KR20060122986A - 약학적 화합물 - Google Patents

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KR20060122986A
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솔다토 피에로 델
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니콕스 에스. 에이.
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Abstract

다음의 화학식 I 및 II를 갖는 화합물들 및 그들의 염들:
(화학식 I)
A--B--C-N(O)S
(화학식 II)
Figure 112006083574366-PAT00001
여기서 s는 정수 1 또는 2, 바람직하게 s =2이고; A는 약제라디칼이고 상세한 설명에 기록된 약학적 시험들을 만족시키는 것이고, C 및 C1은 두개의 2가 라디칼이다. 라디칼 B 및 B1의 전구체들은 상세한 설명에 기록된 약학적 시험들을 만족시키는 것이다.
산화적 스트레스, 내피기능장애, 화합물

Description

약학적 화합물{Pharmaceutical compounds}
본 발명은 산화적 스트레스(oxidative stress) 및/또는 내피기능장애(endothelial dysfunction) 증례들(cases)에 사용되는 전신용 및 비전신용 새로운 약제들 및 그들의 조성물에 관한 것이다.
산화적 스트레스는 세포 및 주위조직의 세포 모두에 손상을 초래하는 자유라디칼들 또는 라디칼 화합물들의 발생을 의미한다(병리생리학: 성인 및 소아의 질병에 대한 생물학적 기초, 맥칸스 & 휴에더 1998 페이지 48-54 - Pathophysiolgy:the biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998 pages 48-54).
내피기능장애는 맥관내피에 관련된 기능장애들을 의미한다. 맥관내피의 손상은 이하에서 설명되는 대로 다양한 기관들 및 신체기관들에 침범하는 일련의 병리학적 과정들을 일으킬 수 있는 중요한 사건 중에 하나로서 알려져 있다(Pathophysiolgy:the biological basis for disease in adults and children, McCance & Huether 1998 pages 1025).
알려진 대로, 산화적 스트레스 및/또는 내피기능장애들은 이하에 기록되는 바와 같이 다양한 병리와 관련되어 있다. 산화적 스트레스는 매우 다양한 약제들의 독성에 의해 초래될 수도 있는데, 그것은 그들의 효능(performances)에 현저하게 영향을 미친다.
상기 병리학적 사건들은 만성적이고, 쇠약 특성을 가지며, 매우 종종 노인층에게서 전형적이다. 이미 언급된 바와 같이, 상기 병리학적 상태들(pathological conditions)에서 사용된 약제들은 현저하게 약화된 효능을 나타낸다.
산화적 스트레스 및/또는 내피기능장애들에 의해 초래되거나 노인층들에서 나타나는 병리학적 상황의 예들은 다음과 같다.
- 심혈관계에 대해: 경색증 및 일반적으로 맥관허혈(vascular ischaemia), 고혈압, 발작, 동맥경화 등
- 결합조직에 대해: 류머티스관절염(rheumatoid arthritis) 및 관련된 염증성 질병 등
- 폐시스템에 대해: 천식 및 관련된 염증성 질병 등
- 위장계에 대해: 궤양성 및 비 궤양성 소화불량증, 장내염증성 질병 등
- 중추신경계에 대해: 알쯔하이머병(Alzheimer disease) 등
- 비뇨생식기계에 대해: 발기부전, 실금
- 피부계에 대해: 습진, 신경피부염, 여드름
- 일반적 감염성 질병(참조: Schwarz-KB, Brady "Oxidative stress during viral infection : A review" Free radical Biol. Med. 21/5, 641-649 1996).
게다가 노화과정도 진정한 병리학적 상태로 간주될 수 있다(참조: Pathophysiology: the biological basis for disease in adults and children, page 71-77).
산화적 스트레스 및/또는 내피기능장애들과 관련된 질병을 가진 환자들에게 투여될 때, 알려진 약제들은 낮은 활성 및/또는 높은 독성을 나타낸다.
이런 현상은, 예를 들어 항염증, 심혈관계 약제들, 호흡기관 약제들, 중추신경계 약제들, 골격계 약제, 항생제들, 비뇨생식기, 내분비선의 약제들 등과 같은 약제들에서 일어난다.
약제연구는 향상된 치료지수(효능/독성 비) 또는 낮은 유해/유익비율을 가지며, 전술한 것과 같은 병리학적 상태들을 대한 새로운 분자들을 찾는 것을 목적으로 하는데, 여기서 많은 수의 약제들의 치료지수는 낮았다. 사실, 산화적 스트레스 및/또는 내피기능장애들의 전술한 상태들에서, 많은 약제들은 낮은 활성 및/또는 높은 독성을 나타낸다.
NSAIDs과 같은 항염증 약제 및 5-아미노살리실산 및 그 유도체들과 같은 항대장 약제들의 경우, 다음의 단점들을 나타낸다. NSAIDs는, 유기체가 산화적 스트레스와 관련된 병적상태에 의해 쇠약해지거나 영향을 받았을 때 특히 유독한 결과가 된다. 상기 상태들은 예를 들어 다음과 같다: 나이, 기존 궤양, 기존 위출혈, 특히 심혈관, 신장기관, 혈액소질(haematic crasis) 등을 침범하는 것과 같은 쇠약성 만성질환들("Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double blind, placebo-controlled trial." F.E. Silverstein et Al., Ann. Intern. Med. 123/4, 241-9, 1995; Martindale 31a ed. 1996, pag. 73, Current Medical Diagnosis and Treatment 1998, pages 431 and 794).
전술한 병리학적 상태의 환자들에 대한 항-염증 약제들의 투여는, 현저한 독성현상을 피하기 위해 치료에 사용되는 것보다 적은 복용량만으로 이루어진다. 따라서, 항-염증 활성은 낮은 결과가 된다.
앙기나(angina), 고혈압 및 심장부정맥 치료에 사용되는 베타-차단제(beta-blockers)는, 호흡기관에 대한 부작용(호흡곤란, 기관지수축)을 나타내고, 따라서 그들은 상기 기관의 병(천식, 기관지염)에 걸린 환자에게 문제들을 일으킬 수 있다. 따라서, 베타차단제들은 천식과 같은 호흡계 질병들을 더 악화시킨다. 따라서, 천식환자들에게는 호흡기관 기능성을 더욱 위험하게 하지 않도록 상기 약제들의 감소된 복용량이 사용되어야 한다. 그러므로, 베타차단제들의 효능은 매우 감소되는 결과가 된다.
혈전현상의 예방용으로 사용되는 예를 들어 디피리다몰(dipyridamole), 아스피린등과 같은 항혈전성제들은 동일한 단점들을 가지고 있다. 산화제 스트레스 및/또는 내피기능장애들과 관련된 병에 걸린 환자들에서, 아스피린의 경우에서와 같이 이들 약제들의 치료작용 또는 내성(tolerability)은 크게 감소된다.
예를 들어 살부타몰 등의 기관지확장제들은 천식 및 기관지염 치료에 사용되고, 콜린계(cholinergic system)에 활성인 약제들이 콜린성요실금(urinary cholinergic incontinence)과 같은 질병에 사용된다. 이들의 투여는 심혈관 기관 에 영향을 미치는 유사한 부작용을 유발시켜, 심장병 및 고혈압 환자 모두에 문제를 초래한다. 심장병 및 고혈압은 상기에서 언급한 바와 같이 산화적 스트레스 및/또는 내피기능장애들과 병리학적으로 관련되어 있다. 또한 이들 약제들은 전술한 바와 같은 단점들을 나타낸다.
호흡계 기관들의 염증상태 치료에 사용되는 거담제 및 점액용해제들은 상기에서 설명된 상태들에 영향을 받는 환자들에서 단점들을 나타낸다. 이들의 투여는 특히 노인층에서 흉통 및 위자극흥분성을 일으킬 수 있다.
디포스포네이트(예를 들어 알렌드로네이트(alendronate) 등)과 같은 골 흡수억제제(bone resorption inhibitors)는 높은 위장독성을 나타내는 약제들이다. 따라서, 이들 약제들도 전술한 것과 동일한 단점들을 나타낼 수 있다.
예를 들어 심혈관 및 호흡계 질병에 사용되는 실데나필, 자프리나스트와 같은 포스포디에스테라제 억제제들은, 산화적 스트레스 및/또는 내피기능장애들의 전술한 병리학적 상태에서 내성 및/또는 효능에 관해 유사한 문제들의 특징이 있다.
예를 들어 세티리진, 몬테루카스트 등의 항알레르기 약제들은 특히 그들의 효능에 관하여 전술한 병리학적 상태들에서 유사한 문제점들을 나타낸다.
예를 들어 에날라프릴, 캡토프릴 등과 같은 ACE-억제제들 및 예를 들어 로사탄과 같은 수용체 억제제들의 항-안지오텐신 약제들은, 심혈관계 질병치료에 사용된다. 그들의 단점은 전술한 병리학적 상태들에서 호흡기관에 대한 부작용(즉, 기침 등)을 일으킨다는 것이다.
설포닐우레아, 톨부타미드, 글리피리드, 글리클라지드, 글리부리드, 니코틴 아미드 등 인슐린-민감성 및 혈당감소형 모두의 항당뇨병약제들은, 당뇨병 합병증 예방에 비효율적이다. 이들의 투여로 예를 들어 위병변들과 같은 부작용이 발생할 수 있다. 이들 현상은 전술한 병리학적 상태에서 더 강하게 될 수 있다.
예를 들어 암피실린, 크라리트로마이신 등의 항생제들 및 아시클로버 등의 항바이러스 약제들은 그들의 내성에 관해 문제점들을 나타내는데, 예를 들어 그들은 위-장 과민성을 일으킨다.
예를 들어 독소루비신, 다운노루비신, 시스플라티눔 등의 항악성종양성 약제들은 위 및 장 등 다른 기관들에 대하여 높은 독성을 갖는다. 상기 독성은 산화적 스트레스 및/또는 내피기능장애들의 전술한 병들에서 더 악화된다.
예들 들어, 니코틴 및 콜리노미메틱스와 같은 항치매 약제들은 전술된 병들에서 특히 낮은 내성을 갖는 것을 특징으로 한다.
종래 기술에서의 약제들의 단점들을 나타내지 않고 산화적 스트레스 및/또는 내피기능장애들의 병적 상태의 환자들에게 투여될 수 있도록, 향상된 치료효능을 나타내는 즉, 낮은 독성 및/또는 높은 효능 모두를 갖춘 약제가 이용가능하게 되는 것에 대한 요구가 있어 왔다.
산화적 스트레스 및/또는 내피기능장애들에 걸린 환자들에게 약제들을 투여하여 입증된 전술한 문제들이, 이하에서 설명되는 대로 새로운 클래스의 약제들에 의해 해결된다는 것을 놀랍게도 발견하였다.
본 발명의 목적은 다음 화학식 Ⅰ(일반식 I) 및 화학식 Ⅱ(일반식 Ⅱ)를 갖는 화합물들 및 그들의 염들이다.
［화학식 Ⅰ］
A--B--C-N(O)S (I)
여기서:
s 는 정수 1 또는 2이고, 바람직하게는 s = 2이고;
A = R--T1-, 여기서
R은 약제 라디칼이고
T1 = (CO)t 또는 (X)t', 여기서 X = O, S, NR1C(R1C 는 H 또는 1 내지 5개의 탄소원자들을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 또는 자유원자가임), t 및 t'는 정수들이고 t' = 0일 때 t = 1이고, t' = 1일 때 t = 0 이라는 전제하에 0 또는 1이고;
B = -TB--X2--TBI- 여기서
TB 및 TBI은 동일하거나 다르고;
t = 0일 때 TB = (CO)이고 t' = 0일 때 TB = X(X는 상기에서 정의한 대로임);
TBI = (CO)tx 또는 (X)txx 여기서 tx 및 txx는, txx = 0일 때 tx = 1이고 txx = 1일 때 tx = 0인 전제하에 0 또는 1의 값을 갖고; X는 상기에서 정의된 대로이고; X2는 이하에 정의된 대로 2가 가교결합이고;
C는 2가 -TC-Y- 라디칼이고, 여기서
tx = 0 일 때, TC = (CO)이고, txx = 0일 때 TC = X, X는 상기 정의된 대로이고;
Y는 알킬렌옥시기 R'O이고 여기서 R'는 바람직하게 1 내지 6, 가장 바람직하게 2-4 탄소원자들을 갖는 선형 또는 가능할 때 분지형 C1-C20, 또는 5-7 탄소원자를 갖는 시클로알킬렌(시클로알킬렌고리에서 하나 또는 그 이상의 탄소원자들은 헤테로원자들로 치환될 수 있고, 고리는 R'형의 측쇄이고), R'는 상기 정의된 대로임; 또는
［화학식 III］
Figure 112006083574366-PAT00002
여기서:
nIX는 0과 3 사이의 정수이고, 바람직하게는 1이고;
nIIX는 1과 3 사이의 정수이고, 바람직하게는 1이고;
RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX'은 서로 동일하거나 다르고 H 또는 선형 혹은 분지형 C1-C4 알킬이고; 바람직하게는 RTIX, RTIX', RTIIX, RTIIX'은 H임.
Y3은 적어도 하나의 질소원자, 바람직하게는 하나 또는 두개의 질소원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로고리이고, 상기 고리는 5 또는 6개의 원자들을 갖음.
Figure 112006083574366-PAT00003
여기서 n3는 0 내지 3의 정수이고, n3'은 1 내지 3의 정수이고;
Figure 112006083574366-PAT00004
여기서 n3 및 n3'는 전술된 의미를 가지고
Figure 112006083574366-PAT00005
여기서 nf'는 1 내지 6 바람직하게는 1 내지 4인 정수이고;
Figure 112006083574366-PAT00006
여기서 R1f = H, CH3이고 nf는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 정수이고;
바람직하게 Y = -R'O- 여기서 R'는 상기 정의된 대로이고;
바람직하게 R'는 C1-C6 알킬렌이고;
［화학식 2］
Figure 112006083574366-PAT00007
여기서:
［화학식 C1］
Figure 112006083574366-PAT00008
*여기서 TCI 및 TCII는 동일하거나 다르고,
t = 0일 때 TCI = (CO)이고 t' = 0일 때 TCI = X(X는 상기에서 정의한 대로 임);
TCII = (CO)tI 또는 (X)tII 여기서 tI 및 tII는, tII = 0일 때 tI = 1이고 tII = 1일 때 tI = 0인 전제하에 0 또는 1 값을 갖고; X는 상기에서 정의된 대로이고;
Y'는 상기에서 정의된 Y와 같고, 다만 2 대신 3 자유원자가를 가지고, 바람직하게는;
- 하나의
Figure 112006083574366-PAT00009
기 여기서 R'는 상기에서 정의된 대로이고, 바람직하게 1 내지 6, 가장 바람직하게는 2 - 4 탄소원자들의 알킬이고, 또는
Figure 112006083574366-PAT00010
여기서 n3는 0 내지 3의 정수이고 n3'는 1 내지 3인 정수이고;
Figure 112006083574366-PAT00011
여기서 n3 및 n3'는 전술된 의미를 가지고;
-
Figure 112006083574366-PAT00012
여기서 탄소원자들 중 하나 위의 하나의 수소원자는 자유원자가로 치환되고;
-
Figure 112006083574366-PAT00013
여기서 nf'는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 정수이고; 여기서 탄소원자들 중 하나 위의 하나의 수소원자는 자유원자가로 치환되고;
-
Figure 112006083574366-PAT00014
여기서 탄소원자들 중 하나 위의 하나의 수소원자는 자유원자가로 치환되고;
-
Figure 112006083574366-PAT00015
여기서 R1f = H, CH3 그리고 nf는 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 정수이고; 여기서 탄소원자들 중 하나 위의 하나의 수소원자는 자유원자가로 치환되고;
바람직하게는
Figure 112006083574366-PAT00016
여기서 R'는 선형 또는 분지형 C2 - C4이고, Y'에서 -N(O)S기에 공유결합적으로 연결된 산소는 식 C1에서 나타난 유리가(free bond)의 말단에 있고;
B1 = -TBII--X2a
여기서 X2a는 이하에서 정의된 대로의 1가 라디칼이고,
tI = O 일때 TBII = (CO), tII = 0 일때 TBII = X, 여기서 X는 상기에서 정의된 대로이고;
- 2가 라디칼 X2는 B: -TB-X2-TBI- 의 대응전구체가 시험 4를 만족시키는 것이고, t, t', tx 및 txx의 값과 관련되어 TB 및/또는 TBI = CO 또는 X에 따라 전구체의 TB 및 TBI 자유원자가는 -OZ, -Z 또는
Figure 112006083574366-PAT00017
(ZI 및 ZII는 서로 동일하거나 다르고 이하 정의된 대로의 Z 값을 갖음)로 포화되고;
- 1가 라디칼 X2a는 -TBII-X2a의 B1의 대응 전구체가 시험 4를 만족시키는 것이고, tI 및 tII의 값과 관련되어 TBII = CO 또는 X에 따라 전구체의 TBII 자유원자가는 -OZ, -Z 또는
Figure 112006083574366-PAT00018
(ZI 및 ZII는 서로 동일하거나 다르고 이하 정의된 대로의 Z값을 갖음)로 포화되고;
- 약제 A = R--T1-, 여기서 자유원자가는 이하에서 나타난 대로 포화되고;
- t' = O일 때
- O-Z로 여기서 Z = H 또는 R1a(R1a는 선형 또는 가능할 때 분지형 C1-C10 알킬, 바람직하게 C1-C5) 또는
-
Figure 112006083574366-PAT00019
로(여기서 ZI 및 ZII는 상기에서 정의된 대로임),
- t = O일 때, - Z로 (여기서 Z는 상기에서 정의된 대로임),
상기에서 약제가 스테로이드가 아니라는 전제하에서 시험 1-3 중 적어도 하나를 만족시킴;
- 여기서 시험 1(NEM)은 4 그룹(각각 10마리로 구성된)의 쥐들에 대해 행해진 생체(in vivo)실험이고, 대조군(2개의 그룹) 및 처리그룹(2개의 그룹) 중 대조군 그룹의 한 그룹과 처리그룹의 한 그룹이 각각 N-에틸말레이미드(NEM)의 25mg/Kg 피하경로(s.c.)의 일회 복용량이 투여되고, 대조군들은 담체(carrier)로 처리되고 처리그룹은 담체 및 식 A = R-T1-의 약제(자유원자가가 상술된 대로 포화된)로 처리되고, NEM을 받지 않는 쥐들이 견딜 수 있는 최대량, 즉 동물에게 명백한 독성 즉 증후학적으로 관찰되는 것이 없도록 투여할 수 있는 최대량을 투여하고; NEM + 담체 + 약제로 처리된 쥐들의 그룹이 위장 손상을 나타낼 때 또는 NEM + 담체 + 약제로 처리된 그룹에서 담체로 처리된 그룹 또는 담체 + 약제로 처리된 그룹 또는 담체 + NEM으로 처리된 그룹의 것보다 더 큰 위장 손상이 관찰되는 경우, 약제는 시험 1에 따르고, 즉 약제는 일반식 I 및 II의 화합물들을 제조하기 위해 사용될 수 있고;
- 여기서 시험 2(CIP)는 실험관내 실험으로, 배꼽정맥(umbilical vein)으로부터 인간내피세포들이 표준조건들하에서 채취되고, 그런 다음 두 그룹(각 그룹은 각각 5번씩 반복됨)으로 나누어지고, 한 그룹은 배양배지에서 10-4 M 농도의 약제혼합물로 처리되고, 다른 그룹은 담체로 처리되고; 그런 다음 배양배지에서 5mM 농도를 갖는 쿠멘 히드로퍼옥사이드(CIP)가 두개의 그룹들 각각에 첨가되고; 만약 CIP에 의해 유도된 세포소멸(세포손상)의 통계학적으로 의미있는 억제가 담체 및 CIP로 처리된 그룹에 대해 p ＜ 0.01로 얻어질 수 없다면, 약제는 시험 2를 만족시키는 즉, 일반식 (I) 및 (II)의 화합물들을 제조하기 위해 사용될 수 있고;
- 여기서 시험 3(L-NAME)은 4주 동안 음료수가 주어진 네개의 그룹(각 그룹은 10마리의 쥐들로 구성됨)의 쥐들에 대해 실시된 생체시험이고, 대조군(두개의 그룹) 및 처리그룹(두개의 그룹) 중 대조군 그룹 중 한개의 그룹 및 처리그룹 중 한개의 그룹은 각각 농도 400mg/litre의 N-ω-니트로-L-아르기닌 메틸 에스테르(L-NAME)이 첨가된 음료수가 상기 4주 동안 주어지고, 4주 동안 대조군들은 담체가 투여되고, 처리그룹은 4주 동안 담체 + 약제로 처리되고, 상기 담체 또는 약제 + 담체는 1일 1회 투여되며, 약제는 L-NAME으로 예비처리되지 않은 쥐들의 그룹이 견딜 수 있는 최대량, 즉 명백한 독성 즉 증후학적으로 관찰되지 않도록 동물들에게 투여할 수 있는 최대량을 투여하고; 상기 4주 후, 물공급은 24시간 동안 중단되고, 그런 다음 희생되었는데, 희생 1시간 전에 혈압이 측정되고, 쥐들의 희생 후 플라즈마 글루탐 피루빈 트란스아미나제(glutamic pyruvic transaminase, GPT)을 측정하고, 위 조직을 검사하고; 담체만으로 처리된 그룹 또는 담체 + 약제로 처리된 그룹 또는 담체 + L-NAME로 처리된 그룹과 각각 비교해서 L-NAME + 담체 + 약제로 처 리된 쥐들의 그룹에서 더 큰 간손상(더 높은 GPT 수치로 측정된) 및/또는 위 및/또는 심혈관 손상(더 높은 혈압 수치로 측정된)이 발견될 때, 약제는 시험 3을 만족시키고, 즉 그 약제는 일반식 I 및 II의 화합물들을 제조하기 위해 사용될 수 있고;
- 상기에서 정의된 대로 포화된 자유원자가들을 갖는 B 또는 B1 의 전구체들은 시험 4를 만족시켜야 하고; 그것은 DPPH(2,2-디페닐-1-피크릴 히드라질-자유라디칼)의 메탄올용액에 농도 10-4M의 B 또는 B1의 전구체의 메탄올용액의 부분(portions)을 첨가하여 실시된 분석적 측정이고; 30분 동안 빛을 차단하고 실온에서 용액을 유지한 후, 파장 517nm에서의 시험용액 및 시험용액과 동일한 양의 DPPH만을 함유하는 용액의 흡광도가 판독되고; 그런 다음 DPPH에 의한 라디칼생성에 대한 전구체에 의해 유도된 억제는 다음의 방법에 의해 백분율로서 계산됨:
(1 - AS/AC) X 100
여기서 AS 및 AC 는 각각 시험화합물 + DPPH을 함유하는 용액의 흡광도 수치 및 DPPH만을 함유하는 용액의 흡광도 수치이고;
전구체는 상기 정의된 대로의 억제 백분율이 50% 이상일 때 시험 4에 따른다.
