ITMI20081167A1 - Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie neurodegenerative - Google Patents
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- C07D339/02—Five-membered rings
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie neurodegenerative”
Campo dell’invenzione
Questa invenzione e’ relativa a nuovi composti ibridi che rilasciano H2S per il trattamento delle malattie neurodegenerative.
Le malattie neurodegenerative sono caratterizzate da una progressiva e irreversibile perdita di neuroni in specifiche regioni del cervello. Le principali patologie neurodegenerative sono il morbo di Parkinson, la malattia di Alzheimer, la corea di Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica. Presentano un quadro caratteristico di neurodegenerazione in regioni anatomiche o funzionali connesse e includono disturbi comuni e debilitanti. Attualmente i trattamenti farmacologici a disposizione per queste malattie sono sintomatici e non sono in grado di alterare il decorso o la progressione della malattia che sta alla base.
Il morbo di Parkinson è caratterizzato da un'estesa distruzione dei neuroni dopaminergici, neuroni preposti alla sintesi della dopamina, ed è chiaro che ciò comporta una carenza di dopamina che si manifesta attraverso quattro caratteristiche principali: bradicinesia, rigidità muscolare, tremore a riposo (che di solito non è presente durante i movimenti volontari)compromissione del bilanciamento posturale (disturbi della deambulazione e cadute) I farmaci utilizzati per il trattamento del morbo di Parkinson comprendono: farmaci dopaminergici (levodopa), agonisti recettoriali dopaminergici (bromocriptina, pergolide) antagonisti recettoriali muscarinici (triesifenidile, benztropina), farmaci che provocano la liberazione di dopamina.
La levodopa, un precursore della dopamina, in associazione con un inibitore periferico delle decarbossilasi (benserazide o carbidopa), rappresenta il trattamento standard del morbo di Parkinson. Per altro la levodopa, il farmaco più importante ed efficace per il trattamento del morbo di Parkinson, potrebbe essere soggetto a gravi controindicazioni quali accelerare il decorso stesso della malattia.
La malattia di Alzheimer produce una perdita delle funzioni cognitive e l'alterazione della memoria a breve termine, mentre la capacità di ricordare eventi lontani è relativamente ben conservata, la caratteristica principale è data da un'insorgenza graduale della malattia e una sua continua progressione. Uno dei primi approcci per trattare questa malattia fu l'uso di composti precursori della sintesi di acetilcolina, quali la colina cloridrato e la lecitina (che non hanno però dimostrato efficacia clinica significativa) successivamente sono stati valutati e studiati il betanecolo somministrato tramite iniezione intra cerebroventricolare e gli inibitori delle colinesterasi quali fisostigmina (con un leggero miglioramento della memoria) e taurina (caratterizzata da miglioramenti modesti e notevoli effetti collaterali. Farmaci inibitori della colinesterasi più recentemente utilizzati in terapia sono galantamina, rivastigmina, eptastigmina.
La corea di Huntington è una patologia prevalentemente ereditaria caratterizzata da una graduale insorgenza di incoordinazione motoria e declino cognitivo durante la media età. Se l'insorgenza dei sintomi avviene prima dei vent'anni, i movimenti coreici sono meno pronunciati, mentre predominano la bradicinesia e la distonia. I soggetti che ne sono affetti spesso divengono irritabili, ansiosi e depressi; nel corso di 15-30 anni questa patologia porta alla totale disabilità. Il trattamento è puramente sintomatico, non vi sono sostanze in uso corrente che rallentino il decorso della malattia, e molti farmaci possono compromettere le funzioni del paziente a causa degli effetti collaterali. Per lo più si utilizzano ansiolitici benzodiazepinici, neurolettici e farmaci che riducono la quantità di dopamina.
Come anche illustrato recentemente (Valko M et al. “Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease”.
Int J Biochem Cell Biol. 2007;39(1):44-84.)
lo stress ossidativo costituisce un denominatore comune patogenetico per le varie patologie neurodegenerative. Questa condizione e’ caratterizzata da deplezione tissutale di glutatione ridotto.
