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3.
- 3. Związki według zastrz. 1, w których: c0 oznacza 1;b0 oznacza 0;K0 oznacza 1;K oznacza (CO);Tc oznacza X = O;Y ma jedno z następujących znaczeń:- grupa alkilenoksy -R'-O-, w której R' oznacza prosty lub rozgałęziony C2-C6 alkil; albo w którym n3 oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3, a n3' oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3.
- 4. Związki według zastrz. 1-3, znamienne tym, że są wybrane z grupy obejmującej: kwas 1l-[4-(nitrooksymetylo)benzoiloaminometylo]cykloheksanooctowy (XVA),PL 207 703 B1 kwas 1-(nitrooksymetoksykarbonyloaminometylo)cykloheksanooctowy (XIXA), kwas 1-[3-(nitrooksymetylo)fenoksykarbonyloaminometylo]cykloheksanooctowy (XXIIIA), kwas 1-[4-(nitrooksybutyloksykarbonylo)aminometylo]cykloheksanooctowy (XXXVA),
- 5. Związki określone w zastrz. 1-4 w kombinacji ze związkami będącymi donorami NO zawierającymi w cząsteczce rodniki następującej leków: aspiryna, kwas salicylowy, ibuprofen, paracetamol, naproksen, diklofenak, flurbiprofen.
- 6. Związki jak określone w zastrz. 1-5 do stosowania jako lek.
- 7. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-5 do wytwarzania leków przeciwko bólowi przewlekłemu.
- 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że bólem przewlekłym jest ból neuropatyczny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002658A ITMI20022658A1 (it) | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Farmaci per il dolore cronico. |
| PCT/EP2003/050932 WO2004054965A1 (en) | 2002-12-17 | 2003-12-03 | Drugs for chronic pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL377410A1 PL377410A1 (pl) | 2006-02-06 |
| PL207703B1 true PL207703B1 (pl) | 2011-01-31 |
Family
ID=32587866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL377410A PL207703B1 (pl) | 2002-12-17 | 2003-12-03 | Nitrooksypochodne i ich zastosowanie |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7642289B2 (pl) |
| EP (1) | EP1572627A1 (pl) |
| JP (1) | JP4570463B2 (pl) |
| KR (1) | KR20050084070A (pl) |
| CN (2) | CN101830824A (pl) |
| AU (1) | AU2003300252B2 (pl) |
| CA (1) | CA2510283A1 (pl) |
| IT (1) | ITMI20022658A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA05006730A (pl) |
| NO (1) | NO20053464L (pl) |
| NZ (1) | NZ540345A (pl) |
| PL (1) | PL207703B1 (pl) |
| RU (1) | RU2340598C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004054965A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200504657B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6818787B2 (en) * | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| AU2009302241B2 (en) * | 2008-10-08 | 2015-10-29 | Xgene Pharmaceutical Inc. | GABA conjugates and methods of use thereof |
| US8198268B2 (en) * | 2008-10-31 | 2012-06-12 | Janssen Biotech, Inc. | Tianeptine sulfate salt forms and methods of making and using the same |
| US8062653B2 (en) * | 2009-02-18 | 2011-11-22 | Bezwada Biomedical, Llc | Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers |
| WO2011101245A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Nicox S.A. | Nitric oxide releasing compounds for the treatment of neuropathic pain |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| KR20180060702A (ko) * | 2016-11-29 | 2018-06-07 | 주식회사 엔씨엘바이오 | 신규 미백용 물질, 그 물질을 포함하는 조성물 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU218923B (hu) | 1993-10-06 | 2000-12-28 | Nicox S.A. | Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására |
| CA2190087C (en) | 1994-05-10 | 2005-08-02 | Piero Del Soldato | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic activities |
| IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
| EP1031350A1 (en) * | 1999-02-23 | 2000-08-30 | Warner-Lambert Company | Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain |
| WO2000054773A1 (en) * | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Nitromed, Inc. | Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use |
| CA2689997A1 (en) | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Warner-Lambert Company Llc | Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids |
| GB2352558B (en) | 1999-06-23 | 2001-11-07 | Bookham Technology Ltd | Optical transmitter with back facet monitor |
| IT1314184B1 (it) | 1999-08-12 | 2002-12-06 | Nicox Sa | Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo |
| GB2362646A (en) * | 2000-05-26 | 2001-11-28 | Warner Lambert Co | Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents |
| IT1318674B1 (it) * | 2000-08-08 | 2003-08-27 | Nicox Sa | Faramaci per l'incontinenza. |
| ITMI20011308A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
-
2002
