KR101495520B1 - 약제의 4-하이드록시티오벤즈아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

약제에 공유결합하거나 상기 약제와 함께 염을 형성시키는 H2S 방출 모이어티 4-하이드록시티오벤즈아미드(Releasing moiety 4-hydroxythiobenzamide)로 구성되는 약제 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 향상된 활동성을 또는 부작용의 감소를 나타내거나 둘 다를 나타낸다.
4-하이드록시티오벤즈아미드, 황화수소 방출 모이어티, 유도체

Description

약제의 4-하이드록시티오벤즈아미드 유도체{4-HYDROXYTHIOBENZAMIDE DERIVATIVES OF DRUGS}
본 출원은 2006년 3월 31일에 출원한 PCT/CA2006/00084의 부분계속출원으로서, 2005년 5월 27일에 출원한 PCT/CA2005/000819를 우선권 주장한다. 본 출원은 또한 미국특허번호 제11/759,154호의 부분계속출원이고, 이는 PCT/CA2006/000484의 부분계속출원이며, 그리고 2006년 6월 6일자로 출원된 미국 가출원번호 제60/804, 067호를 우선권 주장한다. 본 출원은 또한 2006년 8월 18일자로 출원된 미국 가출원번호 제60/807,639호 및 2007년 1월 30일자로 출원된 가출원번호 제60/887,188호를 우선권 주장한다.
본 발명은 향상된 활성 및/또는 감소된 부작용을 갖는 약제의 유도체를 방출하는 황화수소(hydrogen sulfide, H2S)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약제에 공유결합하거나 약제와 함께 염을 형성시키는 H2S 방출 모이어티(Releasing moiety 4-hydroxythiobenzamide)로 구성된 약제 유도체에 관한 것이다.
각각 산화질소 합성효소(NO synthase)에 의한 L-아르기닌(L-arginine) 및 헴 산화효소(Heme oxygenase)에 의한 헴(heme)으로부터 합성되는 산화질소(Nitro oxide, NO) 및 일산화 탄소(Carbon monoxide, CO)는 신경전달 물질로 잘 알려져 있고, 혈관긴장도를 조절과 관계가 있다. 최근 연구는 황화수소(Hydrogen sulfide, H2S)가 포유동물들에 제3번째 가스매개물인 것을 제안한다. 황화수소(Hydrogen sulfide, H2S)는 시스타티오닌 베타합성효소(Cystathionine beta-synthases, CBS) 또는 시스타티오닌 감마-분해효소(Cystathionine gama-lyase, CSE) 중 하나에 의해 L-시스테인(L-cystein)으로부터 합성되는데, 양쪽 다 보조인자로서, 피리독살 5' 포스페이트(Prydoxal 5'-phosphate, Vitamin B6) 사용한다.
황화수소(hydrogen sulfide, H2S)는 상기 혈관의 부드러운 근육 세포, 뉴런, 심장근세포 및 췌장 베타 세포 내 ATP-민감 칼슘체널(ATP-senstive potassium channels, KATP)을 자극하는 것으로 여겨진다. 덧붙여, H2S는 그들의 독성효과를 제한할 뿐 아니라 산화질소가 하는 것과 같은 생리학적 기능들을 감소시키는 활성산소 및/또는 질소 종과 반응할 수 있다.
최근 연구들은 H2S가 혈관긴장도, 심근수축성, 신경전달 및 인슐린분비 조절에 관련되어 있는 것을 보여준다. H2S 결핍은 동맥 그리고 폐동맥 고혈압, 알츠하이머병, 위점막 손상 및 간경화의 다양한 동물 모델에서 관찰된다. 이는 외인성 H2S가 허혈/재관류 손상(ischemia/reperfusion injury) 과 관련된 심근 기능장애를 개선시키고 항염증 약제(anti-inflammatory drugs)에 의해 유도되는 위점막 손상을 감 소시키는 것으로 여겨진다.
더욱 특히, 최근에 H2S는 항염증 및 진통활성에 사용하는 것이 관찰되었다. H2S는 많은 조직에서 생산되고 많은 기능들에 영향을 주는 외인성 물질이다(Wang, Two's company, three's a crowd: can H2S be the third endogenous gaseous transmitter? FASEB J 2002; 16: 1792-1798). 또한 혈관확장제로 도시되었으며, 맥관내피(vascular endothelium)에 백혈구 유착을 억제할 수 있다(Wang, 2002; Fiorucci et al., Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs. Gastroenterology. 2005; 129: 1210-1224). 게다가, 피오루치 등(Fiorucci et al., 2005)은 H2S 공여체를 이용한 전처리는 랫트에 NSAID로 유도된 위점막 손상의 심각함을 제거할 수 있음을 증명하였다.
외인성 H2S의 생산은, 많은 질병을 고칠 것으로 여겨진다. 더욱이, H2S의 농도(level)는 , 일반적으로 사용되는 약제들에 의해 영향받을 수 있다. 예를 들어, 아세틸살리산 및 비스테로이드 항염증약(NSAIDs)은 위장관 내 CSE-H2S 경로에 억제효과를 주는 것으로 보인다(Fiorucci, S. et. al). 이 효과는 이러한 약에 의해 유도된 위점막 상처에 기여할 수 있다. 그러므로, H2S 농도의 약리조절은 잠재적 치료의 가치일 수 있다.
H2S는 또한 심장혈관 병리학에서 역할을 할 수 있는 것으로 사료된다. 그들 의 농도가 동맥고혈압, 고지혈증, 당뇨병 등과 같은 죽상동맥경화의 위험 요소를 가진 환자에게 시험 되어야한다. 만약, 황화수소(hydrogen sulfide, H2S)가 활성산소종(raactive oxygen species, ROS)에 의해 억제되고(Whiteman, M. et al., The novel neuromodulator hydrogen sulfide: an endogenous peroxynitrate 'scavenger'?, J Neurochem. 2004; 90: 765-768), 죽상동맥 경화증, 동맥 고혈압, 알츠하이머 등과 같은 많은 질병 내 산화적 스트레스의 중요한 역할을 고려된다면, 과잉의 ROS 생산은 H2S 결핍을 야기할 수 있을 것으로 사료된다.
베타차단제는, 협심증(angina), 고혈압 및 심부정맥 치료에 사용되는 호흡곤란, 기관지수축 등과 같은 호흡기 부작용들을 보이므로 천식, 기관지염, 등에 의해 영향받는 환자들에게 문제를 일으킬 수도 있다.
그러므로, 베타 차단제는 천식과 같은 호흡기 질환을 더욱 악화시킨다. 따라서, 천식 환자들에게 훨씬 더 호흡 기능을 위태롭게 하지 않게 하기 위해서 상기 복용량을 줄여서 사용해야 한다. 그래서, 베타 차단제의 효능은 감소 된다.
예를 들어, 혈전 현상들의 예방에 사용되는 디피리다몰, 아스피린 등과 같은 항혈전제는 위 통증, 구토, 및 기타 위장관 합병증들과 같은 많은 부작용을 가진다. 산화적 스트레스, 치료활동 또는 이러한 약제들의 내성(tolerability) 에 관련된 병리학에 의해 영향을 받는 환자들에게, 아스피린의 경우에서처럼 상당히 감소시킨다.
예를 들어, 천식 및 기관지염의 치료에 사용되는 살부타몰 등과 같은 기관지 확장제들과 기억력 향상계에 활동하는 약제들은 요실금과 같은 병리학에서 사용된다. 그들의 투약은 환자들의 심장혈관계에 영향을 주는 부작용, 심장병 및 고혈압 환자 양쪽에 야기되는 문제를 줄일 수 있다. 호흡기관 염증 상태의 치료에 사용되는 가래약 및 점액용해제는 특히 중장년 속쓰림 및 위 과민성을 초래할 수도 있다.
이인산염 (예를 들어, 알렌드로네이트 등)같은 골 흡수 억제제는 높은 위장관 독성을 보이는 약제이다.
심장혈관계 및 호흡기계통 질병들을 치료하는데 사용되는 예를 들어 실데나필, 자프리나스트(zaprinast) 와 같은 포스포디에스테라제 억제제들은, 특히, 산화적 스트레스의 병리학적 조건에서 내성 및/또는 효능에 관해 비슷한 문제로써 특징지어진다.
예를 들어, 세티리진, 몬테루카스트 등과 같은 항알러지제는, 특히, 그들의 효능과 관련하여 언급하였던 병리학적 조건에서 유사한 문제를 보인다.
예를 들어, 에날라프릴, 캄토프릴 등, ACE-억제제와 같은 항안지오텐신제 및 수용체 억제제(receptor inhibitor), 예를 들어, 로살탄 등은 심장혈관 질병 치료에 사용된다. 이러한 약제들은 특히 산화적 스트레스의 병리학적 조건에서 호흡기 부작용 (예, 기침 등)을 감소시킬 수 있다.
예를 들어, 설포닐우레아, 톨부타미드, 글리피라이드, 글리클라이즈드, 글리부리드, 니코틴아미드 등과 같은, 인슐린 민감성 및 저혈당화 되는 형태의 당뇨병약은 항당뇨병 합병증의 예방에 효과적이다. 이들의 투여는, 예를 들어 위 손상 같은 부작용을 초래할 수 있다. 이러한 현상은 산화적 스트레스의 병리학적 조건에서 더욱 강해진다.
예를 들어, 암피실린, 클라리스로마이신(clarihtromycin) 등의 항생제 및, 예를 들어 아시클로버 등의 항바이러스제는 그들의 내성에 관하여 대한 문제를 보여준다. 예를 들어 그것들은 위장관 과민성을 야기시킨다.
항종양출혈제, 예를 들어 독소루비신(doxorubicine), 다우노루비신, 스플라티늄 등은 많은 기관 내에서 높은 독성을 가지며, 위 및 창자들의 상기 독성은 상술한 산화적 스트레스의 병리학 내에서 훨씬 악화 된다.
항치매제, 예를 들어 니코틴 및 콜리노미메틱스(colinomimetics)는 특히 산화적 스트레스의 병리적 조건에서 약한 내성에 의해 특징 지워진다.
따라서, 개선된 치료 수행을 보이는 즉, 낮은 독성 및/또는 높은 효능을 갖는,유용한 약제가 요구되기 때문에 그것들은 산화적 스트레스 및/또는 내피계 기능장애의 병적상태에서 종래 상기 약제들의 결함을 나타내지 않고 환자에게 투약 될 수도 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 4-하이드록시티오벤즈아미드(또한, 이하 4-HTB 또는 TBZ라고 함)가 약제에 공유결합을 하거나 또는 약제와 함께 염을 형성할 때, 조직 내에서 효과적인 H2S 방출 모이어티이며라 유도체들은 부작용을 감소시키는 것을 발견하였다. 예를 들어, 본 발명의 상기 약제 유도체들은 위장관 및/또는 심장혈관 부작용을 생산한다.
본 발명의 목적은, 상기 약제에 공유결합하거나 약제와 함께 염을 형성하는 H2S 방출 모이어티 4-하이드록시티오벤즈아미드(또한, 이하 4-HTB 또는 TBZ라고 함)를 구성하는 약제의 유도체를 제공함에 있다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 상기 약제 단독, 4-하이드록시티오벤즈아미드 단독 및 상기 약제와 4-하이드록시티오벤즈아미드 각각 그러나 동시에 투여하여 비교할 때 활성도가 향상되는 것을 나타내거나 부작용이 감소 또는 둘 다 나타난다.
본 발명의 화합물은 플라즈마 H2S 농도에서 소규모이고 단생 증가를 생산한다.이론적으로 설명되지 않으나, 플라즈마 내 H2S의 농도에서 단생 증가는 여전히 생리학적 범위 내에 있고, 약제의 활성을 향상, 위장관 손상을 감소 및/또는 심장혈관 독성을 감소시키데 기여할 수도 있다.
또한, 본 발명의 혼합물들은 놀랍게도 상기 약제 자체를 투여하였을 때 관찰되는 것보다 고혈압 랫트에 투여하였을 때 수축기혈압 증가가 상당히 작게 발생한다. 혈압이 증가되는 것을 감소된 경향은 상기 약제의 몇 개를 장기간 사용하면서 빈번하게 보이는 심장혈관 부작용을 감소시킬 수도 있다
본 발명에 따라 다음의 일반식을 가지는 화합물을 제공한다.
A-Y-X (화학식 1)
여기에서 A는 약제 라티칼이고, Y는 -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(ONHCH2C(O)-, O, S, N,
Figure 112009003359474-pct00001
또는 0으로 구성된 군에서 선택되며, X 는
Figure 112009003359474-pct00002
또는
Figure 112009003359474-pct00003
, 및 약학적으로 허용 가능한 화합물의 염에서 선택되되, Y 가 0일 경우에 의해, 상기 약제 유도체는 A 및 X의 염일 수도 있다. 바람직하게는, A 및 X는 에스테르 결합, 무수물 결합, 티오에스테르 결합, 아미드 결합 또는 아조결합에 의해 연결된다. 일실시예에서, 염은, 4-하이드록시티오벤즈아미드 대신에 티오카르바모일벤조산을 사용하는 상기 약제 라디칼과 함께 형성된다.
상기 약제는 예를 들어, 단백질(proteins), 펩타이드(peptides), 항비만제 (anti-obesity drugs), 기능식품(nutriceuticals), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 엘라스타제 억제제 (elastase inhibitors), 진통제 (analgesics), 항진균제 (anti-fungals), 종양치료제 (oncology therapies), 항구토제 (antiemetics), 진통제 (analgesics), 심장혈관제 (cardiovascular agents), 항염증제 (anti-inflammatory agents), 구충제 (anthelmintics), 항부정맥제 (anti-arrhythmic agents), 항생제 (antibiotics , 페니실린 포함), 항응고제 (anticoagulants), 항우울제 (antidepressants), 항당뇨병약(antidiabetic agents), 항간질제(antiepileptics), 항히스타민제(antihistamines), 항고혈압제 (antihypertensive agents), 항무스카린제( antimuscarinic agents), 항미코박테리아제(antimycobacterial agents), 항종양제 (antineoplastic agents), 면역억제제 (immunosuppressants), 항갑상샘약제(antithyroid agents), 항바이러스제 (antiviral agents), 항불안진정제 (anxiolytic sedatives, 최면약(hypnotics) 및 신경이완제(neuroleptic)), 수렴제(astringents), 베타 아드레날린 수용제 차단제 (beta-adrenoceptor blocking agents), 심장수축촉진제(cardiac inotropic agents), 코르티코스테로이드 (corticosteroids), 기침억제제 (cough suppressants, 거담제(expectorants), 및 점액용해제(mucolytics)), 이뇨제(diuretics), 도파민유사약물(dopaminergics), 항파킨슨병약 (antiparkinsonian agents)), 지혈제 (haemostatics), 면역제 (immunological agents), 지질조절약 (lipid regulating agents), 근육이완제 (muscle relaxants), 부교감신경 흥분제 (parasympathomimetics), 부감상샘 칼시토닌(parathyroid calcitonin )과 비스포스포네이트(bisphosphonates), 프로스타글란딘(prostaglandins), 성호르몬(sex hormones, 스테로이드 포함(steroids)), 항알러지제(anti-allergic agents), 자극제(stimulants)와 식욕감퇴제(anoretics), 교감신경작용제(sympathomimetics), 갑상샘제(thyroid agents), 혈관확장제(vasodilators agents), 및 크산틴(xanthines) 포함하는 공지된 다양한 약제 종류로부터 선택될 수 있다.