Numerosi effetti collaterali sono però associati all’uso di farmaci convenzionali usati per il trattamento delle malattie neurodegenerative. Rimane pertanto nel campo delle malattie neurodegenerative la necessità di migliorare la tollerabilità riducendone gli effetti collaterali e la necessità di aumentare l’attività’ clinica dei farmaci attualmente utilizzati.
Sommario dell’invenzione
Oggetto della presente invenzione sono nuovi composti che rilasciano H2S in grado non solo di eliminare o almeno di ridurre gli effetti collaterali dei farmaci di partenza, ma anche di migliorarne l’attività farmacologica.
In particolare, si e’ trovato che i nuovi composti che rilasciano H2S, oggetto della presente invenzione, possono essere impiegati per il trattamento di varie malattie neurodegenerative quali ad esempio il morbo di Parkinson, la malattia di Alzheimer, la corea di Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica.
Questa invenzione e’ anche relativa ai processi per preparare questi composti ed alle relative composizioni farmaceutiche.
In particolare i gruppi polisolforati presenti nei composti oggetto della presente invenzione sono gruppi polisolforati contenenti due o piu’ atomi di zolfo selezionati nel gruppo dei tiosolfonati organici o dei derivati ditioltionici quali (5-(pidrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, o acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2ditiole-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-carbossilico o degli allilsolfuri.
Descrizione dell’invenzione
Oggetto della presente invenzione sono composti che rilasciano H2S aventi formula generale (I):
dove
A è un residuo di un farmaco utilizzato nell’ambito delle malattie neurodegenerative, detto farmaco appartenente ad una delle seguenti classi:
precursori della dopamina quali ad esempio levodopa, ed inibitori della dopa-decarbossilasi quali ad esmpio carbidopa, benserazide etc.;
agonisti dopamina quali ad esempio bromocriptina, pergolide etc.;
inibitori MAO-B quali ad esempio selegilina, rasagilina etc.;
inibitori delle colinesterasi quali ad esempio galantamina, rivastigmina, donezepil etc.;
inibitori catecolo O-metiltransferasi (COMT) quali ad esempio entacapone, tolcapone etc.;
e gli antimuscarinici amantadina, biperidina, benzotropina, triesifenidile,;
dove X è un gruppo capace di legarsi a ~Y o ~W, selezionato da un gruppo che comprende –COO~; -O~; -CONH~; -OCO~; -OCOO~; -CO~;
Y e’ zero; ~(Cn’)alchil-, ~(Cn’)alchil-CO-, ~O-(Cn’)alchil-O-, ~OOC-(Cn’)alchil-COO- ; ~O-(Cn’)alchil-, ~HN-(Cn’)alchil-, ~OOC-(Cn’)alchil-; ~(Cn’)alchil-O-CO-(Cn’’)alchil-; ~(Cn’)alchil-CO-O-(Cn’’)alchil- dove (Cn’)alchil e (Cn’’)alchil sono lineari o ramificati, e n’ e n’’, uguali o diversi l’uno dall’altro, sono 0-10;
W è un gruppo polisolforato contenente 2 o piu’ atomi di zolfo, selezionato dal gruppo che comprende uno spezzone tiosolfonato organico o un derivato ditioltionico ciclico o lineare o tritio carbonati o un derivato allil solfuro:
più in particolare, come ulteriore elemento preferito, W e’ uno spezzone tiosolfonato organico avente formula:
dove ~S-SO2-R e’ legato a A-Y~; R e’ un alchile lineare o ramificato, come metile, etile, propile; alchenile, alchinile; alchilarile, alchenilarile, alchinilarile; arilalchile, arilalchenile, arilalchinile; o cicloalchile, cicloalchenile, cicloalchinile; o anello aromatico e/o eterociclico, tutti sostituiti o non sostituiti;
o più in particolare, come ulteriore elemento preferito, W e’ un derivato ditioltionico di formula:
dove
Z e’ S (zolfo) ed almeno 1 Z e’ C=S (tione),
m è 0, 1-10;
T e’:
~OOC-; o
dove
R1 e’ H; -COOH; -NH2; -OH; -SH;
R2 e’ idrogeno; -COOH; alchil, alchenil, alchinil; aril; fluoro, cloro, bromo; idrossil, alchilossi, alchenilossi, arilossi, acilossi; amino, alchilamino, arilamino; tio; ciano; nitro; acil; amido; e un anello a 5 o 6-membri aromatico o non-aromatico contenete 0, 1, o 2 eteroatomi selezionati tra azoto; ossigeno; o zolfo;
o più in particolare, come ulteriore elemento preferito, W e’ un derivato allil solfuro di formula:
CH2=CH-(Cp’)alchil-(S)m’-(Cp’’)alchil-R3(V) dove (Cp’)alchil e (Cp’’)alchil sono lineari o ramificati, e p’ e p’’, uguali o diversi l’uno dall’altro, sono 1-10; m’ = 2-4 ; R3è: zero, ~O-; ~OOC-; ~N-;
loro stereoisomeri e relativi sali.