바람직하게는 B 또는 B1의 전구체 화합물(일반식 I 및 II에서 각각 X2 또는 X2a의 전구체)는 다음에서 화합물들의 클래스에서 선택된다:
- 다음에서 선택되는 아미노산들: L-카르노신(L-carnosine, 화학식 CI), 안세린(anserin,CII), 셀레노시스테인(selenocysteine,CIII), 셀레노메티오닌(selenomethionine,CIV), 페니실아민(penicillamine,CV), N-아세틸-페니실아민(CVI), 시스테인(CVII), N-아세틸시스테인(CVIII), 글루타티온(glutathione,CIX), 또는 그것의 에스테르들, 바람직하게는 에틸 또는 이소프로필 에스테르:
［화학식 CI］
Figure 112006083574366-PAT00020
［화학식 CII］
Figure 112006083574366-PAT00021
［화학식 CIII］
Figure 112006083574366-PAT00022
［화학식 CIV］
Figure 112006083574366-PAT00023
［화학식 CV］
Figure 112006083574366-PAT00024
［화학식 CVI］
Figure 112006083574366-PAT00025
［화학식 CVII］
Figure 112006083574366-PAT00026
［화학식 CVIII］
Figure 112006083574366-PAT00027
［화학식 CIX］
Figure 112006083574366-PAT00028
- 다음에서 선택되는 히드록시산 : 갈산(gallic acid, 화학식 DI), 페룰산(ferulic acid, DII), 젠티스산(gentisic acid, DIII), 시트르산(DIV), 카페산(caffeic acid, DV), 히드로카페산(DVI), p-쿠마르산(DVII), 바닐린산(DVIII), 클로로겐산(DIX), 키누렌산(DX), 시린가산(syringic acid, DXI):
［화학식 DI］
Figure 112006083574366-PAT00029
［화학식 DII］
Figure 112006083574366-PAT00030
［화학식 DIII］
Figure 112006083574366-PAT00031
［화학식 DIV］
Figure 112006083574366-PAT00032
［화학식 DV］
Figure 112006083574366-PAT00033
［화학식 DVI］
Figure 112006083574366-PAT00034
［화학식 DVII］
Figure 112006083574366-PAT00035
［화학식 DVIII］
Figure 112006083574366-PAT00036
［화학식 DIX］
Figure 112006083574366-PAT00037
［화학식 DX］
Figure 112006083574366-PAT00038
［화학식 DXI］
Figure 112006083574366-PAT00039
- 다음에서 선택되는 방향족 및 헤테로고리 모노 및 폴리알콜들: 노르디히드로과이어레트산(EI), 케르세틴(EII), 카테킨(EIII), 켐페롤(EIV), 설퍼레틴(sulphurethyne, EV), 아스코르빈산(EVI), 이소아스코르빈산(EVII), 히드로퀴논(EVIII), 고시폴(EIX), 환원산(EX), 메톡시히드로퀴논(EXI), 히드록시히드로퀴논(EXII), 프로필 갈산염(propyl gallate, EXIII), 사카로오스(EXIV), 비타민 E(EXV), 비타민 A(EXVI), 8-퀴놀롤(EXVII), 3-터-부틸-4-히드록시아니솔(EXVIII), 3-히드록시플라본(EXIX), 3,5-터-부틸-p-히드록시톨루엔(EXX), p-터-부틸페놀(EXXI), 티모롤(EXXII), 키보르놀(xibornol,EXXIII), 3,5-디-터-부틸-4-히드록시벤질-티오글리콜레이트(EXXIV), 4'-히드록시부틸아닐리드(EXXV), 과이어콜(EXXVI), 토콜(EXXVII), 이소유게놀(isoeugenol, EXXVIII), 유게놀(EXXIX), 피페로닐알콜(EXXX), 알로푸리놀(EXXXI), 코니페릴알콜(EXXXII), 4-히드록시페네틸알콜(EXXXIII), p-쿠마린알콜(EXXXIV), 쿠르쿠민(EXXXV):
Figure 112006083574366-PAT00040
Figure 112006083574366-PAT00041
Figure 112006083574366-PAT00042
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- 다음에서 선택되는 방향족 및 헤테로고리 아민들: N,N'-디페닐-p-페닐렌디아민(MI), 에톡시퀸(MII), 티오닌(MIII), 히드록시우레아(MIV):
Figure 112006083574366-PAT00075
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- 다음에서 선택되는 적어도 하나의 자유산작용기를 함유하는 화합물들: 3,3'-티오디프로피온산(NI), 푸마르산(NII), 디히드록시말레인산(NIII), 티옥트산(NIV), 에데트산(edetic acid, NV), 빌리루빈(NVI), 3,4-메틸렌디옥시신남산(3,4-methylendioxycinnamic acid, NVII), 피페로닐산(NVIII):
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전술된 전구체들은 종래기술에서 알려진 방법들에 따라서, 예를 들어 여기에 참고문헌으로 결합되어 있는 "머크인덱스"(The Merch Index, 12a, Ed.(1996))에 설명된 대로 제조된다. 이용가능할 때, 대응 이성질체들 및 광학 이성질체들이 사용될 수 있다.
본 발명의 생성물들의 합성을 위해 사용되는 전구체약제(이하, "약제"로도 시험에서 표시됨)를 선택하기 위해 실시된 시험 1-3은, 상세하게는 다음과 같다:
시험 1(NEM): N-에틸말레이미드(NEM)의 투여에 따라 형성된 자유라디칼들에 의해 유도된 산화적 스트레스로부터의 위장 손상의 평가(H.G. Utley, F. Bernheim, P. Hochstein "Effects of sulphydril reagents on peroxidation in microsomes" Archiv. Biochem. Biophys. 118, 29-32 1967).
동물들(쥐들)은 다음 그룹들(그룹당 10마리)로 나뉘어진다.
A) 대조군들
1°그룹: 처리: 담체(카르복시메틸셀루로오즈의 현탁액 1% w/v, 복용량: 약제가 경구로 투여될 때 5 ml/Kg, 또는 비경구적 경로 즉, 피하, 복막내, 정맥내 또 는 근사이의 경로에 의할 때 생리용액)만,
2°그룹: 처리: 상기 정의된 대로의 담체 + NEM,
B) 각 약제로 투여된 그룹들:
그룹 I: 처리: 담체 + 약제
그룹 II: 처리: 담체 + 약제 + NEM.
투여경로들은 그 약제에 대해 알려진 경로들이고, 경구 또는 피하, 복막내, 정맥내 또는 근 사이 경로일 수 있다.
NEM 복용량은 생리용액에서 25 mg/kg이고(피하경로), 약제는 한 시간 후에 담체에 현탁되어 1회 복용량으로 투여되는데, 상기 1회 복용량은 NEM로 예비처리되지 않은 쥐그룹의 동물들이 견딜 수 있는 최대량에 대응되는 것 또는 최고량, 즉 동물들에서 증후가 명확하게 인식될 수 있는 독성으로 정의된 명백한 독성이 없는 상기 그룹에 투여될 수 있는 최고량이다. 동물들은 24시간 후에 희생되고 그런 다음 위장점막에 대한 손상이 평가된다.
특정 시험들을 이용하여 효력검정된 약제의 약물요법적 효능이 현저하게 감소되지 않을지라도 NEM + 담체 + 약제로 처리된 쥐들의 그룹이 위장 손상을 나타낼 때 또는 상기 그룹에서 발견된 위장손상이 담체만으로 처리된 그룹 또는 담체 + 약제로 처리된 그룹 또는 담체 + NEM으로 처리된 그룹의 것 보다 더 클 때, 약제는 시험 1을 만족시키고, 즉 약제는 일반식 I 및 II의 화합물들을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
시험 2(CIP): 쿠멘히드로퍼옥사이드(CIP)에 의해 유도된 산화적 스트레스에 대한 내피세포의 보호변수.
인간 배꼽정맥의 내피세포들이 일반적인 표준방법에 따라 준비된다. 신선한 배꼽정맥들이 콜라겐분해효소 용액 0.1중량%로 채워지고 5분 동안 37℃에서 배양된다.
이어서 정맥들이, 실시예들에서 설명된 대로 다른 물질들이 더 첨가된 배지 M 199(GIBCO, Grand Island, NY) pH 7.4로 가득채워진다. 세포들은 원심분리에 의해 관류액(perfusate)으로부터 수집되고, 인간 파이브로넥틴으로 예비처리된 배양플라스크 T-75에서 채취된다. 그런 다음 세포들은 소의 시상하부 성장인자 10 ng/ml가 더 첨가된 동일한 배지에서 채취된다. 제1세포배양세포들(즉, 생체외에서 직접 얻어진 세포들)이 융합성 세포들의 단일층(약 8,000,000 세포들/플라스크)을 형성할 때, 배양이 중지되고 층들은 세척되고 트립신분해된다(trypsinized). 세포현탁액들이 24개의 웰(well)을 가지는 세포배양플레이트의 웰들로 옮겨지는데, 상기 웰들의 반은 10-4M 농도의 약제를 함유하는 동일한 배양배지가 첨가되고, 일정한 습도에서 37℃의 자동온도조절기에서 채취된다. 제1의 2차배양으로부터의 세포들만이 쿠멘히드로퍼옥사이드(CIP)의 실험용으로 사용된다. 세포들은 형태검사 및 인자 VIII에 대해 특정 면역반응에 의해 내피세포들로서 확인되고; 상기 배양들은 근세포들 또는 섬유모세포들로부터 오염되지 않은 것으로 나타났다.
시험을 시작하기 전에, 세포배양배지는 격리되고 세포층들은 37℃의 온도에서 생리용액으로 조심스럽게 세척된다. 그런 다음 각 배양플레이트의 웰들은 5mM 농도의 CIP로 1시간 동안 배양배지에서 배양된다. 세포손상(세포소멸)은 대조군(CIP만으로 처리된)에 대해 DNA분절(DNA fragmentation)의 백분율변동을 측정하여 평가되는데, 파장 405-450 nm에서의 형광변동에 의해 평가된다. 각 샘플당 5회 반복된다.
CIP만으로 처리된 그룹에 대해 CIP에 의해 유도된 세포소멸(세포 손상)의 통계학적으로 의미있는 억제가 p ＜ 0.01에서 얻어지지 않을 때, 그 약제는 그 시험을 만족시키고, 즉 약제는 일반식 I 및 II의 화합물들을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
시험 3(L-NAME): L-NAME(NW-니트로-L-아르기닌-메틸에스테르)의 투여에 의해 유도된 내피기능장애의 평가(J. Clin. Investigation 90, 278-281, 1992).
내피기능장애는 L-NAME 투여에 의해 유도된 위장점막의 손상, 간손상 및 고혈압을 측정하여 평가된다.
동물들(쥐들)이 이하에서 나타난 대로 그룹들(그룹당 10마리)로 나뉘어진 다. L-NAME이 주어진 그룹은 음료수에 400 mg/litre의 농도로 용해된 상기 화합물로 4주 동안 처리된다. 그룹들(그룹당 10마리)이 다음과 같이 구성된다:
A) 대조군
1°그룹: 처리: 담체(카르복시메틸셀루로오즈의 현탁액 1% w/v, 복용량: 약제가 경구로 투여될 때 5 ml/Kg, 비경구적 경로에 의할 때 생리용액)만.
2°그룹: 처리: 담체 + L-NAME,
B) 약제로 투여된 그룹들:
3°그룹 : 처리: 담체 + 약제
4°그룹 : 처리: 담체 + 약제 + L-NAME.
투여경로들은 그 약제에 대해 알려진 경로들이고, 경구 또는 피하, 복막내, 정맥내 또는 근사이 경로일 수 있다. 약제는 L-NAME으로 예비처리되지 않은 쥐그룹의 동물들이 견딜 수 있는 최고량, 즉 동물들에서 증후가 인식될 수 있는 명백한 독성이 없는 최고의 투여량을 투여된다. 약제는 4주 동안 하루에 한 번 투여된다.
4주 처리 말기에 물에 대한 접근이 금지되고 24시간 후 동물들이 희생된다.
희생 1시간 전에 혈압이 측정되고 혈압증가는 맥관내피에 대한 손상의 평가로서 해석된다. 위점막에 대한 손상은 시험 1(실시예 F1)에서 설명된 대로 평가된다. 간 손상은 글루탐-피루빈 트란스아미나제(GPT 증가)의 희생후 측정에 의해 결정된다.
특정시험들에 의해 효력검정된 약제의 약물요법적 효능이 현저히 감소되지 않더라도 L-NAME + 약제 + 담체로 처리된 쥐들의 그룹에서 담체만으로 처리된 그룹 또는 담체 + 약제로 처리된 그룹, 또는 담체 + L-NAME으로 처리된 그룹과 비교해서 더 높은 간 손상(GPT) 및/또는 더 높은 위 손상 및/또는 더 높은 심혈관(혈압) 손상이 발견될 때, 약제는 시험 3을 만족시키고 즉, 일반식 I 및 II의 화합물들의 제조에 사용될 수 있다.
약제가 효과적일 수 있는 통상의 복용량은 더 이상 견딜 수 없기 때문에, 생체시험 1 및 3의 설명에서 나타난 상태들하에서 약제의 치료지수는 감소된다.
시험 4는 B 또는 B1의 전구체(일반식 I 및 II의 X2 또는 X2a의 각각의 전구체)가 DPPH(2,2-디페닐-1-피크릴-히드라질)로부터의 라디칼생성을 억제할 수 있는지 확인할 수 있는 비색시험이다(M.S.Nenseter et Al., Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995). 100μM의 시험된 물질의 메탄올 용액이 준비되고, 상기 용액들의 각각의 분별(aliquots)이 O.1M 메탄올 용액에서 DPPH 용액에 첨가된다. 30분 동안 빛이 차단된 상태, 실온에서 용액들이 보관된 후, 동일농도의 대응 DPPH 용액의 흡광도와 함께 517 nm의 파장에서의 흡광도가 판독된다. 시험용액들의 동일 농도에서의 DPPH 용액의 흡광도에 대한 흡광도 감소가 측정된다. DPPH에 의한 라디칼 형성을 억제하는 시험 화합물의 효율은 다음 식에 의해 표현된다.
(1 - AS/AC)X100
여기서 AS 및 AC는 각각 DPPH와 시험화합물을 함유하는 용액 및 DPPH만을 함유하는 용액의 흡광도 수치이다.
만약 상기에서 정의된 대로 라디칼 생성억제에서 그들의 효율이 제시된 농도(10-4M)에서 50% 이상이라면 그 B 또는 B1 전구체는 시험 4를 만족시킨다.
예기치않게 산화적 상태들에서 일반식 I 및 II의 본 발명의 생성물들은 전구체약제들에 비해 향상된 치료지수를 갖는다.
설명적 목적에서 전술된 시험들은 다음 화합물들(실시예 참조)에 적용된다:
시험 1: 전구체 약제 :인도메타신
- 쥐들에 대한 최대 투여량: 7.5mg/Kg(경구(p.o.)) 더 많은 양의 투여에 의해 독성이 명백하고 죽음에 이르는 장질환, 떨림, 진정(24시간 이내)을 특징으로 한다.
- 상기 언급된 복용량으로 NEM + 인도메타신으로 처리된 쥐들의 그룹은 위장 손상을 나타낸다.
NEM으로 처리된 그룹들에서 인도메타신은 위장 손상을 초래하기 때문에, 그것은 시험 1을 만족시킨다. 따라서 인도메타신은 본 발명의 화합물 I 및 II을 제조하기 위한 약제로서 사용될 수 있다.
시험 2 : 전구체 약제들 : 인도메타신, 파라세타몰 및 메살아민
CIP에 의해 유도된 세포손상(세포소멸) 억제가 대조군들에 대해 현저하게 다르지 않기 때문에 인도메타신 및 파라세타몰은 시험 2를 만족시킨다.
따라서, 상기 약제들은 본 발명의 화합물 I 및 II을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
반대로 메살아민은 CIP에 의해 유도된 세포소멸을 억제하기 때문에 시험 2를 만족시키지 못한다. 따라서 시험 2에 따르면 메살아민은 본 발명의 화합물 I 및 II을 제조하기 위한 전구체로서 사용될 수 없었다. 그러나, 시험 1에 따른 메살아민은 위장 손상을 초래하는 것이 발견되었다.
