ES2437223T3 - Derivados de sulfuro de hidrógeno de fármacos antiinflamatorios no esteroideos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula: B-C(O)O-X (Fórmula II) en la que B-C(O)O- es un AINE que tiene un grupo carboxilo libre seleccionado del grupo que consiste en: **Fórmula**
Description
Derivados de sulfuro de hidrogeno de farmacos antiinflamatorios no esteroideos.
La presente invencion se refiere a derivados de farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que tienen mejores propiedades antiinflamatorias utiles en el tratamiento de la inflamacion, del dolor y de la fiebre. Mas particularmente, los AINE se obtienen con un resto liberador de sulfuro de hidrogeno (H2S) para producir nuevos compuestos antiinflamatorios que tienen menos efectos secundarios.
Los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se usan ampliamente para el tratamiento de diversas afecciones asociadas con dolor, fiebre e inflamacion, incluyendo osteoartritis, artritis reumatoide, gota y espondilitis anquilosante. Tambien se usan ampliamente para tratar el dolor agudo asociado con lesiones y procedimientos quirurgicos (incluidos procedimientos dentales) y dolores de cabeza. En gran medida se cree que los efectos beneficiosos de los AINE son atribuibles a su capacidad para suprimir la sintesis de prostaglandinas inhibiendo la ciclooxigenasa 1 (COX) y la ciclooxigenasa 2 (COX-2).
No obstante, el uso prolongad de AINE esta limitado significativamente por su capacidad para producir lesiones clinicamente significativas en el tracto gastrointestinal (Wallace, J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years. Gastroenterology. 1997; 112:1000-1016). Los inhibidores selectivos de la COX-2 se han visto como un avance en los AINE convencionales, ya que parecian producir menos danos gastrointestinales. No obstante, se han planteado problemas sobre la toxicidad cardiovascular de estos farmacos y posiblemente tambien con respecto a los AINE convencionales (Grosser et al., Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006; 116: 4-15).
Se sabe bien que los AINE estimulan la adherencia de los leucocitos y reducen el flujo sanguineo de la mucosa gastrica y estas acciones son importantes contribuyentes a la patogenia del dano gastrointestinal inducido por AINE (Wallace, 1997). La induccion de la adherencia de los leucocitos por los AINE no selectivos y selectivos de la COX-2 tambien puede contribuir a complicaciones cardiovasculares de estos farmacos.
Recientemente se ha observado que el sulfuro de hidrogeno (H2S) ejerce actividades antiinflamatorias y analgesicas. El H2S es una sustancia endogena producida en muchos tejidos y que afecta a muchas funciones (Wang, Two's company, three's a crowd: can H2S be the third endogenous gaseous transmitter? FASEB J 2002; 16: 1792-1798). Tambien se ha observado que es un vasodilatador y puede suprimir la adherencia leucocitaria al endotelio vascular (Wang, 2002; Fiorucci et al., Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by antiinflammatory nonsteroidal drugs. Gastroenterology. 2005; 129: 1210-1224). Ademas, Fiorucci et al. (2005) han demostrado que el pretratamiento con un donante de H2S puede disminuir la gravedad del dano gastrico inducido por AINE en ratas.
Sorprendentemente, los inventores han demostrado en la presente solicitud que la actividad antiinflamatoria de diversos AINE se ve potenciada significativamente cuando estan unidos a o se forman sales de AINE con un resto liberador de H2S. Ademas, se ha demostrado que estos derivados de AINE tienen menos efectos secundarios. En concreto, los inventores han demostrado que los derivados de AINE tienen de la presente invencion tienen una o mas de las caracteristicas adicionales siguientes: (1) producen menos dano gastrointestinal que los AINE convencionales; (2) aceleran la curacion de las ulceras gastricas preexistentes y (3) provocan significativamente menos incremento de la presion arterial sistemica que los AINE convencionales. Ademas, los derivados de AINE de la presente invencion reducen la adherencia leucocitaria al endotelio vascular, lo que puede contribuir a menos danos gastrointestinales y a menos efectos secundarios cardiovasculares.
El documento WO 2006/066894 divulga determinados derivados no liberadores de acido acetilsalicilico.
En un aspecto de la presente invencion se proporcionan derivados de AINE, comprendiendo dichos derivados un resto liberador de H2S que esta unido covalentemente a un AINE o forma una sal con un AINE. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invencion exhiben actividad antiinflamatoria potenciada en un modelo de edema de pata inducido con carragenina en ratas cuando se comparo con el AINE solo, el resto liberador de H2S solo y la combinacion de AINE y resto liberador de H2S administrados por separado pero de forma concomitante. Ademas, los derivados de AINE de la presente invencion producen un modesto incremento de vida corta de las concentraciones plasmaticas de H2S. Sin desear quedar ligado a teoria alguna, el incremento de corta vida de las concentraciones plasmaticas de H2S, todavia dentro del intervalo fisiologico, puede contribuir a su mayor actividad antiinflamatoria.
Sorprendentemente, los compuestos de la presente invencion tambien pueden exhibir una mayor capacidad para suprimir la actividad ciclooxigenasa 2 (COX-2) y/o de ciclooxigenasa 1 (COX-1) cuando se compara con sus respectivos homologos de AINE no derivados. Dicha mayor capacidad para suprimir la COX-2 y/o la COX-1 tambien puede contribuir al incremento de la actividad antiinflamatoria observada. Ademas, los compuestos de la presente invencion que tienen una mayor inhibicion de la COX-1 mostraron una supresion significativa de la produccion de tromboxano B2 en plaquetas, que puede contribuir a reducir la toxicidad cardiovascular.
Ademas, los compuestos de la presente invencion exhiben menos efectos secundarios que sus respectivos homolo
5 gos derivados. Por ejemplo, algunos compuestos indujeron sorprendentemente menos lesiones gastricas que el AINE solo, a pesar de que los compuestos suprimian marcadamente la sintesis gastrica de prostaglandinas. Aunque se observa seguridad gastrica con estos derivados de AINE liberadores de H2S, no se da el caso su el AINE y el resto liberador de H2S se administran a las ratas por separado pero de forma concomitante. Sin desear quedar ligado a teoria alguna, se demostro que los compuestos de la presente invencion reducian la adherencia leucocitaria al
10 endotelio vascular, que puede contribuir a su seguridad gastrica. Ademas, la menor adherencia leucocitaria al endotelio vascular puede reducir los efectos secundarios cardiovasculares que con frecuencia se observan con el uso prolongado de AINE.
Ademas, los compuestos de la presente invencion indujeron, sorprendentemente, significativamente menos incremento de la presion arterial sistolica cuando se administraron a ratas con hipertension de lo que se observo cuando
15 se administraron AINE convencionales. Una menor propension a la hipertension arterial puede reducir los efectos secundarios cardiovasculares que con frecuencia se observan con el uso prolongado de AINE.
De acuerdo con la presente invencion se proporcionan compuestos nuevos de la siguiente formula general:
B-C(O)O-X (Formula II)
en la que B-C(O)O- es un AINE que tiene un grupo carboxilo libre seleccionado del grupo que consiste en: y
Compuestos preferidos son los de las formulas siguientes:
Ester 4-tiocarbamoilfenilo de acido 2-acetoxibenzoico (XVI), Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido [2-(2,6-diclorofenilamino)-fenil-acetico (XVII),
2-(4-oxofenil)-fenil-propanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (XXX),
2-(2-fluoro-4-bifenilil)propanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (XXXI),
Las sales farmaceuticas aceptables de los compuestos de la presente invencion, tales como, por ejemplo, las sales con metales alcalinos y metales alcalinos terreos, aminas no toxicas y aminoacidos tambien forman parte de la presente invencion. Sales preferidas de los compuestos de la presente invencion son las sales con arginina y agmatina.
10 Tambien se incluyen las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.
Los AINE de la presente invencion derivan con el resto liberador de H2S 4-hidroxitiobenzamida (en lo sucesivo en el presente documento TBZ). Los derivados de TBZ mostraron consistentemente mejor actividad antiinflamatoria global y menos efectos secundarios en comparacion con los derivados de 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (ADT-OH). Sorprendentemente, los derivados de TBZ generaron significativamente mas H2S que los derivados de ADT-OH, que
15 pueden contribuir al incremento de la actividad antiinflamatoria y a la reduccion de los efectos secundarios.
Ademas, los derivados de TBZ conservaban la capacidad para inhibir las COX-1/COX-2 de un modo mas consistente que los derivados de ADT-OH. De hecho, muchos derivados de TBZ realmente mostraron un incremento de la inhibicion de la COX-1 o inhibicion de la COX-2 o ambos. Ademas, el compuesto XX (naproxeno-derivado de TBZ) fue significativamente mejor en la inhibicion de la sintesis del tromboxano B2 que el ADT-OH equivalente. El com
20 puesto V (naproxeno-ADT-OH) y el compuesto XIX (indometacina-derivado de TBZ) fuedon significativamente mejores en la inhibicion de la sintesis del tromboxano B2 que el ADT-OH equivalente, el compuesto IV (indometacinaderivado de ADT-OH). La inhibicion potenciada de tromboxano B2 puede contribuir a la seguridad cardiovascular de los presentes derivados.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar como se ilustra en el esquema 2 siguiente:
25 Esquema 1 (Comparativo)
El esquema 1 se muestra a continuacion como ejemplo de la sintesis de 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenilo (Compuesto II)
Primero se disuelve un AINE que tiene un grupo carboxilo libre (o un AINE con carboxi sustituido), por ejemplo diclofenaco (1) en dimetilformamida y se anaden hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). A esta mezcla se anaden un resto liberador de sulfuro de hidrogeno, tal como 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (ADT-OH) (2), en condiciones adecuadas para formar los compuestos de la invencion tales como 4(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3il)fenil 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato (3). Se entiende que otros restos liberadores de sulfuro de hidrogeno se pueden usar con este esquema, tal como 4-hidroxifenilisotiocianato (denominado en el presente documento HPI).
Esquema 2
El esquema 2 se muestra a continuacion como ejemplo de la sintesis de ester 4-tiocarbamoilfenilo de acido [2-(2,6dicloro-fenilamino)-fenil]acetico (Compuesto XVII) En el esquema se usa reactivo de Lawesson para anadir un grupo azufre al resto liberador de sulfuro de hidrogeno despues de unirse covalentemente al AINE.