Come ulteriore realizzazione preferita dei composti di formula generale (I) della presente invenzione (Cn’)alchil e (Cn’’)alchil sono (CH2)nA’, (CH2)nA’’rispettivamente, dove nA’ e nA’’, uguali o diversi l’uno all’altro, sono 1-10, così come piu’ preferibilmente Y e’ selezionato dal gruppo che comprende ~(CH2)nA’-, ~(CH2)nA’-CO-, ~O-(CH2)nA’-O-, ~OOC-(CH2)nA’-COO- ; ~O-(CH2)nA’-, ~HN-(CH2)nA’-, ~OOC-(CH2)nA’-; ~(CH2)nA’-O-CO-(CH2)nA’’-; ~(CH2)nA’-CO-O-(CH2)nA’’- dove nA’ and nA’’, uguali o diversi l’uno all’altro, sono 1-10.
Ulteriore realizzazione preferita dei derivati per il trattamento delle malattie neurodegenerative secondo la presente invenzione sono composti di formula generale (I) dove il gruppo X–Y-W è selezionato dal gruppo che comprende spezzoni tiosolfonati derivati dai corrispondenti precursori aventi formula: S-(2-carbossietil)metantiosolfonato, S-(2-aminoetil)metantiosolfonato e S-(2-idrossietil)metantiosolfonato.
Ulteriore realizzazione preferita dei composti per il trattamento delle malattie neurodegenerative secondo la presente invenzione, sono composti di formula generale (I) dove il gruppo polisolforato W è selezionato dal gruppo che comprende i derivati ditioltionici dei corrispondenti precursori aventi formula: 5-(p-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-carbossilico.
Ulteriore realizzazione preferita dei composti per il trattamento delle malattie neurodegenerative secondo la presente invenzione, sono composti di formula generale (I) in cui il gruppo polisolforato W e’ selezionato dal gruppo comprendente i derivati allil disolfuro, allil trisolfuro, allil tetra solfuro.
Ulteriore realizzazione preferita dei composti per il trattamento delle malattie neurodegenerative secondo la presente invenzione, sono composti di formula generale (I) dove il gruppo polisolforato W è selezionato dal gruppo che comprende i derivati allil solfuro dei corrispondenti precursori aventi formula 2-(2-allildisulfanil)etanolo; acido 3-(2-allildisulfanil)propanoico, 2-(2-allildisulfanil)etilammina.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione l’uso, da solo o in combinazione con altri agenti, del composto 5-(p-idrossifenil-3H-1,2-ditiol-3-tione) avente formula:
per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie neurodegenerative quali ad esempio il morbo di Parkinson, la malattia di Alzheimer, la corea di Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione l’uso, da soli o in combinazione con altri agenti, dei composti di formula generale (I) in cui A è un residuo di un farmaco utilizzato in ambito delle malattie neurodegenerative, detto farmaco scelto tra antimuscarinici e antagonisti dei recettori NMDA quali ad esempio memantina, dexanabinolo, remacemide etc., essendo X, Y e W definiti come sopra, per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie neurodegenerative quali ad esempio il morbo di Parkinson, la malattia di Alzheimer, la corea di Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica.
