JP2009543813A - 非ステロイド系抗炎症薬の硫化水素誘導体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
A−Y−X(化学式I)
式中、AはNSAID遊離基であり、Yは−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)OC(O)−、−C(O)NHCH2C(O)−、またはゼロから成る群から選択されるものであり、Xは、単独で或いはNSAIDと結合した場合に硫化水素放出可能な部分(以下H2S放出部分と称する)である化合物、またはその薬学的に許容されるその塩であり、Yがゼロの場合、前記NSAID誘導体はAおよびXの塩である可能性がある。
B−C(O)O−X (化学式II)
式中、B−C(O)O−は遊離型のカルボキシル基を有するNSAIDまたはカルボキシ置換NSAIDから誘導されるものであり、XはH2S放出部分である化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
4−(5−チオキソ−5H−1,2−ジチオール−3−イル)フェニル 2−(2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセテート(化合物II)の合成を例として用いて以下にスキーム1を示す。
NSAID誘導体[2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸 4−チオカルバモイル−フェニルエステル(化合物XVII)の合成を例に用いて以下にスキーム2を示す。このスキームでは、NSAIDに共有結合した硫化水素放出部分にローソン試薬を用いて硫黄基を加える。
蛍光指示薬を加えたMacherey−Nagelシリカゲル50プレート上で薄層クロマトグラフィを行い、プレートを紫外線(254nm)で視覚化した。カラムクロマトグラフィにはKieselgel 60を用いた。合成試薬はいずれもAldrich−Sigma Chemical Companyから購入し、無精製で用いた。溶媒は分析用試薬を上回る純度であり、供給されたままの状態で使用した。真空下における溶媒除去にはBuchi R−114 Rotavaporを用いた。構造をプロトン1H−NMRおよび13C−NMRにより分光的に検証した。スペクトルはVarian Mercury Plus 400計器に記録した。化学シフトはMe4Siを内部基準とした。Applied Biosystem API 2000 質量分析により前記合成産物の質量スペクトルを計測した。Buchi B−540で融点を測定した。最終化合物の純度をRP−HPLCで測定した。カラムをRheodyneモデル7725インジェクタ、Waters 600 HPLC システム、Waters 486調節可能吸光度検出器(215もしくは235nmに設定)、Water 746チャート式記録計に接続した。合成された化合物の元素分析の結果は満足すべきものであった。分析は元素記号のみによって示され、結果は理論値±0.4%以内である。
5−pp−ヒドロキシフェニル−1,2−ジチオール−3−チオン(2;ADT−OH)の合成
1H NMR(DMSO−d6)δ6.86(d、2H)、7.68(s、1H)、7.75(d、2H)、10.51(s、−OH);MS(ESI)、m/z 225(M−)。
N,N−ジメチルホルムアミド50mL中に1(ジクロフェナク、890mg、3.0mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(445mg、3.3mmol)およびDCC(680mg、3.3mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に5−p−ヒドロキシフェニル−1,2−ジチオール−3−チオン(2;687mg、3mmol)を加え、0℃で1時間、室温で3時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下で蒸発させ、得られた油性残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物3をシリカゲル・オープンカラムに加え、CH2Cl2/MeOH (9/1)で溶出し、そこから[2−(2,6−ジクロロ−フェニルアミノ)−フェニル]−酢酸 4−(5−チオキソ−5H−[1,2]ジチオール−3−イル)−フェニルエステル(3)を得た(1.1g、収率74%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ4.12(s、2H)、6.21(d、1H)、6.87(t、1H)、7.14(t、1H)、7.19(d、1H)、7.22(t、1H)、7.34(d、2H)、7.54(d、2H)、7.80(s、1H)、7.97(d、2H);
13C NMR(DMSO−d6):δ37.4、116.1、121.0、122.3、123.5、123.7、127.0、128.7、129.3、129.8、132.0、132.2、136.4、137.7、143.8、154.2、170.3、173.3、213.2。
MS(El)、m/e 504(M+);
m.p.:83〜86℃。
4−カルバモイルフェニル 2−[2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)−フェニル]酢酸(5)の合成
N,N−ジメチルホルムアミド50mL中に1(ジクロフェナク、890mg、3.0mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(445mg、3.3mmol)およびDCC(680mg、3.3mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に4−ヒドロキシベンズアミド(4、616mg、4.5mmol)を加え、0℃で1時間、室温で3時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ、得られた油性残留物をクロロホルムに溶解した。有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物5をシリカゲル・オープンカラムに加え、CH2Cl2/MeOH(9/1)で溶出し、そこから4−カルバモイルフェニル 2−(2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセテート(5)を得た(212mg、収率17%)。