그러므로 메살아민도 본 발명의 화합물 I 및 II을 제조하기 위한 전구체로서 사용될 수 있다.
시험 3(L-NAME) 전구체 약제들: 파라세타몰, 심바스타틴, 오메프라졸
파라세타몰 및 심바스타틴은 L-NAME + 담체 및 약제 + 담체에 의해 유도된것 보다 큰 위 및 장 손상을 초래하기 때문에 시험 3을 만족시킨다.
따라서, 이들은 본 발명의 화합물들 I 및 II을 제조하기 위한 전구체들로서 사용될 수 있다.
반대로 오메프라졸은 위 또는 간 손상을 어느 것도 초래하지 않고 혈압에 영향을 미치지도 않는다는 것이 발견되었다. 시험 3에 따르면, 오메프라졸은 본 발명에 따른 화합물들 I 및 II을 제조하기 위한 전구체로서 사용될 수 없다.
시험 4(2가 가교결합으로서 사용되는 B 및 B1의 전구체에 대한 시험): 전구체 N-아세틸시스테인
N-아세틸시스테인은 DPPH에 의해 유도된 라디칼들의 생성을 100% 억제하므로, 시험 4를 만족시킨다. 따라서 B 또는 B1의 전구체로서 사용될 수 있다.
화학식 III에서 Y3은 바람직하게 다음에서 선택된다.
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Figure 112006083574366-PAT00088
Figure 112006083574366-PAT00089
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Y3의 가장 바람직한 것은 위치 2 및 6에서 치환된 Y12(피리딜)이다. 결합은 또한 비대칭위치에서 있을 수 있고, 예를 들어 Y12(피리딜)은 또한 위치 2 및 3에서 치환될 수 있고; Y1(피라졸)은 3,5-이치환될 수 있다.
일반식 I 및 II의 본 발명에 따른 화합물들은 대응 염들로 변환될 수 있다. 예를 들어 염들을 형성하기 위한 하나의 경로는 다음과 같다: 분자에 예를 들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 유기용매에서 충분히 염화될 수 있는 염기성 하나의 질소원자가 존재할 때, 그것은 동량의 대응 유기 또는 무기산과 반응된다. 염을 형성하기 위해, 바람직하게 본 발명 화합물의 식에서는 화학식 III의 Y 또는 Y'가 존재한다.
유기산의 예에는 수산(oxalic acid), 타르타르산, 말레인산, 숙신산, 시트르산이 있다.
무기산의 예에는 질산, 염산, 황산, 인산이 있다.
본 발명에 따른 유도체들은 이들 약제들의 일부 그룹에 대한 이하의 예시된 장점들을 얻을 수 있게 하는 전구체약제의 치료적용(therapeutic indications)에서 사용될 수 있다.
- 항-염증성 약제들 NSAIDs: 유기체가 쇠약해지고 산화적 스트레스 상태하에 있는 경우에도 본 발명의 화합물들은 매우 견디어지고 효과적인 결과를 나타냈다. 상기 약제들은 염증이 중요한 발병적 역할을 하는 병, 예를 들어 이에 한정되는 것은 아니지만 암, 천식, 심근경색(miocardic infarction)에도 사용될 수 있다.
- α- 또는 β- 차단제형의 아드레날린 차단제들: 일반식 I 및 II의 화합물들의 작용스펙트럼은 출발물질들의 작용스펙트럼 보다 넓은 결과가 되고; 평활근조 직에 대한 직접적 작용에 대해 혈관의 수축을 조절하는 신경 베타-아드레날린 신호들의 억제들이 관련되어 있다. 호흡계 기관에 영향을 미치는 부작용(호흡곤란, 기관지수축)이 낮다.
- 항혈전 약제들: 항혈소판 활성이 잠재적으로 되고 아스피린유도체들의 경우에서 위 내성이 향상된다.
- 기관지확장제들 및 콜린계에 활성인 약제들: 심장-혈관 기관에 영향을 미치는 부작용들(빈맥, 고혈압)이 낮아지게 된다.
- 거담제들 및 점액용해제들 : 위장 내성이 향상된다.
- 디포스포네이트: 위장관과 관련된 독성이 현저하게 낮아진다.
- 포스포디에스테라제(PDE)(기관지확장제들)억제제들: 복용량이 동일해도 치료효능이 향상되고; 따라서 본 발명의 화합물들을 이용해서 약제의 투여량을 낮출 수 있고 부작용들을 감소시킬 수 있다.
- 항백혈구 약제들: 더 나은 효능
- ACE 억제제들: 더 나은 치료적 효능 및 호흡계 기관에 영향을 미치는 더 낮은 부작용들(호흡곤란, 기침).
- 항당뇨병 약제들(인슐린-민감성 및 저혈당성), 항생제, 항바이러스, 항악성종양, 항대장염 약제들, 치매치료용 약제들: 더 나은 효능 및/또는 내성.
본 발명의 화합물의 식 I 및 II에서 전구체로서 사용될 수 있는 약제들은 적어도 전술한 시험 1, 2, 3 중 하나를 만족시키는 모든 약제들이다.
사용될 수 있는 전구체 약제들의 예들은 다음과 같다:
항-염증성/진통성 약제들은 예로서 다음과 같이 언급될 수 있다:
항-염증성 약제들: 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸살리실산, 5-아미노아세틸살리실산, 알클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 벤다작, 베르모프로펜, α-비사보롤, 브롬페낙, 브롬살리게닌, 부클록산, 부티부펜, 카르프로펜, 신메타신, 클리단낙, 클로피락, 디클로페낙 소디움, 디플루니살, 디타졸, 엔페남산, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜티아작, 페프라디놀, 플루페남산, 플루니신, 프루노사프로펜, 플러비프로펜, 글루카메타신, 글리콜살리실레이트, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이소제팍, 이속시캄, 케토프로펜, 케토로락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 메록시캄, 메살아민, 메티아진산, 모페졸락, 나프록센, 니플루민산, 옥사세프롤, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파르살미드, 페리속살, 페닐아세틸살리실레이트, 옥살라진, 피라졸락, 피록시캄, 퍼프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 살아세트아미드, 살리실아미드 O-아세트산, 살리실설포산, 살살레이트, 설린닥, 서프로펜, 숙시부존, 테녹시캄, 티아프로펜산, 티아라미드, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트로페신, 젠부신(xenbucin), 지모프로펜(ximoprofen), 잘토프로펜, 조메피락, 토목시프롤;
진통성 약제들: 아세트아미노펜, 아세트아미노사롤, 아미노클로르테녹사진, 아세틸살리실 2-아미노-4-피콜린산, 아세틸살리실살리실산, 아닐레리딘, 베녹사프로펜 벤질모르핀, 5-브로모살리실 아세테이트산, 부세틴, 부프레노르핀, 부토르파놀, 캡사신, 신코펜(cinchophen), 시라마돌, 클로메타신, 클로닉신, 코데인, 데소 모르핀, 데조신, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메펩타놀, 디피로세틸, 엡타조신, 에톡사젠, 에틸모르핀, 유게놀, 프록타페닌, 포스포살, 글라페닌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이부페낙, p-락토페네티드, 레보르파놀, 멥타지놀, 메타조신, 메토폰, 모르핀, 날부핀, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 페나조신, 펜노콜, 페노페리딘, 페닐부타존, 페닐살리실레이트, 페닐라미돌, 살리신, 살리실아미드, 티오르판, 트라마돌, 디아세레인, 악타리트;
호흡계 및 비뇨생식기 기관 약제(기관지확장제들 및 콜린계에 대해 활성인 약제들, 거담제/점액용해제, 항천식/항알레르기 항히스타민 약제)들은 다음과 같다:
기관지확장제들 및 콜린계에 활성인 약제들: 아세필린, 알부테롤, 밤부테롤, 바미필린, 베보니움 메틸 설페이트, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 클로르프레날린, 디옥세테드린, 디필린, 에페드린, 에피네프린, 에프로지놀, 에타프레딘, 에틸노르에피네프린, 에토필린, 페노테롤, 플루토프리움 브로마이드, 헥소프레날린, 이프라트로피움 브롬마이드, 이소에타린, 이소프로테네롤, 마부테롤, 메타프로테레놀, 옥시부티닌, 옥시트로피움 브로마이드, 퍼부테롤, 프로카테롤, 프로토키롤, 프록시필린, 레프로테롤, 리미테롤, 살메테롤, 소테레놀, 테르부탈린, 1-테오브로민아세트산, 티오트로피움 브로마이드, 트레토퀴놀, 투로부테롤, 자프리나스트, 시클로드린, NS-21, 2-히드록시-2,2-디페닐-N-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일메틸)아세트아미드;
거담/점액용해제들; 암브록솔, 브롬헥신, 도미오돌, 에르도스테인, 과이어콜, 과이페네신, 요오드화 글리세롤, 레토스테인, 메스나, 소브레롤, 스테프로닌, 테르핀, 티오프로닌;
항천식/항알레르기 항히스타민 약제들: 아크리바스틴, 알로클라미드, 암렉사녹스, 세티리진, 클로벤제팜, 클로모글리케이트, 크로몰린, 에피나스틴, 펙소페나딘, 포르모테롤, 히스타민, 히드록시진, 레보카바스틴, 로독스아미드, 마부테롤, 메트론 s, 몬테루카스트, 네도크로밀, 레피리나스트, 세라트로다스트, 서프라타스트 토실레이트, 테르페나딘, 티아르아미드, 우루시올(urushiol), 브롬헥신;
심혈관 약제들(ACE-억제제들, 베타-차단제들, 항혈전 및 혈관확장 약제들, 항당뇨병 및 저혈당 약제들)은 다음과 같다:
ACE-억제제들: 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 로사르탄, 모벨티프릴, 나프토피딜, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란도라프릴, 우라피딜;
베타-차단제들 : 아세부토롤, 알프레노롤, 아모설라놀, 아로티노롤, 아테노롤, 베타소롤, 베반토롤, 부쿠모롤, 부페토롤, 부푸라롤, 부니트로롤, 부프라노롤, 부토피롤, 카라조롤, 카르테오롤, 카르베디롤, 셀리프로롤, 세타모롤, 디레바롤, 에파노롤, 에스모롤, 인데노롤, 라베타롤, 메핀도롤, 메티프라노롤, 메토프롤, 모프로롤, 나도롤, 나독소롤, 네비보롤, 니페나롤, 니프리다롤, 옥스프레노롤, 펜부토롤, 핀도롤, 프락토롤, 프로네타롤, 프로프라노롤, 소타롤, 설피나롤, 탈리노롤, 테르타토롤, 티리소롤, 티모롤, 톨리프로롤, 지벤노롤;
항혈전 및 혈관활성 약제들; 아세토르판, 아세틸살리실산, 아르가트로반, 바메탄, 벤푸로딜 헤미숙시네이트, 벤지오다론, 베타히스틴, 브로빈카민, 부페니오드, 시티콜린, 클로벤푸롤, 클로피도그렐, 시크라델레이트, 달테파린, 디피리다몰, 드로프레닐아민, 에녹사파린, 펜딜린, 이펜프로딜, 일로프로스트, 인도부펜, 이스보그렐, 이속수프린, 헤파린, 라미피반, 미도드린, 나드로파린, 니코티닐 알콜, 닐리드린, 오자그렐, 퍼헥실린, 페닐프로파놀아민, 프레닐아민, 파파베롤린, 레비파린 나트륨염, 리도그렐, 설록티딜, 티노페드린, 틴자파린, 트리플루살, 잔티놀 니아시네이트;
항당뇨병 약제들: 아카르보즈, 카르부트아미드, 글리보르누리드, 글리부티아졸(e), 미글리톨, 레파글리니드, 트로글리타존, 1-부틸-3-메타닐-우레아, 톨레스타트, 니코틴아미드;
항악성종양 약제들은 다음과 같다: 안시타빈, 안트라마이신, 아자시티딘, 아자세린, 6-아자우리딘, 비칼루타미드, 카루비신, 카르지노필린, 클로르암부실, 클로로조토신, 시타라빈, 다운노루비신, 데포스파미드, 데메콜신, 데놉테린, 6-디아조-5-옥소-L-노르레우신, 도세탁셀(docetaxel), 독시플루리딘, 독소루비신, 드로록시펜, 에다드렉세이트, 에프로르리틴, 에녹시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에타니다졸, 에토포시드, 펜레티니드, 플루다라빈, 플루오루라실, 젬시타빈, 헥세스트롤, 이다루비신, 로니다민, 만노무스틴, 멜파란, 메노가릴, 6-머캅토푸린, 메토트렉세이트, 미토브로니톨, 미토락톨, 미토마이신즈, 미톡산트론, 모피다몰, 미 코페놀산, 니놉테린, 노갈라마이신, 파클리탁셀, 펜토스타틴, 피라루비신, 피리트렉심, 플리카마이신, 포도필산, 포르피머 소디움, 포르피로마이신, 프로파게르마니움, 푸로마이신, 라니뮤스틴, 레티놀산, 로퀴니멕스, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 테니포시드, 테누아존산, 티아미프린, 티오구아닌, 토무덱스, 토포테칸, 트리메트렉세이트, 투버시딘, 우베니멕스, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 조루비신;
항궤양 약제들은 다음과 같다 : ε-아세트아미도카프로산, 아르바프로스틸, 세트라세이트(cetraxate), 시메티딘, 에카베트, 엔프로스틸, 에사프라졸, 어소그라딘(irsogladine), 미소프로스톨, 오메프라졸, 오르노프로스틸, 판토프라졸, 플라우노톨, 리오프로스틸, 로사프로스톨, 로트라세이트, 소팔콘, 트리모프로스틸;
항고지혈증 약제들(anti-hyperlipidemic drugs, statines)은 다음과 같다 : 아토르바스타틴, 실라스타틴, 더모스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니스타틴, 펜토스타틴, 펩스타틴, 프리바스타틴 나트륨염, 심바스타틴;
항생제/항바이러스제들은 다음과 같다:
항생제: 암디노실린, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린, 아피시클린, 아스폭시실린, 아지담페니콜, 아지도실린, 아즈로실린, 아즈트레오남, 벤조일파스, 벤질페니실린산, 비아페넴, 비코자마이신, 카프레오마이신, 카르베니실린, 카리다실린, 카루모남, 세파크로(cefaclor), 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세파제돈, 세파졸린, 세프부페라존, 세프클리딘, 세프디르, 세프디토렌, 세페핌(cefepime), 세페타메트, 세픽심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세프미녹스, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라니드, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세폭시틴, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라미드, 세프피롬, 세프프로질, 세프록사딘, 세프설로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티오푸르, 세프티족심, 세프트리아존, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴소디움, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린 C, 세팔로틴, 세파피린소디움, 세프라딘, 클로르암페니콜, 클로르테트라시클린, 시녹사신, 시프로클록사신, 크라부란산, 클로메토실린, 클록사실린, 시크라실린, 시클로세린, 데메클로시클린, 디클록사실린, 에피실린, 펜베실린, 플로모세프, 플록사실린, 헤타실린, 이미페넴, 레남피실린, 로르아카르베프, 리메시클린, 마페니드, 메클로시클린, 메로페넴, 메탐피실린, 메타시클린, 메티실린 나트륨염, 메즈로실린, 미노시클린, 목사락탐, 뮤피로신, 믹신(myxin), 네가마이신, 노보비오신, 옥사실린, 파니페넴, 페니실린 G 칼륨염, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페네티실린 칼륨염, 피파시클린, 피페라실린, 피르리마이신(pirlimycin), 포르피로마이신, 프로피실린, 퀴나실린, 리티페넴, 롤리테트라시클린, 산시클린, 세데카마이신, 세펙티노마이신, 설박탐, 설베니실린, 테모실린, 테트라시클린, 티카실린, 티게모남, 투베르시딘, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 엔비오마이신, 에리트로마이신, 조사마이신(josamycin), 미데카마이신, 미오카마이신, 올린도마이신, 리파부틴, 리파미드, 리파마이신, 리팍시민, 로키타마이신, 스피라마이신, 트롤린드로마이신, 비오마이신, 버지니아마이신;
아미카신(amikacin), 아프라마이신, 아르베카신, 디베카신, 디히드로스트렙토마이신, 포르티마이신즈, 젠타마이신, 미크로노마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트로스펙토마이신;
바캄피실린, 세프카펜 피복실, 세프포독심 프록세틸, 파니페넴, 피밤피실린, 피브세팔렉신, 설타미실린, 탈람피실린;
카르보마이신, 클린다마이신, 린코마이신, 미카마이신, 로사라마이신, 시프로프록사신, 클린나프록사신, 디플록사신, 에녹사신, 엔로플록사신, 플레록사신, 플루메퀸, 글레파플록사신, 로메프록사신, 나디플록사신, 날리디신산(nalindixic acid), 노르플록사신, 오프록사신, 파주프록사신, 페플록사신, 피페미드산, 피로미드산, 루프록사신, 스파르프록사신, 토설프록사신, 트로바프록사신, 클로모시클린, 구아메시클린(guamecycline), 옥시테트라시클린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진; p-아미노살리실산, p-아미노살리실산 히드라지드, 클로파지민, 데옥시디히드로스트렙토마이신, 에탐부톨, 글리코니아지드, 이소니아지드, 오피니아지드, 페닐아미노살리실레이트, 리팜핀, 리파펜틴, 살리나지드, 4-4'-설피닐디아닐린, 아세디아설폰, 답손(dapsone), 숙시설폰, p-설파니일벤질아민, 티아졸설폰, 아세틸 설파메톡시피라진, 마페니드, 4'-(메틸설파모일)설파닐아닐리드, 살라조설파디미딘, 설파벤즈아미드, 설파세트아미드, 설파클로피리다진, 설파크리소이딘, 설파시틴, 설파디아진, 설파디크라미드, 설파디메톡신, 설파독신, 설파에티돌, 설파구아니딘, 설파구아놀, 설파렌, 설파메라진, 설파메터, 설파메타진, 설파메티아졸, 설파메토미딘, 설파메톡사졸, 설파메톡시피리다진, 설파메틸티아졸, 설파메트롤, 설파미도크리소이딘, 설파목솔, 설파닐아미드, 2-p-설파닐일아닐리노에탄올, N4-설파닐일설파닐아미드, 설파닐일우레아, N-설파닐일-3,4-키실아미드(N-sulfanilyl-3,4-xylamide), 설파페린, 설파페나졸, 설파프록실린(sulfaproxyline), 설파피라진, 설파피리딘, 설파소미졸, 설파시마진, 설파티아졸, 설파티오우레아, 설피소미딘, 설피속사졸, 4-설파닐아미도 살리실산; 네가마이신, 카루모난, 클록시퀸, 니트록솔린, 아르기닌, 메트로니다졸;
항바이러스 약제들: 아시클로버(aciclovir), 아만타딘, 시도포버, 시타라빈, 디다노신, 디데옥시아데노신, 에독수딘(edoxudine), 팜시클로버, 플록수리딘, 간시클로버, 이독수리딘, 인다나버, 케톡살, 라미부딘, MADU, 펜시클로버, 포도필록톡신, 리바비린, 리만타딘, 사퀴나버, 소리부딘, 스타부딘, 트리프루리딘, 발라시클로버, 비다라빈, 젠나조산, 잘시타빈, 지도부딘;
뼈흡수억제제들(디포스포네이트)은 다음과 같다: 알렌드론산, 부테드론산, 에티드론산, 옥시드론산, 파미드론산, 리센드론산;
항치매 약제들은 다음과 같다: 아미리딘, 라자베미드, 모페길린, 살벨루졸, 옥시락세탐, 이피다크린, 네브라세탐, 타크린, 벨나크린.