Nella presente invenzione il composto di partenza, il farmaco utilizzato in ambito della malattie neurodegenerative, originante il residuo A può essere utilizzato nella sua forma originale o in una adeguata modifica che permetta la manipolazione con lo spezzone contenente il gruppo polisolforato. Il residuo A e lo spezzone contenente il gruppo polisolforato (W) possono essere legati tra loro con vari gruppi leganti quali esteri, ammidi, immidi, solfonammidi, gruppi azo, carbammati, carbonati, anidridi, acetali, tioacetali, ecc. Lo spezzone polisolforato, cioè il gruppo tiosolfonato o il derivato ditioltionico, può essere anche direttamente legato con un legame ionico al residuo A del farmaco utilizzato in ambito delle malattie neurodegenerative come sale quando X e Y=0.
Leganti bifunzionali (X,Y), noti agli esperti nel campo, (come dioli etilici, propilici o butilici; diammine; idrossiammine; ecc.) possono essere opzionalmente presenti quando sono necessari per legare il residuo (A) al gruppo polisolforato (W). Costituiscono ulteriore oggetto della presente invenzione i composti preferiti di formula generale (I) quali:
metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzamido propanoato
metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(2-tiosso-1,3-ditiol-4-carbossamido)propanoato
metil 2-(3-(allildisulfanil)propanamido)-3-(3,4-diidrossifenil)propanoato
metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(2-(2-metossi-4-(5-tiosso-5H-1,2-ditiol-3-il)fenil)acetamido)propanoato
(S)-metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-((4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-5-il)fenossi)carbonilamino)propanoato
Quando i composti includono almeno un atomo di carbonio asimmetrico i prodotti possono essere usati in miscela racemica o sotto forma di singolo enantiomero.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione sali farmaceuticamente accettabili di composti aventi formula (I), quali ad esempio sali con metalli alcalino e alcalino terrosi , ammine non tossiche ed amminoacidi, acidi inorganici quali acido cloridrico, acido fosforico, etc., o acidi organici quali acido fumarico, citrico, tartarico, maleico etc.
Sali di tiosolfonati organici quali ad esempio S-(2-carbossietil)metantiosulfonato, S-(2-aminoetil)-metantiosulfonato con i diversi derivati sopra descritti sono anche parte della presente invenzione. Sali di ditioltioni quali, ad esempio, acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-carbossilico con i diversi derivati sopra descritti sono anche parte della presente invenzione.
Secondo la presente invenzione si e’ trovato che e’ possibile legare un gruppo organico polisolforato al residuo A per trattare malattie neurodegenerative. I composti risultanti hanno una buona biodisponibilita’, aumentata tollerabilità e mantengono una buona efficacia.
I vantaggi principali dei composti della presente invenzione sono relativi alla loro attività biologica.
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche che contengono almeno un composto dei sopraddetti composti derivati del gruppo A (secondo la presente invenzione come per formula generale (I) ed i composti preferiti come sopra descritti) includendo i relativi sali, come principio attivo, ed inoltre, come ulteriore oggetto della presente invenzione, in combinazione con eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
E’ un ulteriore oggetto della presente invenzione l’uso come medicamenti dei composti secondo la formula generale (I) ed i composti preferiti come sopra descritto.
Ulteriore oggetto della presente invenzione e’ l’uso di composti secondo la presente invenzione come per formula generale (I), e composti preferiti come sopra descritto, per la preparazione di composizioni farmaceutiche, e relativo metodo corrispondente, per la prevenzione, il trattamento o la riduzione di malattie neurodegenerative anche in combinazione con altri agenti usati nel trattamento di malattie neurodegenerative.
I composti della presente invenzione possono essere somministrati sotto forma di preparazioni farmaceutiche, la cui natura dipende dalla via di somministrazione e dalla natura della malattia che deve essere trattata. Queste composizioni farmaceutiche possono essere preparate con metodi convenzionali, usando eccipienti e veicoli compatibili e farmaceuticamente accettabili.
Esempi di tali composizioni includono capsule, compresse, sciroppi, polveri e granulati per la preparazione di sospensioni estemporanee, preparazioni iniettabili, rettali, nasali, oculari, vaginali, transdermiche ecc.
Una via di somministrazione preferita e’ quella orale.