4−カルバモイルフェニル 2−(2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセテート(5,480mg、11.4mmol)およびローソン試薬(460mg、1.14mmol)を無水ベンゼン20mLに溶解した。反応液を50℃まで温め、6時間にわたって撹拌した。減圧下に前記溶媒を除去し、粗残留物をシリカゲル・カラム(ジクロロメタン/メチルアルコール 9.5/0.5)で精製し、当該純粋化合物 6(446mg、収率91%)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ4.07(s、2H)、6.59(d、1H)、6.67(s、1H)、6.98(t、1H)、7.14(t、1H)、7.19(d、1H)、7.28(t、1H)、7.33(d、2H)、7.63(s、1H)、7.97(d、2H);
13C NMR(DMSO−d6):δ38.8、118.8、121.8、122.6、123.7、124.4、128.7、129.1、131.2、137.2、137.8、142.9、153.5、170.5、193.2、201.7
MS(El)、m/e 431(M+);
m.p.:170〜172℃。
4−(5−チオキソ−5H−1,2−ジチオール−3−イル)フェニル−2−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルフェニル)アセテート(3)の合成
ジメチルホルムアミド40mLに1(ルミラコキシブ、600mg、2.03mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(301mg、2.23mmol)およびDCC(459mg、2.23mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に5−p−ヒドロキシフェニル−1,2−ジチオール−3−チオン(2;504mg、2.23mmol)を加え、0℃で1時間、室温で3時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。このようにして得られた油性残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物3をシリカゲル・オープンカラムに加え、CH2Cl2で溶出し、そこから4−(5−チオキソ−5H−1,2−ジチオール−3−イル)フェニル−2−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルフェニル)アセテート(3)を採取した(299mg、収率37%)。
1H NMR(DMSO):δ2.32(s、3H)、4.02(s、2H)、6.41(s、1H)、、6.71(d、1H)、6.93(t、1H)、6.95(d、2H)、7.14(d、1H)、7.19(d、2H)、7.39(s、1H)、7.66(d、2H);
1C NMR(DMSO):δ20.8、38.7、115.2、119.2、122.5、123.2、124.0、126.1、127.2、129.3、130.3、131.7、132.2、133.6、136.4、140.3、153.7、154.4、156.8、170.3、171.6、215.7
MS(El)、m/e 503(M+);
m.p.:131〜133℃。
4−カルバモイルフェニル−2−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルフェニル)アセテート(5)の合成
ジメチルホルムアミド15mLに1(ルミラコキシブ、223mg、0.75mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(111mg、0.825mmol)およびDCC(170mg、0.825mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に4−ヒドロキシベンズアミド(4、154mg、1.125mmol)を加え、0℃で1時間、室温で3時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。このようにして得られた油性残留物をクロロホルムに溶解し、有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物5をシリカゲル・オープンカラムに加え、CH2Cl2/MeOH (9/1)で溶出し、そこから4−カルバモイルフェニル−2−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルフェニル)アセテート(5)を採取した(111mg、収率35%)。
4−カルバモイルフェニル−2−(2−(2−クロロ−6−フルオロフェニルアミノ)−5−メチルフェニル)アセテート、5(110mg、0.27mmol)、ローソン試薬(109mg、0.27mmol)を無水ベンゼン15mLに溶解した。反応液を60℃まで温め、3時間にわたって撹拌した。減圧下に前記溶媒を除去し、得られた粗残留物をシリカゲル・カラム(ジクロロメタン/メチルアルコール 9.5/0.5)で精製し、純粋化合物 6を得た(59mg、収率51%)。
1H NMR(CDCl3):δ2.32(s、3H)、4.01(s、2H)、6.46(s、1H)、、6.70(d、1H)、6.92(t、1H)、7.01(d、2H)、7.11(d、2H)、7.19(d、1H)、7.62(s、NH)、7.84(d、2H);
13C NMR(DMSO−d6):δ20.8、30.7、115.1、119.2,122.0、122.3、124.1、124.9、126.1、128.2、129.2,132.3、134.8、138.6、140.9、153.7、154.6、156.2、170.4、201.7
MS(El)、m/e 429(M+);
m.p.:120〜122℃。