Primero se disuelve un AINE que tiene un grupo carboxilo libre, diclofenaco (1) en dimetilformamida y se anaden hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC). A esta mezcla se anade el precursor liberador de sulfuro de hidrogeno 4-hidroxibenzamida en condiciones adecuadas para formar un precursor (p. ej., 2-2(2-(2,6diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-carbamoilfenilo (2)) de un compuesto de la presente invencion, cuyo precursor carece de un azufre. Un compuesto adecuado que puede anadir un grupo azufre, como el reactivo de Lawesson, se anade para formar un compuesto de la presente invencion (p. ej., ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido [2-(2,6-diclorofenilamino)-fenil]-acetico (3).
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica de los compuestos de la presente invencion y un excipiente o vehiculo farmaceuticamente aceptable, en particular uno para usar en el tratamiento de una afeccion inflamatoria del tracto GI.
Los compuestos de la presente invencion serian utiles para, entre otros, el tratamiento de la inflamacion en un sujeto y para el tratamiento de otros trastornos asociados con inflamacion, por ejemplo como un analgesico, en el tratamiento del dolor y los dolores de cabeza o como antipiretico para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion serian utiles para tratar la artritis, incluyendo, entre otras, la artritis reumatoide, las espondiloartropatias, la artritis gotosa, la osteoartritis, el lupus eritematoso sistemico y la artritis juvenil. Estos compuestos de la invencion serian utiles en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales, tendinitis, bursitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis, y de inflamacion postoperatoria, incluyendo cirugia oftalmica tal como la cirugia de cataratas y cirugia de refraccion. Los compuestos de la invencion tambien serian utiles para tratar afecciones gastrointestinales, tales como enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, sindrome del intestino irritable y colitis ulcerosa, y para la prevencion o tratamiento del cancer, tal como cancer colorrectal. Los compuestos de la invencion serian utiles en el tratamiento de la inflamacion en enfermedades tales como enfermedades vasculares, dolores de cabeza por migrana, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplasica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, fiebre reumatica, diabetes de tipo U, enfermedad de la union neuromuscular, incluyendo miastenia gravis, enfermedad de la sustancia blanca incluida la esclerosis multiple, sarcoidosis, sindrome nefrotico, sindrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, inflamacion tras lesion, isquemia miocardica y similares. Los compuestos tambien serian utiles en el tratamiento de enfermedades oftalmicas, tales como retinitis, retinopatias, uveitis, fotofobia ocular y lesion aguda en el tejido ocular. Los compuestos tambien serian utiles en el tratamiento de inflamacion pulmonar, tal como la asociada con infecciones virales y fibrosis quistica. Los compuestos tambien serian utiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invencion son utiles como agentes antiinflamatorios, tal como para el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios daninos. Estos compuestos tambien serian utiles en el tratamiento de la rinitis alergica, el sindrome de dificultad respiratoria, el sindrome del shock endotoxico, aterosclerosis y danos en el sistema nervioso central causados por ictus, isquemia y traumatismos. Los compuestos tambien serian utiles en el tratamiento del dolor, sin estar limitado al dolor postoperatorio, el dolor dental, el dolor muscular y el dolor por cancer. Ademas de ser utiles para el tratamiento en seres humanos, estos compuestos tambien son utiles para el tratamiento de mamiferos, incluidos caballos, perros, gatos, ratas, ratones, ovejas, cerdos etc.
Dependiendo de la afeccion o enfermedad especifica a tratar, los compuestos de la presente invencion se puedes administrar a los sujetos a cualquier dosis segura y terapeuticamente eficaz adecuada, como se determinara facilmente en la experiencia en la tecnica. Estos compuestos se administran, mas deseablemente, en dosis que varian de aproximadamente 1 a aproximadamente 2.000 mg al dia en una dosis o en dosis divididas, aunque necesariamente se produciran variaciones dependiendo del peso y la afeccion del sujeto que se va a tratar y de la via de administracion concreta elegida. Se entiende que las dosis se veran afectadas por el AINE concreto usado para formar los compuestos de la presente invencion. No obstante, un nivel de dosis que esta en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente entre aproximadamente 5 y 90 mg/kg y, mas preferentemente, entre aproximadamente 5 y 50 mg/kg, es mas deseable. No obstante, se pueden producir variaciones dependiendo del peso y las afecciones de las personas a tratar y sus respuestas individuales a dicho medicamento, asi como del tipo de formulacion farmaceutica elegida y el periodo e intervalo de tiempo durante el cual se lleva a cabo dicha administracion. En algunos casos, niveles de dosis inferiores al limite inferior del intervalo mencionado en lo que antecede pueden ser mas que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis incluso mayores sin causar ningun efecto secundario danino, siempre que dichas dosis grandes se dividan primero en varias dosis pequenas para administrar a lo largo del dia.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en forma de cualquier formulacion farmaceutica, cuya naturaleza dependera de la via de administracion. Estas composiciones farmaceuticas se pueden preparar mediante procedimientos convencionales usando excipientes o vehiculos farmaceuticamente aceptables compatibles. Ejemplos de dichas composiciones incluyen capsulas, comprimidos, parches transdermicos, pastillas, trociscos, pulverizaciones, jarabes, polvos, granulados, geles, elixires, supositorios y similares, para la preparacion de soluciones extemporaneas, preparaciones inyectables, rectales, nasales, oculares, vaginales etc. Una via de administracion preferida es la via oral y rectal.
Para administracion oral, se pueden usar comprimidos que contienen excipientes, tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sodico, carbonato calcico, fosfato dicalcico y glicina junto con varios disgregantes tales como almidon (preferentemente almidon de maiz, patata o tapioca), acido alginico y determinados silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulacion tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arabiga. Adicionalmente, se pueden usar agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sodico talco con el fin de formar comprimidos. Las composiciones solidas de un tipo similar tambien se pueden usar como cargas en capsulas de gelatina, materiales preferidos a este respecto tambien incluyen lactosa o azucar de leche asi como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administracion oral, el ingrediente activo se puede combinar con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspension junto con dichos diluyentes, tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos.
La forma de dosificacion se puede disenar para la liberacion inmediata, liberacion controlada, liberacion extendida, liberacion retardada o liberacion dirigida. Los expertos en la tecnica conocen las definiciones de estos terminos. Ademas, el perfil de liberacion de la forma de dosificacion se puede realizar mediante una composicion de mezclas polimericas, una composicion de matriz recubierta, una composicion multiparticulada, una composicion multiparticulada revestida, una composicion basada en una resina de intercambio ionico, una composicion basada en osmosis o una composicion polimerica biodegradable. Sin desear quedar ligado a teoria alguna, se cree que la liberacion se puede realizar a traves de difusion favorable, difusion, erosion, intercambio ionico, osmosis favorables o combinaciones de los mismos.
Para administracion parenteral se puede usar una solucion de un compuesto activo en aceite de sesamo de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deberan tamponar adecuadamente (preferentemente a un pH mayor de 8), en caso necesario, y el diluyente liquido se hace primero isotonico. Las soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyeccion intravenosa., La preparacion de todas estas soluciones en condiciones esteriles se realiza facilmente mediante tecnicas farmaceuticas estandar bien conocidas para los expertos en la tecnica.
Los ejemplos siguientes describen adicionalmente, y permiten que un experto en la tecnica prepare y use, la invencion. No obstante, debera apreciarse que estas realizaciones son para fines ilustrativos de la presente invencion y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invencion como se define en las reivindicaciones.
La Figura 1 ilustra la puntuacion de danos gastricos medidos en ratas tratadas con vehiculo, diclofenaco y dos derivados de diclofenaco, compuesto II (comparativo) y compuesto XVII (de la presente invencion).
La Figura 2 ilustra la cantidad de prostaglandina E2 (PGE2) gastrica producida en ratas tratadas con vehiculo, diclofenaco, compuesto II y compuesto XVII.
La Figura 3 ilustra la puntuacion de danos gastricos medidos en ratas tratadas con vehiculo, naproxeno y dos derivados de naproxeno, compuesto V (comparativo) y compuesto XX (de la presente invencion).
La Figura 2 ilustra la cantidad de sintesis de tromboxano B2 en sangre de las ratas de la figura 3.
La Figura 5 ilustra la longitud total de la ulceracion en el intestino delgado en ratas tratadas con vehiculo, diclofenaco y compuesto II.
La Figura 6 ilustra el hematocrito en porcentaje en ratas antes y despues de ser tratadas con vehiculo, diclofenaco y compuesto II.
La Figura 7 ilustra la cantidad de exudado de PGE2 en la bolsa subcutanea de ratas usando el ensayo de saco aereo de rata cuando se tratan con vehiculo, diclofenaco, compuesto II y compuesto XVII.
La Figura 8 ilustra la cantidad de tromboxano B2 (TXB2) en sangre entera de las ratas de la figura 7.
La Figura 9 ilustra la inhibicion del incremento del volumen de la pata en ratas tratadas con vehiculo, diclofenaco y compuesto II.
La Figura 10 ilustra la inhibicion del incremento del volumen de la pata en ratas tratadas con vehiculo, diclofenaco y compuesto XVII.
La Figura 11 ilustra la cantidad de exudado de PGE2 en la bolsa subcutanea de ratas usando el ensayo de saco aereo de rata cuando se tratan con vehiculo, naproxeno, compuesto V y compuesto XX.
La Figura 12 ilustra la sintesis de tromboxano (ng/ml) por la sangre humana (in vitro) como funcion de la concentracion de indometacina, compuesto IV (comparativo) y compuesto XIX.
La Figura 13 ilustra el area de superficie en mm2 de las ulceras gastricas en ratas tras el tratamiento diario durante una semana con vehiculo, diclofenaco, compuesto XVII, naproxeno y compuesto XX.
La Figura 14 ilustra el incremento de la presion arterial sistolica (mm Hg) en ratas tratadas con vehiculo, diclofenaco, compuesto II, naproxeno y compuesto XVII.
La Figura 15 ilustra la concentracion de sulfuro de hidrogeno en plasma cuando en ratas tratadas con 50 Imol/kg por via oral del compuesto II.