E’ un ulteriore oggetto della presente invenzione il processo di sintesi dei composti come da formula generale (I), e dei composti preferiti, come sopradescritti, dove tale processo comprende la reazione di un farmaco utilizzato in ambito delle malattie neurodegenerative o suoi derivati, precursore del residuo A, con un corrispondente precursore di un tiosolfonato organico o di un ditioltione, spezzone W o Y-W, o la reazione di un corrispondente precursore di un tiosolfonato organico o di un ditioltione o un tritio carbonato o un allilsolfuro, spezzone W, con un farmaco utilizzato in ambito delle malattie neurodegenerative o suo derivato eventualmente modificata con X e/o Y, essendo W e X/Y definiti come sopra.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione e’ l’uso di composti di formula generale (I) e i composti preferiti come descritti sopra, per la prevenzione, il trattamento o la riduzione di malattie neurodegenerative, anche in associazione con altri agenti usati per il trattamento di malattie neurodegenerative, così come il metodo per la prevenzione, il trattamento o la riduzione di malattie neurodegenerative, detto metodo comprende l’uso di composti formula generale (I) e i composti preferiti come descritti sopra.
I seguenti esempi non limitativi descrivono ulteriormente l’invenzione e ne rendono possibile l’applicazione al tecnico medio dell’arte.
ESEMPIO 1. Sintesi di metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzamido propanoato Fase 1: Preparazione dell’acido 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzoico.
L’acido 4-isopropilbenzoico (1.0 g; 6.09 mmoli) viene sospeso in 25 ml di etanolo e a questa sospensione vengono aggiunti 0.140 g of H2SO4conc. La reazione viene condotta a 100<o>C, agitando per 9 ore. La soluzione viene evaporata secchezza ed il residuo viene disciolto in CH2Cl2. La fase organica viene lavata con una soluzione satura di NaHCO3e poi acqua fredda, essiccata su sodio solfato anidro ed infine evaporata a secchezza fino ad ottenere un olio incolore. Questo prodotto (etil 4-isopropil benzoato, 940 mg; 5.16 mmol) viene aggiunto goccia a goccia a zolfo fuso (1.2 g) a 146°C sotto agitazione e la miscela di reazione viene agitata a 220<o>C per 24 ore. La temperatura viene abbassata a 110<o>C e vengono aggiunti 3 ml di toluene e 7 ml di acetone. Dopo aver agitato la miscela di reazione per 4 ore a temperatura ambiente, lo zolfo che non ha reagito viene filtrato e la soluzione che si ottiene viene evaporata a secchezza. Il residuo viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con CH2Cl2- cicloesano (6:4) per dare un composto con p.f. 157.5-159.5°C. In fine una sospensione di questo composto (100 mg, 0.35 mmol) in 4.5 ml di acido acetico e 0.72 ml di 9M H2SO4, viene agitata a 100°C per 4 ore. Dopo raffreddamento la soluzione viene diluita con acqua ed estratta con una miscela di CH2Cl2-metanolo (9:1). La fase organica viene seccata su sodio solfato anidro, evaporata a secchezza ed il residuo viene lavato con etere e CH2Cl2per ottenere un solido giallo arancio (acido 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzoico, con p.f. 240-245<o>C.
Fase 2: Preparazione di L-Dopa metil estere cloridrato
La L-Dopa (700 mg; 3.55 mmoli) viene sospesa in 35 ml metanolo in corrente di azoto a 0<o>C. Si fanno gocciolare 2.4 ml ml di SOCl2ed al termine del gocciolamento si scalda a riflusso la miscela di reazione per 2 ore. Si evapora a secchezza fino ad ottenere una polvere bianca del prodotto desiderato. Fase 3. Preparazione di metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzamido propanoato
Ad una soluzione del composto preparato nella fase 1 (205 mg; 0.8 mmol) in dimetilformammide (DMF) anidra (4 ml) vengono aggiunti 1.5 eq. di 1-idrossibenzotriazolo (HOBt) monoidrato (185 mg), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimide (EDAC) (1.2 eq.; 232 mg) e il prodotto preparato nella fase 2 (200 mg; 0.8 mmol). Si forma una sospensione che all’aggiunta di trietilamina (TEA) (0.22 ml, 2 eq.; 163 mg) diventa limpida. Si lascia procedere la reazione a temperatura ambiente per 4 ore in corrente di azoto. Successivamente si evapora la DMF e si riprende il grezzo con cloruro di metilene. La fase organica viene lavata con acqua, acido cloridrico 1N ed ancora con acqua ed infine viene seccata su solfato di sodio anidro ed evaporata a secchezza. Il grezzo viene cromatografato su gel di silice con miscela eluente diclorometano/metanolo (97:3), lavato con etere etilico. Il prodotto ha un punto di fusione di 160-165<o>C.