바람직한 물질들은 다음과 같다:
항염증성 약제들 중: 아세틸살리실산, 5-아미노아세틸살리실산, 카르프로펜, 디클로페낙 나트륨염, 디플루니살, 에토돌락, 플루페남산, 플루니신, 플러비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 케토로락, 로르녹시캄, 록 소프로펜, 메클로페남산, 메펜남산, 멜록시캄, 메살아민, 나프록센, 니프룸산, 오살라진, 피록시캄, 살살레이트, 설린닥, 서프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산, 톨페남산, 톨메틴, 조메피락, 토목시프롤;
진통성 약제들 중: 아세트아미노펜, 아세틸살리실살리실산, 베녹사프로펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 캡사이신, 디아세레인, 디히드로코데인, 에틸모르핀, 유게놀, 페닐부타존, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 펜타조신, 티오르판, 프라마돌, 악타리트;
호흡계 및 비뇨생식기 기관 약제(기관지확장제들, 콜린계에 대해 활성인 약제들, 거담제/점액용해제, 항천식/항알레르기 항히스타민 약제들 중):
기관지확장제들 및 콜린계에 대해 활성인 약제들: 알부테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 디필린, 에토필린, 페노테롤, 이프라트로피움 브로마이드, 메타프로테레놀, 옥시부티닌, 퍼부테롤(pirbuterol), 살메테롤, 테르부타린, 티오트로피움 브로마이드, 자프리나스트, 시클로드린, NS-21, 2-히드록시-2,2-디페닐-N-(1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일메틸)아세트아미드;
거담/점액용해제들; 암브록솔, 브롬헥신, 과이어콜, 소브레롤;
항천식/항알레르기 항히스타민 약제들: 세티리진, 클로모글리케이트, 히스타민, 레보카바스틴, 로독스아미드, 몬테루카스트, 테르페나딘, 브롬헥신;
심혈관 약제들 중:
ACE-억제제들: 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 로사르탄, 라미프릴;
베타-차단제들 : 알프레노롤, 아테노롤, 부푸라노롤, 라베타롤, 메티프라노 롤, 메토프로롤, 핀도롤, 프로프라노롤, 티모롤;
항혈전 및 혈관활성 약제들; 아세틸살리실산, 아세토르판, 아르가트로반, 클로피도그렐, 달테파린, 디피리다몰, 에녹사파린, 헤파린, 일로프로스트, 미도드린, 오자그렐, 페닐프로파놀아민, 트리플루살;
항당뇨병 약제들: 톨레스타트, 니코틴아미드;
항악성종양 약제들 중: 안트라마이신, 다운노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 플루오루라실, 메토프렉세이트, 빈브라스틴;
항궤양 약제들 중: 시메티딘, 오메프라졸, 판토프라졸;
항고지혈증 약제들 중: 로바스타틴, 프라바스타틴 나트륨염, 심바스타틴;
항생제/항바이러스 약제 중:
항생제: 아목시실린, 암피실린, 아즈트레오남, 비아페넴, 카르베니실린, 세파크로, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세폭시틴, 크라부란산, 클록사실린, 이미페넴, 메클로시클린, 메타시클린, 목사락탐, 파니페넴, 설박탐, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 조사마이신, 미오카마이신, 리파부틴, 리파미드, 리파마이신, 젠타마이신, 파로모마이신, 시소마이신, 바캄피실린, 카르보마이신, 클린다마이신, 시프로프록사신, 클리나프록사신, 디플록사신, 엔로플로사신, 로메프록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 피페미드산, 아피시클린, 클로모시클린, 옥시테트라시클린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 이소니아지드, 리팜핀, 리파펜틴, 답손, 티아졸설폰, 설파메톡사졸, 설파목솔, 메트로니다졸, 아르기닌;
항바이러스 약제들: 아시클로버, 팜시클로버, 간시클로버, 펜시클로버, 리바 비린, 비다라빈, 지도부딘;
뼈흡수억제제들 중: 알렌드론산, 에티드론산, 파미드론산;
항치매약제들 중: 옥시라세탐, 타크린, 벨나크린.
전술된 물질들, 전구체 약제들은 종래기술분야에서 알려진 방법들에 따라 제조된다. 예를 들어 여기에 참고문헌으로 결합되어 있는 "머크인덱스"(The Merck Index, 12a Ed.(1996))을 참조할 수 있다. 이용가능할 때, 광학 이성질체들을 포함하는 대응 이성질체들이 사용될 수 있다.
토목시프롤은 EP 12,866에서 설명된 방법에 따라 수득된다.
일반식 I 또는 II의 화합물들은 이하에 서술되는 합성법에 의해 제조된다.
각 방법에 대한 반응들의 선택은 전구체 약제 분자, 전술된 대로 2가 또는 1가일 수 있는 B 또는 B1의 전구체 화합물 및 C의 전구체 화합물에 존재하는 반응기들에 좌우된다.
반응들은 종래기술에서 주지된 방법들로 실시되어, 전구체 약제, B 또는 B1의 전구체 약제 및 상기에서 정의된 대로의 C의 전구체 화합물 사이의 결합들을 얻을 수 있게 된다.
전구체 약제의 반응성작용기(reactive function)(예를 들어, -COOH, -OH)가 공유결합, 예를 들어 에스테르, 아미드, 에테르 타입의 공유결합과 연관되어 있을 때, 상기 작용기는 종래기술 분야의 주지된 방법들에 의해 회복될 수 있다.
이하에서 본 발명의 화합물들을 수득하기 위한 몇가지 합성개요가 보고된다.
A) 화학식 I의 합성
1. 전구체 약제와 B의 화합물 전구체 사이의 반응에 의해 수득된 화합물의 합성.
1a. 약제가 일반식 R-COOH를 가지고 약제 카르복시 작용기에 자체로 결합한 B의 전구체 화합물의 작용기가 식 XZ(여기서, X는 상기에서 정의한 대로이고, Z = H)을 갖을 때, 발생하는 반응들은 B의 전구체 화합물에 존재하는 제2반응기의 성질에 좌우된다.
1a.1 B의 전구체 화합물에 존재하는 제2반응기가 카르복시기일 때, 합성의 일반적 개요는 R-COHal 산(Hal = Cl, Br)의 할로겐화물의 초기 형성 및 B 전구체 화합물의 HX기와의 연속하는 반응이 예측된다;
RCOOH ----＞ RCOHal + H-X-X2-COOH ----＞
R-T1-TB-X2-COOH (IA.1)
X2, T1, TB은 상기에서 정의된 대로임.
두개의 반응화합물에서 다른 작용기들 COOH 및/또는 HX가 존재할 때, 그들은 그 기술분야에서 알려진 방법, 예를 들어 Th. W. 그린네에 의한 책 "유기합성에서의 보호기들"(Th. W. Greene: "Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980)에 설명된 대로 반응전에 보호되어야 한다.
RCOHal 할로겐화아실은 종래기술분야에서 알려진 방법들, 예를 들어 톨루엔, 클로로포름, DMF 등과 같은 반응조건들하에서 비활성용매들에서 예를 들어 염화 티 오닐 또는 옥살릴, 할로겐화 PIII 또는 PV에 의해 제조된다.
구체적으로, 만약 B의 전구체 화합물의 HX기가 NH2 또는 OH 또는 SH라면, 식 R-COOH의 전구체약제는 전술한 바와 같이 먼저 대응 할로겐화아실 RCOHal로 변환되고, 그런 다음 0-25℃의 온도범위에서 톨루엔, 테트라히드로푸란 등과 같은 반응조건들에서 비활성용매를 이용해서 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 유기염기의 존재하에서 B의 전구체 화합물의 HX기와 반응된다.
이전 합성의 대안으로, 식 R-COOH의 전구체 약제는, -5 - 50℃의 온도범위에서 예를 들어 DMF, THF, 클로로포름 등과 같은 용매에서 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI), N-히드록시벤조트리아졸 및 디시클로헥실카르보디이미드에서 선택되는 카르복시기의 활성제(agent activating)로 처리될 수 있고 수득된 화합물은 제자리에서 식 (IA.1)의 화합물을 수득하기 위해 B의 전구체 화합물의 반응성 작용기와 반응된다.
1a.2 B의 전구체 화합물이 서로 동일하거나 다른 두개의 작용기 XZ을 포함하는데, X가 상기에서 정의한 대로이고 Z = H일 때, 식 R-COOH을 갖는 전구체 약제는 상기 1a.1에서 설명된 대로 카르복시기의 활성제로 먼저 처리되고, 그런 다음 두개의 반응기 HX기들 중 하나, 예를 들어 아세틸 또는 터-부틸옥시카르보닐로 보호한 후 B의 전구체 화합물로 처리되어 합성 말기에 초기 작용기를 회복한다. 그 개요는 다음과 같다.
Figure 112006083574366-PAT00102
여기서 X, T1, TB, X2는 상기에서 정의된 대로이고 G는 HX 작용기의 보호기이다.
2. 니트록시유도체 합성
2a.1 이전 단계 1a의 말기에 수득된 화합물은 식 (IA.1)을 가질 때, 산은 대응 나트륨염(sodic salt)로 변환될 수 있고, 그런 다음 최종 화합물을 제조하기 위한 알려진 종래의 기술에 의한 방법들, 예를 들어 다음 합성개요들 중 하나를 따를 수 있다.
A.)
Figure 112006083574366-PAT00103
여기서 T1, TB, X2, TBI, TC는 상기에서 정의된 대로이고, R4는 Cl, Br에서 선택되고, Y는 상기에서 정의된 대로이고, X1는 산소원자가 없는 Y 라디칼이고, R3는 Cl, Br, 요오드, OH이다. 만약 R3 = OH이면 식 (1A.1b)는 예를 들어 PBr3, PCl5, SOCl2, PPh3 + I2로 할로겐화 처리되고, 그런 다음 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 과 같은 유기용매에서 AgNO3와 반응된다. 만약 R3 = Cl, Br, 요오드이면 식 (1A.1b)의 화합물은 전술된 대로 AgNO3와 직접 반응된다.
Figure 112006083574366-PAT00104
Figure 112006083574366-PAT00105
여기서 R5 = OH 또는 NHR1C이고, R1C, R3 및 다른 기호들은 상기 정의된 대로임.
상기 나타난 반응들은 종래 기술분야에서 주지되어 있다.
예를 들어 출원인의 이름의 특허 WO 94/12463, WO 95/09831 및 WO 95/30641을 참조할 수 있다.
*X1이 선형 C4 알킬일 때, 대응 산 R-T1-TB-X2-COOH은 테트라히드로푸란에서 CBr4 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 할로겐화제의 존재하에서 트리페닐포스핀과 반응되어 화합물 (1A.1c)(여기서 R3 = Br)이 수득된다.
2a.2 이전 단계 말기에 수득된 화합물이 식 (IA.2)을 가질 때, 대응 니트록 시유도체는, 식 Hal-X1-COOH(X1는 상기 정의된 대로 임)의 할로겐-카르복시산을 1A.1에서 설명된 대로 카르복시기의 활성제로 먼저 처리하고, 그런 다음 식 (1A.2)의 화합물로 처리하여, 할로겐유도체가 수득되고 이것이 분리되고, 그런 다음 유기용매에서 용해되고(단락 2a.1 참조), 질산은으로 처리되어 수득된다. 전체 반응개요는 다음과 같다:
Figure 112006083574366-PAT00106
여기서, T1, TB, X2, TBI, TC,Y는 상기에서 정의된 대로이다.
또한, 할로겐화물 Hal-X1-COCl(여기서 Hal은 바람직하게 브롬임)이 사용될 수 있어, 식 (IA.2)의 화합물로 반응되게 된다.
1b. 약제 전구체가 카로복실기 대신에 반응성 작용기 HX(여기서 X는 상기에서 정의된 대로 임)을 가질 때, B의 전구체 화합물에 존재하는 두개의 작용기들은 다음과 같을 수 있다:
1b.1 약제 전구체의 HX 작용기와 반응하는 카르복시기 및 HX기, B의 전구체 화합물의 후자 반응기는 약제 전구체의 작용기와 동일하거나 다르다.
B의 전구체 화합물의 식은 H-X-X2-COOH 형태이고, 여기서 X 및 X2는 상기에서 정의된 대로이다. B의 전구체 화합물의 H-X- 작용기는 알려진 종래기술에 의한 방법들에 따라 보호되고, 카르복시기는 다음 개요에 따라 전술된 대로 반응된다.
Figure 112006083574366-PAT00107
반응 말기에 B의 전구체 화합물의 HX 작용기가 회복된다.
1b.2 B의 전구체 화합물이 두개의 카르복시기를 포함할 때, 그것은 1a.1에서 이전에 설명된 조건들하에서 카르복시기의 활성제의 동량을 처리되고, 그런 다음 약제 전구체 분자의 반응성 HX 작용기와 반응된다.
두개의 화합물들에 존재하는 HX 형의 가능한 다른 반응성 작용기들은 이전에 언급된 대로 보호되어야 한다. 마지막으로 식 R-T1-TB-X2-COOH의 화합물(1B.2)이 수득된다.
2b. 니트록시유도체 합성
2b.1 1b.1에서 설명된 합성 말기에 수득된 식 R-T1-TB-X2-X-H(1B.1)의 화합물로부터 출발하는 최종 니트록시유도체를 수득하기 위해, (1B.1) 화합물은 단락 1a.1에서 이전에 설명된 대로 처리된 식 Hal-X1-COOH의 할로겐산 또는 대응 염화할로겐산으로 처리된다. 결과적 화합물은 예를 들어 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기용매에 용해되고 질산은과 반응된다.
2b.2 1b.2에서 설명된 합성 말기에 수득된 식 R-T1-TB-X2-COOH(1B.2)의 화합물로부터 출발하는 최종 니트록시유도체를 수득하기 위해, 산은 대응 나트륨염로 변환되고, 그것은 단락 2a.1의 반응 A. 개요에서 이전에 정의된 R4-X1-R3 화합물과 반응되어 거기서 언급된 동일한 공정에 따라 최종 니트록시유도체가 수득된다. 또한, X1가 선형 C4 알킬일 때, 산 (1B.2)은 테트라히드로푸란에서 CBr4 또는 N-브로모숙신이미드와 같은 할로겐화제의 존재하에서 트리페닐-포스핀과 반응되고 예를들어 아세토니트릴, 테트라히드로푸란과 같은 유기용매에 용해된 결과화합물은 질산은과 반응된다.
2b.3 1b.1 및 2b.1에 따른 합성공정과 달리, 제1단계에서 B의 전구체 화합물 HX-X2-COOH의 작용기 HX가 식 Hal-X1-CO-Cl(여기서 Hal은 바람직하게 Br임)의 할로겐산의 염화아실과 반응하고, 연속해서 이렇게 수득된 화합물의 카르복시작용기가 약제 전구체 R-HX와 반응되는 것이 가능하다. 제3단계 및 마지막 단계에서 -Hal기는 2b.1에서 설명된 공정에 따라 -ONO2로 치환된다. 반응개요는 다음과 같다:
Figure 112006083574366-PAT00108
여기서, TC, TBI, TB, T1, X1, X2, Y는 상기에서 정의된 대로이다.
이전 개요에서 질화는 선택적으로 식 (2B.3)의 산화합물에 대해 실시될 수도 있다.
B) 화학식 II의 화합물들의 합성
1a. 약제전구체는 식 R-COOH이고 B1의 전구체 화합물은 식 XH의 단지 하나의 작용기적 반응기를 포함하고, X는 상기에서 정의된 대로일 때, R-COOH는 대응 할로겐화아실로 초기에 변환되거나 1a.1에서 설명된 대로 카르복시기의 활성화제로 처리되고, 그런 다음 할로겐-산 화합물의 HX 작용기와 반응되는데, 상기 작용기는 B1의 전구체 화합물에 존재하는 것과 동일하거나 다르고, 상기 할로겐-산은 다음 식을 갖는다:
［화학식 IIA.1］
Figure 112006083574366-PAT00109
여기서, X1'는 -NO2기가 연결되는 산소원자가 없는 상기에서 정의된 대로의 Y'이고, X 및 Hal은 상기에서 정의된 대로이다.
화합물(IIA.1)은 종래 기술의 알려진 방법으로 수득될 수 있다. 예를 들어 X = NH일 때, 대응 터-부틸옥시카르보닐 유도체에 의해 아민기를 보호하고 2a.1에서 화합물 (1A.1b)의 할로겐화에 대해 설명된 대로 할로겐기로 히드록시 작용기를 변환하여 대응 히드록시-아미노산으로부터 수득될 수 있다. 약제 전구체의 분자와의 반응결과 형성된 화합물의 자유 카르복시 작용기는, R-COOH 산과 B의 전구체 화합물 사이의 반응에 대해 1a.1에서 이전에 설명된 대로 B1의 전구체 화합물의 분자에 존재하는 작용기와 반응된다. 최종 단계에서 라디칼 X'1 상에 존재하는 할로겐 원자(Hal)는 화합물 유기용액에 AgNO3를 첨가하여 ONO2기로 치환된다. 반응 개요는 다음과 같은데 할로겐화 RCOCl 산으로부터 출발하는 예시이다.
Figure 112006083574366-PAT00110
1b. 약제 전구체 및 B1의 전구체 화합물이 일반식 XH의 반응기를 각각 포함하는데 두개의 분자들의 각각에서 두개의 기들은 서로 동일하거나 다르고, 여기서 X는 상기에서 정의된 대로일 때, 합성은 다음 식의 할로겐산 화합물으로부터 출발하여 실시된다.
Figure 112006083574366-PAT00111
X1'은 상기 정의된 대로이고, 상기 화합물은 2a.1에서 화합물 (1A.1b)의 할로겐화에 대해 설명된 대로 대응 히드록시-이산으로부터 제조된다. 할로겐이산(halogendiacid) 화합물은 1a.1에서 이전에 설명된 조건하에서 동량의 카르복시기의 활성제로 처리되고, 그런 다음 약제 전구체 분자의 반응성 작용기와 반응된다. 연속하는 단계에서 제2카르복시 작용기는 제1작용기에 대해 이전에 행해진 대로 활성제로 처리되고, 다음 개요에 따라 B1의 전구체 화합물과 반응된다.
Figure 112006083574366-PAT00112
그런 다음 할로겐 원자는 전술된 대로 ONO2기로 치환된다.
3. 화학식 I의 니트로소(s=1) 유도체들의 합성
3a.1 R3 = OH인 식 (1A.1b)의 화합물은 염산의 존재하에 테트라히드로푸란과 물의 혼합물로 형성된 용매에서 질산나트륨과 반응된다. 그 반응은 종래 기술에서 널리 설명되어 있다.
일반적 개요는 다음과 같다.
Figure 112006083574366-PAT00113
3a.2 만약 1a.2에서 단계 A의 말기에서 수득된 화합물이 식 (IA.2)을 가진다면, 대응 니트로소 유도체는 1a.1에서 설명된 대로 처음에 카르복시기의 활성제로 식 HO-X1-COOH(X1은 상기에서 정의된 대로임)의 히드록시산을 처리하고, 그런 다음 1A.2로 그것을 반응시키고, 3a.1에서 설명된 대로 질산화합물을 질산나트륨을 반응시켜 얻어진다.
3b.1 1b.1에서 설명된 대로 합성의 말기에 수득된 식 R-T1-TB-X2-XH(1B.1)의 화합물로부터 출발하는 니트로소 유도체를 수득하기 위해, 화합물(1B.1)은 3a.2에 서 설명된 대로 히드록시산(hydroxyacid)과 반응된다.
3b.2 1b.2에서 설명된 대로 합성의 말기에 수득된 식 R-T1-TB-X2-COOH(1B.2)의 화합물로부터의 니트로소 유도체를 수득하기 위해, 그 산은 나트륨염으로 변환되고 이전에 설명된 대로 화합물 Hal-X1-OH과 반응되고, 수득된 알콜은 3a.1에서 설명된 대로 처리된다.