La Figura 16 ilustra la cantidad de sulfuro de hidrogeno generado por el compuesto II y el compuesto XVII cuando se incuba en tampon y en homogeneizado hepatico.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Se realizo cromatografia en capa fina en 50 placas de gel de silice Macherey-Nagel con indicador fluorescente y las placas se visualizaron con luz UV (254 nm). Para la cromatografia en columna se uso Kieselgel 60. Todos los reactivos sinteticos se adquirieron en Aldrich-Sigma Chemical Company y se usaron sin purificar. Los disolventes eran reactivos de grado analitico o de mayor pureza y se usaron segun se suministraron. Se uso un evaporador rotatorio Buchl R-114 para la eliminacion de los disolventes al vacio. Las estructuras se verificaron espectroscopicamente mediante RMN de 1H y RMN de 13C. Los espectros se registraron en un instrumento Varian Mercury Plus 400. Los desplazamientos quimicos se denominan Me4Si como patron interno. Los espectros de masas de los productos sintetizados se realizaron en un espectrometro de masas Applied Biosystem API 2000. El punto de ebullicion se realizo en un instrumento Buchi B-540. La pureza del compuesto final se determino mediante RP-HPLC. La columna se conecto a un inyector Rheodyne modelo 7725, un sistema Waters 600 HPLC, un detector de absorbancia ajustable Waters 486 fijado a 215-235 nm y un registrador de graficos Waters 746. Los compuestos sintetizados dieron analisis elementales satisfactorios, analisis que solo se indican con los simbolos de los elementos, los resultados estan en ± 0,4 % de los valores teoricos.
Sintesis de ester 4-(5-tioxo-5H-[1,2Jditiol-3-il)-fenilo de acido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenilJ-acetico (Compuesto //)
Anetol (31 g, 0,21 mol) y azufre (44,8 g, 1,40 mol) se calentaron en N,N-dimetilformamida (250 ml) durante 8 horas; despues de eliminar el disolvente, el residuo era casi completamente soluble en tolueno. Un intento de extraer los
10 licores de tolueno con hidroxido sodico acuoso 2N dio un precipitado solido naranja (8,5 g; p.f. mas de 300 °C). Este producto se disolvio en agua en ebullicion y despues de anadir acido clorhidrico dio 2 como un precipitado naranja (6,2 g, rendimiento del 13 % ) P.f. 188 - 189 °C.
RMN de 1H (DMSO-d6, 5); 6,86 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 10,51 (s, -OH); EM (ESI), m/z 225 (M-).
Sintesis de ester 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenilo de acido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acetico (3)
15 A la solucion de 1 (diclofenaco, 890 mg, 3,0 mmol) en 50 ml de N,N-dimetilformamida se anadio hidroxibenzotriazol (445 mg, 3,3 mmol) y DCC (680 mg, 3,3 mmol) con agitacion a 0 °C durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (2; 678 mg, 3 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 3 h a temperatura ambiente. Despues de filtrar, el filtrado se evaporo a presion reducida y el residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo, se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 anhidro,se filtro y se evaporo
20 el disolvente. El producto bruto 3 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9/1), del cual se obtuvo ester 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenilo de acido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acetico (1,1 g, rendimiento del 74 % ).
RMN 1H (DMSO-d6): 5 4,12 (s, 2H), 6,21 (d, 1 H), 6,87 (t, 1 H), 7,14 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,22 (t, 1 H), 7,34 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,80 (s, 1 H), 7,97 (d, 2H);
25 RMN de 13C (DMSO-d6): 5 37,4, 116,1, 121,0, 122,3, 123,5, 123,7, 127,0, 128,7, 129,3, 129,8, 132,0, 132,2, 136,4, 137,7, 143,8, 154,2, 170,3, 173,3, 213,2,
EM (ESI) m/e 504 (M+);
P.f.: 83 - 86 °C.
EJEMPLO 2
Sintesis de ester 4-tiocarbamoil-fenilo de (acido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenilJ-acetico (Compuesto XV//)
5 Sintesis de 4-carbamoilfenil-2-[2-(2,6-diclorofenilamino)fenil]acetato (5)
A la solucion de 1 (diclofenaco, 890 mg, 3,0 mmol) en 50 ml de N,N-dimetilformamida, se anadio hidroxibenzotriazol (445 mg, 3,3 mmol) y DCC (680 mg, 3,3 mmol) con agitacion a 0 °C durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio 4-hidroxibenzamida (4; 616 mg, 4,5 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 3 h a temperatura ambiente. Despues de filtrar, el filtrado se evaporo a presion reducida y el residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en
10 cloroformo, se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 anhidro,sefiltro yse evaporoel disolvente. El producto bruto 5 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9/1), del cual se obtuvo 4-carbamoilfenil 2-(2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acetico (5) (212 mg, rendimiento del 17 % ).
Sintesis de ester 4-tiocarbamoil-fenilo de (acido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acetico (6)
2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-carbamoilfenilo (5, 480 mg, 1,14 mmol) y el reactivo de Lawesson (460
15 mg, 1,14 mmol) se disolvieron en 20 ml de benceno anhidro. La reaccion se calento hasta 50 DC y se agito durante 6 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo crudo se purifico mediante cromatografia en columna en gel de silice (diclorometano/alcohol metilico 9,5/0,5) para dar el compuesto puro 6 (446 mg, rendimiento del 91 %).
RMN de 1H (CDCl3): 5 4,07 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,67 (s, 1 H), 6,98 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,19 (d, 1 H), 7,28 (t, 1H), 20 7,33 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,97 (d, 2H);
RMN de 13C (DMSO-d6): 538,8, 118,8, 121,8, 122,6, 123,7, 124,4, 128,7, 129,1, 129,6, 131,2, 137,2, 137,8, 142,9, 153,5, 170,5, 193,2, 201,7
EM (ESI) m/e 431 (M+);
P.f.: 170 - 172 °C.
25 EJEMPLO 3 (comparativo)
A la solucion de 1 (lumiracoxib, , 600 mg, 2,03 mmol) en 40 ml de N,N-dimetilformamida, se anadio hidroxibenzotriazol (301 mg, 2,23 mmol) y DCC (459 mg, 2,23 mmol) con agitacion a 0° durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (2; 504 mg, 3 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 3 h a temperatura ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo, se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 anhidro,se filtro y se evaporo el disolvente. El producto bruto 3 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9/1), del cual se obtuvo 2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil]-acetato de 4-(5-tioxo5H-[-1,2]ditiol-3-il)-fenilo (3) (299 mg, rendimiento del 37 % ).
RMN de 1H (DMSO): 5 2,32 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 6,41 (s, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 6,95 (d, 2H), 7,14 (d, 1 H), 7,19 (d, 2H), 7,39 (s, 1 H), 7,66 (d, 2H);
RMN de 13C (DMSO): 520,8, 38,7, 115,2, 119,2, 122,5, 123,2, 124,0, 126,1, 127,2, 129,3, 130,3, 131,7, 132,2, 133,6, 136,4, 140,3, 153,7, 154,4, 156,8, 170,3, 171,6, 215,7
EM (ESI) m/e 503 (M+);
P.f.: 131 - 133 °C.
EJEMPLO 4
Sintesis de 2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil) acetato de 4-tiocarbamoilfenilo (compuesto XV///))
Sintesis de 2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil) acetato de 4-carbamoilfenilo (5)
A la solucion de 1 (lumiracoxib, 223 mg, 0,75 mmol) en 15 ml de N,N-dimetilformamida, se anadio hidroxibenzotriazol (111 mg, 0,825 mmol) y DCC (170 mg, 0,825 mmol) con agitacion a 0° durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio hidroxibenzamida (4; 154 mg, 3 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 3 h a temperatura ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en cloroformo, se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 anhidro, se filtro y se evaporo el disolvente. El producto bruto 5 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9/1), del cual se obtuvo 2-(2-(2-cloro--6-fluorofenilamino)-5-metilfenil]-acetato de 4-carbamoilfenilo (5) (111 mg, rendimiento del 35 %).
Sintesis de 2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil) acetato de 4-tiocarbamoilfenilo (6)
El 2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil) acetato de 4-carbamoilfenilo (5, 110 mg, 0,27 mmol) y el reactivo de Lawesson (109 mg, 0,27 mmol) se disolvieron en 15 ml de benceno anhidro. La reaccion se calento hasta 60 DC y se agito durante 3 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo crudo se purifico mediante cromatografia en columna en gel de silice (diclorometano/alcohol metilico 9,5/0,5) para dar el compuesto puro 6 (59 mg, rendimiento del 51 %).
RMN de 1H (CDCl3): 5 2,32 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,70 (d, 1 H), 6,92 (t, 1 H), 7,01 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,62 (s, NH), 7,84 (d, 2H);
RMN de 13C (DMSO-d6): 520,8, 30,7, 115,1, 119,2, 122,0, 122,3, 124,1, 124,9, 126,1, 128,2, 129,2, 132,3, 134,8, 138,6, 140,9, 153,7, 154,6, 156,2, 170,4, 201,7
EM (ESI) m/e 429 (M+); P.f.: 120 - 122 °C. EJEMPLO 5 (comparativo)
Esquema 1
Sintesis de 2-acetoxibenzoato de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenilo (3)
A la solucion de 1 (acido acetilsalicilico, 416 mg, 2,31 mmol) en 40 ml de N,N-dimetilformamida, se anadio hidroxibenzotriazol (343 mg, 2,54 mmol) y DCC (523 mg, 2,54 mmol) con agitacion a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de 10 reaccion se anadio 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (2; 574 mg, 2,54 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 3 h a temperatura ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo, se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 anhidro,se filtro y se evaporo el disolvente. El producto bruto 3 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con eter etilico/eter de petroleo (1/1), del cual se obtuvo 2-acetoxibenzoato de 4-(5-tioxo-5H-1,2
15 ditiol-3-il)fenilo (3)(354 mg, rendimiento del 40 % ).
RMN de 1H (DMSO-d6): 5 2,32 (s, 3H), 7,20 (d, 1 H), 7,33 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,67 (t, 1 H), 7,73 (d, 2H), 8,21 (d, 1 H)
RMN de 13C (DMSO-d6): 521,3, 122,1, 123,4, 124,4, 126,6, 128,6, 129,7, 132,4, 135,4, 136,4, 151,6, 153,7, 162,6, 169,8, 171,9, 215,7
20 EM (ESI) m/e 389 (M+);
P.f.: 120 - 122 °C.