4−(5−チオキソ−5H−1,2−ジチオール−3−イル)フェニル 2−アセトキシ安息香酸(3)の合成
ジメチルホルムアミド40mLに1(アセチルサリチル酸、416mg、2.31mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(343mg、2.54mmol)およびDCC(523mg、2.54mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に5−p−ヒドロキシフェニル−1,2−ジチオール−3−チオン(2;574mg、2.54mmol)を加え、0℃で1時間、室温で3時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。このようにして得られた油性残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物3をシリカゲル・オープンカラムに加え、エチルエステル/石油エーテル(1/1)で溶出し、そこから4−(5−チオキソ−5H−1,2−ジチオール−3−イル)フェニル 2−アセトキシ安息香酸(3)を得た(354mg、収率40%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ2.32(s、3H)、7.20(d、1H)、7.33(d、2H)、7.40(t、1H)、7.41(t、1H)、7.67(t、1H)、7.73(d、2H)、8.21(d、1H)。
13C NMR(DMSO−d6):δ21.2、122.1、123.4、124.4、126.6、128.6、129.7、132.4、135.4、136.4、151.6、153.7、162.6、169.8、171.9、215.7
MS(El)、m/e 389(M+);
m.p.:120〜122℃。
4−カルバモイルフェニル 2−アセトキシ安息香酸(5)の合成
ジメチルホルムアミド15mLに1(アセチルサリチル酸、500mg、2.77mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(412mg、3.05mmol)およびDCC(628mg、3.05mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に4−ヒドロキシベンズアミド(4、418mg、3.05mmol)を加え、0℃で1時間、室温で3時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。このようにして得られた油性残留物をクロロホルムに溶解し、有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物5をシリカゲル・オープンカラムに加え、CH2Cl2/MeOH(9/1)で溶出し、そこから4−カルバモイルフェニル 2−アセトキシ安息香酸(5)を採取した(410mg、収率47%)。
4−カルバモイルフェニル 2−アセトキシ安息香酸、5(410mg、1.37mmol)、ローソン試薬(554mg、1.37mmol)を無水ベンゼン35mLに溶解した。反応液を60℃まで温め、3時間にわたって撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた粗残留物をシリカゲル・カラム(ジクロロメタン/メチルアルコール 9.5:0.5)で精製し、純粋化合物6 470mgを得た。得られた化合物を2溶媒システムによる分取RP−HPLCで精製した:A:0.1%TFA中に100%アセトニトリル、B:0.1%TFA(35分間に10%Aから60%Aの直線勾配、254nmでUV検出、流速30mL/分)に100%H2Oを加えることにより前記純粋化合物6(324mg、収率71%)が得られる。
1H NMR(CDCl3):δ2.30(s、3H)、7.17(d、1H)、7.21(d、2H)、7.40(t、1H)、7.66(t、1H)、7.94(d、2H)、8.2(d、1H)。
13C NMR(DMSO−d6):δ21.2、121.9、122.4、124.3、126.4、128.7、132.4、135.1、137.3、151.5、153.7、162.7、169.8、201.8
MS(El)、m/e 316(M+);
m.p.:154〜156℃
4−[4−(5−チオキソ−5H−1,2−ジチオール−3−イル)]フェニル−2−[1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−インドール−3−イル]−アセテート(3)の合成
ジメチルホルムアミド30mLに1(インドメタシン、720mg、2.01mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(301mg、2.21mmol)およびDCC(456mg、2.21mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に5−p−ヒドロキシフェニル−1,2−ジチオール−3−チオン(2;500mg、2.21mmol)を加え、0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。このようにして得られた油性残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を塩水、NaHCO3 5%、クエン酸 10%で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲル・オープンカラムに加え、ジクロロメタン/メチルアルコール(98/2)で溶出し、そこから4−[4−(5−チオキソ−5H−1,2−ジチオール−3−イル)]フェニル−2−[1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−インドール−3−イル]−アセテート(3)を得た(257mg、収率23%)。
1H NMR(CDCl3):δ2.47(s、3H)、3.84(s、3H、OCH3)、3.93(s、2H)、6.70(d、1H)、6.88(d、1H)、7.04(s、1H)、7.21(d、2H)、7.37(s、1H)、7.48(d、2H)、7.65(d、2H)、7.67(d、2H)。