- 2002-12-17 IT IT002658A patent/ITMI20022658A1/it unknown
-
2003
- 2003-12-03 WO PCT/EP2003/050932 patent/WO2004054965A1/en active Application Filing
- 2003-12-03 CN CN201010173905A patent/CN101830824A/zh active Pending
- 2003-12-03 NZ NZ540345A patent/NZ540345A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-03 JP JP2004560497A patent/JP4570463B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-03 PL PL377410A patent/PL207703B1/pl unknown
- 2003-12-03 CN CN2003801066684A patent/CN1729160B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-03 RU RU2005122000/04A patent/RU2340598C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-12-03 MX MXPA05006730A patent/MXPA05006730A/es unknown
- 2003-12-03 CA CA002510283A patent/CA2510283A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-03 KR KR1020057009841A patent/KR20050084070A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-12-03 EP EP03799531A patent/EP1572627A1/en not_active Withdrawn
- 2003-12-03 AU AU2003300252A patent/AU2003300252B2/en not_active Ceased
- 2003-12-03 US US10/537,439 patent/US7642289B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-07-15 NO NO20053464A patent/NO20053464L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-16 ZA ZA200504657A patent/ZA200504657B/en unknown
-
2009
- 2009-06-02 US US12/476,717 patent/US7858665B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090239832A1 (en) | 2009-09-24 |
| EP1572627A1 (en) | 2005-09-14 |
| AU2003300252A1 (en) | 2004-07-09 |
| JP2006509822A (ja) | 2006-03-23 |
| CN1729160B (zh) | 2011-08-03 |
| CN101830824A (zh) | 2010-09-15 |
| KR20050084070A (ko) | 2005-08-26 |
| MXPA05006730A (es) | 2005-09-08 |
| WO2004054965A1 (en) | 2004-07-01 |
| ITMI20022658A1 (it) | 2004-06-18 |
| NZ540345A (en) | 2008-05-30 |
| NO20053464L (no) | 2005-08-26 |
| JP4570463B2 (ja) | 2010-10-27 |
| AU2003300252B2 (en) | 2010-05-13 |
| RU2340598C2 (ru) | 2008-12-10 |
| CN1729160A (zh) | 2006-02-01 |
| CA2510283A1 (en) | 2004-07-01 |
| US7642289B2 (en) | 2010-01-05 |
| RU2005122000A (ru) | 2006-02-27 |
| PL377410A1 (pl) | 2006-02-06 |
| US20060270608A1 (en) | 2006-11-30 |
| US7858665B2 (en) | 2010-12-28 |
| ZA200504657B (en) | 2006-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7858665B2 (en) | Drugs for chronic pain | |
| US20170233386A1 (en) | Compounds Which Have a Protective Activity with Respect to the Action of Toxins and of Viruses with an Intracellular Mode of Action | |
| US7199141B2 (en) | Drugs for chronic pains | |
| US7091354B2 (en) | Processes for the preparation of peripheral opioid antagonist compounds and intermediates thereto | |
| Fulop et al. | Syntheses, transformations and pharmaceutical applications of kynurenic acid derivatives | |
| ES2494765T3 (es) | Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión | |
| CN106831799B (zh) | 羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途 | |
| US5712269A (en) | M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders | |
| CN108409608B (zh) | 芳香氮芥类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| AU2009305619A1 (en) | Compositions and methods for treatment of renin-angiotensin aldosterone system (RAAS)-related disorders | |
| US7723376B2 (en) | 2-oxo-heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions | |
| AU2006220097A1 (en) | Derivatives of aminobutanoic acid inhibiting CPT | |
| US20130046012A1 (en) | New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain | |
| KR101711731B1 (ko) | 패혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP2012211086A (ja) | 関節リウマチの治療剤又は予防剤 | |
| US9108943B2 (en) | Photoreactive benzamide probes for histone deacetylase 2 | |
| US9255071B2 (en) | Compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| KR102179406B1 (ko) | 신규한 인다졸 유도체 및 이의 용도 | |
| CA2491989C (fr) | Composes a activite anti-parasitaire et medicaments les renfermant | |
| Raju et al. | New Antihistaminic Agents: Synthesis and Evaluation of H 1-Antihistaminic actions of 3-[(N, N-Dialkylamino) alkyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-(1H)-thioquinazolin-4 (3H)-ones and Their oxo Analogues. | |
| Blackie et al. | Inhibition of trypanothione reductase and glutathione reductase by ferrocenic 4-aminoquinoline ureas | |
| TWI404531B (zh) | 石杉鹼甲化合物及包含此化合物之醫藥組合物 | |
| Dangar et al. | SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL SCREENING OF SOME DIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVES OF N-ARYL-3-CYCLOPROPYL-3-OXO-PROPANAMIDE | |
| WO2012149097A2 (en) | Guanidylimidazole and guanidylimidazoline derivatives as antimalarial agents, synthesis of and methods of use thereof | |
| KR20120107076A (ko) | 산화질소를 포함하는 디히드로리포산 유도체 및 이의 치료적 용도 |