EJEMPLO 6
Sintesis de ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido2-acetoxi-benzoico (Compuesto XV/)
Sintesis de 4-carbamoilfenil-2-acetoxibenzoato (5)
A la solucion de 1 (acido acetilsalicilico, 500 mg, 2,77 mmol) en 15 ml de N,N-dimetilformamida, se anadio hidroxibenzotriazol (412 mg, 3,05 mmol) y DCC (628 mg, 3,05 mmol) con agitacion a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio hidroxibenzamida (4; 418 mg, 3,05 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 3 h a temperatura
ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en cloroformo, se lavo la capa organica con salmuera, se seco en MgSO4 anhidro, se filtro y se evaporo el disolvente. El producto bruto 5 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9/1), del cual se obtuvo 2-acetoxibenzoato de 4-carbamoilfenilo (5) (410 mg, rendimiento del 47 %).
Sintesis de 2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil) acetato de 4-tiocarbamoilfenilo (6)
El 2-acetoxibenzoato de 4-carbamoilfenilo, 5 (410 mg, 1,37 mmol) y el reactivo de Lawesson (554 mg, 1,137 mmol) se disolvieron en 35 ml de benceno anhidro. La reaccion se calento hasta 60 DC y se agito durante 3 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo crudo se purifico mediante cromatografia en columna en gel de silice (diclorometano/alcohol metilico 9,5/0,5) para dar el compuesto crudo 6. El compuesto obtenido se purifico mediante HPLC-RP preparativa llevado a cabo mediante dos sistemas de disolventes. A: 100 % de acetonitrilo en 0,1 % de TFA, B: 100 % de H2O en 0,1 % de TFA (gradiente lineal de 10 % de A a 60 % de A en 35 min, deteccion UV a 254 nm, caudal 30 ml/min) dando el compuesto puro 6 (324 mg, rendimiento del 71 %).
RMN de 1H (CDCl3): 5 2,30 (s, 3H), 7,17 (d, 1 H), 7,21 (d, 2H), 7,40 (t, 1 H), 7,66 (t, 1 H), 7,94 (d, 2H), 8,2 (d, 1H),
RMN de 13C (DMSO-d6): 521,2, 121,9, 122,4, 124,3, 126,4, 128,7, 132,4, 135,1, 137,3, 151,5, 153,7, 162,7, 169,8, 201,8
EM (ESI) m/e 316 (M+);
P.f.: 154 - 156 °C.
EJEMPLO 7 (comparativo)
Sintesis de ester 4-(5-tioxo-5-H-[1,2Jditiol-3-il)-fenilo de acido [1-(4-cloro-benzoil)-5-metoxi-2-metil-1-H-indo-3ilJ-acetico (Compuesto /V)
Sintesis de ester 4-(5-tioxo-5H-[-1,2]ditiol-3-il)-fenil-2-(1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il)acetato (3)
A la solucion de 1 (indometacina , 720 mg, 2,01 mmol) en 30 ml de N,N-dimetilformamida, se anadio hidroxibenzotriazol (301 mg, 2,21 mmol) y DCC (456 mg, 2,21 mmol) con agitacion a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (2; 500 mg, 2,21 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 2 h a temperatura ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo, se lavo la capa organica con salmuera, con NaH-CO3 5 %, con acido citrico 10 % y, despues, se seco en MgSO4 anhidro, se filtro y se evaporo el disolvente. El producto bruto 3 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con diclorometano/alcohol metilico (98/2), del cual se obtuvo 4-(5-tioxo-5H-[-1,2]ditiol-3-il)-fenil -2-(2-(1-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il)-acetato
(3) (257 mg, rendimiento del 23 % ).
RMN de 1H (CDCl3): 5 2,47 (s, 3H), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,88 (d, 1 H), 7,04 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,37 (s,1 H) 7,48 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,67 (d, 2H)
RMN de 13C (DMSO-d6): 5 13,6, 30,8, 56,0, 101,5, 111,6, 111,9, 115,3, 122,9, 128,4, 129,4, 129,6, 130,6, 131,1, 131,4, 133,9, 136,3, 136,6, 139,7, 153,8, 156,4, 167,5, 168,9, 170,4, 215,7
EM (ESI) m/e 567 (M+);
P.f.: 90 - 92 °C.
EJEMPLO 8
Sintesis de ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido [1-(4-cloro-benzoil)-5-metoxi-2-metil-1-H-indol-3-ilJ-acetico (Compuesto X/X)
Sintesis de 4-carbamoilfenil-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-ilJacetato (5)
A la solucion de 1 (indometacina, 3 g, 8,38 mmol) en 60 ml de dimetilformamida (se anadio hidroxibenzotriazol (1,25 g, 9,22 mmol) y DCC (1,9 g, 9,22 mmol) con agitacion a 0 DC durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio 4hidroxibenzamida (4, 1,72 g, 12,6 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 2 horas a temperatura ambiente. Tras la
10 filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo, se lavo la capa organica con salmuera, con NaHCO3 5 %, con acido citrico 10 % y, despues, se seco en MgSO4 anhidro,se filtro y se evaporo el disolvente. El producto bruto 5 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), del cual se obtuvo 4-carbamoilfenil-2-(1-(4clorobenzoil)5-metoxi-2-metil-indol-3-il)acetato (5) (479 mg, rendimiento del 12 % ).
15 Sintesis de 4-tiocarbamoilfenil-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il]acetato (6)
El 4-carbamoilfenil-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il]acetato 5 (340 mg, 0,71 mmol) y el reactivo de Lawesson (287 mg, 0,71 mmol) se disolvieron en 15 ml de benceno anhidro. La reaccion se calento hasta 60 DC y se agito durante 4 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo crudo se purifico mediante cromatografia en columna en gel de silice (diclorometano/alcohol metilico 9,5/0,5) para dar 178 mg del compuesto crudo 6.
20 El compuesto obtenido se purifico mediante HPLC-RP preparativa llevada a cabo mediante dos sistemas de disolventes. A: 100 % de acetonitrilo en 0,1 % de TFA, B: 100 % de H2O en 0,1 % de TFA (gradiente lineal de 10 % de A a 80 % de A en 30 min, deteccion UV a 254 nm, caudal 30 ml/min) dando el compuesto puro 6 (56 mg, rendimiento del 16 %).
RMN de 1H (CDCl3): 5 2,45 (s, 3H), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,88 (d, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,11 25 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,88 (d, 2H),
RMN de 13C (DMSO-d6): 513,6, 30,8, 56,0, 101,5, 111,9, 112,0, 115,3, 121,7, 128,6, 129,4, 130,8, 131,2, 131,4, 134,0, 136,8, 137,1, 139,7, 156,2, 157,9, 167,6, 169,8, 201,8
EM (ESI) m/e 493 (M+);
P.f.: 224 - 226 °C.
30 EJEMPLO 9 (comparativo)
Sintesis de ester 4-(5-tioxo-5H-[1,2Jditiol-3-il)-fenilo de acido 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propi6nico (Compuesto V)
Sintesis de 2-(2-metoxinaftalen-6-il)propanoato de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenilo (3)
A la solucion de 1 (naproxeno, 595 mg, 2,58 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida, se anadio hidroxibenzotriazol (388 mg, 2,87 mmol) y DCC (593 mg, 2,87 mmol) con agitacion a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (2; 650 mg, 2,87 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 2 h a temperatura
10 ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo, se lavo la capa organica con salmuera, con 5 % de NaHCO3, con 10 % de acido citrico y, despues, se seco en MgSO4 anhidro, se filtro y se evaporo el disolvente. El producto bruto 3 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con diclorometano del cual se obtuvo 2-(2metoxinaftalen-6-il)propanoato de 4-(5-tioxo-5H-[-1,2]ditiol-3-il)-fenilo (3) (406 mg, rendimiento del 36 % ).
15 RMN de 1H (DMSO-d6): 5 1,59 (d, 3H), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,24 (dd, 1H), 7,18 (d, 1 H), 7,22 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1 H), 7,77 (s,1 H) 7,85 (d, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,87 (d, 1H), 7,91 (d, 2H)
RMN de 13C (DMSO-d6): 5 19,1, 45,2, 55,9, 106,5, 119,6, 123,5, 126,6, 126,9, 128,0, 129,2, 129,4, 129,5, 129,6, 129,9, 134,2, 135,6, 136,5, 154,2, 158,1, 173,2, 216,2
EM (ESI) m/e 439 (M+);
20 P.f.: 111 - 113 °C.
EJEMPLO 10
Sintesis de ester 4-tiocarbamil-fenilo de acido 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propi6nico (Compuesto XX)
25 Sintesis de 2-(2-metoxinaftalen-6-il)propanoato de 4-carbamoilfenilo (5)
A la solucion de 1 (naproxeno, 4 g, 17,4 mmol) en 80 ml de dimetilformamida (se anadio hidroxibenzotriazol (2,59 g, 19,14 mmol) y DCC (2,59 g, 19,14 mmol) con agitacion a 0 DC durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio 4hidroxibenzamida (4, 3,58 g, 26,1 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 2 horas a temperatura ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este
30 modo se disolvio en acetato de etilo, se lavo la capa organica con salmuera, con 5 % de NaHCO3, con 10 % de acido citrico y, despues, se seco en MgSO4 anhidro,se filtro y se evaporo el disolvente. El producto bruto 5 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), del cual se obtuvo 2-(2metoxinaftalen-6-il).propanoato de 4-carbamoilfenilo (5) (1,91 g, rendimiento del 32 %).
El 2-(2-metoxinaftalen-6-il).propanoato de 4-carbamoilfenilo, 5 (1,80 g, 4,34 mmol) y el reactivo de Lawesson (1,75 g, 4,34 mmol) se disolvieron en 130 ml de benceno anhidro. La reaccion se calento hasta 60 DC y se agito durante 4 horas. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo crudo se purifico mediante cromatografia en columna en gel de silice (diclorometano/alcohol metilico 9,75/0,5) para dar 2,9 g del compuesto crudo 6. El compuesto obtenido se purifico mediante columna abierta en gel de silice y eluyo con CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5)), dando el compuesto puro 6 (970 mg, rendimiento del 61 %).