13C NMR(DMSO−d6):Σ13.6、30.8、56.0、101.5、111.6、111.9、115.3、122.9、128.4、129.4、129.6、130.6、131.1、131.4、133.9、136.3、136.6、139.7、153.8、156.4、167.5、168.9、170.4、215.7。
MS(El)、m/e 567(M+);
m.p.:90〜92℃。
4−カルバモイルフェニル−2−[1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−インドール−3−イル]−酢酸(5)の合成
ジメチルホルムアミド60mLに1(インドメタシン、3g、8.38mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.25g、9.22mmol)およびDCC(1.9g、9.22mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に4−ヒドロキシベンズアミド(4、1.72g、12.6mmol)を加え、0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。このようにして得られた油性残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を塩水、NaHCO3 5%、クエン酸 10%で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物5をシリカゲル・オープンカラムに加え、CH2Cl2/MeOH (9.5/0.5)で溶出し、4−カルバモイルフェニル−2−[1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシー2−メチル−インドール−3−イル]−酢酸(5)を採取した(479mg、収率12%)。
4−カルバモイルフェニル−2−[1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−インドール−3−イル]−アセテート、5(340mg、0.71mmol)、ローソン試薬(287mg、0.71mmol)を無水ベンゼン15mLに溶解した。反応液を60℃まで温め、4時間にわたって撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた粗残留物をシリカゲル・カラム(ジクロロメタン/メチルアルコール 9.5:0.5)で精製し、粗化合物6 178mgを得た。得られた化合物を2溶媒システムによる分取RP−HPLCで精製した:A:0.1%TFA中に100%アセトニトリル、B:0.1%TFA(30分間に10%Aから80%Aの直線勾配、254nmでUV検出、流速30mL/分)中に100%H2Oを加えることにより純粋化合物6(56mg、収率16%)が得られる。
1H NMR(CDCl3):δ2.45(s、3H)、3.83(s、3H、OCH3)、3.91(s、2H)、6.70(d、1H)、6.88(d、1H)、7.04(s、1H)、7.11(d、2H)、7.47(d、2H)、7.67(d、2H)、7.88(d、2H)。
13C NMR(DMSO−d6):δ13.6、30.8、56.0、101.5、111.9、112.0、115.3、121.7、128.6、129.4、130.8、131.2、131.4、134.0、136.8、137.1、139.7、156.2、157.9、167.6、169.8、201.8
MS(El)、m/e 493(M+);
m.p.:224〜226℃。
4−(5−チオキソ−5H−1,2−ジチオール−3−イル)フェニル 2−(2−メトキシナフタレン−6−イル)プロパン酸(3)の合成
ジメチルホルムアミド20mLに1(ナプロキセン、595mg、2.58mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(388mg、2.87mmol)およびDCC(593mg、2.87mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に5−p−ヒドロキシフェニル−1,2−ジチオール−3−チオン(2;650mg、2.87mmol)を加え、0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。このようにして得られた油性残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を塩水、NaHCO3 5%、クエン酸 10%で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲル・オープンカラムに加え、ジクロロメタンで溶出し、そこから4−(5−チオキソ−5H−1,2−ジチオール−3−イル)フェニル−2−(2−メトキシナフタレン−6−イル)プロパン酸(3)を得た(406mg、収率36%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.59(d、3H)、3.86(s、3H、OCH3)、4.24(dd、1H)、7.18(d、1H)、7.22(d、2H)、7.31(s、1H)、7.50(d、1H)、7.77(s、1H)、7.85(d、1H)、7.86(s、1H)、7.87(d、1H)、 7.91(d、2H)
13C NMR(DMSO−d6):δ19.1、45.2、55.9、106.5、119.6、123.5、126.6、126.9、128.0、129.2、129.4、129.5、129.6、129.9、134.2、135.6、136.5、154.2、158.1、173.2、216.2
MS(El)、m/e 439(M+);
m.p.:111〜113℃。
4−カルバモイルフェニル 2−(2−メトキシナフタレン−6−イル)プロパン酸(5)の合成