다음의 약제들은 특히 본 발명에서 유용하다:
비스테로이드 항염증약(non steroidal anti- inflammatory drug, NSADs): 아세틸살리실산(ASA), 디크로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 인도메타신(indomethacin), 플루비프로펜(flurbiprofen), 설린닥(sulindac), 이부프로펜(ibuprofen), 아세클로페낙(aceclofenac), 아세메타신(acemetacin), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 벤조페낙(benzofenac), 브롬페낙(bromfenac), 부클록산 (bucloxic acid), 부티부펜(butibufen), 카프로펜(carprofen), 셀레콕시브(celecoxib), 시클로프로펜(cicloprofen), 신메타신(cinmetacin), 클리데낙(clidenac), 클로피락(clopirac), 디플루시날(diflusinal), 에토돌락(etodolac), 에토리콕시브(etoricoxib), 펜부펜(fenbufen), 펜클로페낙(fenclofenac), 펜클로락(fenclorac), 페노프로펜(fenoprofen), 펜티아작(fentiazac), 플루녹사프로펜(flunoxaprofen), 푸라프로펜(furaprofen), 푸로부펜(furobufen), 푸라페낙(furafenac), 이부페낙(ibufenac), 인도프로펜(indoprofen), 이소크세팍(isoxepac), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 록소프로펜(loxoprofen), 로나졸락(lonazolac), 루미라콕시브(lumiracoxib), 메티아지닉(metiazinic), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 멜로시캄(meloxicam), 나부메톤(nabumetone), 피로미드산(piromidic acid), 살살레이트(salsalate), 미로프로펜(miroprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 옥세피낙(oxepinac), 파라콕시브(paracoxib), 페닐부타존(phenylbutazone), 피르로펜(pirprofen), 피록시캄(piroxicam), 피로졸락(pirozolac), 프로티진산(protizinic acid), 로페콕시브(rofecoxib), 살리실산나트륨(sodium salicylate), 수프로펜(suprofen), 티아프록페산(tiaprofenic), 톨메틴(tolmetin), 발데콕시브(valdecoxib), 조메피락(zomepirac), 기타 같은 종류의 것;
진통제(analgesic): 아세트아미노펜(acetaminophen), 아세트아미노살롤(acetaminosalol), 아미노클로르테녹사진(aminochlorthenoxazin), 아세트살리실릭 2-아미드-4-피콜린산(acetylsalicylic 2-amino-4-picoline acid), 아세트살리실살리실산(acetylsalicylsalicylic acid), 아닐레리딘(anileridine), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 벤질모르핀(benzylmorphine), 5-브로모살리실릭 아세트산(5-bromosalicylic acetate acid), 부세틴(bucetin), 부르레노르핀(buprenorphine), 부토르판올(butorphanol), 캡사이신(capsaicine), 신코펜(cinchophen), 시라마돌(ciramadol), 클로메타신(clometacin), 클로닉신(clonixin), 코데인(codeine), 데소모르핀(desomorphine), 데조신(dezocine), 디하이드로코데인(dihydrocodeine),디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메펩타놀(dimepheptanol), 디피로세틸(dipyrocetyl), 엡타조신(eptazocine), 에톡사젠(ethoxazene), 에틸모르핀(ethylmorphine), 유게놀(eugenol), 플록타페닌(floctafenine), 포스포살(fosfosal), 글라페닌(glafenine), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 하이드록시페티딘(hydroxypetidine), 이부페낙(ibufenac), p-락토페네티드(p-lactophenetide), 레보르파놀(levorphanol), 멥타지놀(meptazinol), 메조타신(metazocine), 메토폰(metopon), 몰핀(morphine), 날부핀(nalbuphine), 니코모르핀(nicomorphine), 노르레보르판올(norlevorphanol), 노르몰핀(normorophine), 옥시코돈(oxycodone), 옥시몰폰(oxymorphone), 펜타조신(pentazocine), 페나조신(phenazocine), 페노콜(phenocoll), 페노페리딘(phenoperidine), 페닐부타존(phenylbutazone), 페닐살리실산(phenylsalicylate), 페닐라미돌(phenylramidol), 살리신(salicin), 살리실아미드(salicylamide), 티오르판(tiorphan), 트라마돌(tramadol), 디아세레인(diacerein), 아크타리트(actarit), 기타 같은 종류의 것;
항대장염제(anticolitic drugs): 4- 또는 5 -아미노살리실산(4- or 5-aminosalicylic acid), 트리메부틴(trimebutine), 기타 같은 종류의 것;
호흡기 및 비뇨생식기약제(기관지확장제 및 콜린계, 거담제/점액용해제, 항천식제/항알러지약 항히스타민): 기관지확장제 및 콜린계 즉효약: 아세필린(acefylline), 알부테롤(albuterol), 밤부테롤(bambuterol), 바미필린(bamifylline), 베보늄 메틸 셀페이트(bevonium methyl sulphate), 비톨테롤(bitolterol), 카르테롤(carbuterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 클로르프레날린(chlorprenaline), 디옥세트드린(dioxethdrine) 디필린(difylline), 에페드린(ephedrine), 에피네프린(epinephrine), 에프록시놀(eproxinol), 에타프레딘(etafredine), 에틸노르에피네프린(ethylnorepinephrine), 에토필린(etofylline), 페노테롤(fenoterol), 플루토프리움(flutoprium), 브롬화물 (bromide), 헥소프레날린(hexoprenaline), 이프라트로피움 브롬화물(ipratropium bromide), 이소에타린(isoetharine), 이소프로테네롤(isoprotenerol), 마부테롤(mabuterol), 메타프로테레놀(metaproterenol), 옥시부티닌(oxybutynin), 옥시트로피움 브롬화물(oxitropium bromide), 피르부테롤(pirbuterol), 프로카테롤(procaterol), 프로토킬올(protokylol), 프록시필린(proxyphylline), 레프로테롤(reproterol), 리미테롤(rimiterol), 살메테롤(salmeterol), 소테레놀(soterenol), 테르부탈린(terbutaline), 1-테오브로민아세트산(1-teobromineacetic acid), 티오트로피움 브롬화물(tiotropium bromide), 트레토퀴놀(tretoquinol), 툴로부테롤(tulobuterol), 자프리나스트(zaprinast), 사이클로드린(cyclodrine), NS-21, 2-하이드록시-2,2-디페닐-N-(1,2,3,6-테트라 하이드로 피리딘-4-일메틸) 아세트아미드(2-hydroxy-2,2-diphenyl-N-(1,2,3,6-tetra hydro-pyridin-4-ylmethyl)acetamide), 기타 그것과 같은 종류의 것;
거담제/점액용해제(expectorant/mucolytic drugs): 암브록솔(ambroxol), 브롬헥신(bromhexine), 도미오돌(domiodol), 에르도스테인(erdosteine), 구아이아콜(guaiacol), 구아이페네신(guaifenesin), 요오드화글리세롤(iodinated glycerol), 레토스테인(letosteine), 메스나(mesna), 소브레롤(sobrerol), 스테프로닌(stepronin), 테르핀(terpin), 기타 그것과 같은 종류의 것;
항천식제/항알러지 항히스타민제(antoasthmatic/ abtiallergic antihistaminic drugs): 아크리바스틴(acrivastine), 알로클아미드(alloclamide), 암렉사녹스(amlexanox), 세티리진(cetirizine), 클로벤제팜(clobenzepam), 크로모글리세이트(chromoglycate), 크로몰린(chromolyn), 에피나스틴(epinastine), 펙소페나디딘(fexofenadine), 포르모테롤(formoterol), 히스타민(histamine), 히드록시진(hydroxyzine), 레보카르바스틴(levocabastine), 로독스아미드(lodoxamide), 마부테롤(mabuterol), 몬테루카스트(montelukast), 네도크로밀(nedocromil), 레프리나스트(repirinast) , 세라트로다스트(seratrodast), 수플라타스타(suplatast), 토실레이트(tosylate), 테르페나딘(terfenadine), 티아라미드(tiaramide), 우루시올(urushiol), 브롬헥신(bromhexine), 기타 그것과 같은 종류의 것;
ACE-억제제(ACE-inhibitors): 알라세프릴(alacepril), 베나제프릴(benazepril), 캅토프릴(captopril), 세로나프릴(ceronapril), 실라자프릴(cilazapril); 델라프릴(delapril), 에날라프릴(enalapril), 에날라프리라트(enalaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 이미다프릴(imidapril), 리시노프릴(lisinopril), 로자르탄(losartan), 모벨티프릴(moveltipril), 나프토피딜(naphthopidil), 페리도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 스피라프릴(spirapr), 테모카프릴(temocapril), 트란돌라프릴(trandolapril), 우라피딜 (urapidil), 기타 그것과 같은 종류의 것;
베타-차단제(beta-blockers): 아세부톨롤(acebutolol), 알프레놀롤(alprenolol), 아모설랄롤(amosulalol), 아로티놀롤(arotinolol), 아테놀올(atenolol), 베탁소롤(betaxolol), 베반토롤(bevantolol), 부쿠모롤(bucumolol), 부페토롤(bufetolol), 부푸라롤(bufuralol), 부니트롤올(bunitrolol), 부프라놀올(bupranolol), 부톨피롤(butolfilol), 카라조롤(carazolol), 카르테오롤(carteolol), 카르베디롤(carvedilol), 셀리프로롤(celiprolol), 세타모롤(cetamolol), 디레바롤(dilevalol), 에파노롤(epanolol), 에스모롤(esmolol), 인데노롤(indenolol), 라베타롤(labetalol), 메핀도롤(mepindolol), 메티프라노롤(metipranolol), 메토프로롤(metoprolol), 모프로롤(moprolol), 나돌올(nadolol), 나독소롤(nadoxolol), 네비볼롤(nebivolol), 니페나롤(nifenalol), 니프리다롤(nipridalol), 옥스프레놀올(oxprenolol), 펜부토롤(penbutolol), 핀돌올(pindolol), 프락토롤(practolol), 프로네타롤(pronethalol), 프로프라놀롤(propranolol), 소타롤(sotalol), 설피나롤(sulfinalol), 탈리노롤(talinolol), 테르타토롤(tertatolol), 탈리소롤(tilisolol), 티모롤(timolol), 톨리프로롤(toliprolol), 시베노롤(xibenolol), 기타 그것과 같은 종류의 것;
항혈전제 및 혈관확장제(antithrombotics and vasodilators): 아세토르판(acetorphan), 아세틸살리신산(acetylsalicyclic acid), 아가트로반(argatroban), 바메탄(bamethan), 벤프로딜헤미숙신산(benfurodil Hemisuccinate), 벤지온다론(benziodarone), 베타히스틴(betahistine), 브롬빈카민(bromvincamine), 부펜아이오드(bufenolide), 시티콜린(citicoline), 클로벤프롤(clobenfurol), 클로피도그렐(clopidogrel), 사이클란델산(cyclandelate), 달테파린(dalteparin), 디피리다몰(dipyridamol), 에녹사파린(enoxaparin), 펜디린(fendiline), 이펜프로틸(ifenprodil), 일로프로스트(iloprost), 인도부펜(indobufen), 아이스보그렐(isbogrel), 이속수프린(isoxsuprine), 헤파린(heparin), 라미피반(lamifiban), 미드로딘(midrodine), 나드로파린(nadroparin), 니코티노올 알코올(nicotinoylalcohol), 닐리드릴(nylidrin), 오자그렐(ozagrel), 펄헥실린(perhexiline), 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine), 프레닐아민(prenylamine), 파프베롤린(papveroline), 레비파린소듐염(reviparin sodium salt), 리도그렐(ridogrel), 설록티딜(suloctidil), 티노페드린(tinofedrine), 틴자파린(tinzaparin), 트리플루살(triflusal), 크산티놀니아신산(xanthinol niacinate), 기타 그것과 같은 종류의 것;
항당뇨병약(antidiabetic drugs): 아카보즈(acarbose), 카르부타미드(carbutamide), 글리보르누리드글리부티아졸(glibornuride glybuthiazol(e)), 미글리톨(miglitol), 레파글리니드(repaglinide), 트로글리타존(troglitazone), 1-부틸-3-메타닐-우레아(1-butyl-3-metanyl-urea), 톨레스타트(tolrestat), 니코틴아미드(nicotinamide), 기타 그것과 같은 종류의 것;
항종양제(antitumoral drugs): 안시타빈(ancitabine), 안트라마이신(anthramycin), 아자시티딘(azacitidine), 아자세린(azaserine), 6-아자우리딘(6-azauridine), 비칼루타미드(bicalutamide), 카루비신(carubicin), 카르지노피린(carzinophilin), 클로람부실(chlorambucil), 클로로조토신(chlorozotocin), 시타라빈(cytarabine), 다우노루비신(daunorubicin), 데포스아미드(defosfamide), 데메콜신(demecolcine), 데놉테린(denopterin), 6-디아조-5 옥소-L-노르류신(6-diazo-5-oxo-L-norleucine), 도세탁셀(docetaxel), 독시플루리딘(doxifluridine), 독소루비신(doxorubicin), 드롤록시펜(droloxifene), 에다트렉스산(edatrexate), 에플로르니틴(eflornithine), 에노시타빈(enocitabine), 에피루비신(epirubicin), 에피티오스타놀(epitiostanol), 에타니다졸(etanidazole), 에토포시드(etoposide), 펜레티니드(fenretinide), 플루다라빈(fludarabine), 플루오르우라실(fluorouracil), 젬시타빈(gemcitabine), 헥세스트롤(hexestrol), 아이다루비신(idarubicin), 로니다민(lonidamine), 만노무스틴(mannomustine), 멜팔란(melphalan), 메노가릴(menogaril), 6-메르캅토푸린(6-mercaptopurine), 메토트렉산(methotrexate), 미토브로니톨(mitobronitol), 미토락톨(mitolactol), 미토마이신(mitomycins), 미토산트론(mitoxantrone), 모피다몰(mopidamol), 마이코페놀릭산 (mycophenolic acid), 니놉테린(ninopterin), 노갈랄마이신(nogalamycin), 파클리탁셀(paclitaxel), 펜토스타틴(pentostatin), 피라루비신(pirarubicin), 피리트렉심(piritrexim), 플리카마이신(plicamycin), 포도피릴산(podophylilic acid), 포르피머 나트륨(porfimer sodium), 포르피로마이신(porfiromycin), 프로파게르마늄(propagermanium), 푸로마이신(puromycin), 라니무스틴(ranimustine), 레티노산(retinoic acid), 로퀴니멕스(roquinimex), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptonigrin), 테니포시드(teniposide), 테아누아존산(tenuazonic acid), 티아미프라민(thiamiprine), 티오아구아닌(thioguanine), 토무덱스(tomudex), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신(vindesine), 비노렐빈(vinorelbine), 조르비신(zorubicin), 기타 그것과 같은 것;
항궤양약(antiulcer drugs): ε-아세트마이도캅프로익산(ε-acetmaidocaproic acid), 아르바프로스틸(arbaprostil), 세트락산(cetraxate), 시메티딘(cimetidine), 에카베트(ecabet), 엔프로스틸(enprostil), 에사프라졸(esaprazole), 이르소글란딘(irsogladine), 미소프로스톨(misoprostol), 오메프라졸(omeprazole), 오노프로스틸(ornoprostil), 판토프라졸(pantoprazole), 플라우노톨(plaunotol), 리오프로스틸(rioprostil), 로사프로스톨(rosaprostol), 로트라산(rotraxate), 소팔콘(sofalcone), 트리모프로스틸(trimoprostil), 기타 그것과 같은 것;
항고지혈증제(스타틴): 아토르바스타틴(atorvastatin), 실라스타틴(cilastatin), 데르모스타틴(dermostatin), 플루바스틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 니스타틴(nystatin), 펜토스타틴(pentostatin), 펩스타틴(pepstatin), 프리바스타틴 나트륨(privastatin sodium), 심바스타틴(simvastatin), 기타 그것과 같은 것;