RMN de 1H (DMSO-d6): 5 1,59 (d, 3H), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,24 (dd, 1 H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,84 (s,1H) 7,85 (d, 1 H), 7,86 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 9,47 y 9,84 (s, 2H, NH2),
RMN de 13C (DMSO-d6): 5 19,1, 45,2, 55,9, 106,5, 119,6, 121,6, 126,6, 126,9, 128,0, 129,4, 129,9, 134,2, 135,6, 137,8, 153,4, 158,1, 173,3, 199,7,
EM (ESI) m/e 366 (M+);
P.f.: 196 - 198 °C.
EJEMPLO 11
Sintesis de 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (Compuesto XX/X)
A la solucion de 1 (ibuprofeno 3,87 g, 18,8 mmol) en 80 ml de dimetilformamida (se anadio hidroxibenzotriazol (2,8 g, 20,7 mmol) y DCC (4,27 g, 20,7 mmol) con agitacion a 0 DC durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio 4hidroxibenzamida (2, 3,9 g, 28mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 2 horas a temperatura ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo, se lavo la capa organica con salmuera, con 5 % de NaHCO3, con 10 % de acido citrico y, despues, se seco en MgSO4 anhidro,se filtro y se evaporo el disolvente. El producto bruto 3 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), del cual se obtuvo 2-(4isobutilfenil)propanoato de 4-carbamoilfenilo (3) (2,48 g, rendimiento del 40 %).
Sintesis de 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (4)
El 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-carbamoilfenilo 3 (2,48 g, 7,62 mmol) y el reactivo de Lawesson (3,1 g, 7,62 mmol) se disolvieron en 130 ml de benceno anhidro. La reaccion se calento hasta 60 DC y se agito durante 4 horas. El disolvente se elimino a presion reducida. El compuesto obtenido se purifico mediante una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), dando el compuesto 4 puro (1,45 g, rendimiento del 55 %).
RMN de 1H (DMSO-d6): 5 0,84 (d, 6H), 1,48 (d, 3H), 1,79-1,82 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 4,05 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,28 (d,2H) 7,88 (d, 2H), 9,49 y 9,87(s, 2H, NH2),
RMN de 13C (DMSO-d6): 5 19,2, 22,9, 30,3, 44,9, 121,6, 127,9, 129,5, 130,0, 137,8, 138,0, 140,8, 153,3, 173,3, 199,6,
EM (ESI) m/e 341 (M+);
P.f.: 121 - 123 °C.
EJEMPLO 12
Sintesis de 2-(4-oxofenil)fenilpropanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (Compuesto XXX)
5 A la solucion de 1 (ketoprofeno, 3 g, 11,8 mmol) en 80 ml de dimetilformamida (se anadio hidroxibenzotriazol (1,76 g, 13 mmol) y DCC (2,68 g, 13 mmol) con agitacion a 0 DC durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio 4hidroxibenzamida (2, 2,43 g, 17,7 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 2 horas a temperatura ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo, se lavo la capa organica con salmuera, con 5 % de NaHCO3, con 10 % de
10 acido citricoy,despues,seseco en MgSO4 anhidro,sefiltroyse evaporoeldisolvente.El productobruto 3 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), del cual se obtuvo 2-(4oxofenil)propanoato de 4-carbamoilfenilo (3) (1,84 g, rendimiento del 42 %).
Sintesis de 2-(4-oxofenil)fenilpropanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (4)
El 2-(4-oxofenil)-fenilpropanoato de 4-carbamoilfenilo (3) (1,84 g, 4,93 mmol) y el reactivo de Lawesson (2 g, 4,93
15 mmol) se disolvieron en 100 ml de benceno anhidro. La reaccion se calento hasta 60 DC y se agito durante 4 horas. El disolvente se elimino a presion reducida. El compuesto obtenido se purifico mediante una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), dando el compuesto 4 puro (0,45 g, rendimiento del 23 %).
RMN de 1H (DMSO-d6): 5 1,53 (d, 3H), 4,25 (dd, 1 H), 7,08 (d, 2H), 7,54-7,73 (m, 9H), 7,90 (d,2H), 9, 51 y 9,88 (s, 2H, NH2),
20 RMN de 13C (DMSO-d6): 5 19,2, 44,9, 121,6, 129,3, 129,5, 129,8, 130,3, 132,6, 133,5, 137,6, 137,9, , 138,1, 141,2, 153,3, 154,5, 156,1, 163,8, 172,9, 199,6,
EM (ESI) m/e 390 (M+);
P.f.: 114 - 116 °C.
EJEMPLO 13
25 Sintesis de 2-(3-fluoro-4-fenil))fenilpropanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (Compuesto XXX/)
A la solucion de 1 (flurbiprofeno, 2 g, 8,2 mmol) en 80 ml de dimetilformamida (se anadio hidroxibenzotriazol (1,22 g, 9,02 mmol) y DCC (1,86 g, 9,02 mmol) con agitacion a 0 DC durante 1 hora. A la mezcla de reaccion se anadio 4hidroxibenzamida (2, 1,7 g, 12,2 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 2 horas a temperatura ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo, se lavo la capa organica con salmuera, con 5 % de NaHCO3, con 10 % de acido citrico y, despues, se seco en MgSO4 anhidro,se filtro y se evaporo el disolvente. El producto bruto 3 se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), del cual se obtuvo 2-(3-fluoro-4fenil)fenilpropanoato de 4-carbamoilfenilo (3) (1,09 g, rendimiento del 37 %).
Sintesis de 2-(3-fluoro-4-fenil))fenilpropanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (4)
El 2-(3-fluoro-4-fenil)fenilpropanoato de 4-carbamoilfenilo 3 (1,09 g, 3 mmol) y el reactivo de Lawesson (1,21 g, 3 mmol) se disolvieron en 70 ml de benceno anhidro. La reaccion se calento hasta 60 DC y se agito durante 4 horas. El disolvente se elimino a presion reducida. El compuesto obtenido se purifico mediante una columna abierta de gel de silice y se eluyo con CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), dando el compuesto 4 puro (0,35 g, rendimiento del 31 %).
RMN de 1H (DMSO-d6): 5 1,55 (d, 3H), 4,21 (dd, 1H), 7,32-7,55 (m, 8H), 7,90 (d,2H), 9, 51 y 9,88 (s, 2H, NH2),
RMN de 13C (DMSO-d6): 5 19,1, 44,7, 115,9, 116,2, 121,7, 124,8, 128,6, 129,3, 129,4, 129,5, 131,7, 135,8, 137,7, 142,6, 153,7, 158,3, 163,5, 173,1, 199,6,
EM (ESI) m/e 380 (M+);
P.f.: 142 - 144 °C.
EJEMPLO 14 (comparativo)
A la solucion de 1 (naproxeno, 691 mg, 3 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida, se anadio hidroxibenzotriazol (446 mg, 3,3 mmol) y DCC (619 mg, 3,3 mmol) con agitacion a 0 °C durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio con agitacion 4-hidroxifenilisotiocianato (2; 500 mg, 3,3 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 2 h a temperatura ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo y se elimino el precipitado. El disolvente se evaporo y el producto bruto se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con diclorometano, del cual se obtuvo 2(2-metoxinaftalen-6-il).propanoato de 4-(isotiociano)-fenilo (3) (230 mg, rendimiento del 21 %).
RMN de 1H (DMSO-d6): 5 1,57 (d, 3H), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,20 (dd, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,29 (s, 1 H), 7,43 (d, 2H), 7,48 (d, 1 H), 7,78 (d,1H) 7,80 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H),
RMN de 13C (DMSO-d6): 5 19,1, 45,2, 55,9, 106,5, 119,6, 123,8, 126,6, 126,9, 128,0, 128,3, 129,2, 129,9, 134,2, 134,6, 135,7, 150,2, 158,1, 173,2, 215,1,
P.f. 66-68 °C; EM (EI) m/e 364 (M+).
EJEMPLO 15 (comparativo)
A la solucion de 1 (diclofenaco, 1.717 mg, 5,8 mmol) en 60 ml de N,N-dimetilformamida, se anadio hidroxibenzotriazol (862 mg, 6,38 mmol) y DCC (1.316 mg, 6,38 mmol) con agitacion a 0 °C durante 2 horas. A la mezcla de reac
cion se anadio con agitacion 4-hidroxifenilisotiocianato (2; 965 mg, 6,38 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 2 h a temperatura ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo y se elimino el precipitado. El disolvente se evaporo y el producto bruto se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con cloroformo/n-hexano (9:1), del cual se obtuvo 2-(2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil)acetato de 4-isotiocianatofenilo (3) (580 mg, rendimiento del 23 %).
RMN de 1H (DMSO-d6): 5 4,09 (s, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,83 (t, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 7,14 (bs, 1H, NH), 7,21 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,47 -7,54 (m, 3H),
RMN de 13C (DMSO-d6): 5 37,4,116,1, 121,0, 122,7, 124,0, 127,1, 127,8, 128,3, 128,7, 129,8, 132,0, 132,2, 137,7, 144,0, 150,3, 170,5, 215,1,
P.f. 132-134 °C; EM (EI) m/e 430 (M+). EJEMPLO 16 (comparativo)
A la solucion de 1 (acido acetilsalicilico, 1.200 mg, 6,67 mmol) en 60 ml de N,N-dimetilformamida, se anadio hidroxibenzotriazol (992 mg, 7,34 mmol) y DCC (1.520 mg, 7,34 mmol) con agitacion a 0 °C durante 2 horas. A la mezcla de reaccion se anadio con agitacion 4-hidroxifenilisotiocianato (2; 1.109 mg, 7,34 mmol) y se agito durante 1 hora a 0 DC y 2 h a temperatura ambiente. Tras la filtracion, el filtrado se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo oleoso obtenido de este modo se disolvio en acetato de etilo y se elimino el precipitado. El disolvente se evaporo y el producto bruto se cargo en una columna abierta de gel de silice y se eluyo con cloroformo/n-hexano (6:4), del cual se obtuvo 2-acetoxibenzoato de 4-isotiocianatofenilo (3) (150 mg, rendimiento del 7%).