4) 화학식 II의 니트로소 유도체들의 합성
4a.1 그 약제는 식 R-COOH이고, B1의 전구체 화합물은 식 XH(X는 상기 정의된 대로 임)의 단지 하나의 반응성 작용기를 포함할 때, R-COOH는 초기에 대응 할로겐화아실로 변환되거나 1a.1에서 설명된 대로 카르복시기의 활성제로 처리되고, 그런 다음 히드록시산 화합물의 HX 작용기와 반응되고, 상기 작용기는 B1의 전구체 화합물상에 존재하는 것과 동일하거나 다르고, 상기 히드록시산(hydroxy-acid)은 다음 식을 가진다:
Figure 112006083574366-PAT00114
여기서, X1'은 -NO기가 연결되는 산소원자가 없는 상기에서 정의된 대로 Y'이고, X는 상기에서 정의된 대로이다.
약제 분자와의 반응결과로 형성된 화합물의 자유 카르복시 작용기가, R-COOH 산과 B의 전구체 화합물 사이의 반응에 대해 1a.1에서 이전에 설명된 대로 B1의 전 구체 화합물의 분자에 존재하는 작용기와 반응된다. 최종 단계에서 알콜은 3a.1에서 설명된 대로 니트로소-유도체로 변환된다.
반응 개요는 다음과 같은데 할로겐화 RCOCl 산으로부터 출발하는 예시이다.
Figure 112006083574366-PAT00115
4b. 약제 및 B1의 전구체 화합물이 일반식 XH의 반응기를 각각 포함하는데 두분자들 각각에서 두개의 기들은 서로 동일하거나 다르고, 여기서 X는 상기에서 정의된 대로일 때, 합성은 다음 식의 히드록시이산(hydroxydiacid) 화합물로부터 출발하여 실시된다.
Figure 112006083574366-PAT00116
X1'은 상기 정의된 대로이고, 히드록시이산 화합물은 1a.1에서 이전에 설명된 조건하에서 동량의 카르복시기의 활성제로 처리되고, 그런 다음 약제 분자의 반응성 작용기와 반응된다. 연속하는 단계에서 제2카르복시 작용기는 제1작용기에 대해 이전에 행해진 대로 활성제로 처리되고, 다음 개요에 따라 B1의 전구체 화합물과 반응된다.
Figure 112006083574366-PAT00117
수득된 화합물은 3a.1에서 설명된 대로 반응된다.
본 발명의 목적 화합물들은 통상의 부형제(excipients)와 함께 종래기술에서 주지된 방법들에 따라 비경구, 경구 및 국소적 용도를 위한 대응 약학조성물들로 제제화되는데, 예를 들어 "레밍턴의 약제학 15a판(Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed.)"을 참조할 수 있다.
이들 제제들에서 유효성분의 몰 기준 양은 대응 전구체 약제의 사용량과 비교해서 동일하거나 낮다.
일일 투여량들은 전구체 약제들의 투여량이거나 일정 경우 더 낮다. 일일 복용량은 예를 들어 "피지션즈 데스크 레퍼런스"("Physician's Desk reference") 같은 그 분야의 출판물들에서 찾을 수 있다.
[실시예]
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
다음 식을 갖는 (S,S)-N-아세틸-S-(6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌 아세틸)시 스테인 4-(니트록시) 부틸 에스테르(NCX 2101)의 합성
Figure 112006083574366-PAT00118
그 전구체는 나프록센(화학식 VI)이고, B의 전구체는 N-아세틸시스테인(화학식 CVIII)이다.
(화학식 VI)
Figure 112006083574366-PAT00119
(화학식 CVIII)
Figure 112006083574366-PAT00120
a) (S,S)-N-아세틸-S-(6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세틸)시스테인의 합성
클로로포름(100ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(6ml)에서의 6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세트산 용액(10g, 43.4 mmoles)에 1,1'-카르보닐디이미다 졸(CDI)(7.04g, 43.4 mmoles)이 첨가된다. 15분 후, 수득된 용액은 (S)-N-아세틸시스테인(7.08g, 43.4 mmoles)로 처리되고 12시간 동안 실온에서 방치된다. 반응혼합물은 HCl 5%로 세척되고, 그런 다음 물 그리고 마지막 소금물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 그런 다음 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 잔여물(residue)은 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. m.p. 122 - 126℃의 흰색 고체상의 예상된 생성물 11.66g이 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) : 7.71-7.65(3H, m), 7.34(1H, dd), 7.16-7.09(2H, m), 6.36(1H, d), 4,67(1H, m), 4.00(1H, q), 3.90(3H, s), 3.32(2H, t), 1.84(3H, s), 1.59(3H, d).
b) (S,S)-N-아세틸-S-(6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세틸)시스테인 4-(브로모부틸)에스테르의 합성
테트라히드로푸란(200ml)에서의 (S,S)-N-아세틸-S-(6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세틸)시스테인 용액(11.3g, 30.1 mmoles)에, 트리페닐포스핀(23.7g, 90.3 mmoles) 및 테트라브롬화 탄소(28.85g, 90.3 mmoles)가 첨가된다. 반응혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반하에서 방치된다. 용매는 감소된 압력에서 증발에 의해 제거된다. 수득된 원생성물(crude product)은 n-헥산/에틸아세테이트 7/3으로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. m.p. 67 - 71℃의 흰색 고체상의 에스테르 4g이 수득된다.
c) (S,S)-N-아세틸-S-(6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세틸)시스테인 4-(니트록시)부틸에스테르의 합성
아세토니트릴(20ml)에서 이전의 단계의 말기에서 수득된 에스테르 용액(1g, 1.96 mmoles)에, 질산은(0.66g, 3.92 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 광이 차단된 상태에서 환류하에서 7시간 동안 가열된다. 형성된 염은 여과에 의해 제거되고, 용액은 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 7/3으로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. m.p. 56 - 59℃ 의 흰색 고체상의 (S,S)-N-아세틸-S-(6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세틸)시스테인 4-(니트록시)부틸에스테르 0.47g이 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) : 7.80-7.68(3H, m), 7.37(1H, d), 7.20-7.13(2H, m), 6.12(1H, d), 4.40(2H, dd), 4.26(1H, m), 4.15-3.87(3H, m), 3.92(3H, s), 3.33(2H, d), 1.86(3H, d), 1.74-1.67(4H, m), 1.61(3H, d).
원소분석:
계산값(Calculated) C: 56.08% H: 5.73% N: 5.71% S: 6.51%
실측값(Found) C: 55.99% H: 5.68% N: 5.60% S: 6.35%
실시예 2
다음 식을 갖는 (S)-N-아세틸-S-{α-메틸[4-(2-메틸프로필)벤젠]아세틸}시스테인 4-(니트록시) 부틸 에스테르(NCX 2111)의 합성
Figure 112006083574366-PAT00121
그 전구체는 이부프로펜(화학식 VII)이고, B의 전구체는 N-아세틸시스테인(화학식 CVIII)이다.
(화학식 VII)
Figure 112006083574366-PAT00122
(화학식 CVIII)
Figure 112006083574366-PAT00123
a) (S)-N-아세틸-S-{α-메틸[4-(2-메틸프로필)-벤젠]아세틸}시스테인의 합성
클로로포름(100ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(6ml)에서의 α-메틸[4-(2-메틸프로필)벤젠]아세트산 용액(10g, 48.48 mmoles)에, 1,1'-카르보닐디이미다 졸(7.86g, 48.48 mmoles)이 첨가된다. 1시간 후, 수득된 용액은 (S)-N-아세틸시스테인(7.91g, 48.47 mmoles)로 처리되고 24시간 동안 실온에서 방치된다. 반응혼합물은 HCl 5%로 세척되고, 그런 다음 물 그리고 마지막 소금물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 그런 다음 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 잔여물은 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 오일 형태의 예상된 생성물 13.3g이 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) : 10.17(1H, s), 7.13(2H, d), 6.54(1H, d), 4.76(1H, m), 39.3(1H, q), 3.42-3.30(2H, m), 2.49(2H, d), 1.85-1.83(4H, m), 1.55(3H, d), 0.93(6H, d).
b) (S)-N-아세틸-S-{α-메틸[4-(2-메틸프로필)-벤젠]아세틸}시스테인 4-(브로모부틸)에스테르의 합성
테트라히드로푸란(100ml)에서의 (S)-N-아세틸-S-{α-메틸[4-(2-메틸프로필)벤젠]아세틸}시스테인 용액(12.8g, 36.4 mmoles)에, 트리페닐포스핀(28.65g, 109.23 mmoles) 및 테트라브롬화 탄소(36.23g, 109.23 mmoles)가 첨가된다. 반응혼합물은 실온에서 48시간 동안 교반하에서 있게 된다. 용매는 감소된 압력에서 증발에 의해 제거된다. 원생성물은 시클로헥산/에틸아세테이트 1/1로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 오일 형태의 에스테르 5.79g이 수득된다.
c) (S)-N-아세틸-S-{α-메틸[4-(2-메틸프로필)-벤젠]아세틸}시스테인 4-(니 트록시)부틸에스테르의 합성
아세토니트릴(100ml)에서의 이전 단계 말기에서 수득된 에스테르 용액(5.5g, 11.3 mmoles)에, 질산은(2.69g, 15.8 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 광이 차단된 상태에서 환류하에서 24시간 동안 가열된다. 형성된 염은 여과에 의해 제거되고, 용액은 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 잔여물은 시클로헥산/에틸아세테이트 7/3으로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 오일 형태의 (S)-N-아세틸-S-{α-메틸[4-(2-메틸프로필)벤젠]아세틸}시스테인 4-(니트록시)부틸에스테르 1.18g이 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) : 7.27-7.09(4H, m), 6.19(1H, d), 4.75(1H, m), 4.47(2H, t), 4.15-4.02(2H, m), 3.86(1H, q), 3.31(2H, d), 2.44(2H, d), 1.89(3H, d), 1.86-1.76(5H, m), 1.51(3H, d), 0.89(6H, d).
원소분석:
계산값(Calculated) C: 56.39% H: 6.88% N: 6.00% S: 6.84%
실측값(Found) C: 56.22% H: 6.79% N: 5.88% S: 6.92%
실시예 3
다음 식을 갖는 (S)-N-아세틸-S-[1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세틸]시스테인 4-(니트록시) 부틸 에스테르(NCX 2121)의 합성
Figure 112006083574366-PAT00124
그 전구체는 인도메타신(화학식 VIII)이고, B의 전구체는 N-아세틸시스테인(화학식 CVIII)이다.
(화학식 VIII)
Figure 112006083574366-PAT00125
(화학식 CVIII)
Figure 112006083574366-PAT00126
a) (S)-N-아세틸-S-[1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세틸]시스테인의 합성
클로로포름(100 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)에서의 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 용액(10g, 28.00 mmoles)에, 1.1'-카르보닐디이미다졸(4.53g, 28.00 mmoles)이 첨가된다. 1시간 후, 수득된 용액은 (S)-N-아세틸시스테인(4.56g, 28.00 mmoles)로 처리되고 24시간 동안 실온에서 방치된다. 반응혼합물은 HCl 5%로 세척되고, 그런 다음 물 그리고 마지막 소금물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 그런 다음 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 잔여물은 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 용융점(m.p.) 129℃의 황색 고체상의 예상된 생성물 7.79g이 수득된다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 12.90(1H, s), 8.21(1H, d), 7.69-7.64(4H, m), 7.06(1H, d), 6.96(1H, d), 6.73(1H, dd), 4.33(1H, m), 4.02(2H, s), 3.77(3H, s), 3.33-2.96(2H, m), 2.22(3H, s), 1.78(3H, s).
b) (S)-N-아세틸-S-[1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세틸]시스테인 4-(브로모부틸)에스테르의 합성
N,N 디메틸포름아미드(50ml)에서의 (S)-N-아세틸-S-[1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세틸]시스테인 용액(3.09g, 6.14 mmoles)에 에틸나트륨(0.42g, 6.14 mmoles) 및 30분 후 N,N 디메틸포름아미드 25 ml에 용해된 1,4-디브로모부탄(2.18 ml, 18.00 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 실온에서 20시간 동안 교반하에서 방치되고, 그런 다음 에틸에테르로 희석되고 물로 세척된다. 유기상이 황산나트륨으로 무수화된 후, 용매는 감소된 압력에서 증발에 의해 제거된다. 수득된 원생성물은 시클로헥산/에틸아세테이트 1/1로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. m.p. 130-134℃의 황색 고체상의 에스테르 1.7g이 수득된다.
c) (S)-N-아세틸-S-[1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세틸]시스테인 4-(니트록시)부틸 에스테르의 합성
아세토니트릴(30ml)에서의 이전 단계 말기에서 수득된 에스테르 용액(1.6g, 2.5 mmoles)에, 질산은(0.6g, 3.51 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 빛이 차단된 상태에서 환류하에서 8시간 동안 가열된다. 형성된 염은 여과에 의해 제거되고, 용액은 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 잔여물은 시클로헥산/에틸아세테이트 4/6으로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 오일상의 (S)-N-아세틸-S-[1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세틸]시스테인 4-(니트록시)부틸 에스테르 1.2g이 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) : 7.66(2H, d), 7.48(2H, d), 6.90(2H, m), 6.68(1H, m), 6.14(1H, d), 4.77(1H, m), 4.43(2H, t), 4.08(2H, m), 3.87(2H, s), 3.83(3H, s), 3.34(2H, d), 2.38(3H, s), 1.90(3H, s), 1.78-1.70(4H, m).
원소분석:
계산값(Calculated) C: 54.24% H: 4.88% N: 6.80% S: 5.17% Cl: 5.72%
실측값(Found) C: 54.32% H: 4.93% N: 6.91% S: 5.13% Cl: 5.84%
실시예 4
다음 식을 갖는 (S)-N-아세틸-[2-플루오로-α-메틸-(1,1'-비페닐)-4-아세틸]시스테인 4-(니트록시) 부틸 에스테르(NCX 2131)의 합성
Figure 112006083574366-PAT00127
그 전구체는 플루비프로펜(화학식 IX)이고, B의 전구체는 N-아세틸시스테인(화학식 CVIII)이다.
(화학식 IX)
Figure 112006083574366-PAT00128
(화학식 CVIII)
Figure 112006083574366-PAT00129
NCX 2131 화합물은 실시예 1에서 설명된 공정에 따라 합성된다. 그 물질은 오일처럼 보인다. 수율: 26%
1H-NMR(CDCl3) : 7.41-7.38(6H, m), 7.10(2H, m), 6.22(1H, d), 4.78(1H, m), 4.46(2H, t), 4.13(2H, t), 3.92(1H, q), 3.36(2H, d), 1.93(3H, d), 1.76(4 H, d), 1.55(3H, d).
원소분석:
계산값(Calculated) C: 56.91% H: 5.37% N: 5.55% S: 6.33% F: 3.75%
실측값(Found) C: 56.99% H: 5.41% N: 5.66% S: 6.41% F: 3.83%
실시예 5
다음 식을 갖는 트랜스-3-[4-[α-메틸-[4-(-2-메틸프로필)벤젠]아세틸옥시]-3-메톡시페닐]-2-프로페노일 4-(니트록시) 부틸 에스테르(NCX 2210)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00130
그 전구체는 이부프로펜(화학식 VII)이고, B의 전구체는 페룰산(화학식 DII)이다.
(화학식 VII)
Figure 112006083574366-PAT00131
(화학식 DII)
*
Figure 112006083574366-PAT00132
a) 트랜스-3-[4-[α-메틸-[4-(2-메틸프로필)-벤젠]아세틸]-3-메톡시페닐]-2-프로펜산의 합성
테트라히드로푸란(100 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에서의 α-메틸-[4-(2-메틸프로필)벤젠]아세트산 용액(5.03g, 24.4 mmoles)에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(4.25g, 24.8 mmoles)이 첨가된다. 1시간 후, 수득된 용액은 페룰산(4.90g, 25 mmoles)로 처리되고 에틸나트륨(89 mg)이 첨가되고 12시간 동안 교반하에서 실온에서 방치된다. 반응혼합물은 HCl 5%로 세척되고, 그런 다음 물 그리고 마지막 소금물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 그런 다음 감소된 압력에서 증발된다.
수득된 잔여물은 에틸아세테이트/n-헥산 7/3으로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. m.p. 131- 137℃의 트랜스-3-[4-[α-메틸-[4-(2-메틸프로필)벤젠]아세틸]-3-메톡시페닐]-2-프로펜산 5.1g이 흰색 고체로서 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) : 7.72(1H, d), 7.32(2H, dd), 7.26(1H, m), 7.16-7.07(4H, m), 6.98(1H, d), 6.37(1H, d), 3.99(1H, q), 3.73(3H, s), 2.47(2H, d), 1.88(1H, m), 1.63(3H, d), 0.92(6H, d).
b) 트랜스-3-[4-[α-메틸-[4-(2-메틸프로필)-벤젠]아세틸옥시]-3-메톡시페닐]-2-프로페노일 4-브로모부틸 에스테르의 합성
N,N'-디메틸포름아미드(130 ml)에서의 트랜스-3-[4-[α-메틸-[4-(2-메틸프로필)-벤젠]아세틸옥시]-3-메톡시페닐]-2-프로펜산(5.33g, 14 mmoles)용액에, 에틸나트륨(1.2 g, 16 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 1시간 후 수득된 혼합물에 1,4- 디브로모부탄(10 g, 46 mmoles)이 첨가되고 12시간 동안 실온에서 반응되게 된다. 반응혼합물은 HCl 5%로 세척되고 그런 다음 물 그리고 마지막으로 소금물로 세척되고, 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 8/2로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 트랜스-3-[4-히드록시-[α-메틸-[4-(2-메틸프로필)벤젠]아세틸]-3-메톡시페닐]-2-프로페노일 4-브로모부틸 에스테르 4.46 g이 수득된다.
c)트랜스-3-[4-[α-메틸-[4-(2-메틸프로필)벤젠]아세틸옥시]-3-메톡시페닐]-2-프로페노일 4-(니트록시)부틸 에스테르의 합성
아세토니트릴(70 ml)에서의 트랜스-3-[4-[α-메틸-[4-(2-메틸프로필)벤젠]아세틸옥시]-3-메톡시페닐]-2-프로페노일 4-브로모부틸 에스테르 용액(4g, 7.72 mmoles)에, 질산은(2.58 g, 15 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 빛이 차단된 상태에서 환류하에서 2시간 동안 가열된다. 말기에 형성된 염은 여과에 의해 제거되고, 용액은 감소된 압력에서 증발된다. 회수된 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 8/2로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 트랜스-3-[4-[α-메틸-[4-(2-메틸프로필)벤젠]아세틸옥시]-3-메톡시페닐]-2-프로페노일 4-(니트록시)부틸 에스테르 2.4g이 오일로서 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) : 7.62(1H, d), 7.32(2H, d), 7.15(2H, d), 7.16-7.05(2H, m), 6.96(1H, d), 6.35(1H, d), 4.51(2H, t), 4.24(2H, t), 3.99(1H, q), 3.74(3H, s), 2.48(2H, d), 1.89-1.83(5H, m), 1.62(3H, d), 0.92(6H, d).
원소분석:
계산값(Calculated) C: 64.91% H: 6.66% N: 2.82%
실측값(Found) C: 64.83% H: 6.52% N: 2.69%
실시예 6
다음 식을 갖는 트랜스-3-[4-[2-플루오로-α-메틸-(1,1'-비페닐)-4-아세틸옥시]-3-메톡시페닐]-2-프로페노일 4-(니트록시) 부틸 에스테르(NCX 2216)의 합성
Figure 112006083574366-PAT00133
그 전구체는 플루비프로펜(화학식 IX)이고, B의 전구체는 페룰산(화학식 DII)이다.