ジメチルホルムアミド80mLに1(ナプロキセン、4g、17.4mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.59g、19.14mmol)およびDCC(2.59g、19.14mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に4−ヒドロキシベンズアミド(4、3.58g、26.1mmol)を加え、0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。このようにして得られた油性残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を塩水、NaHCO3 5%、クエン酸 10%で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物5をシリカゲル・オープンカラムに加え、CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)で溶出し、そこから4−カルバモイルフェニル 2−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−プロパン酸(5)を採取した(1.91g、収率32%)。
4−カルバモイルフェニル 2−(2−メトキシナフタレン−6−イル)−プロパン酸、5(1.80g、4.34mmol)およびローソン試薬(1.75g、4.34mmol)を無水ベンゼン130mLに溶解した。反応液を60℃まで温め、4時間にわたって撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、得られた粗残留物をシリカゲル・カラム(ジクロロメタン/メチルアルコール 9.75:0.25)で精製し、純粋化合物6 2.9gを得た。得られた化合物をシリカゲル・オープンカラムで精製し、CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)で溶出し、純粋化合物 6を得た(970mg、収率61%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.59(d、3H)、3.86(s、3H、OCH3)、4.24(dd、1H)、7.06(d、2H)、7.18(d、1H)、7.31(s、1H)、7.50(d、1H)、7.84(s、1H)、7.85(d、1H)、7.86(s、1H)、7.89(d、2H)、9.47 および9.84(s、2H、NH2)。
13C NMR(DMSO−d6):δ19.1、45.2、55.9、106.5、119.6、121.6、126.6、126.9、128.0、129.4、129.9、134.2、135.6、137.8、153.4、158.1、173.3、199.7。
MS(El)、m/e 366(M+);
m.p.:196〜198℃。
4−カルバモイルフェニル 2−(4−イソブチルフェニル)プロパン酸、3(2.48g、7.62mmol)およびローソン試薬(3.1g、7.62mmol)を無水ベンゼン130mLに溶解した。反応液を60℃まで温め、4時間にわたって撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。得られた化合物をシリカゲル・オープンカラムで精製し、CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)で溶出し、純粋化合物 4を得た(1.45g、収率55%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ0.84(d、6H)、1.48(d、3H)、1.79〜1.82(m、1H)、2.42(d、2H)、4.05(dd、1H)、7.05(d、2H)、7.15(d、2H)、7.28(d、2H)、7.88(d、2H)、9.49および9.87(s、2H、NH2)。
13C NMR(DMSO−d6):δ19.2、22.9、30.3、44.9、121.6、127.9、129.5、130.0、137.8、138.0、140.8、153.3、173.3、199.6。
MS(El)、m/e 341(M+);
m.p.:121〜123℃。
ジメチルホルムアミド80mL中に1(ケトプロフェン、3g、11.8mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.76g、19.13mmol)およびDCC(2.68g、113mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に4−ヒドロキシベンズアミド(2、2.43g、17.7mmol)を加え、0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。このようにして得られた油性残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を塩水、NaHCO3 5%、クエン酸 10%で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物3をシリカゲル・オープンカラムに加え、CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)で溶出し、そこから4−カルバモイルフェニル 2−(4−オキソフェニル)−プロパン酸フェニル(3)を得た(1.84g、収率42%)。
4−カルバモイルフェニル 2−(4−オキソフェニル)−プロパン酸フェニル(3)(1.84g、4.93mmol)およびローソン試薬(2g、4.93mmol)を無水ベンゼン100mLに溶解した。反応液を60℃まで温め、4時間にわたって撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。得られた化合物をシリカゲル・オープンカラムで精製し、CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)で溶出し、純粋化合物 4を得た(0.45g、収率23%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.53(d、3H)、4.25(dd、1H)、7.08(d、2H)、7.54〜7.73(m、9H)、7.90(d、2H)、9.51および9.88(s、2H、NH2)。
13C NMR(DMSO−d6):δ19.2、44.9、121.6、129.3、129.5、129.8、130.3、132.6、133.5、137.6、137.9、138.1、141.2、153.3、154.5、156.1、163.8、172.9、199.6。