항생제(antibiotics): 암디노실린(amdinocillin), 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 아파실린(apalcillin), 아피사이클린(apicycline), 아스폭시실린(aspoxicillin), 아즈담페니콜(azidamfenicol), 아지독실린(azidocillin), 아즐로실린(azlocillin), 아즈트레오남(aztreonam), 벤조일파스(benzoylpas), 벤질페니실린산(benzyl penicillinic acid), 비아페넴(biapenem), 비코자마이신(bicozamycin), 카프레오마이신(capreomycin), 카르베니실린(carbenicillin), 카린다실린(carindacillin), 카루모난(carumonan), 세파클러(cefaclor), 세파프록실(cefadroxil), 세파만돌(cefamandole), 세티리진(cetirizine), 세파제돈(cefazedone), 세파졸린(cefazolin), 세프부페라존(cefbuperazone), 세프클리딘(cefclidin), 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌(cefditoren), 세페핌(cefepime), 세페타메트(cefetamet), 세픽심(cefixime), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프메타졸(cefmetazole), 세프미녹스(cefminox), 세포디진(cefodizine), 세포니시드(cefonicid), 세포페라존(cefoperazone), 세포라나이드(ceforanide), 세포탁심(cefotaxime), 세포테르탄(cefotertan), 세포티암(cefotiam), 세포시틴(cefoxitin), 세포조프란(cefozopran), 세프피미졸(cefpimizole), 세프피라미드(cefpiramide), 세프피롬(cefpirome), 세프프로질(cefprozil), 세프록사딘(cefroxadine), 세프수로딘(cefsulodin), 세프타지딤(ceftazidime), 세프테람(cefteram), 세프테졸(ceftezole), 세프티부텐(ceftibuten), 세프티오푸르(ceftiofur), 세프티족심(ceftizoxime), 세프트리악손(ceftriaxone), 세프록심(cefuroxime), 세프조남(cefuzonam), 세프아세트릴나트륨cephacetrile sodium), 세팔렉신(cephalexin), 세파로글리신(cephaloglycin), 세팔로리딘(cephaloridine), 세팔로스포린 C (cephalosporin C), 세파로틴(cephalothin), 세파피린나트륨(cephapirin sodium), 세프라딘(cephradine), 클로람페니콜(chloramphenicol), 클로르테트라사이클린(chlortetracycline), 시녹사신(cinoxacin), 클라블란산(clavulanic acid), 클로메토실린(clometocillin), 클록사실린(cloxacillin), 사이클라실린(cyclacillin), 사이클로세린(cycloserine), 데메클로사이클린(demeclocycline), 디클로사실린(dicloxacillin), 에피실린(epicillin), 펜베실린(fenbecillin), 플로목세프(flomoxef), 플록사실린(floxacillin), 에타실린(etacillin), 이미페넴(imipenem), 레남피실린(lenampicillin), 로라카르베프(loracarbef), 리메사이클린(lymecycline), 마페니드(mafenide), 메클로시클린(meclocycline), 메로페넴(meropenem), 메탐피실린(metampicillin), 메타사이클린(methacycline), 메티실린 나트륨 (methicillin sodium), 메즐로실린(mezlocillin), 미노사이클린(minocycline), 목살락탐(moxalactam), 무피로신(mupirocin), 믹신(myxin), 네가마이신(negamycin), 노보비오신(novobiocin), 옥사실린(oxacillin), 파니페넴(panipenem), 페니실린 G 칼륨염 (penicillin G potassium salt), 페니실린 N(penicillin N), 페니실린 O (penicillin O), 페니실린 V (penicillin V), 페네티실린 칼륨염(phenethicillin potassium salt), 피파실린(pipacycline), 피페라실린(piperacillin), 피르리마이신(pirlimycin), 포르피로마이신(porfiromycin), 프로피시실린(propicillin), 퀴나실린(quinacillin), 리티페넴(ritipenem), 로리테트라사이클린(rolitertracycline), 산사이클린(sancycline), 세데카마이신(sedecamycin), 스펙티노마이신(spectinomycin), 설박탐(sulbactam), 설베니실린(sulbenicillin), 테모실린(temocillin), 테트라사이클린(tetracycline), 티카실린(ticarcillin), 티저모남(tigemonam), 투베르시딘(tubercidin), 아지스로마이신(azithromycin), 클라리드로마이신(clarithromycin), 디르스로마이신(dirthromycin), 엔비오마이신(enviomycin), 에리스로마이신(erythromycin), 조사마이신(josamycin), 미데카마이신(midecamyci), 미오카마이신(miokamycin), 올레안도마이신(oleandomycin), 리파부틴(rifabutin), 리파미드(rifamide), 피아마이신(fiamycin), 리팍시민(rifaximin), 로키타마이신(rokitamycin), 스피라마이신(spiramycin), 트로레안드로마이신(troleandromycin), 비오마이신(viomycin), 버지니아마이신(virginiamycin); 아미카신(amikacin), 아프라마이신(apramycin), 아베카신(arbekacin), 디베카신(dibekacin), 디하이드로스트렙토마이신(dihydrostreptomycin), 포티미신(fortimicins), 겐타미신(gentamicin), 미크로노마이신(micronomicin), 네오마이신(neomycin), 네틸마이신(netilmicin), 파로모마이신(paromomycin), 리보스타마이신(ribostamycin), 시소마이신(sisomicin), 스펙티노마이신(spectinomycin), 스트렙토마이신(streptomicin), 토브라마이신(tobramycin), 트로스펙트로마이신(trospectromycin); 바캄피실린(bacampicillin), 세프카펜피복실(cefcapene pivoxil), 세프포독심(cefpodoxime), 프록세틸(proxetil), 파니페넴(panipenem), 피밤피실린(pivampicillin), 피브세파렉신(pivcefalexin), 설타미실린(sultamicillin), 탈암피실린(talampicillin), 카르보마이신(carbomycin), 클린다마이신(clindamycin), 린코마이신(lincomycin), 미카마이신(mikamycin), 로사라마이신(rosaramicin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클리나플록사신(clinafloxacin), 디플록사신(difloxacin), 에녹사신(enoxacin), 엔로플록사신(enrofloxacin), 플레록사신(fleroxacin), 플루메퀸(flumequine), 그레파플록사신(grepafloxacin), 로메플록사신(lomefloxacin), 나디플록사신(nadifloxacin), 나리딕 산(nalidixic acid), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 파주플록사신(pazufloxazin); 페플록사신(pefloxacin), 피페미드산(pipemidic acid), 피로미드산(piromidic acid), 루플록사신(rufloxacin), 사르플록사신(sarfloxacin), 토설폭사인(tosulfoxain), 트로바플록사시신(trovafloxacin), 클로모시클린(clomocycline), 구아메사이클린(guamecycline), 옥시테트라사이클린(oxytetracycline), 니푸르피리놀(nifurpirinol), 니푸르프라진(nifurprazine), p-아미노살리실산, p-아미노살리실산 하이드라지드(p-aminosalicyclic acid hydrazide), 클로파지민(clofazimine), 디옥시하이드로스트렙토마이신(deoxydihydrostreptomycin), 에타무브톨(ethamubtol), 글리코니아지드(glyconiazide), 이소니아지드(isoniazid), 오피니아지드(opiniazide), 페닐아미노살리실산(phenyl aminosalicyclate), 리팜핀(rifampin), 리파펜틴(rifapentine), 살린아지드(salinazid), 4-4'설피닐다아닐린(4-4' sulfynyldianiline), 아세디아술폰(Acediasulfone), 댑손(dapsone), 숙시설폰(succisulfone), p- 설파닐일벤질아민, 티아졸설폰(thiazolsulfone), 아세틸설파메톡시피라진(acetyl sulfamethoxypyrazine), 마페나이드(mafenide), 4'-(메틸설파모일)설파닐아닐리드(4'-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide), 살라조설파디미딘(salazosulfadimidine), 설파벤자미드(sulfabenzamide), 설파세타미드(sulfacetamide), 설파클로피리다진(sulfachlorpyridazine), 설파크리소이딘(sulfachrysoidine), 설파사이틴(sulfacytine), 설파디아진(sulfadiazine), 설파디크라미드(sulfadicramide), 설파디메톡신(sulfadimethoxine), 설파독신(sulfadoxine), 설파에티돌(sulfaethidole), 설파구아니딘(sulfaguanidine), 설파구아놀(sulfaguanole), 설파렌(sulfalene), 설파메라진(sulfamerazine), 설파메테르(sulfameter), 설파메타진(sulfamethazine), 설파메티졸(sulfamethizole), 설파메토미딘(slfamethomidine), 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 설파메톡시피리다진(sulfamethoxypyridazine), 설파메틸티아졸(sulfamethylthiazole), 설파메트롤(sulfametrole), 설파미도크리소이딘(sulfamidochrysoidine), 설파목솔(sulfamoxole), 설파닐아미드(sulfanilamide), 2-p-설파닐일아닐리노에탄올(2-p-sulfanilylanilinoethanol), N,4-설파닐일설파닐아미드(N,4-sulfanilylsulfanilamide), 설파닐우레아(sulfanilylurea), N-설파닐일-3,4-크실아미드(N-sulfanilyl-3,4-xylamide), 설파페린(sulfaperine), 설파페나졸(sulfaphenazole), 설파프록실린(sulfaproxyline), 설파피라진(sulfapyrazine), 설파피리딘(sulfapyridine), 설파소미졸(sulfasomizole), 설파시마진(sulfasymazine), 설파티아졸(sulfathiazole), 설파티오우레아(sulfathiourea), 설파소미딘(sulfisomidine), 설파소사졸(sulfisoxazole), 4-설파닐아미도 살리실산(4-sulfanilamido salicylic acid), 네가마이신(negamycin), 카루모난(carumonan), 클록시퀸(cloxyquin), 니트록솔린(nitroxoline), 아르기닌(arginine), 메트로니다졸, 기타 그것과 같은 것;
항바이러스제(antiviral drugs): 아시클로버(acyclovir), 아만타딘(amantadine), 시도포버(cidofovir), 시타라빈(cytarabine), 디다노신(didanosine), 디데옥시아데노신(dideoxyadenosine), 에독수딘(edoxudine), 팜시클로버(famciclovir), 플록수리딘(floxuridine), 간시클로버(ganciclovir), 이독수리딘(idoxuridine), 인다나비어(indanavir), 케톡살(kethoxal), 라미부딘(lamivudine), MADU, 펜시클로버(penciclovir), 포도필로톡신(podophyllotoxin), 리바비린(ribavirin), 리만타딘(rimantadine), 사퀴나버(saquinavir), 소리부딘(sorivudine), 스타부딘(stavudine), 트리플루리딘(trifluridine), 발라시클로버(valacyclovir), 비다라빈(vidarabine), 세나조산(xenazoic acid), 잘시타빈(zalcitabine), 지도부딘(zidovudine); 기타 그것과 같은 것;
골 흡수 억제제 (비스포스포네이트): 알렌드론산(alendronic acid), 테드론산(butedronic acid), 에티드론산(etidronic acid), 옥시드론산(oxidronic acid), 파미드론산(pamidronic acid), 리세드론산(risedronic acid), 기타 그것과 같은 것;
항치매제(anti-dementia drugs): 아미리딘(amiridine), 라자베미드(lazabemide), 모페질린(mofegiline), 살베루졸(salbeluzol), 옥시라세탐(oxiracetam), 아이피다크린(ipidacrine), 네브라세탐(nebracetam), 타크린(tacrine), 벨나크린(velnacrine), 기타 그것과 같은 것.
상기 언급한 전구 약제들은 종래 공지된 방법에 따라 제조된다. 예를 들어, The Merck Index 13th edition(2001) Merck & Co., Whiteous tation, N.J, 를 보라(참조문헌 포함됨). 활용이 가능할 때, 광학이성체를 포함하는 해당 이성질체는 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 알칼리 금속과 알칼리 토금속의 염, 비독성 아민 및 아미노산은 또한 본 발명의 일부이다. 본 발명의 화합물의 바람직한 염은 아르기닌 및 아그마틴 염이다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 산 추가 염이 포함된다.
본 발명에 따른 유도체는 전구체 약제의 치료상의 징후 내에서 사용될 있으며, 이하 예시된 이러한 약제의 장점들을 얻기 위해 허가된다.
본 발명의 NSAID의 유도체들은 심지어 조직이 약화 되고 산화적 스트레스 조건하에 있을 경우에도 상당히 내성이 있고 효과적이다. 상기 NSAID 유도체들은 그러한 병리학내에서 사용될 수도 있되, 여기에서 염증은 예를 들어 암, 천식, 심근경색과 같은 것에서 유효한 병리학적 역할을 하지만 제한되지 않는다.
더욱 특히, 본 발명의 상기 NSAID 유도체들은 환자의 염증치료에 유용하게 사용될 수 있으나 제한되지 않고, 통증과 두통의 치료에서 진통제 또는 열의 치료를 위한 해열제와 같이 기타 염증 관련 질병, 그러나 이에 한정되지 아니하는, 치료에 유용하게 이용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍관절염, 골관절염, 전신홍반루프스, 및 청소년성관절염을 포함하지만 이에 한정되지 아니하는 관절염 치료에 유용하게 이용된다. 이와 같은 본 발명의 화합물들은 천식, 기관지염, 월경통, 힘줄염, 윤활낭염, 건선, 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부 관련 병세, 및 백내장과 굴절교정수술과 같은 안과 수술을 포함하여 수술 후 오는 염증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 염증성창자질환, 크론병, 위염, 과민성대장증후군, 및 궤양대장염과 같은 위장관 상태 치료 및 직장결장암과 같은 암의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 혈관병, 편두통, 결절동맥주위염, 갑상샘염, 재생불량빈혈, 호지킨병, 피부경화증(sclerodoma), 류마티스열, 제1형 당뇨병, 중증근육무력증을 포함하는 신경근 접합부 질환, 다발경화증을 포함하는 백색점병, 사르코이드증, 콩팥증후군, 베체트 증후군, 다발근육염, 잇몸염, 콩팥염, 과민증, 손상 후 발생하는 부기, 심근허혈 등과 같은 질병의 염증 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 망막염, 망막병증, 포도막염, 안구 눈부심과 같은 안질환 및 눈 조직의 급성 손상의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 바이러스성 감염 및 낭성섬유증과 관련한 폐순환 염증 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 치료 또는 알츠하이머병을 포함하는 겉질치매와 같은 특정 중추 신경계통 장애에 유용하다. 본 발명의 화합물은 현저하게 적은 유해한 부작용을 지는 추가적인 이익과 함께 관절염의 치료를 위한 항염증제로서 유용하다. 이러한 화합물은 또한 알레르기비염, 호흡곤란증후군, 내독소충격증후군, 죽상동맥경화증 및 뇌졸중, 허혈 및 외상의 결과로 생긴 중추신경계 손상의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한 통증, 그러나 이에 한정되지 아니하는, 수술 후 통증, 치통, 근육통, 및 암의 결과로 생긴 통증의 치료에 유용하다. 사람의 치료를 위해 유용한 것 외에도, 상기 화합물들은 또한 말, 개, 고양이, 랫트, 쥐, 양, 돼지 등을 포함하는 포유류의 치료에도 유용하다.
본 발명의 항대장염제 유도체, 예를 들어 4- 또는 5- 아미노살리실산 유도체, 트리메부틴 유도체 등 여러 질병의 예방 또는 치료에 유용하게 사용되고, 특히 점막염, 감염성 질병(예, 바이러스성, 세균성, 및 곰팡성 질병)과 같은 및 크론병과 같은 입의 염증상태; 식도염, 화학적 손상(예, 가성소다 섭취), 크론병 같은 염증성 식도 질병, 위식도역류, 담즙산 역류, 바레트식도, 크론병 및 식도협착과 같은 식도의 염증 상태; 위염(예, 위나선균, 산소화성질병, 위축위염), 만성소화장애증, 소화성 궤양질환, 위의 전암성병터, 비궤양 소화불량, 및 크롬병과 같은 염증상태; 크론병, 세균성 과도증식, 소화궤양질병, 및 창자틈새; 크롬병, 궤양대장염, 과민성대장증후군, 감염성대장염(예, 클로스트리듐 디피실, 창자병, 식중독살모넬라균, 시겔라 감염, 예르시니아증, 와포자충증, 마이크로스프리디얼 감염, 및 세균성 감염과 같은 글로스트리디움 거짓막대장염), 방사선 유도 창자병, 면역기능저하숙주의 창자병(예, 맹장염), 결장의 전암상태 (예, 형성이상, 창자 염증 및 대장용종), 직장염, 치질, 일관성 직장통, 항문열상과 관련된 염증;과 같은 결장의 염증 상태 쓸개관염, 경화성담도염, 원발성쓸개관 간경화 및 담낭염과 같은 간 쓸개 및/또는 쓸개관 상태; 및 장농양을 포함하되 한정되지 않는 위장관 염증 상태에 유용하게 사용되어 진다.
스타틴은 죽상 동맥 경화증이 있거나 위험이 있는 사람에 있어서 가슴통증, 심근경색, 뇌졸증 및 간헐성파행을 초래하는 죽상동맥 경화증 예방하거나 치료하는데 사용된다. 죽상동맥 경화증 위험요소는 비정상적으로 증가된 콜레스테롤 수치, 심근경색의 가족력(특히, 어린 나이에), 나이증가, 및 당뇨병을 포함한다. 대부분의 사람은 스타틴에 놓여있는데 콜레스테롤 수치가 높기 때문이다. 비록 콜레스테롤 감소가 중요하긴 하긴 하나, 심장병은 복잡하고 염증과 같은 역할을 할 수 있는 다른 요소가 있다. 그러나 잘 알려져 있는 것과 같이 스타틴은, 예를 들어, 간병증, 잠재적 발암 가능성, 근육 부작용 및 근육병증과 같은 역효과들을 나타난다.
본 발명의 스타틴 유도체는 스타틴과 관련된 부작용을 감소시키고 및/또는 개선된 약리 활성을 갖는다. 놀랍게도, 심바스타틴 유도체, 숙신산 2-{2-[8-(2,2-디메틸-부틸록시(2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-나프탈렌-1-일]-에틸}-6-옥소-테트라하이드로-피란-4-일 에스테르 4-티오카르바모일-페닐 에스테르가, 해당 스타틴 단독과 비교하였을 때 3, 10 및 30 μM농도에서 혈소판응집이 유효하게 감소 되었다. 또한 본 발명의 상기 심바스타틴 유도체는 심바스타틴 단독과 동일한 농도를 비교하였을 때 혈소판 cAMP 상당에서 유효하게 증가시킨다
아드레날린 차단제, 알파 또는 베타 차단제, 본 발명의 유도체는 고혈합, 협심증, 승모판탈출증, 울혈성심장기능상실, 심근경색증, 녹내장, 편두통, 빠른맥, 및 떨림의 예방 및 치료에 감소된 부작용을 가지며 사용될 수도 있다.
본 발명의 항혈전제 유도체 예를 들어, 아스피린 유도체는 개선된 위 내성과 함께 항 혈소판 활성도를 강화시킨다.항혈전제의 주된 조치는 정맥 혈전색전증(VTE)의 예방 및 치료, 심방잔떨림을 가지고 있는 환자들에 있어서 내졸증 예방 및 급성관상동맥증후군(ACS)의 예방 및 치료이다.
기관지확장 유도체 및 콜린계 즉효약 유도체는 기도주위에서 단단히 조여진 근육 띠에 힘을 느슨하게 함으로써 천식 증상을 경감시키는데 유용하다. 속효성 형태 내에서, 기관지확장 유도체는 천식 증상을 완화 또는 정지시키며 천식발작 동안 아주 유용하다. 지속성 형태 내에서, 기관지 확장 유도체는 천식 증상을 제어하는 것을 돕고 천식발작을 막는다. 본 발명의 유도체는 빈맥, 고혈압,등과 같은 심장혈관계 영향을 주는 부작용들을 줄일 수 있다.
본 발명의 거담제 및 점액용해제는 호홉기관으로부터 점액 및 점액질을 완화하고 제거하는데 유용하다. 거담제 및 점액용해제의 위장관 내성은 본 발명에 기술된 것과 같이 4-하이드록시티오벤즈아미드로 유도될 때 향상된다.
본 발명의 이인산염 유도체는 칼슘대사장애 및 예를 들어 골다공증, 베크테레프병, 뼈전이, 요로결석증, 이소골화, 류마티스 관절염, 또는 퇴행관절염 치료 및 예방에 유용하게 사용된다. 위장관에 관련된 독성은 본 발명의 유도체 내에서 낮추어진다. 본 발명의 포스포디에스테르 가수분해효소(PDE)억제제(기관지확장제)의 치료 효능은 향상되었고 부작용은 감소되었다. PDE 억제제는 기도 질병에서 특히 항염증약으로서 잠재력을 입증해왔다. 예를 들어 그것들은 염증신호, 예, 방출시코카이을 억제고, 활성산소종의 생성을 억제한다. PDE 억제제는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 및 비염과 같은 염증 기도 질병에서 비스테로이드 질병 조절제로서 높은 치료 및 상업적 잠재력을 지니고 있다.
더 나은 효능 및/또는 감소된 부작용은 항 뉴코트리엔약물, ACE 억제제, 항당뇨병약, 항생제, 항바이러스제, 항종양출혈제의 유도체에서 관찰될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
반응식 1은 NSAID 유도체, [2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르 합성 예로서 사용하는 것을 아래에 도시하고 있다. 상기 식에서, Lawesson 시약은 NSAID 에 공유결합 후에 황화수소 방출 모이어티에 황 기를 첨가하기 위해 사용된다.