ESEMPIO 2. Sintesi di metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(2-(2-metossi-4-(5-tiosso-5H-1,2-ditiol-3-il) fenil)acetamido)propanoato
Fase 1: preparazione di 2-[2-metossi-4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-5-il)fenossi]acetico
Ad una soluzione di NaOH (741 mg; 18.52 mmoli) in metanolo (20 ml) viene aggiunto eugenolo (3g, 2.8 ml; 18.27 mmoli) e, dopo aver lasciato in agitazione in corrente d’azoto per circa 10 minuti, si aggiunge metil bromo acetato (3.74, 2.25 ml; 24.44 mmoli) scaldando a 55 °C per 2 ore. Si segue l’andamento della reazione per TLC. Al termine della reazione il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo grezzo bianco ottenuto viene ripreso in una soluzione fredda di NaOH 0.1N ed estratto con etere etilico. La fase organica viene lavata con acqua fredda, seccata su sodio solfato anidro ed evaporata a secchezza fino ad ottenere un residuo oleoso che viene cromatografato su gel di silice utilizzando come miscela eluente cicloesano/cloruro di metilene (3:1). In un pallone da 100 ml viene fuso zolfo elementare (2.06 g; 64.44 mmoli) ad una temperatura di 146 °C sotto agitazione. Si fa gocciolare lentamente il 2-(4-allil-2-metossifenossi)acetato di metile (2.06 g; 8.72 mmoli) preparato precedentemente e si scalda a 220 °C per 2 ore mantenendo sotto agitazione. Al termine della reazione dopo aver lasciato tornare la miscela a temperatura ambiente si aggiungono 2 ml di toluene e 4.7 ml di acetone. La sospensione formatasi viene mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte e lo zolfo non reagito viene filtrato e lavato con acetone. Il filtrato viene evaporato a secchezza e cromatografato su gel di silice utilizzando come miscela eluente cloruro di metilene/cicloesano (98:2). Si ottiene un prodotto cristallino rosso con p.f. 165-166°C.
Ad una sospensione di 2-[2-metossi-4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-5-il)fenossi]acetato di metile (587 mg; 1.79 mmoli) in acido acetico (24.4 ml) si aggiungono 4 ml di H2SO4al 50% e si scalda a 100°C per 1 ora e 30 minuti, mantenendo in costante agitazione. Al termine della reazione la miscela viene fatta raffreddare in bagno di ghiaccio ed il precipitato che si forma viene filtrato, lavato con acqua ed etere etilico ottenendo un prodotto cristallino bruno avente p.f. 198-200 °C.
Fase 2: preparazione metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(2-(2-metossi-4-(5-tiosso-5H-1,2-ditiol-3-il) fenil)acetamido)propanoato
Ad una soluzione del composto preparato nella fase 1 (241 mg; 0.8 mmoli) in 4 ml di DMF anidra vengono aggiunti 1.5 eq. di 1-idrossibenzotriazolo (HOBt) monoidrato (185 mg), 1.2 eq. di 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimide (EDAC 232 mg) e 200 mg (0.8 mmol) di L-Dopa metilestere cloridrato come da fase 2 dell’esempio 1. Si forma una sospensione che diventa limpida all’aggiunta di 0.22 ml (2 eq.) di trietilammina (TEA). Si lascia procedere la reazione a temperatura ambiente per 24 ore in corrente di azoto. Al termine della reazione si evapora la DMF e si riprende con cloruro di metilene. Si lava la fase organica con acqua, acido cloridrico 1N ed ancora con acqua e si secca su solfato di sodio anidro e la si evapora a seccchezza. Il grezzo viene cromatografato su gel di silice con miscela eluente diclorometano/metanolo (98:2) e lavato con etere etilico. Il prodotto ha un punto di fusione di 153-155<o>C.