MS(El)、m/e 390(M+);
m.p.:114〜116℃。
ジメチルホルムアミド80mL中に1(フルルビプロフェン、2g、8.2mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.22g、9.02mmol)およびDCC(1.86g、9.02mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に4−ヒドロキシベンズアミド(2、1.7g、12.2mmol)を加え、0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。このようにして得られた油性残留物を酢酸エチルに溶解し、有機層を塩水、NaHCO3 5%、クエン酸 10%で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物3をシリカゲル・オープンカラムに加え、CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)で溶出し、そこから4−カルバモイルフェニル 2−(3−フルオロ、4−フェニル)プロパン酸フェニル(3)を採取した(1.09g、収率37%)。
4−カルバモイルフェニル 2−(3−フルオロ、4−フェニル)プロパン酸フェニル、3(1.09g、3mmol)およびローソン試薬(1.21g、1.3mmol)を無水ベンゼン70mLに溶解した。反応液を60℃まで温め、4時間にわたって撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。得られた化合物をシリカゲル・オープンカラムで精製し、CH2Cl2/MeOH(9.5/0.5)で溶出し、純粋化合物4を得た(0.35g、収率31%)。
1H NMR(DMSO−d6):δ1.55(d、3H)、4.21(dd、1H)、7.32〜7.55(m、8H)、7.90(d、2H)、9.51および9.88(s、2H、NH2)。
13C NMR(DMSO−d6):δ19.1、44.7、115.9、116.2、121.7、124.8、128.6、129.3、129.4、129.5、131.7、135.8、137.7、142.6、153.7、158.3、163.5、173.1、199.6。
MS(El)、m/e 380(M+);
m.p.:142〜144℃。
1H NMR(DMSO−d6):Σ1.57(s、3H)、3.86(s、3H、OCH3)、4.20(dd、1H)、7.10(d、2H)、7.15(d、1H)、7.29(s、1H)、7.43(d、2H)、7.48(d、1H)、7.78(d、1H)、7.80(s、1H)、7.83(d、1H)。
13C NMR(DMSO−d6):Σ19.1、45.2、106.5、119.6、123.8、126.6、126.9、128.0、129.2、129.9、134.2、134.6、135.7、150.2、158.1、173.2、215.1。
m.p.66〜68℃;MS(El)、m/e 364(M+)。
ジメチルホルムアミド60mLに1(ジクロフェナク、1717mg、5.8mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(862mg、6.38mmol)およびDCC(1316mg、6.38mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に4−ヒドロキシフェニルイソチオシアナート(2、965mg、6.38mmol)を加え、0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。油性残留物をエチルアセテートに溶解し、沈殿物を除去した。前記溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル・オープンカラムに加え、クロロホルム/n−へキサン(9:1)で溶出し、そこから4−イソチオシアナトフェニル 2−(2−(2,6−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセテート(3)を得た(580mg、収率23%)。
1H NMR(DMSO−d6):Σ4.09(s、2H)、6.19(d、1H)、6.83(t、1H)、7.05(t、1H)、7.14(bs、1H、NH)、7.21(d、2H)、7.25(d、2H)、7.47〜7.54(m、3H)。
13C NMR(DMSO−d6):δ37.4、116.1、121.0、122.7、124.0、127.1、127.8、128.3、128.7、129.8、132.0、132.2、137.7、144.0、150.3、170.5、215.1。
m.p.132〜134℃;MS(El)、m/e 430(M+)。
ジメチルホルムアミド60mLに1(アスピリン、1200mg、6.67mmol)を加えた溶液中に、ヒドロキシベンゾトリアゾール(992mg、7.34mmol)およびDCC(1520mg、7.34mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。前記反応混合液に4−ヒドロキシフェニルイソチオシアナート(2、1109mg、7.34mmol)を加え、0℃で1時間、室温で2時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧下に蒸発させ溶媒を除去した。油性残留物をエチルアセテートに溶解し、沈殿物を除去した。前記溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル・オープンカラムに加え、クロロホルム/n−へキサン(6:4)で溶出し、そこから4−イソチオシアナトフェニル 2−アセトキシ安息香酸(3)を得た(150mg、収率7%)。
1H NMR(CDCl3):δ2.31(s、3H)、7.17(d、1H)、7.19(d、2H)、7.29(d、2H)、7.38(t、1H)、7.66(t、1H)、8.20.2(d、1H)。