Figure 112009003359474-pct00004
자유 카복실기를 가지는 디클로페낙(1)은 디메틸포름아미드에 먼저 용해되고 하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 및 1,3-디사이크로헥실카르보디이미드(DCC)가 첨가된다. 황이 부족한 전구체인 본 발명의 화합물의 전구체(예, 4-카르바모일페닐 2-(2-(2,6-디클로페닐아미노)페닐)아세테이트 (2))를 형성하기 위해 적절한 조건 하에서 혼합물에 4-하이드록시벤즈아미드를 첨가한다. 적절한 화합물은 본 발명의 화합물(예, [2-(2,6-디클로로- 페닐아미노)-페닐] 아세트산 4-티오카보모일-페닐 에스테르(3) 을 형성하기 위해 첨가하는 Lawesson 약과 같은 황기를 첨가할 수 있다.
치료할 특정 상태 또는 질병 상태에 따라서, 환자들은 본 발명의 화합물을 적합한 치료 유효량 및 안전한 투여량으로 투여될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 이들 화합물은 단일 투여 또는 다수회 투여로 약 1 내지 약2000 ㎎/하루로 투여될 수 있지만, 치료받을 환자의 체중 및 상태 및 선택한 투여 경로에 따라서 다양하게 변경할 수 있다. 본 발명의 화합물을 형성하기 위해 사용되는 특정 NSAID에 따라 복용량이 달라지는 것으로 이해될 수 있다. 그러나, 약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏의 범위, 바람직하게는 약 5 및 90 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 5 및 50 ㎎/㎏를 투여하는 것이 가장 바람직하다. 치료받는 사람의 체중 및 상태 및 각 약물에 대한 개별반응 뿐만 아니라 선택한 약학적 제제의 유형 및 이러한 투여를 실시하는 동안의 시기 및 간격에 따라서 다양한 변화가 가능하다. 일부 경우, 상술한 범위의 하한 이하의 투여량도 더 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 더 많은 투여량도 어떠한 유해한 부작용 없이 이용될 수 있지만, 이러한 대량의 투여량은 하루를 통해 투여하기 위하여 몇 개 부분의 소량으로 나누어야 한다.
본 발명의 화합물은 어떠한 약학적 제제 형태로든 투여될 수 있고, 그 성질 은 투여 경로에 따라 달라진다. 이들 약학적 조성물은 통상의 방법에 의해, 양립성, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 매개체를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 조성의 예로는, 캡슐, 정제, 경피 패치, 로젠지, 알약, 스프레이, 시럽, 산제, 과립제, 젤, 엘릭시르(elixirs), 좌약 등을 포함하고, 임시 용액(extemporaneous solutions) 조제용, 주사 제제, 직장, 코, 안구, 질 등이다. 바람직한 투여 경로는 경구 및 직장 경로이다.
경구 투여를 위해서는, 미세결정성 셀룰로오스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 녹말(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 녹말), 알긴산 및 특정 착물 실리케이트와 같은 다양한 붕괴제, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 바인더와 함께 적용될 수 있다. 추가적으로, 스테아르산 마그네슘, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석와 같은 윤활제는 정제화를 목적으로 사용될 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물은 젤라틴 캡슐에서 충전제로 또한 사용될 수 있다; 이와 관련하여 바람직한 물질은 락토오스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌글리콜을 또한 포함한다. 수성 현탁 및/또는 엘릭시르가 경구 투여용으로 적합한 경우, 활성 성분은 감미제 또는 향미제, 착색제 및 필요한 경우 유화제 및/또는 현탁제와 혼합하거나, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 다양한 이들의 조합과 같은 희석제와 함께 조합될 수 있다.
투여 형태는 즉각적인 방출, 제어 방출, 연장 방출, 지연 방출 또는 표적화된 지연 방출을 위해 고안될 수 있다. 이들 용어의 정의는 당업자에게 공지되어 있 다. 더욱이, 투여 형태 방출 프로파일은 중합체 혼합물 조성물, 피복 매트릭스 조성물, 다중미립자 조성물, 피복된 다중미립자 조성물, 이온 교환 수지계 조성물, 삼투압계 조성물 또는 생분해성 중합체 조성물에 의해 실시될 수 있다. 어떠한 이론에 얽매이는 것은 아니나, 이러한 방출은 바람직하게는 확산, 용해, 부식, 이온교환, 삼투압 또는 이들의 조합을 통해 실시될 수 있다고 사료된다.
비경구 투여의 경우, 참기름 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중에서 활성 화합물이 용해된 용액을 이용할 수 있다. 이 수용액은 적당하게 완충되어야 하고(바람직하게는 pH 8 이상), 필요한 경우에는 액체 희석제를 이용하여 등장액으로 만든다. 이 수용액은 정맥 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건하에서 모든 이들 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준 약제학적 수법에 의해 용이하게 달성될 수 있다.
이하의 실시예를 통해 해당 기술분야에서 통상의 기술을 가진 사람들이 용이하게 본 발명을 제조 및 사용할 수 있도록 더욱 자세히 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다.
도 1은 5-아미노-2-(4-티오카르바모일-페노시카보닐옥시)-벤조산(화합물 XXVII), 메살라민 단독, 4-하이록시티오벤즈아미드(4-HTB) 단독 및 메살라민과 4-HTB의 혼합물로 처리 후 TNBS 유도된 대장염을 가지는 랫트의 질병활성점수를 나타낸다.
도 2는 5-아미노-2-(4-티오카르바모일-페노시카보닐옥시)-벤조산(화합물 XXVII), 메살라민 단독, 4-하이록시티오벤즈아미드(4-HTB) 단독 및 메살라민과 4-HTB의 혼합물로 처리 후 TNBS 유도된 대장염을 가지는 랫트의 골수세포형 과산화효소 (MPO) 활성점수를 나타낸다.
도 3은 글리벤클라미드와 함께 또는 없이 메살라민 및 5-아미노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카보닐옥시)-벤조산(화합물 XXVII)의 통증인지 점수를 나타낸다.
도 4는 5-아미노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카보닐옥시)-벤조산(화합물XXVII), 메살라민 및 4-하이드록시티오벤즈아미드(4-HTB)의 통증인지 점수를 도시하였다.
도 5는 아스피린 또는 글리벤클라미드를 더한 아스피린 존재 내에서 60-65분에서 5-아미노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카보닐옥시)-벤조산(화합물 XXVII) 에 대한 백혈구 유착의 막대 그래프이다.
도 6은 시스테인, 5-아미노-2-(4-티오카르바모일- 페녹시카보닐옥시)-벤조산(화합물 XXVII) 및 4-하이드록시티오벤즈아미드(4-HTB)의 H2S 생성을 나타내는 막대 그래프이다.
도 7a는 매개제, 말레인산트리메부틴 및 티오카르바모일벤조산 트리메부틴(화합물 III) 을 사용하는 내장통증 인지의 랫트 모델에서 인지 점수(AWR Score)를 나타낸다.
도 7b 는 매개제 및 티오카르바모일벤조산을 단독으로 사용하는 내장통증 인지의 랫트 모델에서 인지 점수(AWR Score)를 나타낸다
도 8은 매개제, 디클로페낙, 4-하이드록시티오벤즈아미드(TBZ) 및 [2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XVII) 로 처리된 랫트에서 측정되는 위손상 점수를 나타낸다.
도 9는 매개제, 디클로페낙, 4-하이드록시티오벤즈아미드(TBZ) 및 [2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XVII) 로 처리된 랫트에서 생산되는 위의 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 양을 나타낸다.
도 10은 매개제, 나프로센 및 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온산 4-티오카르비일-페닐 에스테르(화합물 XX)로 처리된 랫트에서 측정된 위 손상 점수를 나타낸다.
도 11은 도 10의 랫트의 혈액 내 트롬복산 B2 합성양을 나타낸다.
도 12는 매개제, 디클로페낙, 및 [2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XVII)로 처리되었을 때 상기 랫트 공기 주머니 측정을 이용한 랫트의 피하조직 주머니에서 생산되는 삼출물 PEG2의 양을 나타낸다.
도 13은 도 12의 상기 랫트에서 전 혈 트롬복산 B2의 양을 나타낸다.
도 14는 매개제, 디클로페낙 및 [2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XVII)로 처리되는 랫트에서 족부의 증 가의 억제를 나타낸다.
도 15 매개제, 나프록센 및 [2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XVII)로 주머니 측정을 랫트 이용한 랫트의 피하조직 주머니에서 생산되는 삼출물 PEG2의 양을 나타낸다.
도 16은 인도메타신 및 [1-(4-클로로-벤조일)-5 메톡시-2-메틸-1-수소-인돌-3-일]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XIX)의 농도의 기능으로서 사람 혈액(시험관 내)의한 트롬복산 합성(ng/mL)을 나타낸다.
도 17은 매개물, 디클로페낙, 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XVII), 나프록센 및 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온산 4-티오카르바모일-페닐-에스테르(화합물 XX)로 일주일 동안 다음의 매일 처리된 랫트에서 위궤양의 표면적 (㎟)안을 나타낸다.
도 18은 매개제, 나프록센 및 2-(2,6-디클로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XVII)로 처리된 랫트에서 수축기 혈압(mmHg)의 증가를 나타낸다.
도 19는 완충액 및 간 균등질에서 배양될 때 4-하이드록시티오벤즈아미드(TBZ) 및 [2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]-아세트산-4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XVII)로부터 생성되는 황화수소의 양을 도시하였다.
도 20은 사람 혈소판의 ADP-유도된 응집에 대한 심바스타틴 및 숙신산 2-{2-[8-(2,2-디메틸-부티리록시)-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-나프탈렌-1 일]-에틸}-6-옥소-테트라하이드로-피란-4-일 에스테르 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 I)의 효과를 나타낸다.
도 21은 사람 혈소판 CAMP 농도에 대한 심바스타틴 및 숙신산 2-{2-[8-(2,2-디메틸-부티리록시)-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-나프탈렌-1일]-에틸}-6-옥소-테트라하이드로-피란-4-일 에스테르 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 I)의 효과를 나타낸다.
화합물의 제조
박층크로마트그라피는 형광 지시약을 가진 마슈레-나겔(Macherey-Nagel) 실리카겔 50 플레이트에서 수행하였고, 상기 플레이트는 자외선 (254 ㎚)으로 가시화하였다. 키젤겔(Kieselgel) 60은 컬럼 크로마토그래피를 위해 사용하였다. 모든 합성 시약은 알드리치-시그마 케미컬사로부터 구입하였고, 정제 없이 사용하였다. 용매는 분석시약등급 또는 고순도를 공급받아 사용하였다. 부치 알-114 회전증발기(Buchi R-114 rotavapor)는 진공에서 용매의 제거를 위해 이용하였다. 구조는 양성자 1H-NMR 및 13C-NMR에 의해 분광학적으로 검증되었다. 스펙트라는 베리안 머큐리 플러스 400 인스트루먼트(Varian Mercury Plus 400 Instrument)에 기록하였다. 화학적 천이는 내부 표준물질로서 Me4Si를 참조하였다. 합성된 생성물의 질량 스펙트라는 어플라이드 바이오시스템 API 2000 질량 분광계(Applied BioSystemt API 2000 mass spectrometry)에서 수행하였다. 녹는점은 부치 비-540 인스트루먼 트(Buchi B-540 instrument)에서 수행하였다. 최종 화합물의 순도는 RP-HPLC에 의해 결정하였다. 컬럼은 레오딘 모델 7725 주입기(Rheodyne model 7555 injector)에 워터스 600 HPLC 시스템(Waters 600 HPLC System), 215 또는 235 ㎚에 대한 워터스 486 턴어블 흡광도 검출기 세트 (Waters 486 tunable absorbance detecter set) 및 워터스 746 도표 기록기(Waters 746 chart recorder)를 연결하였다. 합성된 화합물은 만족스러운 성분 분석을 부여하였다; 분석은 오직 성분의 기호를 나타내며, 결과는 이론값의 ±0.4% 이내이다.
실시예 1.
[2-(2,6- 디클로로 - 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 4- 티오카르바모일 - 페닝 에스테르(또한 화합물 XVII 라 함)의 합성
Figure 112009003359474-pct00005
4- 카르바모일페닐 2-[2-(2,6- 디클로로 페닐아미노 )- 페닐 ]아세트산(5)의 합성
1 (디클로페낙, 890 mg, 3.0mmol)이 N,N-디메틸포름아마이드 50 ㎖에 용해된 용액에 하이드록시벤조트리아졸 (445 mg, 3,3 mmol) 및 DDC (680 mg, 3.3 mmol) 을 0℃에서 1시간 가량 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 4-하이드록시벤즈아미드 (4, 616 mg, 4.5 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 실온에서 3시간 교반하였다. 여과 후, 여과액은 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하고 이렇게 하여 얻어진 오일상의 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해시켰으며: 유기층을 염수로 세척하여, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 용매를 증발시켰다. 조 생성물 5는 실리카 젤의 오픈 컬럼 상에 로딩하고 CH2Cl2/MeOH (9/1)의해 용출시켜 그로부터 4 카르바모일페닐 2-(2-(2,6-디클로페닐아미노)페닐)아세테이트 (5)를 얻었다(212 mg, 17% 수율).
[2-(2,6- 디클로 - 페닐아미노 ) 페닐 ]-아세트산 4- 티오카르바모일 - 페닐 에스테르(6)의 합성
4-카르바모일페닐 2-(2-(2,6-디클로로페닐아미노)페닐)아세테이트 (5, 480 mg, 1.14 mmol) 및 Lawesson 시약(460 mg, 11.14 mol)을 무수 벤젠 20 ml에 용해시켰다. 상기 반응은 50℃로 따뜻하게 하였으며, 6시간 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거하고; 조 잔류물은 순수 화합물 6 (446 mg, 91%수율)을 얻기 위해 실리카 젤 컬럼(디클로메탄/메틸알코올 9.5/5.0)으로 정제하였다.
1H NMR (CDCl3): δ4.07 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.97 (d, 2H);
13C NMR (DMSO-d6):δ8.8, 118.8, 121.8, 122.6, 123.7, 124.4, 128.7, 129.1, 129.6, 131.2, 137.2, 137.8, 142.9, 153.5, 170.5, 193.2, 201.7
MS (EI), m/e 431 (M+);
녹는점: 170-172℃
실시예 2.
4- 티오카르바모일페닐 2-(2-(2- 클로 - 6플루오로페닐아미노 )-5- 메틸 ) 아세트 (또한 화합물 XVIII 라 함)의 합성
Figure 112009003359474-pct00006
4-카르바 모일페닐 -2-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐아미노 )-5- 메틸페닐 ) 아세트 (5)의 합성
1 (루미라 콕시브, 223 mg, 0.75mmol)이 디메틸포름아미드 15ml에 용해된 용 액에 하이드록시벤조트리아졸(11 mg, 0.825 mmol) 및 DDC (170 mg, 0.825 mmol)를 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응혼합물에 4-하이도록시벤즈아미드 (4, 154 mg, 1.125 mmol)를 첨가하고 0℃에서 1시간 및 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액은 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하고, 이렇게 하여 얻어진 오일상의 잔류물은 클로로포름 내에서 용해시켰으며; 유기층을 염수로 세척하여, 무수MgSO4에서 건조시키고, 여과 및 용매를 증발시켰다. 조 생성물 5는 실리카 젤의 오픈 컬럼 상에 로딩하고 CH2Cl2/MeOH 의해 용출시켜, 그로부터 4-카르바모일페닐-2-(2-(2-클로로-6플루오로페닐아미노)-5-메틸페닐)아세테이 (5)를 얻는다. (111 mg, 35% 수율)
4- 티오카르바모일페닐 -2(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐아미노 )- 5메틸페닐 )아세테이트 (6) 의 합성
4-카르바모일페닐-2(2-(2-클로로-6-플루오로페닐아미노)-5-메틸)아세테이트, 5 (110mg, 0.27 mmol) 및 Lawesson 시약(109 mg,0.27 mmol)은 무수 벤젠 15㎖에서 용해시켰다. 상기 반응은 60℃로 따뜻하게 하였으며, 3시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하고; 조 잔류물은 순수 화합물 6 (59 mg, 51% 수율)을 얻기 위해 실리카 겔 컬럼 (디클로메탄/메틸알코올 9,5:0,5)으로 정제하였다.
1H NMR (CDCl3): δ2.32 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.62 (s, NH), 7.84 (d, 2H);
13C NMR (DMSO-d6): δ0.8, 30.7, 115.1, 119.2, 122.0, 122.3, 124.1, 124.9, 126.1, 128.2, 129.2, 132.3, 134.8, 138.6, 140.9, 153.7, 154.6, 156.2, 170.4, 201.7℃
MS (EI), m/e 429 (M+);
녹는점:120-122℃
실시예 3.
2- 아세톡시 벤조산 4- 티오카르바모일 - 페닐 에스테르(또한 화합물 XVI 라 함)의 합성
Figure 112009003359474-pct00007
4- 카르바모일페닐 2- 아세톡시벤조산(5)의 합성
1 (아세틸살리실산, 500 mg, 2.77 mmol)이 디메틸포름아미드 15ml 용해된 용액에 하이드록시벤조 트리아졸 (412 mg, 3.05 mmol) 및 DDC (628 mg, 3.05 mmol)를 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 4-하이드록시벤즈아미드 (4, 418 mg, 3.05 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 및 실온에서 3시간 교반하였다. 여과 후, 여과액은 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어진 오일상의 잔류물은 클로로포름에 용해시켰으며; 유기층을 염수로 세척하여, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 용매를 증발시켰다. 조 생성물 5는 실리카 젤의 오픈 컬럼에 놓이고 CH2Cl2/MeOH (9/1)로 용출시켜 그로부터 4-카르바모일페닐 2-아세톡시벤조산 (5)를 얻었다 (410 mg, 47% 수율).