RMN de 1H (CDCl3): 5 2,31 (s, 3H), 7,17 (d, 1 H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,66 (t, 1H, 8,20 (d, 1 H),
RMN de 13C (CDCl3): 5 21,3, 122,2, 123,3, 124,4, 126,6, 127,2, 129,4, 132,4, 135,2, 149,3, 151,5, 163,0, 170,0, 215,1,
P.f. 8486 °C; EM (EI) m/e 272 (M+).
EJEMPLO 17
Seguridad gastrointestinal de los compuestos de la presente invenci6n
Dos derivados de diclofenaco, el compuesto II comparativo y el compuesto XVII de la presente invencion se evaluaron segun su seguridad gastrointestinal en ratas. En particular se midieron los danos gastricos, la sintesis gastrica de PGE2, la ulceracion en el intestino delgado y el hematocrito.
Ratas macho Wistar de 175-200 g se dejaron en ayunas durante 18 horas antes de la administracion oral de 1 % de carboximetilcelulosa (vehiculo, 0,2 ml) sola o uno de los siguientes disuelto en este vehiculo: diclofenaco (20 mg/kg), Compuesto II (32 mg/kg), ADT-OH (12 mg/kg), diclofenaco mas ADT-OH, Compuesto XVII (27,3 mg/kg), 4hidroxitiobenzamida (TBZ) (7,3 mg/kg), el resto liberador de sulfuro de hidrogeno en el compuesto XVII o diclofenaco mas TBZ. Las dosis del compuesto II y del compuesto XVII son equimolares a una dosis de 20 mg/kg de diclofenaco. De un modo similar, las dosis de ADT-OH and TBZ son equimolares a las dosis del compuesto II y del compuesto XVII, respectivamente.
En cada grupo se incluyeron 5 ratas. Tres horas despues de la administracion de los compuestos de ensayo se sacrifico a las ratas y de forma enmascarada se midio los danos hemorragicos gastricos (en mm). Se produjo una "puntuacion del dano gastrico" sumando las longitudes de todas las lesiones en el estomago. Con referencia primero a la figura 1 no se observaron danos gastricos en los grupos de "vehiculo", "compuesto II" o "compuesto XVII". El compuesto II y el compuesto XVII provocaron significativamente menos danos gastricos que el diclofenaco. Ademas, no se observo un efecto protector gastrico si el resto AINE (diclofenaco) y el resto liberador de H2S del compuesto II y el compuesto XVII (ADT-OH y TBZ, respectivamente) se administraron por separado, pero al mismo tiempo.
Estas observaciones se confirmaron mediante la posterior evaluacion histologica enmascarada. Se escindieron muestras (100-200) de tejido gastrico para medir la sintesis de prostaglandina E2 (PGE2), como se ha descrito con detalle anteriormente (Wallace et al., Cyclooxygenase 1 contributes to Inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity. Gastroenterology 1998; 115: 101-109, incorporado en el presente documento por referencia). En resumen, las muestras de tejido se trituraron con tijeras durante 30 minutos, despues se introdujeron en 1 ml de tampon fosfato sodico (pH 7,4) y se introdujeron en un bano de agua en agitacion (37 DC) durante 20 minutos. Inmediatamente despues se centrifugaron las muestras durante 1 minuto a 9.000 g y el sobrenadante se congelo inmediatamente a -80 DC para la medicion posterior de la concentracion de PGE2 usando un ELISA especifico (Wallace et al., 1998).
Con referencia a la Figura 2, se puede ver que el diclofenaco (con o sin administracion concomitante de ADT-OH o TBZ), el compuesto II y el compuesto XVII redujeron significativamente la cantidad de sintesis gastrica de PGE2, lo que indica inhibicion de COX-1 y/o de COX-2. ADT-OH y TBZ solos no redujeron la sintesis gastrica de PGE2 en comparacion con el vehiculo. Por tanto, la falta de danos gastricos en ratas tratadas con el compuesto II o el compuesto XVII como se muestra en la Figura 1 no era atribuible a una alteracion en la capacidad de estos farmacos para suprimir la sintesis gastrica de prostaglandinas. La supresion de la sintesis gastrica de PGE2 fue casi completa con estos farmacos y con una dosis equimolar de diclofenaco.
La Figura 3 muestra que dos derivados de naproxeno (compuestos V y XX) provocaban significativamente menos danos que el propio naproxeno. Estos experimentos se realizaron exactamente del mismo modo que los mostrados en la Figura 1. El naproxeno, el compuesto V y el compuesto XX se administraron cada uno por via oral a una dosis de 60 Imol/kg y los danos gastricos se evaluaron de forma enmascarada 3 horas despues. Los danos gastricos no se pudieron detectar en ninguna de las ratas tratadas con el compuesto V o el compuesto XX. Cada grupo estaba formado por 5 ratas. Estas observaciones se confirmaron mediante la posterior evaluacion histologica enmascarada.
La inhibicion de la COX-1 tambien se midio usando las mismas ratas. Inmediatamente despues de recoger los exudados de la bolsa se extrajo 1 ml de sangre de la vena cava inferior de cada rata y se introdujo en un tubo de cristal y se dejo coagular durante 45 minutos, como se ha descrito anteriormente (Wallace et al., Gastroenterology 1998). Despues, las muestras se centrifugaron durante 3 minutos a 9.000 g y el sobrenadante se congelo a -80 DC para la posterior medicion de las concentraciones de tromboxano B2 usando un ELISA especifico. Como se muestra en la Figura 4, el naproxeno, el compuesto V y el compuesto XX inhibian significativamente (*p < 0,05) la actividad de la COX-1 en comparacion con el grupo tratado con vehiculo. La extension de la inhibicion de la COX-1 fue algo inferior con el compuesto V que con naproxeno o el compuesto XX.
Los AINE tambien pueden producir lesiones significativas en el intestino delgado y los efectos del diclofenaco sobre la induccion de lesiones en el intestino delgado despues de administraciones repetidas se comparo con el compuesto II. En grupos de 5 ratas macho Wistar se administro diclofenaco o compuesto II a una dosis de 50 Imol/kg a tiempo 0 y de nuevo 12 y 24 horas despues. Otro grupo de ratas recibio vehiculo (1 % de carboximetilcelulosa).
Se midio el hematocrito, la porcion de sangre que esta formada por el concentrado de globulos rojos, que se expresa en forma de un porcentaje por volumen, en una muestra de sangre extraida de una vena de la cola al principio del experimento y 24 horas despues de la ultima dosis de farmacos. Se sacrifico a las ratas 24 horas despues de la ultima dosis de los farmacos y se abrio el abdomen. Un investigador que no conocia los tratamientos que habian recibido las ratas midio las longitudes de todas las ulceras/erosiones hemorragicas en el intestino delgado. Se calculo una puntuacion del dano en el intestino delgado sumando las longitudes de todas las lesiones en cada rata.
Como se muestra en la figura 5, la administracion de diclofenaco tres veces en un periodo de 24 horas tuvo como resultado en desarrollo de grandes erosiones y ulceras en el intestino delgado. Por otro lado, la extension del dano observado en ratas tratadas con el compuesto II fue >90 % menor que la de las ratas tratadas con diclofenaco. Ademas, como se muestra en la figura 6, el tratamiento con diclofenaco tuvo como resultado una profunda reduccion del hematocrito (*p < 0,05), probablemente como resultado de hemorragia en el intestino delgado, mientras que el tratamiento con el compuesto II no tuvo un efecto significativo sobre el hematocrito.
EJEMPLO 18
/nhibici6n de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la ciclooxigenasa-1 (COX-1)
La inhibicion de la COX-2 in vivo se determino usando una version modificada de un modelo descrito previamente (Wallace et al., Limited anti-inflammatory efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition in carrageenan-airpouch inflammation. Br J Pharmacol 1999; 126:1200-1204, incorporado en el presente documento por referencia). En resumen, se crea una "bolsa" subcutanea mediante inyecciones repetidas de aire durante varios dias. Una vez establecida, la inflamacion en la bolsa se puede inducir mediante inyeccion de 1 ml de 1 % de zymosan. Esto induce un gran incremento de la prostaglandina E2 (PGE2) dentro de la bolsa, que se ha demostrado que deriva casi exclusivamente de la COX-2. Cada grupo de 5 ratas se trato por via oral 30 minutos antes de la inyeccion de carragenina, con vehiculo (1 % de carboximetilcelulosa), diclofenaco (3 mg/kg), compuesto II (4,8 mg/kg) o compuesto XVII (4,1 mg/kg). Otro grupo de 5 ratas se trato con el vehiculo, pero recibio una inyeccion de 0,9 % de solucion salina esteril en el bolso en lugar de zymosan.
Como se puede ver en la figura 7, el pretratamiento con diclofenaco, el compuesto II o el compuesto XVII redujo marcadamente las concentraciones de PGE2 dentro de la bolsa producidas en respuesta a la inyeccion de zymosan. *p < 0,05 frente al grupo tratado con vehiculo + zymosan. Estos resultados indican que los tres compuestos inhibian significativamente la COX-2. Por el contrario, ninguno de los restos liberadores de sulfuro de hidrogeno (ADT-OH y
5 TBZ) afecto significativamente a la actividad de la COX-2.
La inhibicion de la COX-2 tambien se midio usando las mismas ratas usando el mismo procedimiento descrito para la Figura 4. Como se muestra en la figura 8, el diclofenaco, el compuesto II y el compuesto XVII inhibio cada uno la sintesis de tromboxano en sangre entera, que se produce a traves de la COX-1, en mas de un 80 %. Por el contrario, ninguno de los restos liberadores de sulfuro de hidrogeno (ADT-OH y TBZ) afecto significativamente a la activi
10 dad de la COX-1.
EJEMPLO 19
Efectos de los derivados de A/NE sobre el dano gastrico, la actividad de COX-1 y COX-2 in vivo
Los efectos antiinflamatorios (inhibicion de COX-2 y COX-1) y la seguridad gastrica de una serie de compuestos se compararon usando los ensayos descritos anteriormente. Los resultados se resumen en la Tabla 1. Todos los AINE
15 parentales produjeron un dano gastrico significativo. No obstante, los derivados liberadores de H2S de la presente invencion mostraron mejor seguridad gastrica en comparacion con los farmacos parentales. En la Tabla 1 tambien se puede ver que los derivados de TBZ mantenian o en realidad aumentaban su capacidad para inhibir la COX-1 y la COX-2 en comparacion con el farmaco parental.