13C NMR(CDCL3):δ21.3、122.9、123.3、124.4、126.6、127.2、129.4、132.4、135.2、149.3、151.5、163.0、170.0、215.1。
m.p.84〜86℃;MS(El)、m/e 272(M+)。
ラットにおける胃腸安全性に関し、本発明の2つのジクロフェナク誘導体である化合物IIおよび化合物XVIIの評価を行った。特に、胃損傷、胃PGE2合成、小腸潰瘍、ヘマトクリットについて評価した。
生体内におけるCOX−2の阻害を、既述モデル(Wallaceら、Limited anti−inflammatory efficacy of cyclo−oxygenase−2 inhibition in carrageenan−airpouch inflammation. Br J Pharmacol 1999:126:1200〜1204、「参考文献」参照)の修正版を用いて測定した。つまり、数日間にわたって繰り返し空気を注入することにより皮下「嚢」を作成した。作成後、1%ザイモサン1mLを注入することにより嚢の炎症を誘発できる。これにより嚢内のプロスタグランジンE2(PGE2)が顕著に増加し、これはほぼ例外なくCOX−2に由来することが示されている。カラギーナン注射の30分前、ラット5匹から成る各群に賦形剤(1%カルボキシメチルセルロース)、ジクロフェナク(3mg/kg)、化合物II(4.8m/kg)、化合物XVII(4.1mg/kg)のうちいずれかを投与した。ラット5匹からなるもう一つの群に賦形剤を投与したが、ザイモサンではなく0.9%滅菌生理食塩水を嚢に注入した。
多くの化合物の抗炎症作用(COX−2およびCOX−1阻害)および胃安全性を、上記アッセイを用いて比較した。結果の概要を表1に示す。いずれの親NSAIDも顕著な胃損傷を引起した。しかし、本発明のH2S放出誘導体では、前記親薬剤に比べ胃安全性は改善されていた。さらに表1から、TBZ誘導体は前記親薬剤に比べ、COX−1および/またはCOX−2阻害能を維持するか実際に上昇させたことが認められる。
化合物IIおよび化合物XVIIの抗炎症作用を、ジクロフェナクの抗炎症作用とともに、Wallaceらが説明したように(Gastroenterology 1998)カラギーナン後足浮腫モデルを用いて評価した。雄性Wistar系ラット(175〜200g)に、1%ラムダカラギーナン100μLを足底部に注射する30分前に前記試験化合物を経口投与した。足容積を、Ugo Basile社のhydroplethysmometerを用い、カラギーナン注射前および注射後1時間ごと5時間にわたって測定した。それぞれラット5匹からなる各群にジクロフェナク1、3、10mg/kgのいずれか、または化合物XVIIまたは化合物XVIIをジクロフェナク3mg/kgと等モルの用量で投与した。
血管内皮への白血球粘着は炎症反応の早期イベントであり、血栓形成に寄与する。硫化水素供与体はアスピリンまたは炎症促進性トリペプチドfMLPによって誘発された白血球粘着を低下させることが示されている(Zanardoら、FASEB J 2006;20:2118〜2120)。いくつかの本発明NSAID誘導体が白血球付着に及ぼす作用につき、Zanardoら(FASEB J2006;20:2118〜2120)が詳しく説明したように、ラットを対象に生体顕微鏡を用いて評価した。FASEB J 2006;20:2118−2120。
COX−2に選択的に作用するものを含めたNSAIDsは前から存在する胃潰瘍の治癒を阻害することが多い(Stadlerら、Diclofenac delays healing of gastroduodenal mucosal lesions.Double−bling,placebo−controlled endoscopic study in healthy volunteers.Digestive Diseases and Sciences 1991;36:594〜600)。本発明の2つの化合物(化合物XVIIおよび化合物XX)が潰瘍治癒に及ぼす作用をそれぞれジクロフェナクおよびナプロキセンと比較するため、胃への潰瘍誘発後、ラットにこれらの薬剤を投与した。Elliotらが記載したように、漿膜に酢酸を塗布することによって胃潰瘍を誘発した(A nitric oxide−releasing nonsteroidal anti−inflammatory drug accelerates gastric ulcer healing in rats.Gastroenterology 1995;109:524〜530)。3日後から、それぞれラット5匹からなる各群に、賦形剤、ジクロフェナク(30μモル/kg)、化合物XVII(30μモル/kg)、ナプロキセン(60μモル/kg)、化合物XX(60μモル/kg)のいずれかを1日2回経口投与した。4日間そのような治療を行った後、ラットを安楽死させ、胃を開いて切除し、写真に撮った。ラットに施された治療内容を知らない者が潰瘍面積(mm2)を測定した。胃潰瘍誘発から3日後(すなわち薬剤投与開始前)に安楽死させたラット5匹のサブグループにおいて、潰瘍の平均表面積は24±2mm2であった。図13に示したように、賦形剤、ジクロフェナク、ナプロキセンを投与したラットはいずれも同程度の治癒を示した。しかし、化合物XVIIまたは化合物XXを投与したラットの治癒状況は有意に良好であった(*それぞれジクロフェナクおよびナプロキセンに比べ、p<0.05)。これら2つの化合物の硫化水素放出部分(TBZ)の投与では賦形剤群に比べ胃潰瘍の治癒は有意に影響されなかった。