4- 티오카르바모일페닐 -2-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐아미노 )-5- 메틸페닐 )아세테이트(6)의 합성
4-카르바모일페닐 2-아세톡시벤조산, 5 (410 mg, 1.37 mmol) 및 Lawesson 시약(554 mg, 1.37 mmol)을 무수 벤젠 35㎖에 용해시켰다. 상기 반응은 60℃로 따뜻하게 하였으며 3시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하고; 조 잔류물은 조 화합물 6 470 mg 을 제공하기 위해 실리카 겔 컬럼(디클로로메탄/메틸 알코올 9.5:0.5)으로 정제하였다. 얻어진 화합물은 RP-HPLC 제법으로 2 가지 용매 시스템에 따라 정제하고: A: 100% 아세토니트릴/01% TFA, B: 0.1% TFA(10% A에서 60% A까지 35분 이상, 254 nm에서 UV 검출, 유량 30 ml/분) 순수 화합물 6을 얻었다 (324 mg, 71% 수율)
1H NMR (CDCl3): δ2.30 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.2 (d, 1H).
13C NMR (DMSO-d6): δ1.2, 121.9, 122.4, 124.3, 126.4, 128.7, 132.4, 135.1, 137.3, 151.5, 153.7, 162.7, 169.8, 201.8
MS (EI), m/e 316 (M+);
녹는점:154-156℃
실시예 4.
[1-(4- 클로로 - 벤조일 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -1-H-인돌-3-일]-아세트산 4- 티오카르바르바모일 - 페닐 에스테르( 또한 화합물 XIX이라 함)의 합성
Figure 112009003359474-pct00008
4- 티오카르바모일페닐 -2-[1-4- 클로로벤조일 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -인돌-3-일]-아세테이트 (5)의 합성
1 (인도메타신, 3 g, 8.38 mmol)이 디메틸포름아미드 60 ㎖에 용해된 용액에 하이드록시벤조트리아졸 (1.25 g, 9.22 mmol) 및 DDC 1.9 g, 9.22 mmol)을 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 4-하이드록시벤즈아미드 (4, 1.72 g, 12.6 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 교반하였다. 여과 후, 여과액은 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어진 오일상의 잔류물은 에틸아세테이트 용해시켰으며; 유기층을 염수, NaHCO3 5%, 구연산 10% 세척하여, 무수 MgSO4 에서 건조시키고 여과 및 용매를 증발시켰다. 조 생성물 5 는 실리카 겔 오픈 컬럼에 로딩하고, CH2Cl2/MeOH (9.5/0.5)로 용출시켜, 그로 부터 4-카르바모일페닐-2-[-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트 (5)를 얻었다 (479 mg, 12% 수율).
4- 티오카르바모일페닐 -2-[1-4- 클로로벤조일 )-5- 메톡시 -2- 메틸 -인돌-3-일]- 아세테이트 (6)의 합성
4-카르바모일페닐-2-[1-(4-클롤로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-인돌-3-일]-아세테이트, 5 (340 mg, 0.71 mmol) 및 Lawesson 시약(287 mg, 0.71 mmol)을 무수 벤젠 15 ml에 용해시켰다. 상기 반응은 60℃ 따뜻하게 하였으며, 4시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하였다; 조 잔유물은 178 mg의 조 화합물 6를 얻기 위해 실리카 겔 컬럼 (디클로로메탄/메틸알코올 9.5:0.5)에 의해 정제된다. 얻어진 화합물은 RP-HPLC 제법으로 2 개의 시스템: A: 100% 아세토니트릴/01% TFA, B: 100% H2O/0.1% TFA (선형기울기 10% A부터 80% A까지 30분 이상, 254 ㎚에서 UV 검출, 유량 30㎖/분) 에 따라 정제하고 순수 화합물 6 을 얻었다 (56 ㎎, 16% 수율).
1H NMR (CDCl3): δ 2.45 (s, 3H), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.88 (d, 2H).
13C NMR (DMSO-d6): δ 13.6, 30.8, 56.0, 101.5, 111.9, 112.0, 115.3, 121.7, 128.6, 129.4, , 130.8, 131.2, 131.4, 134.0, 136.8, 137.1, 139.7, 156.2, 157.9, 167.6, 169.8, 201.8
MS (EI), m/e 493 (M+);
녹는점: 224-226℃
실시예 5.
2-(6- 메톡시 -나프탈렌-2-일)-프로피온산 4- 티오카르바밀 - 페닐 에스테르(또한 혼합물 XX 라 함)의 합성
Figure 112009003359474-pct00009
4- 카르바모일페닐 2-(2- 메톡시 나프탈렌-6-일) 프로파노에이트 (5)의 합성
1 (나프록센, 4 g, 17.4 mmol)이 디메틸포름아미드 80 ㎖에 용해된 용액에 하이드록시벤조트리아졸 (2.59 g, 19.14 mmol) 및 DDC (2.59 g, 19.14 mmol)을 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 4-하이드록벤즈아미드 (4, 3.58 g, 26.1 mmol)를 첨가하고 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과액은 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 이렇게 얻 어진 오일상의 잔류물은 아세테이트에 용해시켰으며; 유기층은 염수, NaHCO3 5%, 구연산 10%로 세척하여, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 용매를 증발시켰다. 조 생성물 5는 실리카 겔 오픈 컬럼 상에 로딩하고 CH2Cl2/MeOH (9.5/0.5)로 용출시켜 그로부터 4-카르바모일페닐 2-(2-메톡시나프탈렌-6-일)-프로파노에이트 (5)를 얻었다 (1.91 g, 32 % 수율).
4- 티오카르바모일페닐 2-(2- 메톡시나프탈렌 -6-일) 프로파노에이트 (6)의 합성
4-카르바모일페닐 2-(2-메톡시나프탈렌-6-일)프로파노에이트, 5 (1.80 g, 4.34 mmol) 및 Lawesson 시약 (1.75 g, 4.34 mmol)을 무수 벤젠 130 ㎖에 용해시켰다. 상기 반응은 60℃로 따뜻하게 하였으며, 4시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하고; 조 잔류물은 순수 화합물 6 2.9 g을 얻기 위해 실리카겔 컬럼 (디클로로메탄/메틸알코올 9.75/0.25)으로 정제하였다. 얻어진 화합물은 실리카겔 오픈 컬럼 및 CH2Cl2/MeOH (9.5/0.5)로 용출시켜 정제하고 순수 화합물 6을 얻었다 (970 ㎎, 61% 수율).
1H NMR (DMSO-d6): δ1.59 (d, 3H), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.24 (dd, 1H), 7.06 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (s,1H) 7.85 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 9.47 and 9.84 (s, 2H, NH2).
13C NMR (DMSO-d6): δ19.1, 45.2, 55.9, 106.5, 119.6, 121.6, 126.6, 126.9, 128.0, 129.4, 129.9, 134.2, 135.6, 137.8, 153.4, 158.1, 173.3, 199.7.
MS (EI), m/e 366 (M+);
녹는점:196-198℃
실시예 6.
4- 티오카르바모일페닐 2-(4- 이소부틸페닐 ) 프로파노에이트의 합성
Figure 112009003359474-pct00010
1(이부프로펜, 3.87 g 18.8 mmol)이 디메틸포름아미드 80 ㎖에 용해된 용액에 하이드록시벤조트리아졸 (2.8 g, 20.7 mmol) 및 DDC (4.27 g, 20.7 mmol)를 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 4-하이드록시벤즈 아미드 (2, 3.9 g, 28 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 교반하였다. 여과 후, 여과액은 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어진 오일상의 잔류물은 에틸아세테이트에서 용해시켰으며; 유기층을 염수, NaHCO3 5%, 구연산 10% 로 세척하여, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 용매를 증발시켰다. 조 생성물 3은 실리카 겔 오픈 컬럼 상에 로딩하고 CH2Cl2/MeOH (9.5/0.5)로 용출시켜 그로부터 4-티오카르바모일페닐 2-(4-이소부틸페닐)프로파노에이트 (3)을 얻었다 (2.48g, 40% 수율).
4- 티오카르바모일페닐2 -(4- 이소부틸페닐 ) 프로파노에이트 (4)의 합성
4-카르바모일페닐 2-(4-이소부틸페닐)프로파노에이트, 3 (2.48 g, 7.62 mmol) 및 Lawesson 시약(3.1 g, 7.62 mmol)을 무수 벤젠 130 ㎖에 용해시켰다. 상기 반응은 60℃로 따뜻하게 하였으며 4시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하였다. 얻어진 화합물은 실리카 겔 오픈 컬럼에 놓여지고 CH2Cl2/MeOH (9.5/0.5)로 용출시켜 정제하고 순수 화합물 4를 얻었다 (1.45 g, 55% 수율).
1H NMR (DMSO-d6): δ0.84 (d, 6H), 1.48 (d, 3H), 1.79-1.82 (m, 1H), 2.42 (d, 2H), 4.05 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.28 (d,2H) 7.88 (d, 2H), 9.49and 9.87(s, 2H, NH2).
13C NMR (DMSO-d6): δ19.2, 22.9, 30.3, 44.9, 121.6, 127.9, 129.5, 130.0, 137.8, 138.0, 140.8, 153.3, 173.3, 199.6.
MS (EI), m/e 341 (M+);
녹는점: 121-123℃
실시예 7.
4- 티오카르바모일페닐 2-(4- 옥소페닐 )- 페닐 프로파노에이트의 합성
Figure 112009003359474-pct00011
4-카르바 모일페닐 2-(4- 옥소페닐 )- 페닐 프로파노에이트(3)의 합성
1 (케토프로펜, 3 g, 11.8 mmol)이 디메틸포름아미드 80 ml에 용해된 용액에 하이드록시 벤조트리아졸 (1.76 g, 13 mmol) 및 DDC (2.68 g, 13 mmol)을 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 4-하이드록시벤즈아미드 (2, 2.43 g, 17.7 mmol)을 첨가하고 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 교반하였다. 여과 후, 여과액은 감압하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 얻어진 오일상의 잔류물은 에틸아세테이트에 용해시켰으며; 유기층은 염수, NaHCO3 5%, 구연산 10%로 세척하여, 무수 MgSO4상에서 건조시키고,여과 및 용매를 증발시켰다. 조 생성물 3은 실 리카 겔 오픈 컬럼 상에 로딩하고, CH2Cl2/MeOH (9.5/0.5)로 용출시켰다. 그로부터 4-카르바모일페닐 2-(4-옥소페닐)-페닐 프로파노에이트(3)를 얻었다.(1.84 g, 42% 수율).
4- 티오카르바모일페닐 2-(4- 옥소페닐 )- 페닐 프로파노에이트(4)의 합성
4-카르바모일페닐 2-(4-옥소페닐)-페닐프로파노에이트(3)(1.84 g, 4.93 mmol) 및 Lawesson 시약(2 g, 4.93 mmol)을 무수 벤젠 100 ㎖에 용해시켰다. 상기 반응은 60℃로 따뜻하게 하였으며, 4시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하였다. 실리카 겔 오픈 컬럼 및 CH2Cl2/MeOH (9.5/0.5)로 용출시켜 정제하고 순수 화합물 4를 얻었다(0.45 g, 23% 수율).
1H NMR (DMSO-d6): δ1.53 (d, 3H), 4.25 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.54-7.73 (m, 9H), 7.90 (d,2H), 9. 51 and 9.88 (s, 2H, NH2).
13C NMR (DMSO-d6): δ19.2, 44.9, 121.6, 129.3, 129.5, 129.8, 130.3, 132.6, 133.5, 137.6, 137.9, , 138.1, 141.2, 153.3, 154.5, 156.1, 163.8, 172.9, 199.6.
MS (EI), m/e 390 (M+);
녹는점: 114-116℃
실시예 8.
4- 티오카르바모일페닐 2-(3- 플루오로 , 4- 페닐 ) 페닐 프로파노에이트의 합성
Figure 112009003359474-pct00012
4- 카르바모일페닐 2-(3- 플루오로 , 4- 페닐 ) 페닐 프로파노에이트(3)의 합성
1 (플루르비프로펜, 2 g, 8.2 mmol)이 디메틸포름아미드 80 ㎖에 용해된 용액에 하이드록시벤조트리아졸 (1.22 g, 9.02 mmo℃l) 및 DCC (1.86 g, 9.02 mmol)를 0℃에서 1 시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 4- 하이드록시벤즈아미드 (2, 1.7 g, 12. 2 mmol)을 첨가하고 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 교반하였다. 이렇게 얻어진 오일상의 잔류물은 에틸아세테이트에 용해시켰으며; 유기층은 염수, NaHCO3 5%, 구연산 10%로 세척하여 무수 MgSO4상에서 건조시켜고, 여과 및 용매를 증발시켰다. 조 생성물 3은 실리카 겔 오픈 컬럼 상에 로딩하고, CH2Cl2/MeOH (9.5/0.5)로 용출시켜 그로부터 4-카르바모일페닐 2-(3-플루오로, 4-페닐)페닐 프로파노에이트(3)를 얻었다(1.09 g, 37% 수율).
4- 티오카르바모일페닐 2-(3- 플루오로 , 4- 페닐 ) 페닐 프로파노에이트(4)의 합성
4-카르바모일페닐 2-(3-플루오로, 4-펜닐)페닐 프로파노에이트, 3 (1.09 g, 3 mmol) 및 Lawesson 시약 (1.21 g, 3 mmol)을 무수 벤젠 70ml에 용해시켰다. 상기 반응은 60℃로 따뜻하게 하였으며, 4시간 동안 교반하였다. 용매는 감압하에서 제거하였다.얻어진 화합물 실리카 겔 오픈 컬럼 및 CH2Cl2/MeOH (9.5/0.5)로 용출시켜 정제하고 순수 화합물 4를 얻었다 (0.35 g, 31%수율).
1H NMR (DMSO-d6): δ.55 (d, 3H), 4.21 (dd, 1H), 7.32-7.55 (m, 8H), 7.90 (d,2H), 9. 51 and 9.88 (s, 2H, NH2).
13C NMR (DMSO-d6): δ9.1, 44.7, 115.9, 116.2, 121.7, 124.8, 128.6, 129.3, 129.4, 129.5, 131.7, 135.8, 137.7, 142.6, 153.7, 158.3, 163.5, 173.1, 199.6.
MS (EI), m/e 380 (M+);
녹는점: 142-144℃
실시예 9.
4- 또는 5-아미노-2- 하이드록시 -벤조산 4- 티오카르바모일 - 페닐 에스테르(8) (또한 화합물 XXVII 라 함) 의 일반적인 합성 과정
Figure 112009003359474-pct00013
4- 또는 5- tert - 부톡시카보닐아미노 -2- 하이드록시 -벤조산(1)의 합성
4- 또는 5-아미노 살리실산(10.0 mmol)이 디옥산 25 ml 및 물 12.5 ml 용해된 용액에 티리에틸렌아민 (15.0 mmol) 및 디-tert-부틸-디카본에이트(15.0 ml)을 0℃에서 30분 동안 첨가하면서 교반하였다. 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 기계적으로 교반하였다. 용매의 증발 후, 3M HCl(15 mL)를 상기 잔류물에 넓게 떨어뜨려 첨가하였다. 잔류물은 여과, 세척 및 건조시켰다. 잔류물은 실리카 겔 오픈 컬럼 상에 로딩하고, CH2Cl2/MeOH (9.5/0.5)로 용출시켜 그로부터 4- 또는 5-tert- 부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-벤조산 (1)를 얻었다(80% 수율).
4- 또는 5- tert - 부톡시카보닐아미노 -2- tert - 부톡시 -벤조산(2)의 합성
화합물(1)(12.0 mmol), conc, 황산(H2SO4 ) (6.0 mmol), 및 DCM (100 mL) 은 실온에서 6시간 동안 이소부틸렌 가스(5 psi) 하에서 교반하였다. 상기 용액은 차가운 NaHCO3 10% (2 × 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조 및 증발시킨다. 1:1 MeOH/CCl4 400 mL에 상기 잔류물을 용해시키고, 300 mL 물로 세척 후 1:1 MeOH/water (2 × 200 mL)로 추출한다. 추출액은 Na2SO4로 건조 및 증발시켜 DCM/헥산으로 결정화시켜 흰색 침전물을 얻었다(83% 수율).
4-또는 5-아미노-2- 하이드록시 -벤조산 4- 티오카르바모일 - 페닐 에스테르(8)의 합성
4- 또는 5-tert-부톡시카보닐아미노-2-하이드록시-벤조산(2) (3.0 mmol)이 디메틸포름아미드에 50㎖에 용해된 용액에 하이드록시벤조트리아졸 (3.3 mmol) 및 DCC (3.3 mmol)을 0℃에서 1시간 동안 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에, 4-하이드록시-티오벤즈아미드 (3.0 mmol)을 0℃ 및 실온에서 72시간 동안 기계적으로 교반하면서 첨가하였다. 여과 후, 상기 여과액은 감압하에서 용매를 제거하였다. 이렇게 하여 얻어진 잔류물은 에틸아세테이트에서 용해시켰으며; 유기층은 염수로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 용매를 증발시켰다. 상기 조 중간생성물은 (7)은 40% TFA/디클로로메탄(CH2Cl2) 용액으로 처리하였다. 2시간 후 상기 용매를 조 잔류물로써 화합물(8)을 얻기 위해 제거하였다. 상기 잔여물은 실리카 겔 오픈 컬럼 상에 로딩하고 CH2Cl2/MeOH (8/2)로 용출시킨다. 그로부터 4- 또는 5-아미노-2-하이드록시-벤조산 4-티오카르바모일-페닐-에스테르 (8), 화학식 XXVII의 화합물 (8)을 얻었다(48% 수율).