ESEMPIO 3. Sintesi di metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(2-tiosso-1,3-ditiol-4-carbossamido)propanoato
Fase 1: preparazione di acido 2-tiosso-1,3-ditiol-4-carbossilico
Una miscela di dimetilacetilene dicarbossilato (2.9 g; 20 mmol) e di etilene tritiocarbonato (2.8 g; 20 mmol) in 10 ml di toluene è scaldata a riflusso per 6 ore. Dopo raffreddamento si concentra la soluzione per evaporazione e si aggiunge etere di petrolio mantenendo il prodotto in bagno di ghiaccio. Precipita il prodotto di colore giallo paglierino che dopo filtrazione e lavaggio con etere di petrolio ha p.f. 82-84<o>C.
3g di questo prodotto (12 mmol) vengono sospesi in una miscela di 12.9 ml di acido cloridrico conc. e 6 ml di acido acetico glaciale e 18 ml di acqua e scaldati a riflusso per 2ore e 45 minuti. Dopo raffreddamento cristallizza l’acido bicarbossilico che viene filtrato e lavato con poca acqua e che dopo essiccamento ha p.f 154.2-154.6<o>C con decomposizione. L’acido bicarbossilico viene posto in una provetta di pyrex e scaldato cautamente a circa 140<o>C per 20 minuti. Si nota evoluzione di gas e al termine si ottiene il prodotto desiderato che viene trasferito in una beuta. Il prodotto è trattato con 50 ml di una soluzione satura di bicarbonato di sodio, filtrato su celite e la soluzione acidificata con HCl 6N fino a pH 1. Si ottiene un precipitato marrone che viene filtrato, lavato con poca acqua ed una volta seccato viene ricristallizzato da toluene (p.f. 195-197<o>C).
Fase 2: preparazione di metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(2-tiosso-1,3-ditiol-4-carbossamido)propanoato
Ad una soluzione del composto preparato nella fase 1 (142.6 mg; 0.8 mmol) in 4 ml di DMF anidra vengono aggiunti 1.5 eq. di 1-idrossibenzotriazolo (HOBt) monoidrato (185 mg), 1.2 eq. di 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimide (EDAC 232 mg) e 200 mg (0.8 mmol) di L-Dopa metilestere cloridrato come da fase 2 dell’esempio 1. Si forma una sospensione che diventa limpida all’aggiunta di 0.22 ml (2 eq.) di trietilammina (TEA). Si lascia procedere la reazione a temperatura ambiente per 24 ore in corrente di azoto. Al termine della reazione si evapora la DMF e si riprende con cloruro di metilene. Si lava la fase organica con acqua, acido cloridrico 1N e ancora acqua e si secca su solfato di sodio anidro e la si evapora a secchezza. Il grezzo viene cromatografato su gel di silice, eluendo con miscela cloruro di metilene/metanolo (98:2). Si favorisce la cristallizzazione con pentano e dopo rimozione dei solventi il prodotto ha un punto di fusione di 66-70
<o>C.
ESEMPIO 4. Sintesi di metil 2-(3-(allildisulfanil) propanamido)-3-(3,4-diidrossifenil)propanoato
Fase 1: preparazione di acido 3-(allildisulfanil) propanoico
Ad una soluzione di allil disolfuro (2.4 g; 13.6 mmol) in una miscela di etere (10 ml)e metanolo (20 ml) viene fatta gocciolare una soluzione di acido 3-mercaptopropanoico (0.49 g; 4.6 mmol)in 5 ml di etere etilico, seguita da una soluzione di NaOH 10 M (0.46 ml). La miscela di reazione viene agitata in miscela di azoto a temperatura ambiente per 24 ore. Si evaporano i solventi a secchezza e il grezzo viene ripreso con etere e lavato con HCl 1N. La fase eterea viene seccata su sodio solfato ed evaporata a secchezza. L’olio che si ottiene viene cromatografato su gel di silice, eluendo con miscela diclorometano/metanolo. Il prodotto è un olio incolore.