COX−2に選択性を示すものを含めたNSAIDsは、前から存在する高血圧を悪化させ、一部の降圧剤の有効性を妨げる可能性がある(Whelton,A.Nephrotoxicity of nonsteroidal anti−inflammatory drugs:physiologic foundations and clinical implications. Am.J.Med.1999;106(5B):13S−24S)。本発明の2つの化合物(化合物IIおよび化合物XX)が血圧に及ぼす作用をそれぞれジクロフェナクおよびナプロキセンと比較するため、最初に高血圧を誘発した上でラットにこれらの薬剤を腹腔内投与した。Ribeiroらの記述にあるように(Chronic inhibition of nitric oxide synthesis:A new model or arterial hypertension.Hypertension 1992;20:298〜303)、前記実験の7日前にNω−ニトロ−L−アルギニン・メチルエステル(400mg/L)を補った飲用水をラットに与えた。ラット(群当たり5〜8匹)をハロタンで麻酔し、血圧測定のため頸動脈にカニューレを挿入した。血圧はチャート式記録計で連続的に記録した。安定血圧を少なくとも15分間測定後、前記薬剤のうち一つ(ナプロキセン、ジクロフェナク、化合物II、または化合物XX)を腹腔内にボーラス投与した(ジクロフェナクおよび化合物IIは30μM/kg、ナプロキセンおよび化合物XXは60μM/kgの用量で投与した)。血圧の変化を投与後60分間にわたって記録した。平均基礎血圧は150±6mmHgであった。図14は、ジクロフェナクおよびナプロキセンが収縮期血圧を大幅に上昇させたことを示している。一方、化合物IIおよび化合物XXは賦形剤投与群に比べ収縮期血圧を上昇させることはなく、血圧変化はそれぞれジクロフェナクおよびナプロキセン誘発によるものに比べて有意に小幅であった。
化合物IIからのH2S放出動態を調べるため、ラット5匹から成る各群に化合物IIを50μM/kgの用量で経口投与し、10、30、60、180分後に屠殺した。続いて血漿H2S濃度の経時曲線を作成した。既述の方法(Ubuka、T.Assay methods and biological roles of labile sulfur in animal tissues.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.2002;781:227〜249およびZhao W,Zhang J,Lu Y,Wang R.The vasorelaxant effect of H2S as a novel endogenous gaseous K(ATP)channel opener.EMBO J.2001;20:6008〜6016、いずれも「参考文献」参照)に変更を加えて血漿H2S濃度を測定した。つまり、密閉した3つ口リアクターにおいて、氷冷した0.1N NaOH250μLに血漿250μLを加えた。吹込管により混合液中に窒素流を絶え間なく通過させるようにした。リアクターを37℃に保持し、10%トリクロロ酢酸溶液1mLを加えることによってH2S抽出を開始した。窒素流が、冷却コネクターにより別のリアクター中の硫酸を送達させて、更に、2M KOH、1Mサリチル酸、0.22Mアスコルビン酸から成るpH12.8の硫化物抗酸化緩衝液(sulfide anti−oxidant buffer:SAOB)2mL中においてバブリングした。30分後にSAOB溶液を除去し、硫化物濃度を硫化物感受性の電極(モデル9616S2−/Ag+電極、Orion Research、米国マサチューセッツ州Beverly)を用いてH2Sを測定した(Ubuka、2002;Khanら、1980)。
Claims (28)
- 下記一般式を有する化合物またはその塩であって、
A−Y−X (化学式I)
式中、AはNSAID遊離基、Yは−C(O)O−、−C(O)NH−、−C(O)OC(O)−、−C(O)NHCH2C(O)−、またはゼロから成る群から選択されるものであり、Xは単独またはNSAIDとの結合により硫化水素を放出することのできる部分であり、Yがゼロの場合、前記化合物はAおよびXの塩である可能性があるものである、
化合物またはその塩。 - 請求項1または2記載の化合物において、前記NSAIDはアセチルサリチル酸(ASA)、ジクロフェナク、ナプロキセン、インドメタシン、フルルビプロフェン、スリンダク、イブプロフェン、アセクロフェナク、アセメタシン、ベノキサプロフェン、ベンゾフェナク、ブロムフェナク、ブクロキシン酸、ブチブフェン、カルプロフェン、セレコキシブ、シクロプロフェン、シンメタシン、クリダナク、クロピラック、ジフルシナル、エトドラック、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルノキサプロフェン、フラプロフェン、フロブフェン、フラフェナク、イブフェナク、インドプロフェン、イソキセパク、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ロナゾラク、ルミラコキシブ、メチアジニク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ピロミド酸、サルサレート、ミロプロフェン、オキサプロジン、オキセピナク、パラコキシブ、フェニルブタゾン、ピルプロフェン、ピロキシカム、ピロゾラク、プロチジン酸、ロフェコキシブ、サリチル酸ナトリウム、スプロフェン、チアプロフェン酸、トルメチン、バルデコキシブ、およびゾメピラクから成る群から選択されるものである。
- 請求項1または2記載の化合物において、前記NSAIDはアセチルサリチル酸、ジクロフェナク、インドメタシン、ルミラコキシブ、ナプロキセン、イブプロフェン、ケトプロフェン、およびフルルビプロフェンから成る群から選択されるものである。
- 請求項1〜24のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤または担体とを有する薬学組成物。
- 炎症治療法であって、
そのような治療を必要とする対象において、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物の炎症軽減量を前記対象に投与する工程
を有する方法。 - 疼痛治療法であって、
そのような治療を必要とする対象において、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物の炎症軽減量を前記対象に投与する工程
を有する方法。 - 発熱治療法であって、
その治療を必要とする対象において、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物の炎症軽減量を前記対象に投与する工程
を有する方法。
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