실시예 10.
트리메부틴 티오카르바모일벤조에이트의 합성
3,4,5- 트리메톡시벤조산 2-(디메틸아미노)-2- 페닐부틸 에스테르 4- 티오카르바모일 벤조에이트 ( 트리부틴 티오카르바모일벤조에이트 )의 제조
Figure 112009003359474-pct00014
4-(티오카르바모일) 벤조산 (0.1 mol) 및 트리부틴의 혼합물에 (0.1 mol), 물 (200 mL)과 에틸 알콜(20 mL)을 첨가하고 그렇게 얻어진 부유액이 맑아질 때까지 실온에서 교반하였다. 그 후 상기 용액은 결빙 및 감압동결건조시켜 원하는 염을 얻었다(양적 수율).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ0.60 (t, 3H), 1.45-1.75 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.90-3.40 (m, 2H), 3.69 (s, 9H), 3.95 (m, 1H), 4.73 (dd, 2H), 7.01 (s, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.46 (d, 2H) 7.93 (dd, 4H), 9.65 (bs, 1H, NH), 10.05 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.07, 28.9, 56.5, 60.8, 64.5, 65.7, 107.1, 125.3, 127.4, 128.1, 128.6, 129.5, 129.7, 132.3, 141.8, 142.5, 148.5, 153.4, 154.8, 165.9, 169.4, 172.5, 188.6.
녹는점 66-68℃(섭씨).
4-( 티오카르바모일 )벤조산의 합성
Figure 112009003359474-pct00015
공지된 방법에 따라서 상기 화합물은 합성하였으며, 여기에 참고문헌으로 포함되었다(Fairfull, E. S., Lowe J. L., Peak D. A. J. Chem . Soc . 1952, 742).
4-( 티오카르바모일 )벤조산(2)의 합성
3g 의 4-시아노벤조산 1(20.4 mmol)이 피리딘에 40 ㎖에 용해된 용액에 트리에틸아민 (20.4 mmol) 2.1 mL을 첨가하였다. 건조 황화수소를 4시간 동안 연속 증기로 용액을 통과시켰다. 그 후 상기 혼합물은 물에 부었으며, 결정은 여과하여 모았다. 석유 에테르로 재결정하여 2.51g 의 순수 화합물 2을 얻었다(68% 수율).
MS (ESI), m/e 182.2 (M+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.92 (dd, 4H ), 9.68 (s, 1H, NH), 10.12 (s, 1H, NH), 13.25 (s, 1H, OH).
13C NMR (DMSO-d6): δ 127.3, 129. 6, 132.0, 148.5, 169.4, 188.6
녹는점: 296-298℃
실시예 11.
숙신산 2-{2-[8-(2,2-디메틸- 부티리록시 )-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -나프탈렌-1-일]-에틸}-6-옥소- 테트라하이드로 -피란-4-일 에스테르 4- 티오카르바모일 - 페닐 에스테르(3)(또한 화합물 I이라 함)의 합성
Figure 112009003359474-pct00016
숙신산 4- 카르바모일 - 페닐 에스테르 2-{2-[8-(2,2-디메틸 부티리록시 )-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8a- 헥 사하이드로-나프탈렌-1-일]-에틸}-6-옥소- 테트라하이드로 -피란-4-일 에스테르(2)의 합성
Figure 112009003359474-pct00017
디클로로메탄 3 ㎖에 심바스타틴(1) 420 mg (0.001 mole)을 용해시킨 용액에 숙신산무수물 110 mg 및 DMAP 10 mg으로 처리하였다. 36시간 후, EDCI 210 ㎎ (0.001 mole) 및 4-하이드록시-벤즈아미드 170 mg(0.0012 mole)을 교반 하에서 첨가하였다.
1시간 후에, 상기 용매는 감압 하에 제거하고 조 잔류물을 백색 고체의 형태로 화합물 2를 얻기 위해 실리카겔 컬럼을 디클로로메탄/메틸알코올(9.5/0.5)로 용출하여 정제하였다(350 mg; 55% 수유).
MS (EI), m/e 638 (M+);
1H NMR (DMSO) δ 0.831 (m, 6H, 2-Me), 1.075 (m, 9H, 3-Me), 1.53 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.27 (m, 5H), 2.52(d, 2H), 2.62(d, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.50 (bt, 1H), 5.77(dd, 1H), 5.96 (d, 1H); 7.08 (d, 2H), 7.87(d, 2H), 7.94 (bs, 2H).
숙신산 2-{2-[8-(2,2-디메틸- 부티리록시 )-2,6- 디메킬 -1,2,6,7,8,8a- 헥사하이 드로 -나프탈렌-1-일]-에틸}-6-옥소- 테트라하이드로 -피란-4-일 에스테르 4- 티오카르바모일 - 페닐 에스테르(3)의 합성
Figure 112009003359474-pct00018
숙신산 4-카르바모일-페닐 에스테르 2-{2-[8-(2,2-디메틸-부티리록시)-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-나프탈렌-1-일]-에틸}-6-옥소-테트라하이드로-피란-4-일 에스테르(2)(0.35 g, 0.0000548 mol) 및 Lawesson 시약 (0.221 g, 0.0000548 mol)을 무수 벤젠 30 ㎖에 용해시켰다. 반응은 50℃로 따뜻하게 하고 6시간 동안 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거시켰다. 조 잔류물은 35 mg의 순수 화합물 3을 얻기 위해 실리카겔 컬럼(디클로로메탄/메틸알코올 9.5/0.5)으로 정제하였다(10% 수율).
MS (EI), m/e 654 (M+);
1H NMR (DMSO) δ 0.831 (m, 6H, 2-Me), 1.075 (m, 9H, 3-Me), 1.53 (m, 6H), 1.97 (m, 2H), 2.27 (m, 5H), 2.52(d, 2H), 2.62(d, 2H), 3.68 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.50 (bt, 1H), 5.77(dd, 1H), 5.96 (d, 1H); 7.11(d, 2H), 7.9(d, 2H), 9.48(s, 1H), 9.86(s, 1H).
화합물의 실험
실시예 12.
5-아미노-2-(4- 티오카르바모일 - 페녹시카르보닐옥시 )-벤조산의 질병 활성 지표 및 MPO 활성 비교
2,4,6-트리니트로벤젠 술폰산(TNBS)을 마우스에게 결장내 투여하는 것에 의해 유도된 대장염의 표준 실험 동물 모델을 다음 실시예에 사용하였다. 상기 모델에 대한 상세한 설명은 공지되어 있고(Santucci et al. (2003)Gastroenterology 124: 1381-94), 여기에 참고문헌으로 포함되어 있다. 간단히 말하면, 6-8주 연령의 Balb/c 마우스에 TNBS를 30% 에탄올 0.1 mL 중 1.5 ㎎의 투여량으로 결장내 투여하였다. 이들 마우스를 임의로 다양한 치료 그룹으로 나누었다(그룹당 n = 6). 처음 1시간 후 및 5일간 12시간 마다 마우스에 경구로 매개제(1% 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC)), 5-ASA (메살라민) 단독 (100 ㎎/㎏), 4-하이드록시티오벤즈아미드 (도면에서 4-HTB로 표시됨) (100 ㎎/㎏), 5-아미노-2-(4-티오카르바모일-페녹시타르보닐옥시)-벤조산 (100 ㎎/㎏) (이하, 화합물 XXVII이라 함) 및 동몰량의 메살아민 (50 ㎎/㎏) 과 (4-HTB) (50 ㎎/㎏)를 처리하였다. *p<0.05 대 매개제-처리 그룹. 각 그룹은 적어도 5마리의 랫트로 구성되었다.
설사 및 대변 잠혈 존재 연구를 위해 마지막 날 마우스를 안락사 시키고(블 라인드로), 이들의 체중을 측정하였다. “질병 활성 점수”는 이들 데이터를 기초로 산출하였다(0 내지 4 척도, 상기 논문에 개략적으로 설명됨). 희생 후, 대장 시료는 골수세포형과산화효소(MPO) 활성을 측정하여 과립구 침투의 마커로 이용하였다. 모든 결과는 건강한 마우스에서 얻는 값과 비교하였다.
도 1은 화합물 XXVII가 메살라민 단독, 4-HTB 단독 또는 메살아민과 4-HTB 혼합과 비교하여 질병 증상의 감소가 거의 3배 효과적임을 나타낸다. 또한, 도 2는 화합물 XXVII가 염증 과립구 침투(감소된 MPO 활성)가 감소된 것처럼 유의적으로 염증을 감소시키는 것을 나타낸다.
실시예 13.
내장 통증 인지 랫트 모델에서 5-아미노-2-(4- 티오카르바모일 - 체녹시카르보 닐옥시)-벤조산 대 메살라민의 효과 비교
과민성 대장 증후군의 전-임상 모델인 내장통증 인지 랫트 모델을 이하 실시예에서 사용하였다. 랫트(웅성, 위스터종, 200-250 g, 찰스 리버스, 몬자, 이태리로부터 입수)를 플라스틱 우리에 넣고 오전 7.00시에 빛(lights)과 함께 12시간 주/야 주기가 제어되는 조건을 유지하였다. 수돗물과 표준 식사식은 자유로이 하였다. 실험 전, 랫트는 플렉시 글라스 우리에서 2-3일간 하루에 2-3시간을 보내도록 개별 훈련시켰다. 이로 인해 움직임이 제한되는 환경에 적응되도록 하였다. 직장결장 팽창(CRD) 기록 전에 12시간 동안 절식시켰다. 깨어있는 랫트에서 실험을 실시하였고 관찰자가 각 동물에 투여되는 약물을 알지 못하는 블라인드 방식으로 실시 하였다.
시험 당일, 랫트는 에테르 흡입과 함께 진정시키고 2 ㎝ 길이 라텍스 풍선을 항문 가장자리로부터 2 ㎝의 직장 내로 삽입하고 꼬리에서 고정시켰다. 풍선은 컴퓨터(PowerLab PC, A.D. Instruments, Milford, MA, USA)에 의해 직장 압력을 연속적으로 모니터링 하도록 이중-배럴 카눌라(double barreled cannula)를 통하여 압력 변환기 및 풍선의 확장/수축을 위한 주사기에 연결시켰다. 상기 랫트를 상승된 플렉시 글라스TM 플랫폼 상의 소형 우리(20×8×8 ㎝)에 넣고 깨어있게 하여 1시간을 적용하였다. 진정에서 회복 후, CRD 과정 및 행동 반응을 거쳐 동물을 시험하였다. 실험하기 전 밤에, 풍선을 팽창시켜 하룻밤 방치하여 라텍스를 신장시키고 풍선을 순응시켰다.
매 5분마다 20초간 CRD를 0.4 ml 증분으로 0.4 ml에서부터 1.6 ml의 물로 도포하였다. 결장 변수 및 인지의 정확한 측정값을 얻기 위해, 팽창은 각 강도로 2번 반복하고, 각 동물의 데이터는 분석을 위해 평균하였다. 각 동물은 CRD의 이중 세트를 거쳤다. CRD(0.4 mL-1.6 ml 물)의 첫번째 순서 후 20분, 복강 내로 약을 복용시키고(i.p.) CRD의 두번째 세트를 실시하였다. 제 1 및 제 2 세트의 CRD 동안 행동 반응을 평가하고 비교하였다.
CRD의 행동 반응은 반정량적 점수(semi-quantitative score, 1)를 이용한 복부 회피반사(abdominal withdrawal reflex, AWR)를 측정하여 산정하였다. AWR은 내장운동반사(visceromotor reflex)와 유사한 무의식운동반사(involuntary motor reflex)이지만, 후자와 비교하여, 부가적인 민감화(sensitization)를 유발할 수 있는 복구 근육 벽에 기록 전극과 와이어를 심기 위한 복부 수술을 필요로 하지 않는다는 점에서 큰 이점이 있다 (참조 Ness, TJ. and Gebhart, G. F. (1990) Pain 41: 167-234, 참고문헌으로 포함됨).
AWR의 측정은 상술한 Al-Chaer, E.D. et al. (2000) Gastroenterology 19: 1276-85에 기재된 바와 같이, 블라인드 관찰자에 의한 등급화된 CRD에 대한 동물 반응의 목측 관찰 및 행동 정도에 따른 AWR 점수의 배정으로 구성되고, 이때 등급 0은 CRD에 대한 행동 반응이 존재하지 않음을 의미하며, 등급 1은 자극 개시에 잠시 머리 움직임에 이어 부동으로 되는 것을 의미하고, 등급 2는 랫트가 플랫폼을 벗어나 복부를 들어올리지 않지만 복부근육의 중간 정도의 수축에 대응하며, 등급 3은 복부를 플랫폼으로부터 떨어지게 올리는 복부 근육의 강한 수축에 대응하고, 및 등급 4는 몸을 아치형으로 만들어서 복부를 들어 올리고 골반구조 및 음낭을 들어 올리는 심각한 수축에 상응한다.
상술한 내장 통증 인지 랫트 모델은 5-아미노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카르보닐옥시)-벤조산(화합물 XXVII)을 ATP-감응 K+(KATP) 채널의 억제제인 글리벤클라미드와 함께 또는 단독에 대한 통증 인지 점수와 비교하기 위해 사용되었다.
도 3은 매개제, 메살라민(100 ㎎/㎏), 및 화합물 XXVII(100 ㎎/㎏)로 처리한 랫트 그룹(그룹당 최소 5마리)에서 직장결장 팽창의 0.8 mL에 대한 반응에서 통증 인지 점수를 나타낸다. 메살라민이 아무런 유의적인 효과가 없는데 반해, 화합물 XXVII은 통증 인지가 유의적으로 감소하였다(*p<0.05 대 매개제-처리 그룹). 화합물 XXVII에 의한 통증 인지 감소는 글리벤클라미드 전처리가 매개체 또는 메살라민으로 처리된 그룹에서 통증 인지에 영향을 미치지 않은데 반해, 글리벤클라미드(10 ㎎/㎏ i.p. 30분 전)로 전처리함에 따라 반전하였고, 화합물 XXVII의 통각억제 활성이 ATP-감응 K+(KATP) 채널에 의한 것으로 사료된다. 도 4는 4-하이드록시티오벤즈아미드(4-HTB) 단독(100 ㎎/㎏)은 통증 인지에 유의적인 효과가 없음을 보여준다.
실시예 14.
5-아미노-2-(4- 티오카르바모일 - 페녹시카르보닐옥시 )-벤조산의 생체 내에서 맥관내피에 대한 백혈구 유착 효과
앞에서 자세하게 기재한 바와 같이(Wallace et al., (1993) Am . J. Physiol. 265: 993-998, 여기에 참고문헌으로 포함됨) 생체 현미경을 이용하여 백혈구 유착을 연구하였다. 펜토바르비탈 용액(60 ㎎/㎏ i.p.)으로 랫트를 마취시키고 복부 영역을 따라 절개하였다. 기관절개술을 실시하여 숨 쉬기를 편하게 하였다. 랫트를 바로 누운 자세로 놓고 장간막의 절편을 복부 절개를 통하여 잘래내었다. 상기 장간막을 광학적으로 투명한 시야의 대(pedestal) 위에 조심스럽게 놓고 조직의 2-㎠ 절편의 트랜스-조명을 허용하였다. 모든 노출 조직에는 식염수에 담겨진 거즈를 덮어서 탈수를 최소화하였다. 대(pedestal)의 온도는 37℃에서 유지하였고 장간막은 가온된 중탄산염-완충 식염수(pH 7.4)로 초관류(superfuse)시켰다. 생체 현미 경(Nikon L25/0.35) 및 a ×10 접안렌즈를 이용하여 장간막 미세순환을 관찰하였다. 20 내지 40 ㎛ 직경의 모세관후세정맥을 연구를 위해 선택하였다. 현미경(PanasonicTM 디지탈 5000) 상에 장착된 비디오 카메라는 영상을 모니터 위로 투영시키며 그 상은 비디오카세트 리코더를 이용하여 되돌림 분석에 대해 기록하였다. 장간막 미세순환 영상은 아스피린 투여하기 5 분전(기저)에 기록하고, 아스피린 투여(0-5회)할 때 및 60분 동안 매 15분마다 기록하였다. 백혈구 유착은, 백혈구가 혈관벽을 따라 30초 이상 정지상으로 유지하는 백혈구의 수에 대해 5분간에 걸쳐 용기의 비디오테이프 영상으로부터 블라인드 정량하였다(100 ㎛ 세정맥 길이당 표시). 랫트의 그룹(최소 각 5마리)은 아스피린 (또는 매개제) 투여하기 60분 전에 5-아미노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카르보닐옥시)-벤조산 (화합물 XXVII)(100 ㎎/㎏), 메살라민(50 ㎎/㎏), 또는 매개제로 전처리하였다. 이들 약물은 위내로 투여하였다. 일부 실험에서, 랫트는 이들 화합물을 투여하기 전에 글리벤클라미드(10 ㎎/㎏ i.p.) 또는 매개제로 30분간 처리하였다.
도 5는 실험 동안(60-65분) 최종 시간에 대한 백혈구 유착을 나타낸다. 상기 그래프는 아스피린-유도된 백혈구 유착을 억제하기 위한 화합물 XXVII의 능력을 나타내며, 백혈구 유착에 대해 상기 억제 효과를 반전하기 위한 글리벤클라미드 전처리의 능력을 나타낸다.