Tabla 1
- Efectos de los derivados de AINE sobre el dano gastrico, la actividad de COX-1 y COX-2 in vivo
- Compuesto
- Resto AINE Resto H2S Dosis (Imol/kg) Dano gastrico Inhibicion de la COX-1 Inhibicion de la COX-2
- II
- Diclofenaco ADT-OH 30 L L <
- XVII
- Diclofenaco TBZ 30 L < <
- V
- Naproxeno ADT-OH 60 L L <
- XX IV
- Naproxeno Indometacina TBZ ADT-OH 60 30 L L < < t <
- XIX
- Indometacina TBZ 30 L t <
- Definiciones t: Incremento estadisticamente significativo frente al farmaco parental (p < 0,05) L: disminucion estadisticamente significativo frente al farmaco parental (p < 0,05) <: Sin cambios significativos frente al farmaco parental ADT-OH: 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona TBZ: 4-hidroxitiobenzamida
EJEMPLO 20
Efecto de los compuestos de la presente invenci6n sobre la inflamaci6n
Los efectos antiinflamatorios del compuesto II y el compuesto XVII con los del diclofenaco se evaluaron usando el modelo de edema de la pata trasera inducido con carragenina como se ha descrito previamente en Wallace et al.,
25 Gastroenterology 1998. Ratas macho Wistar de 175-200 g recibieron los compuestos de ensayo por via oral 30 minutos antes de la inyeccion subplantar de 100 ul de 1 % de carragenina de lambda. El volumen de la pata medido usando un hidropletismometro Ugo Basile antes de la inyeccion de carragenina y a intervalos de 1 hora, despues durante 5 horas. Cada grupo, compuesto por 5 ratas, se trato con diclofenaco a dosis de 1, 3 o 10 mg/kg o con el compuesto II o el compuesto XVII a dosis equimolares a diclofenaco a 3 mg/kg.
Como se muestra en la Figura 9, el diclofenaco redujo de forma dependiente de la dosis el edema de la pata inducido mediante inyeccion subplantar de carragenina. El compuesto II, administrado a una dosis equimolar al diclofenaco a 3 mg/kg redujo el edema de pata en mayor medida. De hecho, el efecto del compuesto II sobre el edema de la pata fue comparable al efecto del diclofenaco a una dosis de 10 mg/kg. De un modo similar, como se muestra en la Figura 10, el compuesto XVII, que tambien se administro a una dosis equimolar al diclofenaco a 3 mg/kg, redujo el edema de la pata en mayor medida, comparable al efecto del diclofenaco a una dosis de 10 mg/kg.
Dado que tanto el compuesto II como el compuesto XVII suprimen la sintesis de prostaglandinas en la misma medida que el diclofenaco, la actividad potenciada de los nuevos compuestos de la invencion en el modelo de edema de pata esta mas probablemente relacionada con otra caracteristica de estos compuestos. Se ha demostrado anteriormente que los donantes de sulfuro de hidrogeno pueden reducir significativamente el edema de pata inducido por carragenina en ratas (Zanardo et al., Hydrogen sulphide is an endogenous modulator of leukocyte-mediated inflammation. FASEB J 2006; 20: 2118-2120, incorporado en el presente documento por referencia) por tanto, sin quedar ligado a teoria alguna, es probable que la liberacion de H2S del compuesto II y del compuesto XVII represente los efectos antiinflamatorios potenciados en comparacion con diclofenaco.
Sin quedar ligado a teoria alguna, tambien es posible que parte de la actividad adicional de los compuestos de la presente invencion en modelos de inflamacion pueda atribuirse a una inhibicion potenciada de la actividad de la COX-2. Los efectos del vehiculo, el naproxeno, el compuesto V y el compuesto XX se compararon en el modelo de bolsa de aire de rata (como se describe en la Figura 7). Cada grupo estaba formado por 5 ratas. El naproxeno, el compuesto V y el compuesto XX se administraron cada uno a una dosis de 60 Imol/kg. Como se muestra en la figura 11, los tres farmacos suprimieron significativamente la actividad COX-2 en comparacion con el grupo tratado con vehiculo (*p < 0,05, **p < 0,01). No obstante, el compuesto XX provoco una reduccion significativamente mayor de la actividad COX-2 que se observo con naproxeno o con el compuesto V (�p < 0,05).
Sin quedar ligado a teoria alguna, tambien es posible que alguna de la actividad adicional de los compuestos de la presente invencion en modelos de inflamacion pueda atribuirse a una inhibicion potenciada de la actividad de la COX-1. Los efectos del vehiculo, la indometacina y el compuesto IV y el compuesto XIX se compararon segun sus efectos sobre la sintesis de tromboxano B2 en sangre entera in vitro. Alicuotas (0,5 ml) de sangre de voluntarios humanos sanos se anadieron a tubos de cristal que contenian 10 ul de metanol solo o uno de los farmacos de ensayo preparados de un modo tal que la concentracion final fuera 0,1, 0, 1 o 3 IM. Los tubos se introdujeron en un bano de agua (37 °C) con agitacion suave durante 45 minutos, tras lo cual se centrifugaron (1.000 xg) durante 10 minutos. La concentracion de tromboxano B2 en cada muestra se determino despues usando un ELISA especifico, como en los estudios mostrados en la Figura 4. Como se muestra en la Figura 12, los tres farmacos produjeron una inhibicion dependiente de la concentracion de la actividad COX-1 en comparacion con el grupo tratado con vehiculo. No obstante, a concentraciones de 1 y 3 3 IM, el compuesto XIX produjo una inhibicion significativamente mayor (*p < 0,05) de la actividad COX-1 que la producida con indometacina.
EJEMPLO 21
Adherencia leucocitaria al endotelio vascular de los compuestos de la presente invenci6n
La adherencia leucocitaria al endotelio vascular es un acontecimiento temprano en las reacciones inflamatorias y contribuye a la formacion del trombo. Se ha demostrado que los donantes de sulfuro de hidrogeno reduce la adherencia leucocitaria inducida por el acido acetilsalicilico o por el tripeptido proinflamatorio fMLP (Zanardo et al., FASEB J 2006; 20: 2118-2120). Los efectos de varios derivados de AINE de la presente invencion sobre la adherencia leucocitaria se evaluaron usando microscopia infravital en ratas, como se describe con detalle en Zanardo et al. FASEB J 2006; 20: 2118-2120.
En resumen, las venulas mesentericas poscapilares en ratas anestesiadas se examinaron con un microscopio optico. Despues de un periodo de registro basal de 5 minutos, uno de los compuestos de ensayo enumerados en la Tabla 2 siguiente se administro por via intragastrica a una dosis de 30 Imol/kg, con la excepcion de naproxeno y los derivados de naproxeno (Compuestos V y XX), que se administraron a una dosis de 60 Imol/kg. Todos los compuestos de ensayo se prepararon en un vehiculo de 1 % de carboximetilcelulosa. Los cambios en la adherencia leucocitaria se evaluaron dentro de la venula se registraron con una camara de video unida al microscopio y se cuantificaron los numeros de leucocitos adherentes de un modo enmascarado mediante la evaluacion de las imagenes grabadas Cada grupo estaba formado por 5 ratas macho Wistar de 150-175 g de peso. Un leucocito se considero "adherente" si permanecia quieto durante 30 segundos o mas (los resultados siguientes se expresan como la media ± SEM). Al final del experimento se abrio el estomago y se examino la presencia de dano gastrico con un microscopio de diseccion.
TABLA 2
- Adherencia leucocitaria al endotelio vascular
- Compuesto analizado
- N�mero de leucocitos adherentes (por longitud de vaso de 100 �m) Porcentaje de incidencia del dano gastrico
- Vehiculo (1 %)
- 2,0 ± 0,2 0
- �cido acetilsalicilico
- 7,1 ± 0,4* 80
- Compuesto I
- 2,5 ± 0,3 20
- Compuesto XVI
- 2,3 ± 0,3 0
- Diclofenaco
- 8,6 ± 0,6* 100
- Compuesto II
- 3,0 ± 0,5 0
- Compuesto XVII
- 2,8 ± 0,5 20
- Lumiracoxib
- 9,3 ± 1,0* 0
- Compuesto III
- 1,7 ± 0,3 0
- Compuesto XVIII
- 2,3 ± 0,4 0
- Indometacina
- 14,4 ± 0,7* 100
- Compuesto IV
- 3,6 ± 0,7 20
- Compuesto XIX
- 3,0 ± 0,4 0
- Naproxeno
- 10,2 ± 0,4* 100
- Compuesto V
- 3,5 ± 0,7 0
- Compuesto XX
- 2,3 ± 0,5 0
- *p < 0,05 frente al grupo tratado con vehiculo (ANOVA y prueba de comparacion multiple de Dunnet).-
En la tabla 2 se puede ver que los derivados de acido acetilsalicilico, en concreto el compuesto XVI y el compuesto I, reducian ambos significativamente el numero de leucocitos adherentes por longitud de vaso de 100 Im en compara5 cion con el acido acetilsalicilico solo. Ademas, tanto el compuesto XVI como el compuesto I redujeron significativamente el porcentaje de incidencia de danos gastricos en comparacion con el acido acetilsalicilico solo. De un modo similar, la tabla 2 muestra tambien que los derivados de diclofenaco, en concreto el compuesto II y el compuesto XVII, reducian ambos significativamente el numero de leucocitos adherentes por longitud de vaso de 100 Im y reducian significativamente el porcentaje de incidencia de danos gastricos en comparacion con el diclofenaco solo.
10 Asimismo, la tabla 2 muestra tambien que los derivados de naproxeno, en concreto el compuesto V y el compuesto XX, reducian ambos significativamente el numero de leucocitos adherentes por longitud de vaso de 100 Im y reducian significativamente el porcentaje de incidencia de danos gastricos en comparacion con el naproxeno solo.