(화학식 IX)
Figure 112006083574366-PAT00134
(화학식 DII)
Figure 112006083574366-PAT00135
NCX 2216 화합물은 실시예 5에서 설명된 공정에 따라 합성된다. 전체 공정 수율은 32%이다. 그 물질은 비정질 고체처럼 보인다.
1H-NMR(CDCl3) : 7.40-7.25(9H, m), 7.07-7.01(2H, d), 6.98(1H, m), 6.38(1H, d), 4.44(2H, t), 4.46(2H, t), 4.21(2H, t), 4.04(1H, q), 3.73(3H, s), 1.72(4H, m), 1.65(3H, d).
원소분석:
계산값(Calculated) C: 64.79% H: 5.25% N: 2.62% F: 3.53%
실측값(Found) C: 64.85% H: 5.31% N: 2.74% F: 3.48%
실시예 7
다음 식을 갖는 N-(4-니트록시부티릴)-β-알라닐(L)-히스티딘 4-아세트아미드 페닐 에스테르(NCX 2160)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00136
여기서 그 전구체는 화학식 X를 갖는 아세트아미노펜(파라세타몰)이고, B의 전구체는 화학식 CI를 갖는 (L)-카르노신(NCX 2053)이다.
(화학식 X)
Figure 112006083574366-PAT00137
(화학식 CI)
Figure 112006083574366-PAT00138
a) N-(4-브로모부티릴)-β-알라닐(L)-히스티딘의 합성
N,N-디메틸포름아미드(80 ml)에서의 카르노신 용액(5 g, 22.1 mmoles)에, 트리에틸아민(4.62 ml, 33.1 mmoles) 및 4-브로모부티릴클로라이드(4-브로모부티르산의 염화물 83.85g, 33.1 mmoles)이 첨가된다. 그 용액은 실온에서 24시간 동안 교반하에서 방치되고, 그런 다음 에틸 아세테이트로 희석되고, 유기상은 물로 세척된다. 그런 다음 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 감소된 압력하에서 증발된다. 수득된 원생성물은 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 최종 생성물이 수득된다.
b) N-(4-브로모부티릴)-β-알라닐(L)-히스티딘 4-아세트아미도페닐 에스테르의 합성
클로로포름(50 ml) 및 N,N'-디메틸포름아미드(4 ml)에서의 N-(4-브로모부티릴)-β-알라닐(L)-히스티딘(3 g, 8 mmoles)용액에, 파라세타몰(1.21 g, 8 mmoles), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(1.65 g, 8 mmoles) 및 디메틸아미노피리딘(0.04 g, 0.36 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 혼합물은 실온에서 6시간 동안 반응되게 된다. 최종적으로 그것은 여과되고, 클로로포름으로 희석되고 물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 원생성물은 에틸아세테이트/n-헥산 7/3으로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. N-(4-브로모부티릴)-β-알라닐(L)-히스티딘 4-아세트아미도페닐 에스테르가 수득된다.
c) N-(4-니트록시부티릴)-β-알라닐(L)-히스티딘 4-아세트아미도페닐 에스테르의 합성
아세토니트릴(70 ml)에서의 N-(4-브로모부티릴)-β-알라닐(L)-히스티딘 4-아세트아미도페닐 에스테르 용액(4 g, 7.87 mmoles)에, 질산은(1.87g, 11 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 반응혼합물은 빛이 차단된 상태에서 환류하에서 5시간 동안 가열된다. 말기에 형성된 염은 여과에 의해 제거되고, 용액은 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 3/7로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 예상된 생성물이 17%의 수율로 수득된다.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 51.39% H: 5.34% N: 17.19%
실측값(Found) C: 51.28% H: 5.28% N: 17.06%
실시예 8
N-아세틸-S-[(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)아세틸] (S)-시스테인 4-(니트록시)부틸 에스테르(NCX 2136)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00139
여기서 전구체는 화학식 XI을 갖는 클로피도그렐이고, B의 전구체는 화학식 CVIII을 갖는 N-아세틸시스테인이다.
(화학식 XI)
Figure 112006083574366-PAT00140
(화학식 CVIII)
Figure 112006083574366-PAT00141
그 화합물은 실시예 1에서 설명된 공정에 따라 합성된다. 수율은 23%이다.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 50.55% H: 4.95% N: 7.40% S: 11.24% Cl: 6.22%
실측값(Found) C: 50.70% H: 4.99% N: 7.60% S: 11.20% Cl: 6.15%
실시예 9
[3-메톡시-4-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-트랜스-프로페노일-4-[2-아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르(NCX 2161)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00142
여기서 전구체는 화학식 XII를 갖는 암브록솔이고 B의 전구체는 화학식 DII를 갖는 페룰산으로 나타내진다.
(화학식 XII)
Figure 112006083574366-PAT00143
(화학식 DII)
Figure 112006083574366-PAT00144
a) 4-[2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]트랜스 시클 로헥사놀의 합성
디옥산(35 ml)에서의 4-[(2-아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]시클로헥사놀(5 g, 13.22 mmoles)과 물(50 ml)의 혼합물에, 트리에틸아민(3.31 g, 23.7 mmoles) 및 디-터부틸디카르보네이트(3.46 g, 15.86 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 24시간 후, 그 용액은 진공하에서 농축되고, 중성 pH(pH=7)까지 HCl 1% 용액이 첨가되고 유기상은 에틸아세테이트로 추출된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 진공하에서 증발된다. 4-[(2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸 아미노]시클로헥사놀은 수득되어 추가 정제 없이 사용된다.
b) (3-메톡시-4-히드록시페닐)-2-트랜스-프로페노일-4-[2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모 페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르의 합성
0℃로 냉각된 테트라히드로푸란(40 ml)에서의 페룰산 용액(4 g, 20.5 mmoles)에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(3.34 g, 20.5 mmoles)이 첨가된다. 10분 후 그 용액은 4-[(2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]시클로헥사놀(9.8 g, 20.5 mmoles)로 처리되고, 4시간 동안 실온에서 반응되게 된다. 반응혼합물은 진공하에서 농축되고, 염화메틸렌으로 처리되고 HCl 1% 용액으로 세척되고 그런 다음 물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 그런 다음 진공하에서 증발된다. 수득된 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 1/1로 용출되는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. (3-메톡시-4-히드록시페닐)-2-트랜스 프로페노일 4-[(2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모 페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르가 수득된다.
c) [3-메톡시-4-(4-브로모부티릴-옥시)페닐]-2-트랜스 프로페노일-4-[2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르의 합성
테트라히드로푸란(80 ml)에서의 (3-메톡시-4-히드록시페닐)-2-트랜스 프로페노일-4-[(2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모-페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르(4 g, 6.11 mmoles)용액에, 트리에틸아민(0.85 ml, 6.11 mmoles) 및 4-브로모부티릴클로라이드(0.7 ml, 6.11 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 그것은 8시간 동안 실온에서 반응되게 되고 그런 다음 유기상은 감소된 압력하에서 증발된다. 수득된 원생성물은 에틸아세테이트로 처리되고 유기상은 물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 진공하에서 증발된다. 그 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 7/3으로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. [3-메톡시-4-(4-브로모부티릴옥시)-페닐]-2-트랜스 프로페노일-4-[(2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르가 수득된다.
d) [3-메톡시-4-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-트랜스 프로페노일 4-[(2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르의 합성
아세토니트릴(70 ml)에서의 [3-메톡시-4-(4-브로모부티릴옥시)페닐]-2-트랜스 프로페노일-4-[(2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르 용액(4 g, 4.98 mmoles)에, 질산은(0.87 g, 4.98 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 그것은 빛이 차단된 상태에서 7시간 동안 환류하에서 가열되고, 최종적으로 형성된 염은 여과에 의해 제거된다. 유기용액은 감소된 압력하에 서 증발된다. 수득된 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 7/3으로 용출하는 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제된다. [3-메톡시-4-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-트랜스프로페노일 4-[(2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르가 수득된다.
e) [3-메톡시-4-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-트랜스프로페노일 4-[(2-아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르의 합성
0℃로 냉각되고 교반이 유지된 상태에서 에틸아세테이트(50ml)에서의 [3-메톡시-4-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-트랜스 프로페노일 4-[(2-터-부톡시카르보닐아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르 용액(2 g, 2.54 mmoles)에, 에틸아세테이트(3.17 ml)에서의 HCl 5N 용액이 첨가된다. 그 용액은 4시간 동안 0℃에서 교반하에서 방치된다. 최종적으로 침전물은 여과된다. 수득된 원생성물은 에틸아세테이트로 처리되고, 5% 중탄산나트륨 용액이 첨가된다. 그것은 흔들어지고 중탄산용액은 동일 비율(part)의 물로 치환된다. 그것은 다시 흔들어지고, 유기상은 회수되고, 황산나트륨으로 무수화되고 감소된 압력하에서 증발된다. [3-메톡시-4-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-트랜스프로페노일-4-[(2-아미노-3,5-디브로모페닐)메틸아미노]시클로헥사놀 에스테르가 수득된다. 수율: 36%
원소분석:
계산값(Calculated) C: 47.30% H: 4.56% N: 6.15% Br: 23.31%
실측값(Found) C: 47.26% H: 4.53% N: 6.00% Br: 23.42%
실시예 10
[4-아미노-[[3-메톡시-4-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-트랜스 프로페노일]-1-히드록시-부틸이덴]-비스포스폰산(NCX 2211)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00145
여기서 전구체는 화학식 XIII를 갖는 알렌드론산이고 B의 전구체는 화학식 DII를 갖는 페룰산이다.
(화학식 XIII)
Figure 112006083574366-PAT00146
(화학식 DII)
Figure 112006083574366-PAT00147
a) [3-메톡시-4-(4-브로모부티릴옥시)페닐]-2-트랜스-프로펜산의 합성
테트라히드로푸란(80 ml)에서의 페룰산 용액(1.2 g, 6.11 mmoles)에, 트리에틸아민(0.85 g, 6.11 mmoles) 및 4-브로모부티릴클로라이드(0.7 ml, 6.11 mmoles)가 교반하에서 첨가된다. 그것은 3시간 동안 실온에서 반응되게 되고, 그런 다음 감소된 압력하에서 증발된다. 수득된 원생성물은 에틸아세테이트로 처리되고, 유기상은 물로 세척된다. 유기상은 그런 다음 황산나트륨을 무수화되고 진공하에서 증발된다. 수득된 잔여물은 클로로포름/메탄올 8/2로 용출하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. [3-메톡시-4-(4-브로모부티릴옥시)페닐]-2-트랜스 프로펜산이 최종적으로 분리된다.
b) [3-메톡시-4-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-트랜스 프로펜산의 합성
아세토니트릴(70 ml)에서의 [3-메톡시-4-(4-브로모부티릴옥시)페닐]-2-트랜스 프로펜산 용액(1.5 g, 4.5 mmoles)에, 질산은(0.87 g, 4.98 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 그 혼합물은 환류 및 교반하에서 가열되고, 그것은 빛이 차단된 상태에서 3시간 동안 반응된다. 형성된 염은 여과에 의해 제거되고 유기상은 감소된 압력하에서 증발된다. 수득된 잔여물은 클로로포름/메탄올 8/2로 용출하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. [3-메톡시-4-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-트랜스프로펜산이 회수된다.
c) [4-아미노-[[3-메톡시-4-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-트랜스 프로페노일]-1-히드록시-부틸이덴] 비스포스폰산의 합성
0℃로 냉각된 N,N'-디메틸포름아미드(30 ml)에서의 [3-메톡시-4-(4-니트록시 부티릴옥시)페닐]-2-트랜스프로펜산 용액(2 g, 6.4 mmoles)에, N,N'디시클로헥실카르보디이미드(1.3 g, 6.4 mmoles) 및 1-히드록시벤조트리아졸(1.04 g, 7.68 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 30분 후, 알렌드론산(1.6 g, 6.4 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 7시간 동안 실온에서 교반하에서 방치된다. 말기에 그것은 HCl 5% 용액으로 산화되고 유기상은 에틸아세테이트로 추출된다. 유기상은 소금물로 세척되고, 황산나트륨으로 무수화되고 감소된 압력하에서 증발된다. 원생성물은 염화메틸렌/메탄올 8/2로 용출하는 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제되어, [4-아미노-[[3-메톡시-4-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-트랜스 프로페노일]-1-히드록시-부틸이덴] 비스포스폰산이 수득된다. 수율: 11%
원소분석:
계산값(Calculated) C: 19.71% H: 4.36% N: 5.07% P: 11.17%
실측값(Found) C: 19.56% H: 4.28% N: 5.04% P: 11.25%
실시예 11
다음 식을 갖는 S-[[2-[4-(4-클로로페닐)페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]아세틸]페니실아민 4-(니트록시)부틸 에스테르(NCX 2060)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00148
여기서 전구체는 화학식 XIV의 세티리진이고 B의 전구체는 페니실아민(화학 식 CV)이다.
(화학식 XIV)
Figure 112006083574366-PAT00149
(화학식 CV)
Figure 112006083574366-PAT00150
a) S-[[2-[4-(4-클로로페닐)페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]아세틸]N-터-부톡시카르보닐페니실아민-4-(니트록시)부틸 에스테르의 합성
화합물은 N-아세틸 시스테인 대신에 N-터-부톡시카르보닐-페니실아민을 이용하여 실시예 1에 기록된 과정에 따라 제조된다.
b) S-[[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸)-1-피페라지닐]에톡시]아세틸]-페니실아민-4-(니트록시)부틸 에스테르의 합성
화합물은 실시예 9의 단계 e)에서 설명된 과정에 따라 이전 단계에서 수득되어 보호기 N-터-부톡시카르보닐을 제거하고 아민 작용기를 회수한다. 수율 : 26%.
원소분석
계산값(Calculated) C: 55.78% H: 6.49% N: 8.43% S: 4.80% Cl: 5.31%
실측값(Found) C: 55.61% H: 6.31% N: 8.29% S: 4.93% Cl: 5.43%
실시예 12
화학식 (NCX 2134)의 N-아세틸-S-[(S)-1-[N-[1-(에톡시카르보닐)-3-페닐프로필]-L-알라닐]-L-프롤린]시스테인4-(니트록시)부틸에스테르의 제조
Figure 112006083574366-PAT00151
여기서 전구체는 화학식 XV를 갖는 에날라프릴이고, B의 전구체는 N-아세틸시스테인(화학식 CVIII)이다.
(화학식 XV)
Figure 112006083574366-PAT00152
(화학식 CVIII)
Figure 112006083574366-PAT00153
화합물은 실시예 1에 기록된 과정에 따라서 합성된다. 수율 : 27%
원소분석:
계산값(Calculated) C: 55.18% H: 6.79% N: 8.62% S: 4.91%
실측값(Found) C: 55.30% H: 6.85% N: 8.71% S: 4.85%
실시예 13
다음 식을 갖는 3-[4-D-α-아미노벤질페니실아미노일옥시]-3-메톡시페닐]-2-트랜스 프로페노일 4-(니트록시)부틸 에스테르(NCX 2080)의 합성
Figure 112006083574366-PAT00154
여기서 전구체는 암피실린(화학식 XVI)으로 나타내지고, B의 전구체는 페룰 산(화학식 DII)이다.
(화학식 XVI)
Figure 112006083574366-PAT00155
(화학식 DII)
Figure 112006083574366-PAT00156
그 화합물은 실시예 5에 기록된 방법에 따라 합성된다. 수율은 11%이다.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 56.04% H: 5.33% N: 8.75% S: 4.99%
실측값(Found) C: 56.15% H: 5.48% N: 8.65% S: 4.83%
실시예 14
다음 식의 9-[[2-[N-아세틸-S-(4-니트록시부티로일)시스테닐]에톡시]-메틸]구아닌의 제조(NCX 2135)
Figure 112006083574366-PAT00157
여기서 전구체는 화학식 XVII를 갖는 아시크로버이고, B의 전구체는 N-아세틸시스테인(화학식 CVIII)이다.
(화학식 XVII)
Figure 112006083574366-PAT00158
(화학식 CVIII)
Figure 112006083574366-PAT00159
a) N-아세틸-S-(4-브로모부티로일)시스테인의 합성
클로로포름(50 ml)에서의 4-브로모부티르산(5.1 g, 30.6 mmoles) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(5.61 g, 34.6 mmoles)을 함유하는 용액이 제조되고, 1시간 동안 실온, 교반하에서 방치된다. 반응혼합물에 에틸나트륨(50 mg)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에서의 N-아세틸시스테인 용액(5 g, 30.6 mmoles)이 첨가된다. 그것은 교반하에서 반응되게 되고 24시간 후 그 용액은 HCl 1%로 세척되고 그런 다음 소금물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 원생성물은 에틸아세테이트/클로로포름 7/3으로 용출하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 최종적으로 N-아세틸-S-(4-브로모부티로일)시스테인이 수득된다.
b) N-아세틸-S-(4-니트록시부티로일)시스테인의 합성
아세토니트릴(70 ml)에서의 N-아세틸-S-(4-브로모부티로일)시스테인 용액(3 g, 9.6 mmoles)에, 질산은(1.7 g, 10 mmoles)이 첨가된다. 반응혼합물은 빛이 차단된 상태에서 환류, 교반하에서 가열된다. 형성된 염은 여과에 의해 제거되고 그 용액은 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 잔여물은 에틸아세테이트/클로로포름 7/3으로 용출하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제되어, 최종적으로 N-아세틸-S-(4-니트록시부티로일)시스테인이 수득된다.
c) 9-[[2-[N-아세틸-S-(4-니트록시부티로일)시스테이닐]에톡시]메틸]구아닌의 합성
테트라히드로푸란(50 ml)에서의 N-아세틸-S-(4-니트록시부티로일)시스테인(2.8 g, 9.6 mmoles) 및 1,1-카르보닐디이미다졸(1.55 g, 9.6 mmoles) 용액이 제 조되고 1시간 동안 실온, 교반하에서 방치된다. 반응혼합물은 아시크로버(2.16g, 9.6 mmoles)로 처리된다. 실온에서 6시간 반응 후에, 그 용액은 감소된 압력에서 증발되고 수득된 잔여물은 에틸아세테이트로 처리되고 소금물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 그런 다음 진공하에서 건조된다. 수득된 잔여물은 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 9-[[2-[N-아세틸-S-(4-니트록시부티로일)시스테이닐]에톡시]메틸]구아닌이 수득된다. 수율: 9%.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 35.25% H: 3.95% N: 13.76% S: 47.05%
실측값(Found) C: 35.38% H: 3.99% N: 13.84% S: 47.20%
실시예 15
트랜스-3-[4-(5-아미노-2-히드록시벤조일)-3-메톡시페닐]2-프로페노일 4-(니트록시) 부틸 에스테르(NCX 2212)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00160
여기서 전구체는 화학식 XVIII의 메살아민이고 B의 전구체는 페룰산(화학식 DII)이다.