실시예 15.
5-아미노-2-(4- 티오카르바모일 - 페녹시카르보닐옥시 )-벤조산에 의한 H 2 S 생성
3개의 서로 다른 조건 하에서 H2S의 생성에 대하여, 2개의 화합물, 5-아미노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카르보닐옥시)-벤조산(화합물 XXVII)의 H2S 생성을 실험하였다. 구체적으로, 1 mM 농도의 L-시스테인, 4-HTB 및 5-아미노-2-(4-티오카르바모일-페녹시카르보닐옥시)-벤조산으로부터 1시간 내 발생된 H2S의 농도를 측정하였다. H2S 방출은 3개의 조건 하에서 시험했다: (ⅰ) 화합물이 완충액에 있는 경우, (ⅱ) 화합물이 간 균등질(liver homogenate)에 있는 경우, 및 (ⅲ) 화합물이 시스타티오닌-γ-리아제 (PAG = DL-프로파글리글리신; 2 mM)의 억제제의 효소 활성을 차단하는 H2S 합성 저해제와 함께 간 균등질에 존재하는 경우. 결과는 도 6에 나타내었다. *p<0.05는 매개제 그룹으로부터의 방출을 비교하였다. Ψp>0.05 대 ‘균등질’그룹 대응. H2S 생성에 대한 효소 능력은 앞서 기재한 것과 동일한 반응기를 이용하여 결정하였다(Khan et al. (1980) Microchem J. 25: 388-395, 여기에 참고문헌으로 포함됨). 분석반응 혼합물 2 ml를 반응기에 도입하였다. 이 혼합물은 1 mM L-시스테인(또는 화합물), 2 mM 피리독살 5'-포스페이트, 100 mM 인산 칼륨 완충액(pH = 7.4)을 함유하였다. 연속적인 질소 기류는 2M KOH, 1M 살리실산 및 0.22M 아스코르브산 pH 12.8[5]로 이루어진 설피드 산화방지제 완충액(SAOB) 용액 4 ml를 함유하는 제2 반응기로 설파이드산을 전달한다. 37℃에서 90분간 배양한 후, 10% 트리클로로아세트산 용액 1 ml를 상기 혼합물에 부가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물 중의 나머지 H2S는 37℃에서 60분간 배양하는 것에 의해 질소 기류를 경유하여 전달하였다. SAOB 용액 중의 설파이드 농도는 설파이드 민감성 전극(모델 9616 S2 -/Ag+ 전극, 오리온 리서치 제조, 미국 매사추세츠 비버리 소재)으로 측정하였다. 간 균질물에서 실험 화합물이 배양되는 연구를 위해, 적출한 간 100-150 ㎎을 얼음처럼 차가운 T-PER 단백질 추출기 1 ㎖에서 균질화 하였다. 균등질은 10% 농도(wt/vol)로 반응 혼합물에 첨가하였다.
효소 반응 전에, DL-프로파르글리글리세린 2 mM을 상기 간 균질물과 함께 37℃에서 5분간 배양하였다. Khan, S.U. Morris, G.F. and Hidiroglou, M.(1980) Rapid estimation of sulfide in rumen and blood with sulfide-specific ion electrode, Mircochem J. 25: 388-395, 여기에 참고문헌으로 포함됨.
도 6의 도시된 결과는, 화합물 XXVII가 다음의 탁월한 특징을 갖는 것을 제시한다:
1. 화합물 XXVII는 H2S를 자박적으로 방출하며(완충액에서), 이는 창자에서 국소 효과에 바람직하다.
2. H2S의 방출은 조직의 존재할 때 더 많다;
3. 화합물 XXVII로부터의 H2S 방출은 H2S의 내인성 합성을 위한 2개의 주요 효소(시스타티오닌 β-합성효소 및 시스타티오닌-λ-분해효소)의 독립적인 활성을 발생시킨다. 이는 화합물 XXVII로부터 H2S 생성에 대한 그들 효소(PAG; DL-프로파글리글리신)의 억제 효과 결여에 의해 나타난다. 대조적으로, L-시스테인으로부터의 H2S 방출은 PAG에 의해 현저하게 억제된다;
4. 화합물 XXVII으로부터 생성된 H2S의 농도는 1mM의 화합물이 사용되었을 때 10-20 uM 범위이다. 환자가 상기 약물의 통상적인 복용량으로 섭취한 후 결장 관내강에서 5 mM 농도까지 메살라민을 측정할 수 있다(Dig . Dis . Sci . 1989; 34: 573-578). H2S의 내인성 농도는 160 μM일 수 있다(Antioxid. Redox Signal. 2003; 5, 493501). 화합물 XXVII는 생리학적 범위 내의 농도에서 H2S을 방출하므로, H2S-관련 독성의 기회를 최소화한다.
실시예 16.
내장 통증 인지 랫트 모델에서, 트리메부틴 티오카르바모일벤조산 대 트리메 부틴 단독 및 티오카르바모일벤조산 단독의 효과 비교
실험은 상기 실시예 13과 동일하게 수행하되, 5마리 랫트 그룹을 각각 매개제, 트리메부틴 말레인산(10 ㎎/㎏), 또는 동몰량의 트리메부틴 티오카르바모일벤조산(화합물 III) 또는 티오카르바모일벤조산 단독으로 처리하였다.
도 7(a) 및 7(b)는 대장결장 팽창 대한 반응에서 내장 통증 감소에서 트리메 부틴 티오카르바모일벤조산이 트리메부틸 말레인산 또는 티오카르보마일벤조산 보다 더 효과적임을 보여준다.
따라서, 트리메부틴 티오카르바모일벤조산은 소화관의 다양한 염증 조건과 관련한 복부 통증을 치료하는데 뿐만 아니라, 증가된 내장 통각으로 특징되는(염증 동반 무관) 과민성대장증후군, 소화불량, 등과 같은 기능적인 위장관 장애에 유용하다.
실시예 17.
본 발명의 NSAID 화합물의 위장관 안정성
본 발명의 디클로페낙 유도체인 [2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르, 및 화합물 XVII의 랫트에서 그들의 위장관 안정성을 검토하였다. 특히, 위의 손상, 위의 PGE2 합성, 소장 궤양 및 적혈구 용적률을 측정하였다. 몸무게 175-200 g의 수컷 위스터종 랫트를 1% 카르복시메틸셀룰로오스 (매개제; 0.2 mL) 단독, 또는 상기 매개제에 용해한 다음 중 1종을 경구 투여하기 전 18시간 동안 절식시켰다: 디크로페낙 (20 ㎎/㎏), [2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XVII) (27.3 ㎎/㎏), 4-하이드록시티오벤즈아미드 (TNZ) (7.3 ㎎/㎏), 또는 디클로로페낙 플서스 TBZ. 화합물 XVII의 복용량은 디클로로페낙의 20 ㎎/㎏와 동몰(equimolar)로 하였다. 마찬가지로, TBZ의 복용량은 화합물 XVII와 동몰로 하였다.
랫트는 그룹당 5마리로 하였다. 실험 화합물의 투여 3시간 후에, 랫트를 안락사 시켜 위의 출혈성 손상 범위를 블라인드로 측정하였다(㎜). 위 손상 점수는 위에서 모든 병변의 길이를 합산하여 산출하였다. 우선, 도 8을 참조하면, 매개제또는 화합물 XVII 그룹에서 어떠한 위 손상도 보이지 않았다. 화합물 XVII은 디클로페낙보다 현저하게 적은 위 손상을 이끌어내었다. 더욱이, 만약 NSAID 모이어티 (디클로페낙)와 TBZ를 각각, 그러나 동시에 투여하였다면 위 보호효과는 관찰되지 않았다.
이러한 관찰은 직후의 블라인드 조직학 검사에서 확인되었다. 이전에 상세히 기술된 것처럼 (Wallace et al., Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity. Gastroenterology 1998; 115: 101-109, 여기에서 참고문헌으로 포함됨), 위 조직 시료 (100-200)는 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 합성의 측정을 위해 잘라내었다. 간단하게, 조직 시료는 30분 동안 가위로 잘게 다진 다음, 인산나트륨 완충액 (pH 7.4) 1 mL에 넣어 수욕조 (37℃)에서 20분간 진탕하였다. 그런 다음, 즉시 시료를 1분 동안 9,000 g로 원심분리하고, 상청액은 후에 특정 ELISA (Wallace et al., 1998)를 사용하는 PGE2 농도 측정을 위해 -80℃로 냉동시켰다.
도 9와 관련하여, 디클로페낙 (TBZ와 동시 또는 각각 투여), 화합물 XVII에서 위의 PGE2 합성의 양이 현저하게 감소되는 것으로 나타났고, COX-1 및/또는 COX-2의 억제를 의미한다. TBZ 단독은 매개제와 비교할 때 위의 PGE2 합성을 감소시키지 않았다. 따라서, 도 1에 도시된 바와 같이 화합물 XVII로 처리한 랫트에서 위 손상의 결여는 위의 프로스타글란딘 합성을 억제하기 위한 이러한 약물의 능력 변화에 기인하지 않았다. 위의 PGE2 합성의 억제는 거의 완전하고, 디클로페낙의 동몰 복용량이었다.
도 10은 본 발명의 두 개의 나프록센 유도체인 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온산 4-티오카르바밀-페닐 에스테르(화합물 XX)이 나플록센보다 현저하게 적은 손상을 나타내는 것을 보여준다. 이러한 실험은 도 8에 나타난 바와 같이 정확하게 동일한 방법으로 수행되었다. 나프록센, 화합물 XX은 각각 60 μmol/㎏의 복용량으로 경구 투여하였으며, 위손상은 3시간 후에 블라인드로 평가하였다. 위손상은 화합물 XX으로 처리한 랫트 어느 것에서도 발견되지 않았다. 각 그룹은 5마리의 랫트로 구성되었다. 이러한 관찰은 직후의 블라인드 조직학 검사에서 확인되었다.
COX-1의 억제는 동일 랫트를 사용하여 측정하였다. 이전에 기술된 것처럼 (Wallace et al., Gastroenterology 1998), 주머니에서 삼출물을 채취한 후 바로 각 랫트의 하대 정맥으로부터 피 1 mL를 뽑았으며, 응고되도록 유리관에 넣고 45분간 방치하였다. 그런 다음 시료는 3분 동안 9,000 g로 원심분리하고, 상청액은 특정 ELISA를 사용하는 트롬복산 B2 농도 측정을 위해 -80℃로 냉동시켰다. 도 11에 도시된 바와 같이, 나프록센, 화합물 XX 모두 현저하게 (*p<0.05) 매개제 처리 그룹과 비교하여 COX-1 활성을 억제하였다.
실시예 18.
[2-(2,6- 디클로로 - 페닐아미노 )- 페닐 ]-아세트산 4- 티오카르바모일 - 페닐 에스테르에 의한 사이클로옥시게나제 -2( COX -2) 및 사이클로옥시게나제 -1( COX -1)의 억제
생체 내에서 COX-2의 억제는 종래 기술된 방법을 변형한 것을 사용하여 측정하였다 (Wallace et al., Limited anti-inflammatory efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition in carrageenan-airpouch inflammation. Br J Pharmacol 1999; 126:1200-1204, 여기에서 참고문헌으로 포함됨). 간단하게, 피하 주머니는 며칠 이상 공기의 주입을 반복함으로써 재현하였다. 한번 확립되면, 주머니의 염증은 1% 지모산 1 mL의 주입에 의해 유도될 수 있다. 이는 주머니 내 프로스타글란딘 E2 (PGE2)에서 큰 증가를 유도하며, COX-2로부터 거의 배타적으로 유도되는 것으로 보여진다. 각 5마리 랫트의 그룹은 매개제(1% 카르복시메틸셀룰로오스), 디클로페낙(3 ㎎/㎏), 또는 [2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르 화합물 XVII (4.1 ㎎/㎏)와 함께 카라기난 주입 30분 전에 경구 처리하였다. 다른 5마리 랫트 그룹에게는 매개제와 함께, 그러나 지모산 보다는 0.9% 멸균식염수를 주머니 내로 주입하였다.
도 12에서 볼 수 있는 바와 같이, 디클로페낙, 화합물 XVII로 전처리하는 것은 지모산의 주입에 대응하여 생산된 주머니 내 PGE2의 농도를 현저하게 감소시켰다. *p<0.05 대 매개체 + 지모산으로 처리한 그룹. 이러한 결과는 양 화합물이 현저하게 COX-2를 저해하는 것을 나타낸다. 대조적으로, TBZ 단독은 어느 것도 COX-2 활성에 현저하게 영향을 미치지 않았다.
COX-1의 억제 또한 동일한 랫트 및 도 11에 기술한 것과 동일한 방법을 사용하여 측정하였다. 도 13에 도시한 바와 같이, 디클로페낙 및 화합물 XVII 각각 전혈 트롬복산 합성을 억제하였고, 80% 이상 COX-1을 통해서 발생하였다. 대조적으로, TBZ는 어느 것도 COX-1 활성에 현저하게 영향을 미치지 않았다.
실시예 19.
생체 내에서 위 손상, COX -1 및 COX -2의 활성에 대한 NSAID 유도체 효과
화합물 번호의 항염증 효과 (COX-2 및 COX-1 저해) 및 위 안정성을 상술한 측정법을 이용하여 비교하였다. 결과는 표 1에 요약하였다. 모든 모(母)NSAIDs는 현저한 위 손상을 초래한다. 그러나, 본 발명의 TBZ 유도체는 모약과 비교할 때 개선된 위 안정성을 보였다. 이는 또한 표 1에 나타내었으며, TBZ 유도체는 모약과 비교할 때 COX-1 및/또는 COX-2 저해 능력을 유지하거나 실질적으로 증가시켰다.
생체 내 위 손상, COX-1 및 COX-2 활성에 대한 NSAID 유도체 효과
화합물 NSAID 모이어티 복용량(μmol/㎏) 위손상 COX-1 저해 COX-2 저해
XVII 디클로페낙 30 ↓ ↔ ↔
XX 나프록센 60 ↓ ↔ ↑
XIX 인도메타신 30 ↓ ↑ ↔
정의
↑: 모약에 대하여 통계학상으로 유의적인 증가 (p<0.05)
↓: 모약에 대하여 통계학상으로 유의적인 감소 (p<0.05)
↔: 모약에 대해 유의적인 변화 없음
실시예 20.
염증에 대한 본 발명의 화합물의 효과
[2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XVII)와 디플로페낙의 항염증효과를 상술한 카라기난 뒷발 부종 모델을 사용하여 측정하였다 (Wallace et al., Gastroenterology 1998). 수컷, 체중 175-200 g의 위스터종 랫트에게 실험 화합물을 발바닥밑을 통해 1% 람다 카라기난 100 ul를 주사하기 30분 이전에 경구로 제공하였다. 족 부피는 카라기난 주사 전 및 이후 5시간 동안 1시간 간격으로 하여 우고 바실 하이드로체적유량계(Ugo Basile hydroplethylsmometer)를 사용하여 측정하였다. 5마리의 랫트로 구성된 각 그룹은 디클로페낙을 1, 3 또는 10 ㎎/㎏의 복용량으로, 혹은 화합물 XVII를 디클로페낙 3 ㎎/㎏와 동몰량으로 처리하였다.
도 14에 도시된 바와 같이, 티클로페낙 복용-의존적으로 카라기난의 발바닥밑 주사로 유도한 족 부종을 감소시켰다. 디클로페낙 3 ㎎/㎏와 동몰량으로 제공한 화합물 XVII는 광범위하게 족 부종을 감소시켰다. 실로, 족 부종에서 화합물 XVII의 효과는 디클로페낙 10 ㎎/㎏의 복용량과 비교될 만하다. 화합물 XVII은 디클로페낙과 동일한 범위로 프로스타글란딘 합성을 저해하기 때문에, 족 부종 모델에서의 본 발명의 신규 화합물의 증가된 활성은 이들 화합물의 다른 속성과 가장 유사한 관련이 있다. 황화수소 공여체(donor)가 현저하게 랫트에서의 카라기난-유도 족 부종을 감소시킬 수 있는 것은 종래 증명되었고 (Zanardo et al., Hydrogen sulphide is an endogenous modulator of leukocyte-mediated inflammation. FASEB J 2006; 20: 2118-2120, 여기에서 참고문헌으로 포함됨), 따라서, 이론적으로 설명되지는 않지만, 화합물 XVII으로부터의 H2S 방출은 디클로페낙과 비교하여 증가된 항염증효과를 설명한 것과 동일하다.
이론적으로 설명되지는 않지만, 염증 모델에서 본 발명의 화합물의 몇몇 추가적인 활성이 증가된 COX-2 활성 억제에 기여할 수 있는 것 또한 가능하다. 매개제, 나프록센, 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온산 4-티오카르바밀-페닐 에스테르(화합물 XX)의 효과를 (도 12에 기술된 것처럼) 랫트 공기 주머니 모델에서 비교하였다. 각 그룹은 5마리 랫트로 구성하였다. 나프록센, 화합물 XX는 60 μmol/㎏ 복용량으로 투여하였다. 도 15에 도시된 바와 같이, 나프록센 및 화합물 XX 모두 현저하게 COX-2 활성을 억제하였다. 매개제로 처리한 그룹과 비교하여 (*p<0.05, **p<0.01).