Es interesante el hecho de que los derivados de lumiracoxib, un inhibidor selectivo de la COX" que ha reducido los efectos secundarios gastricos, en concreto el compuesto III y el compuesto XBIII, seguian sin mostrar incidencias de
15 danos gastricos pero ambos derivados rehuian significativamente el numero de leucocitos adherentes por longitud de vaso de 100 Im en comparacion con el lumiracoxib solo. Por tanto, la union covalente de un resto liberador de sulfuro de hidrogeno a AINE selectivos de la COX-2 podria reducir os efectos secundarios cardiovasculares de estos inhibidores de la COX-2 tambien.
Por tanto, los derivados de AINE de la presente invencion pueden dar como resultado menos efectos secundarios 20 cardiovasculares de los AINE reduciendo la adherencia leucocitaria.
EJEMPLO 22
Efecto de los compuestos de la presente invenci6n sobre la cicatrizaci6n de la �lcera gastrica
Los AINE, incluyendo los selectivos de la COX-2, a menudo inhiben la cicatrizacion de ulceras gastricas preexistentes (Stadler et al., Diclofenac delays healing of gastroduodenal mucosal lesions. Double-blind, placebo-controlled endoscopic study in healthy volunteers. Digestive Diseases and Sciences 1991; 36: 594-600). Para determinar los efectos de dos compuestos de la presente invencion (el compuesto XVII y el compuesto XX), en comparacion con diclofenaco y naproxeno, respectivamente, sobre la cicatrizacion de las ulceras, las ratas fueron tratadas con estos farmacos despues de inducir ulceras en sus estomagos Las ulceras gastricas se indujeron mediante aplicacion serosal de acido acetico, como describen Elliott et al., A nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-Inflammatory drug accelerates gastric ulcer healing in rats. Gastroenterology 1995; 109: 524-530. Comenzando tres dias despues, grupos de 5 ratas cada uno se trataron dos veces al dia por via oral con vehiculo, diclofenaco, (30 Imol/kg), Compuesto XVII (30 Imol/kg), naproxeno (60 Imol/kg) o Compuesto XX (60 Imol/kg). Tras 4 dias de este tratamiento se sacrifico a las ratas y se escindio el estomago y se fotografio. Un individuo enmascarado para los tratamientos administrados a las ratas determino el area (en mm2) de la ulcera planimetricamente. En un subgrupo de 5 ratas sacrificadas 3 dias despues de la induccion de ulceras gastricas (es decir, antes del inicio del tratamiento con el farmaco), el area de superficie media de las ulceras fue 24 ± 2 mm2. Como se ilustra en la figura 13, las ratas tratadas con vehiculo, diclofenaco o naproxeno exhibieron grados similares de cicatrizacion. No obstante, las ratas tratadas con el compuesto XVII o el compuesto XX exhibieron una cicatrizacion significativamente mayor (*p < 0,05 en comparacion con diclofenaco y naproxeno, respectivamente). El tratamiento con resto liberador de sulfuro de hidrogeno de estos dos compuestos (TBZ) no afecto significativamente a la cicatrizacion de las ulceras gastricas en comparacion con el grupo tratado con vehiculo.
EJEMPLO 23
Efecto de los compuestos de la presente invenci6n sobre la presi6n arterial
Los AINE, incluidos los que exhiben selectividad por la COX-2, pueden exacerbar la hipertension preexistente e interferir con la eficacia de algunos medicamentos hipotensores (Whelton, A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-Inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Am. J. Med. 1999; 106 (5B): 13S-24S). Para determinar los efectos de dos compuestos de la presente invencion (el compuesto XVII y el compuesto XX), en comparacion con diclofenaco y naproxeno, respectivamente, sobre la presion arterial, las ratas fueron tratadas con estos farmacos por via intraperitoneal despues de inducir hipertension. Se proporciono a las ratas agua de bebida suplementada con ester metilico de N�-nitro-L-arginina (400 mg/l) durante 7 dias antes del experimento, como han descrito Ribeiro et al (Chronic inhibition of nitric oxide synthesis: A new model or arterial hypertension. Hypertension 1992; 20: 298-303). Las ratas (de 5 a 8 por grupo) fueron anestesiadas con halotano y se canulo una arteria carotida para medir la presion arterial, que se registro de forma continua en un registrador de graficos. Despues de medir una presion arterial estable durante al menos 15 minutos, uno de los farmacos (naproxeno, diclofenaco, compuesto II o compuesto XX) se inyecto por via intraperitoneal como un bolo (el diclofenaco y el compuesto II se administraron a 30 Imol/kg mientras que el naproxeno y el compuesto XX se administraron a 60 Imol/kg). Los cambios en la presion arterial se registraron durante 60 minutos despues de la inyeccion. La presion arterial basal media fue de 150 ± 6 mm Hg. La Figura 4 ilustra que el diclofenaco y el naproxeno causaron un incremento sustancial de la presion arterial sistolica, por el contrario, el compuesto II y el compuesto XX no aumentaron la presion arterial sistolica en comparacion con el grupo tratado con vehiculo y los cambios de la presion arterial fueron significativamente menores que los inducidos por diclofenaco y naproxeno, respectivamente.
EJEMPLO 24
�edici6n de las concentraciones de H2S en plasma
Para determinar la cinetica del H2S liberado del compuesto II, grupos de 5 ratas se trataron con el compuesto II a la dosis de 50 Imol/kg por via oral y fueron sacrificados despues de 10, 30, 60 y 180 minutos. Se construyo una curva de tiempo-curso de las concentraciones de H2S en plasma� Las concentraciones de H2S en plasma se midieron como se ha descrito anteriormente (Ubuka, T. Assay methods and biological roles of labile sulfur in animal tissues. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2002; 781: 227-249 and Zhao W, Zhang J, Lu �, Wang R. The vasorelaxant effect of H2S as a novel endogenous gaseous K(ATP) channel opener. EMBO J. 2001; 20: 6008, -6016 y 1993, ambos incorporados en el presente documento por referencia). En resumen, se anadieron 250 Il de plasma a 250 Il helados de NaOH 0,1 N en un reactor de 3 bocas sellado. Se paso una corriente de nitrogeno constante por la mezcla mediante capilaridad a traves de una entrada para gas. El reactor se mantuvo a 37 DC y se inicio la extraccion de H2S introduciendo 1 ml de una solucion al 10 % de acido tricloroacetico. La corriente de nitrogeno transportaba el acido sulfuro en otro reactor mediante un conector enfriado y burbujas en 2 ml de solucion tampon antioxidante de sulfuro ((SAOB) consistente en KOH 2M, acido salicilico 1 M y acido ascorbico 0,22M a pH 12,8. Tras 30 minutos, la solucion SAOB se retiro y la concentracion de sulfuro se midio con un electrodo sensible a sulfuro (electrodo modelo 9616 S2-/Ag, Orion Research, Beverly, MA, EE.UU.) y se expreso como H2S (Ubuka, 2002; Khan et al., 1980).
Para comparar la liberacion in vitro de H2S inducida por el compuesto XVII y el compuesto II, y TBZ y ADT-OH, los restos liberadores de H2S del compuesto XVII y el compuesto II, respectivamente, 100-150 mg de higados aislados se homogeneizaron en 1 ml de extractor proteico T-PER helado. La liberacion de H2S se llevo al mismo reactor de analisis de plasma. Dos ml de una mezcla de reaccion de ensayo se introdujeron en el reactor. La mezcla contenia 5 compuesto II 1 mM, compuesto XVII 1 mM , TBZ 1 mM o ADT-OH 1 mM disueltos en PEG y tampon fosfato potasico 100 (Ph � 7,4). Las incubaciones se realizaron con o sin presencia de 10 % (v/v) del homogeneizado hepatico y pirodoxal-5�-fosfato 2 mM. Se paso una corriente de nitrogeno constante por la mezcla mediante capilaridad a traves de una entrada para gas. Las reacciones se iniciaron transfiriendo el tuno del bano de hielo a un bano de agua a 37 DC. La corriente de nitrogeno transportaba el acido sulfuro en el segundo reactor que contenia 2 ml de SAOB como
10 se ha descrito anteriormente. Despues de incubar a 37 DC durante 90 minutos, 1 ml de acido tricloroacetico al 50 % se anadio a la mezcla para detener la reaccion. El H2S restante en la mezcla se llevo a cabo mediante una corriente de nitrogeno durante otros 30 minutos de incubacion a 37 DC. La concentracion de sulfuro en solucion SAOB se midio con un electrodo sensible a sulfuro como se ha descrito previamente (Ubuka, 2002; Khan et al., 1980).
Como se muestra en la figura 15, la administracion oral del compuesto II tuvo como resultado un incremento signifi
15 cativo (p < 0,05) de los niveles plasmaticos de H2S. Se observo un pequeno aunque consistente incremento en H2S en plasma durante 180 minutos despues de la administracion unica del compuesto II. La figura 16 muestra que la incubacion del compuesto II o el compuesto XVII en tampon tuvo como resultado una liberacion mas significativa de H2S que una cantidad equivalente de ADT-OH o TBZ, respectivamente. De un modo similar, se produjo una liberacion mayor de H2S desde el compuesto II o el compuesto XVII que desde ADTOH o TBZ cuando se incubaron con
20 homogeneizado hepatico.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de la formula:B-C(O)O-X (Formula II) en la que B-C(O)O- es un AINE que tiene un grupo carboxilo libre seleccionado del grupo que consiste en: yy X eso una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,Ester 4-tiocarbamoilfenilo de acido 2-acetoxi-benzoico (XVI)10 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido [2-(2,6-diclorofenilamino)-fenil-acetico (XVII)
- 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido [2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-5-metil-fenil-acetico (XVIII)
- 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido [1-(4-cloro-benzoil)-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il] -acetico (XIX),
- 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)-propi6nico (XX)
- 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (XXIX).
- 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,2-(4-oxofenil)fenilpropanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (XXX).
- 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,5 2-(2-fluoro-4-bifenilil)propanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (XXXI).
-
- 10.
- Una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehiculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.
-
- 11.
- Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion en un sujeto que necesite dicho tratamiento.
10 12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del dolor en un sujeto que necesite dicho tratamiento. - 13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la fiebre en un sujeto que necesite dicho tratamiento.
- 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento de la 15 inflamacion, del dolor y/o de la fiebre.
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