(화학식 XVIII)
Figure 112006083574366-PAT00161
(화학식 DII)
Figure 112006083574366-PAT00162
a) 트랜스-3-[4-(5-터-부틸옥시카르보닐아미노-2-히드록시벤조일)-3-메톡시페닐]2-프로펜산 4-(니트록시)부틸 에스테르의 합성
화합물은 실시예 5에 보고된 과정에 따라 합성되어, 우선 실시예 9, 단계 a)에서 설명된 대로 메살아민의 제1아민기를 보호한다.
b) 트랜스-3-[4-(5-아미노-2-히드록시벤조일)-3-메톡시페닐]2-프로페노일 4-(니트록시) 부틸 에스테르의 합성
최종 화합물은 실시예 9 단계 a)에서 설명된 대로 아민작용기와 N-터-부톡시카르보닐 보호기 사이의 결합을 가수분해하여 수득된다. 수율: 28%.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 56.49% H: 4.96% N: 6.30%
실측값(Found) C: 56.55% H: 4.82% N: 6.45%
실시예 16
다음 식의 6-메틸렌-5-히드록시-10[2-히드록시-5-(4-니트록시부티릴옥시)벤조일]테트라시클린(NCX 2163)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00163
여기서 전구체는 화학식 XIX의 메타시클린이고 B의 전구체는 젠티스산(화학식 DIII):
(화학식 XIX)
Figure 112006083574366-PAT00164
(화학식 DIII)
Figure 112006083574366-PAT00165
a) 5-(4-브로모부티릴옥시)-2-히드록시-벤조산의 합성
0℃에서 냉각되고 테트라히드로푸란(50 ml)에서의 4-브로모부티릴클로라이드 용액(3 g, 16.17 mmoles)에, 트리에틸아민(4.5 ml, 32.34 mmoles) 및 그런 다음 젠티스산(2.4 g, 16.16 mmoles)이 교반하에서 적하된다. 그것은 교반하에서 4시간 동안 0℃에서 반응되게 되고, 그런 다음 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 원생성물은 에틸아세테이트로 처리되고, 유기상은 HCl 1%로 세척되고 그런 다음 소금물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 건조된다. 수득된 잔여물은 염화메틸렌/메탄올 95/5로 용출하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제 되어 5-(4-브로모부티릴옥시)-2-히드록시-벤조산이 수득된다.
b) 5-(4-니트록시부티로일옥시)-2-히드록시벤조산의 합성
아세토니트릴(150 ml)에서의 5-(4-브로모부티릴옥시)-2-히드록시-벤조산 용액(3 g, 9.6 mmoles)에, 질산은(1.7 g, 10 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 혼합물은 빛이 차단된 상태에서 환류, 교반하에서 7시간 동안 가열된다. 최종적으로 형성된 염은 여과에 의해 제거되고 그 용액은 감소된 압력에서 증발된다. 수득된 잔여물은 염화메틸렌/메탄올 95/5로 용출하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 이 방식으로 5-(4-니트록시부티로일옥시)-2-히드록시벤조산이 순수상태로 분리된다.
c) 6-메틸렌-5-히드록시-10[2-히드록시-5-(4-니트록시부티릴옥시)벤조일]테트라시클린의 합성
테트라히드로푸란(70 ml)에서의 5-(4-니트록시부티릴옥시)-2-히드록시-벤조산(5 g, 16.4 mmoles) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(2.67 g, 16.4 mmoles) 용액이 1시간 동안 실온, 교반하에서 유지된다. 아드리아마이신(7.2 g, 16.4 mmoles)이 첨가된다. 그것은 실온에서 12시간 동안 교반하에서 반응된다. 유기용액은 그런 다음 감소된 압력에서 증발되고, 수득된 잔여물은 에틸아세테이트로 처리되고 소금물로 세척된다. 황산나트륨으로 무수화된 유기상은 진공하에서 건조된다. 수득된 잔여물은 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 6-메틸렌-5-히드록시-10[2-히드록시-5-(4-니트록시부티릴옥시)벤조일]테트라시클린이 수득된다. 수율: 19%.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 55.84% H: 4.40% N: 5.95%
실측값(Found) C: 55.95% H: 4.55% N: 5.98%
실시예 17
5-[[3-[3-메톡시-4-(4-니트록시)부티릴옥시]페닐-2-트랜스-프로페노일]아미노]-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘(NCX 2214)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00166
여기서 전구체는 화학식 XX의 타크린이고, B의 전구체는 페룰산(화학식 DII)이다.
(화학식 XX)
Figure 112006083574366-PAT00167
(화학식 DII)
Figure 112006083574366-PAT00168
화합물은 실시예 10에 기록된 과정에 따라 합성된다. 수율: 7%.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 64.13% H: 5.38% N: 8.34%
실측값(Found) C: 64.28% H: 5.46% N: 8.47%
실시예 18
[1S-[1α,3α,7β, 8β,(2S*, 4S*)]]-2,2-디메틸부탄산 1,2,3,7,8,8-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[테트라히드로-4-[2-히드록시-5-(4-니트록시부티릴옥시)벤조일-옥시[-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프탈레닐 에스테르(NCX 2164)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00169
여기서 전구체는 화학식 XXI의 심바스타틴이고, B의 전구체는 젠티스산(화학식 DIII)이다.
(화학식 XXI)
Figure 112006083574366-PAT00170
(화학식 DIII)
Figure 112006083574366-PAT00171
화합물은 실시예 16에서 설명된 방법에 따라 합성된다. 수율: 13%.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 63.50% H: 7.06% N: 2.01%
실측값(Found) C: 63.68% H: 7.21% N: 2.19%
실시예 19
5-메톡시-2-[[[4-[N-(4-니트록시)부틸-β-알라닐](L)-히스티디닐옥시]-3,5-디메틸-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(NCX 2062)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00172
여기서 전구체는 액타화학(Acta Chem. Scand. 43, 6 1989 pages 549-568)에 설명된 대로 오메프라졸을 처리하여 수득되는 화학식 XXII의 4-히드록시오메프라졸이고, B의 전구체는 카르노신(화학식 CI)이다.
(화학식 XXII)
Figure 112006083574366-PAT00173
(화학식 CI)
Figure 112006083574366-PAT00174
화합물은 실시예 7에서 설명된 공정에 따라 합성된다. 수율: 25%.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 51.97% H: 4.96% N:16.79% S: 4.78%
실측값(Found) C: 51.81% H: 4.80% N: 16.68% S: 4.92%
실시예 20
N-니코티노일-β-알라닐(L)-히스티딘 4-(니트록시)부틸 에스테르(NCX 2073)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00175
여기서 전구체는 화학식 XXIII의 니코틴아미드이고, B의 전구체는 카르노신(화학식 CI)이다.
(화학식 XXIII)
Figure 112006083574366-PAT00176
(화학식 CI)
Figure 112006083574366-PAT00177
a) N-니코티노일-β-알라닐(L)-히스티딘의 합성
0℃에서 냉각된 테트라히드로푸란(40 ml)에서의 니코틴산 용액(2.5 g, 20.5 mmoles)에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(3.34 ml, 20.5 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 10분 후 그 용액에 (L)-카르노신(4.6 g, 20.5 mmoles)이 첨가되고 4시간 동안 실온에서 교반하에서 방치된다. 그 반응혼합물은 진공하에서 농축되고, 염화메틸렌으로 처리되고, HCl 1%으로 세척되고 그런 다음 물로 세척된다. 유기상은 황산나트륨으로 무수화되고 진공하에서 증발된다. 수득된 잔여물은 에틸아세테이트로 용출하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 분리된다. N-니코티노일-β-알라닐(L)-히스티딘이 회수된다.
b) N-니코티노일-β-알라닐(L)-히스티딘-4-브로모부틸 에스테르의 합성
테트라히드로푸란(200 ml)에서의 N-니코티노일-β-알라닐(L)-히스티딘 용액(9.9 g, 30.1 mmoles)에, 트리페닐포스핀(23.7 g, 90.3 mmoles) 및 카본테트라브로마이드(28.85 g, 90.3 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 반응혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반하에 방치된다. 최종적으로 용매는 감소된 압력에서 증발에 의해 제거된다. 수득된 원생성물은 n-헥산/에틸아세테이트 1/1로 용출하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. N-니코티노일-β-알라닐-(L)-히스티딘 4-브로모부틸 에스테르가 수득된다.
c) N-니코티노일-β-알라닐 (L)-히스티딘-4-니트록시부틸 에스테르의 합성
아세토니트릴(20 ml)에서의 N-니코티노일-β-알라닐 (L)-히스티딘-4-브로모부틸 에스테르 용액(0.91 g, 1.96 mmoles)에, 질산은(0.66g, 3.92 mmoles)이 교반하에서 첨가된다. 반응혼합물은 빛이 차단된 상태에서 교반, 환류하에서 4시간 동안 가열된다. 최종적으로 형성된 염은 여과에 의해 제거되고, 용액은 감소된 압력 에서 증발된다. 수득된 잔여물은 n-헥산/에틸아세테이트 1/1로 용출하는 실리카겔컬럼상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. N-니코티노일-β-알라닐-(L)-히스티딘-4-니트록시부틸 에스테르가 수득된다. 수율: 32%.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 49.50% H: 5.54% N: 19.32%
실측값(Found) C: 49.35% H: 5.28% N: 19.17%
실시예 21
N-아세틸-S-(4-니트록시부티로일)시스테인 1-[(1-메틸에틸)아미노]-3-(1-나프탈렌 옥시)-2-프로파놀 에스테르(NCX 2132)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00178
여기서 전구체는 화학식 XXIV의 프로파노롤이고 B의 전구체는 N-아세틸시스테인(화학식 CVIII)이다.
(화학식 XXIV)
Figure 112006083574366-PAT00179
(화학식 CVIII)
Figure 112006083574366-PAT00180
화합물은 실시예 14에서 설명된 공정에 의해 합성된다. 수율: 7%.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 56.04% H: 6.21% N: 7.88% S: 5.98%
실측값(Found) C: 56.13% H: 6.35% N: 7.91% S: 6.04%
실시예 22
2-(터-부틸아미노)-1-[4-히드록시-3-[N-아세틸-S-(4-니트록시부티릴)-페니실아미노일] 옥시페닐]에탄올(NCX 2133)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00181
여기서 전구체는 화학식 XXV의 살부타몰(알부테롤)이고 B의 전구체는 N-아세틸페니실아민(화학식 CV)이다.
(화학식 XXV)
Figure 112006083574366-PAT00182
(화학식 CV)
Figure 112006083574366-PAT00183
화합물은 N-아세틸시스테인 대신에 N-아세틸페니실아민을 이용해서 실시예 14에 기록된 과정에 따라 합성된다. 수율: 43%.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 53.01% H: 6.86% N: 7.76% S: 5.89%
실측값(Found) C: 53.19% H: 6.80% N: 7.66% S: 5.72%
실시예 23
7-[2-히드록시-3-[3-메톡시-5-(4-니트록시부티릴옥시)벤조일]트랜스-2-프로페노일]티오필린(NCX 2213)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00184
여기서 전구체는 화학식 XXVI의 디필린이고 B의 전구체는 페룰산(화학식 DII)이다.
(화학식 XXVI)
Figure 112006083574366-PAT00185
(화학식 DII)
Figure 112006083574366-PAT00186
약제는 실시예 9에서 설명된 공정에 따라 합성된다. 수율: 22%
원소분석:
계산값(Calculated) C: 51.31% H: 4.84% N: 12.52%
실측값(Found) C: 51.50% H: 4.91% N: 12.68%
실시예 24
식 N-아세틸-S-(2-아세틸벤조일)시스테인 4-(니트록시)부틸 에스테르(NCX 2138)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00187
여기서 전구체는 화학식 XXVII의 아세틸살리실산이고 B의 전구체는 N-아세틸시스테인(화학식 CVIII)이다.
(화학식 XXVII)
Figure 112006083574366-PAT00188
(화학식 CVIII)
Figure 112006083574366-PAT00189
화합물은 실시예 1에서 설명된 공정에 따라 합성된다. 수율: 36%
원소분석:
계산값(Calculated) C: 48.85% H: 5.01% N: 6.36% S: 7.24%
실측값(Found) C: 48.75% H: 5.02% N: 6.28% S: 7.12%
실시예 25
식 4-[3-[3-메톡시-5-(4-니트록시부티릴옥시)페닐]-2-프로페노일옥시]-2-메틸-N-2-피리디닐-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복스아미드-1,1-디옥사이드(NCX 2215)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00190
여기서 전구체는 화학식 XXVIII의 피록시캄이고 B의 전구체는 페룰산(화학식 DII)이다.
(화학식 XXVIII)
Figure 112006083574366-PAT00191
(화학식 DII)
Figure 112006083574366-PAT00192
화합물은 실시예 9에 기록된 공정에 따라 합성된다. 수율: 18%
원소분석:
계산값(Calculated) C: 55.11% H: 4.47% N: 8.60% S: 4.90%
실측값(Found) C: 55.18% H: 4.52% N: 8.71% S: 4.98%
실시예 26
다음 식의 S-[2-[(2,6-디클로로페닐)아미노)벤젠아세틸옥시]페니실아민 4-(니트록시)부틸 에스테르(NCX 2061)의 제조
Figure 112006083574366-PAT00193
여기서 전구체는 화학식 XXIX의 디클로페낙이고 B의 전구체는 페니실아민(화학식 CV)이다.
(화학식 XXIX)
Figure 112006083574366-PAT00194
(화학식 CV)
Figure 112006083574366-PAT00195
화합물은 실시예 11에서 설명된 공정에 따라 합성된다. 수율: 21%
원소분석
계산값(Calculated) C: 50.72% H: 5.00% N: 7.75% S: 5.89% Cl: 13.02%
실측값(Found) C: 50.61% H: 4.89% N: 7.81% S: 6.01% Cl: 13.21%
약학적 시험들
실시예
급성독성
급성독성은, 시험되는 각 화합물들의 1회 복용량을 20 g의 10마리 쥐들의 그룹에 카르복시메틸셀루로오즈 2% w/v의 현탁액에서 배관(cannula)을 통해, 경구로 투여하여 평가되었다.
동물들은 14일 동안 계속해서 관찰되었다. 100 mg/Kg 복용량을 투여한 경우에도 어떤 그룹의 동물들에서도 독성징후는 나타나지 않았다.
실시예 F1
시험 1 - N-에틸말레이미드(NEM)에 의한 생체내에서의 실험모델: 본 발명의 화합물들의 전구체로서 선별검사되는 일부 약제들의 위 내성에 대한 연구.
동물들(중량 약 200 g의 쥐들)이 다음 그룹들(그룹당 10마리)로 나뉘어진다
A) 대조군
1°그룹: 처리: 담체(카르복시메틸셀루로오즈의 현탁액 1% w/v, 복용량: 약제가 경구로 투여될 때 5 ml/Kg, 비경구적 경로에 의할 때 생리용액)만,
2°그룹: 처리: 담체 + NEM,
B) 각 약제로 투여된 그룹들:
그룹 I: 처리: 담체 + 약제
그룹 II: 처리: 담체 + 약제 + NEM.
이 실험에서 분석된 약제들은 다음과 같다(표 1): 인도메타신, 암브록솔, 메살아민, 소딕 알렌드로네이트, 타크린, 오메프라졸, 미소프로스톨.
인도메타신, 암브록솔 및 알렌드로네이트는 경구로 투여되고, 메살아민은 장내(직장)경로에 의하고 타크린, 오메프라졸, 미소프로스톨은 피하경로에 의해 투여된다.
NEM으로 처리되지 않은 동물들에 대해 상기 경로에 의해 각 물질들을 투여하여 결정된 최대로 견딜 수 있는 복용량은, 표 1에 기록되어 있다. 표에 기록된 복용량보다 많은 양이 투여되면, 장질환, 설사, 우울증, 떨림 및 진정(sedation)이 동물들에 나타난다.
이 실험모델에서 동물들은 처음에 생리용액에서의 25mg/Kg의 복용량으로 피하주사에 의해 NEM이 처리된다. 약제는 담체에서 현탁되어 1시간 후 투여된다. 동물들은 24시간 후에 희생되고, 위장 점막에 대한 손상은 육안검사(visual inspection)로 위에 병변을 가진 각 그룹내의 쥐들의 수를 세어서 평가된다. 그런 다음, 상기 쥐들의 전체 수가 그 그룹의 전체 쥐들의 수로 나뉘고 100이 곱해진다. 이렇게 하여 얻어진 백분율들이 표 1에 기록되어 있다. 그 표는 NEM이 없는 상기 약제들로 처리된 쥐들의 그룹에서 위 병변이 발견되지 않았다는 것을 나타낸다.
그룹 II(NEM으로 처리된)의 모든 쥐들은 다음 약제들을 투여한 후 위병변을 나타냈다: 인도메타신, 암브록솔, 메살아민, 소딕 알렌드로네이트, 타크린. 따라서, 상기 약제들은 본 발명의 생성물들의 합성에 사용될 수 있다.
그 대신에 오메프라졸 및 미소프로스톨은 시험 1에서 제공된 결과들에 기초해 볼 때 본 발명의 생성물을 제조하기 위해 사용될 수 없다.
실시예 F2
시험 2(시험관내): 본 발명의 화합물들의 전구체들로서 선별검사되는 일부 약제들의 존재하에서 CIP에 의해 내피세포에 유도된 세포소멸(DNA분절( fragmentation))의 억제.
다음 전구체 약제들(표 2) 즉, 인도메타신, 파라세타몰, 클로피도그렐, 살부타몰, 암브록솔, 소딕알렌드로네이트, 디필린, 세티리진, 에날라프릴, 니코틴아미드, 암피실린, 아시크로버, 메살아민, 타크린, 심바스틴, 오메프라졸이 시험되었다.
인간 배꼽정맥의 내피세포들이 표준방법에 따라 준비된다. 신선한 배꼽정맥들이 0.1 중량%의 콜라겐분해효소 용액로 채워지고 5분 동안 37℃에서 배양된다.
이어서 정맥들이, 10%의 소태아혈청(10 mcg/ml), 헤파린나트륨(50 mcg/ml), 티미딘(2.4 mcg/ml), 글루타민(230 mcg/ml), 페니실린(100 UI/ml), 스트렙토마이신(100 mcg/ml) 및 스트렙토마이신 B(0.125 mcg/ml)가 첨가된 0.1%(중량/부피)의 콜라겐분해효소를 갖는 배지 M 199(GIBCO, Grand Island, NY) pH 7.4로 가득채워진다. 세포들은 800 rpm의 원심분리에 의해 관류액(perfusate)으로부터 수집되고, 인간 파이브로넥틴(fibronectin)으로 예비처리된 배양플라스크 T-75에서 채취된다. 그런 다음 세포들은 소의 시상하부 성장인자(100 ng/ml)가 첨가된 동일한 배지에서 채취된다. 제1세포배양세포들(생체외 배꼽정맥으로부터 직접 격리된 세포들)이 융합성 세포들의 단일층(약 8,000,000 세포들/플라스크)을 형성할 때, 채취가 중지되고 층들은 세척되고 트립신분해된다. 세포현탁액들이 24개의 웰을 가지는 배양플레이트의 웰들로 옮겨지는데, 상기 웰들의 반은 10-4M 농도의 약제를 함유하는 동일한 배양배지로 첨가되고, 일정한 습도(90%), CO2 = 5%에서 37℃의 자동온도조절기에서 채취된다. 약제가 배양배지에서 용해되지 않을 때, 소량의 디메틸설폭사이드에 먼저 용해된다. 배양배지에 첨가될 수 있는 디메틸설폭사이드의 최대양은 0.5%이다. 이들 제1의 2차배양으로부터의 세포들만이 쿠멘히드로퍼옥사이드(CIP)의 시험용으로 사용된다. 세포들은 형태검사 및 인자 VIII에 대한 특정 면역반응에 의해 내피세포들로서 확인되고; 이들 배양들은 근세포들 또는 섬유모세포들로부터 오염되지 않은 것으로 나타났다.