이론적으로 설명되지는 않지만, 염증 모델에서 본 발명의 화합물의 몇몇 추가적인 활성이 증가된 COX-1 활성 억제에 기여할 수 있는 것 또한 가능하다. 매개체, 인도메타신, 및 [1-(4-클로로-벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1-H-인돌-3-일]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XIX)의 시험관 내 인간 전혈 크롬복산 B2 합성에 대한 효과를 비교하였다. 건강한 지원자로부터 얻은 혈액의 부분 표본 (0.5 mL)을 메탄올 10 ul 단독, 또는 최종 농도를 0.1, 0.3, 1 또는 3 μM 으로 한 실험 약물 중 하나를 포함하는 유리관에 첨가하였다. 관은 수욕조 (37℃)에서 가볍게 45분간 진탕한 후, 10분 동안 원심분리하였다 (1,000 ×g). 각 시료에서의 트롬복산 B2의 농도는 도 11에 도시된 고찰에서와 같이, 특정 ELISA를 사용하여 결정하였다. 도 16에 도시된 바와 같이, 인도메타신과 화합물 XIX 모두는 매개체 처리 그룹과 비교하여 COX-1 활성의 저해가 농도-의존적으로 생산되었다. 그러나, 1 및 3 μM의 농도에서, 화합물 XIX는, 인도메타신에 의해 생산된 것보다 보다 현저하게 더 우수한 COX-1 활성 감소를 연출하였다.
실시예 21.
본 발명의 NSAID 유도체의 맥관내피에 대한 백혈구 유착
맥관내피에 대한 백혈구 유착은 염증 반응에서 초기 행사이며, 혈전형성에 기여한다. 황화수소 공여체는 아스피린 또는 전염증성(pro-inflammatory) 트리펩티드, fMLP에 의해 유도된 백혈구 유착을 감소시키는 것이 개시되어 있다 (Zanardo et al., FASEB J 2006; 20: 2118-2120). 백혈구 유착에 대한 본 발명의 몇몇 NSAIDs 유도체들의 효과는 자나르도 등의 방법 (Zanardo et al. FASEB J 2006; 20: 2118-2120)에 따라 랫트에서 생체 현미경검사법을 이용하여 평가하였다.
간단하게, 마취된 랫트에서 모세관후 창자간막 세정맥을 광학 현미경 하에서 관찰하였다. 5분 동안의 기초 기록 후, 하기 표 2에 나열한 실험 화합물 중 하나를 30 μmol/㎏의 복용량으로 위내로 투여하되, 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피온산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르(화합물 XX)는 60 μmol/㎏의 복용량으로 투여하였다. 모든 실험 화합물은 1% 카르복시메틸셀룰로오스를 매개제로 하여 조제하였다. 백혈구 유착 변화는 현미경에 장착된 비디오카메라를 가지고 기록하였으며, 유착된 백형구의 수량은 비디오테이프 영상을 평가하는 블라인드 방식에 따라 수행하였다. 각 그룹은 5 마리 수컷, 150-175g 무게의 위스터종 랫트로 구성하였다. 백혈구는 30초 또는 이상 고정이 유지되면 유착으로 간주하였다 (하기의 결과는 평균±SEM으로 표현됨). 실험의 끝에는, 위를 절개하여 해부현미경 하에서 위 손상 유무를 관찰하였다.
맥관내피에 대한 백혈구 유착
유착된 백혈구 수
(100 ㎛ 혈관 길이당)		 위 손상의 발생 퍼센트
매개제(1%) 2.0±0.2 0
아스피린 7.1±0.4* 80
화합물 XVI 2.3±0.3 0
디플로페낙 8.6±0.6* 100
화합물 XVII 2.8±0.5 20
루미라콕시브 9.3±1.0* 0
화합물 XVIII 2.3±0.4 0
인도메타신 14.4±0.7* 100
화합물 XIX 3.0±0.4 0
나프록센 10.2±0.4* 100
화합물 XX 2.3±0.5 0
*p<0.05 대 매개체 처리 그룹 (ANOVA 및 Dunett의 다중 비교 테스트)
표 2에서 볼 수 있듯이, 본 발명의 아스피린의 TBZ 유도체인 화합물 XVI는, 아스피린 단독과 비교할 때 100 ㎛ 혈관 길이당 유착된 백혈구 수를 현저하게 감소시켰다. 게다가, 화합물 XVI는 아스피린 단독과 비교할 때 위 손상의 발생 퍼센트를 현저하게 감소시켰다. 유사하게, 표 2에서 또한 본 발명의 디클로페낙의 TBZ 유도체인 화합물 XVII는 디플로페낙 단독과 비교했을 때 100 ㎛ 혈관 길이당 유착된 백혈구 수를 현저하게 감소시켰고, 위 손상의 발생 퍼센트를 현저하게 감소시킨 것이 증명되었다. 마찬가지로, 표 2에서 또한 본 발명의 나프록센의 TBZ 유도체인 화합물 XX가, 나프록센 단독과 비교했을 때 100 ㎛ 혈관 길이당 유착된 백혈구 수를 현저하게 감소시켰고, 위 손상의 발생 퍼센트를 현저하게 감소시킨 것이 증명되었다.
흥미있게, 루미라콕시브의 TBZ 유도체, 감소된 위 부작용을 갖는 COX-2 선택적 억제제인 화합물 XVII는 위 손상의 발생수가 전혀 나타나지 않았으나, 루미라콕시브 단독과 비교할 때 100 ㎛ 혈관 길이당 유착된 백혈구 수를 현저하게 감소시켰다. 따라서, COX-2 선택적 NSAIDs에 공유결합된 TBZ는 역시 이러한 COX-2 억제제의 심장혈관 부작용을 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 NSAID 유도체들은 백혈구 유착을 감소시킴으로써 NSAID의 심장혈관 부작용을 감소시키는 결과를 가져온다.
실시예 22.
위궤양 치유에서의 본 발명의 화합물의 효과
COX-2에 대한 그들의 선택성을 포함하는 NSAIDs는 종종 선재 위궤양의 치유를 저해한다(Stadler et al., Diclofenac delays healing of gastroduodenal mucosal lesions . Double - blind , placebo -controlled endoscopic study in healthy volunteers. Digestive Diseases and Sciences 1991; 36: 594-600). 본 발명의 두 화합물(화합물 XVII 및 화합물 XX)의 효과를 결정하기 위해서, 궤양 치유에서, 각각 디플로페낙과 나프록센을 비교한 것처럼, 랫트를 그들의 위궤양을 유도한 후 이들 약물로 처리하였다. 위궤양은 엘리엇 등의 방법(A nitric oxide - releasing nonsteroidal anti -inflammatory drug accelerates gastric ulcer healing in rats . Gastroenterology 1995; 109: 524-530)에 따라, 아세트산을 장막에 도포하여 유도하였다. 개시 3일 후에, 5마리 랫트 각 그룹을 1일 2회, 경구로, 매개제, 디클로페낙, (30 μmol/㎏), 화합물 XVII(30 μmol/㎏), 나프록센(60 μmol/㎏) 또는 화합물 XX (60 μmol/㎏)으로 처리하였다. 이러한 처리 4일 후, 랫트를 안락사 시켜, 위를 잘라내고 사진촬영 하였다. 궤양의 면적 (㎟)은 랫트가 받은 처리를 모르게 면적을 측정하여 결정하였다. 위궤양(즉, 약물 처리 착수 이전에) 유도 3일 후에 안락사 시킨 5마리 랫트의 서브그룹에서, 궤양의 평균 표면적은 24±2 ㎟ 이었다. 도 17에 예시된 바와 같이, 매개체, 디클로페낙 또는 나프록센으로 처리된 랫트는 유사한 치유 정도를 나타내었다. 그러나, 화합물 XVII 또는 화합물 XX로 처리한 랫트는 현저하게 높은 치유를 나타내었다 (*p<0.05 각각 디클로페낙 및 나프록센과 비교). 이러한 TBZ 단독으로 처리한 매개체-처리 그룹과 비교하여 위궤양 치유에 현저한 영향을 미치지 않았다.
실시예 23.
혈압에 대한 본 발명의 화합물의 효과
COX-2에 대한 그들의 선택성을 포함하는 NSAIDs는, 선재하는 고혈압을 악화시킬 수 있고, 몇몇 항고혈압 투약의 효과를 간섭할 수 있다(Whelton, A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti -inflammatory drugs : physiologic foundations and clinical implications. Am. J. Med. 1999; 106 (5B): 13S-24S). 본 발명의 나프록센 유도체인 화합물 XX의 혈압에 대한 효과를 결정하기 위하여, 나프록센 단독과 비교한 것처럼, 먼저 고혈압을 유도시킨 후 복강 내로 이들 약물을 랫트에게 공급하였다. 랫트에게는 리베이로 등(Ribeiro et al.)의 방법에 따라 식수와 실험 기간 이전에 7일 동안 Nω-니트로-L-아르기닌 메틸에스테르 (400 ㎎/L)를 함께 공급하였다 (Chronic inhibition of nitric oxide synthesis : A new model or arterial hypertension. Hypertension 1992; 20: 298-303). 랫트 (그룹당 5 내지 8마리)는 할로탄으로 안락사 시키고, 혈압 측정을 위해 목동맥에 관을 삽입하여 도표에 연속적으로 기록하였다. 적어도 15분 동안 안정된 혈압 측정 후, 나프록센 또는 화합물 XX 중 하나를 60 μmol/㎏에서 큰 환약으로 복강 내 주사하였다. 혈압의 변화는 주사 후 60분간 기록하였다. 평균 기초 혈압은 150±6 ㎜Hg 이었다. 도 18에는 나프록센이 수축기 혈압에서 엄청난 증가를 야기하는 것을 예시하였다. 대조적으로, 화합물 XX는 매개체 처리 그룹과 비교하여 수축기 혈압을 증가시키지 않았으며, 혈압의 변화는 각각 디클로페낙 및 나프록센으로 유도된 것보다 현저하게 낮았다.
실시예 24.
플라즈마 H 2 S 농도 측정
시험관 내에서 [2-(2,6-디클로로-페닐아미노)-페닐]-아세트산 4-티오카르바모일-페닐 에스테르, 화합물 XVII, 및 TBZ로 유도된 H2S 방출을 비교하기 위하여, 적출한 간 100-150 ㎎을 얼음처럼 차가운 T-PER 단백질 추출기 1 ㎖에서 균질화 하였다. 밀봉된 3구 반응기에 얼음처럼 차가운 0.1 N NaOH 250 ㎕를 반응 혼합물 2 ml를 도입하였다. 상기 혼합물은 PEG에 용해한 1 mM 화합물 XVII 또는 1 mM TBZ 및 100 mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4)가 포함되었다. 배양기는 10% (w/v) 간 균등질 및 2 mM 피리독살 5′-인산염의 존재 유무에 따라 전달하였다. 연속적인 질소 증기는 가스유입구 모세관을 경유하여 혼합물을 통해 통과시켰다. 연속적인 질소 증기는 가스유입구 모세관(gas-inlet capillary)을 경유하여 혼합물을 통해 통과시켰다. 반응기를 37℃로 유지하고, H2S 추출은 10% 트리클로로아세트산 용액 1 ㎖를 도입하여 시작하였다. 질소 증기는 다른 반응기에 황산(sulfide acid)을 연결기를 냉각하여 이동시켰으며, pH 12.8에서 2 M KOH, 1 M 살리실산 및 0.22 M 아스코르브산으로 이루어진 황 항산화 완충액 (sulfide anti-oxidant buffer; SAOB) 2 ㎖에서 버블링하였다. 30분 후 SAOB 용액을 제거하고, 황 감응 전극 (sulfide sensitive electrode; Model 9616 S2 -/Ag+ electrode, Orion Research, Beverly, MA, USA)으로 황 농도를 측정하여 H2S로 표시하였다 (Ubuka, 2002; Khan et al., 1980). 반응은 얼음 욕조(ice bath)에서 37℃ 수욕조로 관을 이동시킴으로써 시작하였다. 상술한 바와 같이, 질소 증기는 SAOB 2 ㎖를 포함하는 제2 반응기에 황산을 이동시켰다. 37℃에서 90분간 배양 후, 50% 트리클로로아세트산 용액 1 ㎖를 혼합물에 가하고 반응을 종결시켰다. 혼합물 내에 남아있는 H2S는 37℃에서 또 다시 30분간 배양함으로써 질소 증기를 경유하여 밖으로 배출하였다. SAOB 용액 내의 황 농도는 상기 황 감응 전극으로 측정하였다(Ubuka, 2002; Khan et al., 1980).
도 19에 도시한 바와 같이, 완충액에서 화합물 XVII의 배양은 TBZ의 동일량보다 H2S를 현저하게 보다 많이 방출하는 결과를 나타내었다. 마찬가지로, 간 균등질과 배양했을 때 TBZ 보다 화합물 XVII로부터 더 많이 H2S가 방출되었다.
실시예 25.
사람 혈소판 응집 (시험관 내)에 대한 숙신산 2-{2-[8-2,2-디메틸- 부티리록시 )-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-나프탈렌-1-일]-에틸}-6-옥소- 테트라하이드로 -피란-4-일 에스테르 4- 티오카르바모일 - 페닐 에스테르(화합물 I) 및 심바스 타틴의 효과
이전에 상세히 기술된 것처럼 혈소판 풍부 혈장(PRP)을 제조하였다(Ma L, Elliott SN, Cirino G, Buret A, Ignarro LJ, Wallace JL. Platelets modulate gastric ulcer healing through release of endostatin and VEGF. Proc Natl Acad Sci USA 98: 6470-6475, 여기에 참고문헌으로 포함됨). PRP 내 혈소판 농도는 테로드 완충액(pH 7.4)으로 희석하여 mL당 1 × 108이 되도록 조정하였다. 혈소판의 부분 표본 (400 μL)은 유리 큐벳으로 옮겨 크로노로그 혈소판 응집측정기(ChronoLog Platelet Aggregometer)에 삽입하였다. 큐벳에 아데노신 이인산(ADP)의 첨가에 대한 반응에서 응집은 5분 간격으로 모니터링 하였다. ADP에 대한 농도 반응 곡선을 먼저 작도하고, 그 다음 ADP 생성 70-80% 최대응집 농도를 모든 다음의 연구에 사용하였다. PRP의 현탁액은 심바스타틴 또는 화합물 I을 다양한 농도(3-30μM)로, 또는 매개제(메탄올)를 37℃에서 10분간 선배양(pre-incubate)하였다. ADP에 대한 응집 반응은 그리고 나서 평가하였다. 실험은 각 약물의 각 농도에 대해 4-6회 반복하였다.
도 20은 화합물 사람 혈소판의 ADP-유도된 응집에서 심바스타틴 및 화합물 I의 효과를 나타낸다. 심바스타틴은 화합물 I이 3, 10 및 30 μM에서 유의적인 혈소판 응집 감소를 나타내는데 반해, 오로지 30 μM의 농도에서만 혈소판 응집이 감소되었다(별표는 대응하는 매개제-처리 그룹과 비교함에 따른 혈소판 응집의 유의적인 감소를 나타낸다; p<0.05).
실시예 26.
사람 혈소판 cAMP (시험관 내)에 대한 화합물 I 및 심바스타틴 효과
혈소판 풍부 혈장(PRP)은 상기와 같이 제조하였다. PRP 부분 표본 400 μL를 비선택적 포스포디에스테르가수분해효소인 IBMX(이소부틸-1-메틸크산틴; 0.05 mM)이 포함된 유리관에 넣었다. 2분 후, 매개제(메탄올) 또는 다양한 농도(3-100μM) 심바스타틴 또는 화합물 I을 관에 첨가하였다. 가조절(positive-control)에 따라, 혈소판의 몇몇 부분 표본은 아데닐레이트 사이클라제의 자극제로 알려진 포르스콜린(forskolin, 10μM)으로 처리하였다. 10분 후, PRP의 시료들은 9000 g에서 2분간 원심분리하고, 상청액은 버렸다. 침전물(pellet)은 완충액에서 재현탁하여, 2분 동안 초음파로 분쇄하고, 그런 다음 cAMP 농도를 특정 효소면역측정법(Cayman Chemical Co., Ann Arbor, MI, USA)을 사용하여 결정하였다. 실험은 각 약물의 각 농도에 대해 4-6회 반복하였다.
도 21은 사람 혈소판 cAMP 농도에 대한 심바스타틴 및 화합물 I의 효과를 나타낸다. 점선은 포르스콜린으로 처리된 혈소판에서 cAMP 농도를 가르킨다. 화합물 Idl 10, 30 및 100μM의 농도에서 혈소판 cAMP를 유효하게 증가시키는 원인인데 반해 심바스타틴을 오직 최고 농도(100μM)에서 혈소판 cAMP를 유의적으로 증가시켰다(별표는 대응하는 매개제-처리 그룹과 비교함에 따른 혈소판 응집의 유의적인 감소를 나타낸다; p<0.05).

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기의 일반식으로 표현되는 화합물 또는 그들의 염인 화합물로서,
    A-Y-X (화학식1)
    여기에서 A 는 심바스타틴, 로바스타틴, 및 메바스타틴으로 이루어진 군에서 선택되는 항고지혈증 약제(antihyperlipidemic drug)이고, Y 는
    Figure 712014004920516-pct00048
    또는 0(zero)로 구성된 군에서 선택되며, X는
    Figure 712014004920516-pct00049
    또는
    Figure 712014004920516-pct00050
    이고, Y 가 0일 경우, 상기 화합물은 A 및 X의 염일 수 있고, 상기 화합물은 숙신산 2-{2-[8-(2,2-디메틸-부티리록시)-2,6-디메틸-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드로-나프탈렌-1-일]-에틸}-6-옥소-테트라하이드로-피란-4-일 에스테르 4-티오카르바모일-페닐 에스테르인, 상기 화합물.
  6. 삭제
  7. 삭제
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