시험을 시작하기 전에, 세포배양배지는 격리되고 세포층들은 37℃의 온도에서 0.1M의 인산염 pH 7.0으로 완충된 표준생리용액으로 조심스럽게 세척된다. 그 런 다음 각 웰의 내용물은 5mM 농도로 배양배지에서의 CIP현탁액으로 1시간 동안 배양된다. 세포손상(세포소멸)은 CIP만으로 처리된 대조군들에 대한 약제 + CIP를 함유하는 배양액에서의 DNA분절(DNA fragmentation)의 백분율변동을 측정하여 평가된다. 상기 DNA분절의 % 변동은 파장 405-450 nm로 설정된 BX60 올림퍼스현미경(Olympus Co. Roma)에 의해 대조군들의 광학밀도에 대한 시험샘플의 형광변동을 평가하여 측정된다. 각 샘플의 형광도는 5반복으로 결정된다. 통계적 평가는 t 스튜던튼 시험(t Student test)(p ＜ 0.01)로 이루어진다.
결과들은 표 2에 기록되어 있고, 인도메타신, 파라세타몰, 클로피도그렐, 살부타몰, 소딕알렌드로네이트, 디필린, 세티리진, 에날라프릴, 니코틴아미드, 암피실린, 아시크로버, 타크린, 오메프라졸은 세포소멸을 현저하게 억제하지 않는다는 것을 나타내고; 따라서 이들 약제들은 본 발명의 생성물들을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
반대로, 암브록솔, 메살아민 및 심바스타틴은 세포소멸을 억제한다. 따라서, 시험 2의 결과에 기초해서 이들 화합물들은 본 발명의 생성물들을 제조하기 위해 사용될 수 없었다.
실시예 F3
시험 3 - NW-니트로-L-아르기닌-메틸에스테르(L-NAME)의 생체실험모델: 본 발명의 화합물들의 전구체들로서 선별검사되는 일부 약제들의 위 내성(위장 손상발생), 간(GPT양(GPT dosage), 글루탐-피루빈 트란스아미나제) 및 심혈관(혈압) 내성
채택된 실험모델은 J. Clin. Investigation 90, 278-281, 1992에 따른다.
내피기능장애는 위장 점막, 간 손상(GPT 증가), 및 고혈압으로 맥관내피 또는 심혈관 손상에 대해 L-NAME 투여에 의해 유도된 손상을 측정하여 평가된다.
동물들(평균중량이 200 g인 쥐들)이 이하에서 설명된 대로 그룹들(그룹당 10마리)로 나뉘어진다. L-NAME이 주어진 그룹은 음료수에 400 mg/litre의 농도로 용해된 상기 화합물로 4주 동안 처리된다. 그룹들(그룹당 10마리)이 다음과 같이 구성된다:
A) 대조군들:
1°그룹: 처리: 담체(카르복시메틸셀루로오즈의 현탁액 1% w/v, 복용량: 약제가 경구로 투여될 때 5 ml/Kg, 비경구적 경로에 의할 때 생리용액)만.
2°그룹: 처리: 담체 + L-NAME,
B) 약제로 투여된 그룹들:
3°그룹 : 처리: 담체 + 약제
4°그룹 : 처리: 담체 + 약제 + L-NAME.
이 실험에서 사용된 약제들은 파라세타몰, 독소루비신, 심바스타틴, 오메프라졸 및 미소프로스톨이다. 각 약제는 4주 동안 하루에 한번 씩 투여된다.
각 동물들에 투여된 약제의 최대 내성 복용량은, 미처리 동물들에 대한 실험에서 각각의 복용량을 일정비율로 증가시켜 장질환, 설사, 우울증, 떨림, 진정과 같은 징후의 동물들이 나타나는 것을 평가하여 결정된다.
4주의 말기에 물에 대한 접근이 금지되고 24시간 후 동물들이 희생된다.
희생 1시간 전에 혈압이 측정되고 혈압증가는 맥관내피에 발생된 손상의 지표로서 해석된다.
위점막에 대한 손상은 시험 1(실시예 F1)에서 전술된 대로 평가된다. 간 손상은 글루탐-피루빈 트란스아미나제(GPT 증가)의 희생후 측정에 의해 결정된다.
L-NAME + 약제 + 담체로 처리된 쥐들의 그룹에서 담체만으로 처리된 그룹 또는 담체 + 약제로 처리된 그룹, 또는 담체 + L-NAME으로 처리된 그룹과 비교해서 더 높은 간 손상(더 높은 GPT 수치) 및/또는 더 높은 위 손상 및/또는 더 높은 심혈관 손상이 발견될 때, 약제는 시험 3을 만족시키고 따라서 본 발명의 화합물들의 제조에 사용될 수 있다.
시험결과들은 표 4에 기록되어 있다. 위 병변 %들이 시험 1에서와 같이 결정된다. GPT % 및 혈압수치 %는 대조군의 첫째번 그룹 동물들에서 발견된 대응 수치가 참조된다. 이 그룹의 평균 혈압수치는 105 ±8 mmHg였다.
얻어진 결과들은 파라세타몰, 독소루비신 및 심바스타틴이 간 손상 및 위장질환을 초래한다(GPT 수치 및 위 병변들이 L-NAME이 없는 약제로 처리된 대응 그룹들 및 L-NAME로 처리된 대조군들과 비교해서 더 높은 %이다)는 것을 나타낸다.
따라서, 이들 약제들은 본 발명의 생성물들을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
대신에 오메프라졸 및 미소프로스톨은 이 시험에 기초해 볼 때, 본 발명의 생성물들을 제조하기 위해 사용될 수 없다.
실시예 F4
시험 4: B 또는 B1의 전구체(본 발명의 화학식 I 및 II 참조)로서 사용되는 일부 물질의 DPPH로부터의 라디칼생성의 억제
그 방법은 DPPH(2,2-디페닐-1-피크릴-히드라질)이 라디칼들을 형성하는 화합물로서 사용되는 비색시험(colorimetric test)에 기초한다(M.S.Nenseter et Al., Atheroscler. Thromb. 15, 1338-1344, 1995).
최종농도 10 μM의 시험되는 물질의 메탄올에서의 용액들이 먼저 준비된다. 이들 용액들의 각 0.1 ml가, O.1M DPPH의 메탄올 용액 1 ml의 분별(aliquots)에 첨가되고 그럼 다음 최종부피가 1.5 ml가 되게 된다. 30분 동안 빛이 차단된 상태에서 실온에서 용액들이 보관된 후, 파장 517 nm에서의 흡광도가 판독된다. 그것은 동일농도의 DPPH를 함유하는 용액의 흡광도에 대한 흡광도 감소로 측정된다.
라디칼, 또는 항라디칼 활성의 생성을 억제하는 시험 화합물의 효능은 다음 식으로 표현된다.
(1 - AS/AC)X100
여기서 AS 및 AC는 각각 시험 화합물 + DPPH를 함유하는 용액 및 DPPH만을 함유하는 용액의 흡광도이다.
만약 상기에서 정의된 대로 라디칼 생성억제가 50% 이상이라면 그 화합물은 시험 4를 만족시킨다.
표 5에 다음 물질들로 얻어진 결과들이 기록되어 있다: N-아세틸시스테인, 시스테인, 페룰산, (L)-카르노신, 젠티스산.
표 5는, N-아세틸시스테인, 시스테인, 페룰산, (L)-카르노신, 젠티스산이 DPPH로부터 형성된 라디칼의 생성을 50% 이상으로 억제시키므로 이들이 시험 4를 만족시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 F5
L-NAME(NW-니트로-L-아르기닌-메틸에스테르)에 의해 유도된 내피기능장애의 상태에서 대응 전구체 약제들과 비교해서 본 발명에 따른 화합물들의 항염증 활성 및 위 내성
에드워드 등의 시험모델(Edwards et Al., J. Pathol. 134, 147-156, 1981)에 따랐다.
10마리의 쥐(평균중량 200g)들로 형성된 그룹들이 구성되었다. 그 그룹들은 대조군을 구성하는 하나의 그룹을 제외하고 2주 동안 음료수에 용해된 L-NAME(400 mg/l)으로 처리되었다.
약제들은 물에서의 담체 1% 카르복시메틸셀루로오즈 5 ml/Kg에 10 mg/Kg의 복용량으로, 경구로 투여되었다.
따라서, 이하에 설명되는 대조군들을 제외하고 그룹들은 약제 + L-NAME + 담체로 처리되었다.
대조군들은 다음과 같이 형성되었다:
1°대조군: 처리: 담체
2°대조군: 처리: 담체 + L-NAME.
시험에 사용된 약제들은 다음과 같다: 디클로페낙 및 (4-니트록시)부티릴 페니실아민과의 대응 티오에스테르(실시예 26), 피록시캄 및 p-(4-니트록시)부티릴옥시-페룰산과의 대응 에스테르(실시예 25), 아세틸살리실산 및 N-아세틸-(4-니트록시)부티릴시스테인과의 대응 티오에스테르(실시예 24).
실험 시작으로부터 2주 후 다음의 과정에 따라 동물의 등부분에서 피하경로로 3 연속해서 공기가 주입되었다.
- 제1주입 : 20 ml
- 제1주입으로부터 3일 후 : 10 ml
- 제1주입으로부터 6일 후 : 10 ml
그런 다음 동물들은 다음 아침까지 단식되었다. 염증성삼출액에 카라제닌(물에 1% 카라제닌 2 ml)을 피하주사하기 1시간 전, 처리된 동물들은 담체 또는 담체에 용해 또는 현탁된 시험화합물들 중 하나를 경구로 투여받는다. 동물들은 카라제닌용액의 주사로부터 6시간 후 희생되었다. 염증성삼출액은 수집되어 백혈구침윤(leucocyte infiltration)을 평가하기 위해 측정된다.
표 6에서 항염증활성은 담체로 처리된 동물 및 L-NAME로 예비처리된 동물들에서 발견된 백혈구침윤에 대한 백혈구침윤의 억제 %로서 표현된다. 위장 손상의 억제 %는 시험 1(실시예 1)에서 이전에 설명된 대로 평가되었고, 혈압 %가 희생 1시간 전에 측정되었고 첫째번 대조군(처리: 담체)의 것이 참고되었다. 이 그룹 동물들의 평균 혈압수치는 108 ±10 mmHg였다.
표 6은, 본 발명의 화합물들이 항염증성활성 시험에서 대응 전구체들만큼 활 성적이지만 후자와 대조해서 심혈관 내피에 대한 손상을 감소시키고(대응되는 전구체의 혈압에 대한 더 낮은 혈압증가%), 게다가 위 손상을 감소시키거나 전혀 발생시키지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예 F6
제2의 세포소멸 실험에서 인도메타신과 본 발명에 따른 N-아세틸-(4-니트록시)부티릴시스테인과의 인도메타신 티오에스테르(실시예 3)가 비교되었다. 결과들은 표 3에 기록되어 있고, 본 발명의 화합물은 전구체와 달리 쿠멘히드로퍼옥사이드(CIP)에 의해 유도된 세포소멸을 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 F7
전구체로서 사용되는 일부 약제들과 본 발명에 따른 대응 화합물들의 위 내성.
실시예 F5의 위장 손상에 대한 시험은 반복되었지만 동물들의 L-NAME으로 예비처리는 생략되었다. 시험약제들, 그들의 투여복용량 및 결과들이 표 7에 기록되어 있다. 표로부터 위 질환 발생이 대응 전구체들로 처리된 그룹과 대조해서 본 발명의 화합물들로 처리된 그룹에서 훨씬 낮다는 것이 도출된다.
실시예 27
다음 식의 (S)-N-아세틸-S-[[1-[5-(2,5-디히드로-5-옥소-3-푸라닐)-3-메틸-2-벤조푸라닐]에틸옥시]-4-옥소-부타노일]시스테인(4-니트록시)부틸 에스테르의 합성
Figure 112006083574366-PAT00196
여기서 전구체는 화학식 XXXI의 벤푸로딜헤미숙시네이트이고 B의 전구체는 N-아세틸시스테인(화학식 CVIII)이다.
(화학식XXXI)
Figure 112006083574366-PAT00197
(화학식CVIII)
Figure 112006083574366-PAT00198
화합물은 실시예 4에서 설명된 공정에 따라 합성된다. 수율:25%.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 54.19% H: 5.20% N: 4.51% S: 5.17%
실측값(Found) C: 54.25% H: 5.22% N: 4.47% S: 5.15%
실시예 28
다음 식의 (8S-시스)-10[[(3-아미노,2,3,6-트리-데옥시-α-L-일소-엑소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로,6,8,11-트리히드록시-8-[[[3-메톡시-4-(4-니트록시부타노일)페닐]-2-트랜스-프로페노일-옥시]메틸-옥소]-1-메톡시-5,12-나프타센네디온의 합성
Figure 112006083574366-PAT00199
여기서 전구체는 화학식 XXXII의 독소루비신이고 B의 전구체는 페룰산(화학식 DII)이다.
(화학식 XXXII)
Figure 112006083574366-PAT00200
(화학식 DII)
Figure 112006083574366-PAT00201
화합물은 실시예 9에서 설명된 공정에 따라 합성된다. 수율: 11%.
원소분석:
계산값(Calculated) C: 57.88% H: 4.98% N: 3.29%
실측값(Found) C: 57.91% H: 5.02% N: 3.27%
실시예 F8
실시예 F1은 쥐들의 4 그룹들(각 10마리의 그룹들)로 반복되었고, 그들 모두 는 NEM이 주어졌고 다음과 같이 경구투여되었다:
a. 대조군 : 1% w/v 카르복시메틸셀루로오즈의 현탁액으로 형성된 부형제(vehicle)
b. 상기와 동일한 부형제에 인도메타신 5 mg/Kg(0.014 mmoles/Kg) + N-아세틸시스테인 2.3 mg/Kg(0.014 mmoles/Kg)이 동시에 투여된 하나의 그룹(그룹 b-비교예)
c. 상기와 동일한 부형제에 WO 95/09831에 공개된 방법에 따라 합성된 인도메타신 4-(니트록시)부틸 에스테르 6.6 mg/Kg(0.014 mmoles/Kg) + N-아세틸시스테인 2.3 mg/Kg(0.014 mmoles/Kg)이 동시에 투여된 하나의 그룹(그룹 c-비교예)
d. 상기와 동일한 부형제에 N-아세틸-(4-니트록시)부티릴 시스테인과의 인도메타신 티오에스테르(참조 실시예 3) 8.7 mg/Kg(0.014 mmoles/Kg)이 투여된 하나의 그룹(그룹 d).
결과들은 표 8에 기록되어 있고, 그룹 d에 투여된 본 발명의 화합물과 달리 그룹 b 및 c(비교예)에 각각 투입된 혼합물들은 위 병변을 감소시키는데 거의 효과가 없거나(그룹 b) 효과가 훨씬 적었다(그룹 c).
Figure 112006083574366-PAT00202
Figure 112006083574366-PAT00203
Figure 112006083574366-PAT00204
Figure 112006083574366-PAT00205
Figure 112006083574366-PAT00206
Figure 112006083574366-PAT00207
Figure 112006083574366-PAT00208
Figure 112006083574366-PAT00209
종래 기술에서의 약제들의 단점들을 나타내지 않고 산화적 스트레스 및/또는 내피기능장애들의 병적 상태의 환자들에게 투여될 수 있도록, 향상된 치료효능을 나타내는 즉, 낮은 독성 및/또는 높은 효능 모두를 갖춘 약제가 이용가능하게 되는 것에 대한 요구가 있어 왔다. 산화적 스트레스 및/또는 내피기능장애들에 걸린 환자들에게 약제들을 투여하여 입증된 전술한 문제들이, 본발명에 따른 약제들에 의해 해결된다는 것을 놀랍게도 발견하였다.

Claims (4)

  1. 다음 일반식 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 염:
    A-B-D-N(O)2 (I)
    식 중:
    A = R-T1-, 여기서
    R은 다음의 분류로부터 선택된, Z가 H 또는 C1-C5 알킬인 화학식 R-T1-Z 또는 R-T1-OZ를 갖는 약제 라디칼:
    항-염증성 약제들: 아세틸살리실산, 5-아미노아세틸살리실산, 카르프로펜, 디클로페낙 소디움, 디플루니살, 에토돌락, 플루페남산, 플루니신, 플러비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 케토로락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 메록시캄, 메살아민, 나프록센, 니플루민산, 옥살라진, 피록시캄, 살살레이트, 설린닥, 서프로펜, 테녹시캄, 티아프로펜산, 톨페남산, 톨메틴 및 조메피락;
    진통성 약제들: 아세트아미노펜, 아세틸살리실살리실산, 베녹사프로펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 캡사신, 디아세레인, 디히드로코데인, 에틸모르핀, 유게놀, 페닐부타존, 멥타지놀, 모르핀, 날부핀, 펜타조신, 티오르판, 트라마돌 및 악타리트;
    기관지확장제들: 알부테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 디필린, 에토필린, 페 노테롤, 메타프로테레놀, 퍼부테롤, 살메테롤 및 테르부탈린;
    항히스타민 약제들: 세티리진, 레보카바스틴 및 테르페나딘;
    ACE-억제제들: 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴 및 라미프릴;
    베타-차단제들 : 알프레노롤, 아테노롤, 부프라노롤, 라베타롤, 메티프라노롤, 메토프로롤, 핀도롤, 프로프라노롤 및 티모롤;
    항혈전 및 혈관활성 약제들; 아세토르판, 아르가트로반, 클로피도그렐, 달테파린, 디피리다몰, 에녹사파린, 헤파린, 일로프로스트, 미도드린, 오자그렐, 페닐프로파놀아민 및 트리플루살;
    항당뇨병 약제들: 니코틴아미드 및 톨레스타트;
    항궤양 약제들: 시메티딘, 오메프라졸 및 판토프라졸;
    항바이러스 약제들: 아시클로버(aciclovir), 팜시클로버, 간시클로버, 펜시클로버, 리바비린, 비다라빈 및 지도부딘;
    T1 = (CO), O, S, N 또는 NR1C(R1C 는 H 또는 C1-C5 알킬 또는 자유원자가임);
    B = -TB-X2-TBI- 여기서
    TB 및 TBI은 동일하거나 다르고, T1 이 (CO), O, S, N 또는 NR1C (R1C는 상기에서 정의한 대로임)일 때 TB는 (CO), 또는 T1 이 (CO)일 때 TB는 O, S, N 또는 NR1C (R1C는 상기에서 정의한 대로임);
    TB1 는 (CO), O, S, N 또는 NR1C (R1C는 상기에서 정의한 대로임);
    X2는 다음의 화합물로부터 선택되는, 화학식 Z'-TB-X2TBI-Z'' (식중 Z' 및 Z''는 독립적으로 H 또는 OH)를 갖는, B의 상응하는 전구체와 같은 2가 가교 그룹;
    아미노산들: L-카르노신(CI), 페니실아민(CV), N-아세틸-페니실아민(CVI), 시스테인(CVII) 및 N-아세틸시스테인(CVIII):
    Figure 112006083574366-PAT00210
    ,
    Figure 112006083574366-PAT00211
    ,
    Figure 112006083574366-PAT00212
    ,
    Figure 112006083574366-PAT00213
    ,
    Figure 112006083574366-PAT00214
    ;
    D는 2가 라디칼 -Tc-Y- ,
    여기서 TBI가 O, S 또는 NR1C 일 때 Tc는 (CO), TBI가 (CO)일 때 Tc는 O, S 또 는 NR1C (R1C는 상기에서 정의한 대로임); Y는 선상 또는 분지상 (C1-C20)-알킬렌옥시기임.
  2. 제 1항에 있어서, Y는 선상 또는 분지상 (C1-C6)-알킬렌옥시기인 화합물 또는 염.
  3. 제1항 또는 2항에 따른 화합물 또는 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 또는 2항에 따른 화합물 또는 염의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 산화적 스트레스 기능부전을 치료하는 방법.
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