Fase 2: preparazione di metil 2-(3-(allildisulfanil) propanamido)-3-(3,4-diidrossifenil)propanoato
Ad una soluzione del composto preparato nella fase 1 (142.6 mg; 0.8 mmol) in 4 ml di DMF anidra vengono aggiunti 1.5 eq. di 1-idrossibenzotriazolo (HOBt) monoidrato (185 mg), 1.2 eq. di 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimide (EDAC 232 mg) e 200 mg (0.8 mmol) di L-Dopa metilestere cloridrato come da fase 2 dell’esempio 1. Si forma una sospensione che diventa limpida all’aggiunta di 0.22 ml (2 eq.) di trietilammina (TEA). Si lascia procedere la reazione a temperatura ambiente per 24 ore in corrente di azoto. Al termine della reazione si evapora la DMF e si riprende con cloruro di metilene. Si lava la fase organica con acqua, acido cloridrico 1N e ancora acqua e si secca su solfato di sodio anidro e la si evapora. Il grezzo viene cromatografato su gel di silice, eluendo con miscela cloruro di metilene/metanolo (98.5:1.5). Si ottiene un prodotto di consistenza semisolida.
ESEMPIO 5. Attivita’ biologica
Sono state valutate la tollerabilità cellulare e l’attività’ neuroprotettiva da stress ossidativo indotto da perossido di idrogeno (H2O2) sulle cellule neuronali SH-SY5Y utilizzando il metodo già descritto da Jia Z et al.[Brain Res. 1197 (2008), 159-169], in particolare per ciò che riguarda la coltura cellulare e la valutazione della integrità cellulare. Le cellule neuronali seminate nelle piastre sono state pretrattate con i prodotti in esame alla concentrazione di 50 micromolare, solubilizzati in DMSO 0.5% e poi ne e’ stata valutata l’integrita’ cellulare in assenza o presenza di H2O2, alla concentrazione di 80 micromolare. I risultati riportati nella tabella seguente, sono stati espressi come % rispetto ai controlli (cellule non sottoposte a trattamento alcuno).
Come si puo’ osservare tutti i prodotti in esame risultavano provvisti di eccellente tollerabilita’ e proprieta’ neuroprotettiva alla concentrazione saggiata. Al contrario L-dopa risultava scarsamente tollerata e pressoche’ priva di proprieta’ neuroprotettiva, alla concentrazione saggiata.
Claims (25)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale: A-X-Y-W (I) dove A è un residuo di un farmaco utilizzato in ambito delle malattie neurodegenerative detto farmaco appartenente ad una delle seguenti classi: precursori della dopamina, inibitori della dopadecarbossilasi; agonisti dopamina; inibitori MAO-B; inibitori delle colinesterasi; inibitori catecolo O-metiltransferasi (COMT); e amantadina, biperidina, benzotropina, triesifenidile; X è un gruppo capace di legarsi a ~Y o ~W, selezionato da un gruppo che comprende –COO~; -O~; -CONH~; -OCO~; -OCOO~; -CO~; Y e’ zero; ~(Cn’)alchil-, ~(Cn’)alchil-CO-, ~O-(Cn’)alchil-O-, ~OOC-(Cn’)alchil-COO- ; ~O-(Cn’)alchil-, ~HN-(Cn’)alchil-, ~OOC-(Cn’)alchil-; ~(Cn’)alchil-O-CO-(Cn’’)alchil-; ~(Cn’)alchil-CO-O-(Cn’’)alchil- dove (Cn’)alchil e (Cn’’)alchil sono lineari o ramificati, e n’ e n’’, uguali o diversi l’uno dall’altro, sono 0-10; W è un gruppo polisolforato contenente 2 o piu’ atomi di zolfo, selezionato dal gruppo che comprende uno spezzone tiosolfonato organico o un derivato ditioltionico ciclico o lineare o tritio carbonati o un derivato allil solfuro loro stereoisomeri e relativi sali.
- 2. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, dove A è un residuo di un farmaco utilizzato in ambito neurologico detto farmaco scelto dal gruppo comprendente: levodopa, carbidopa, benserazide, bromocriptina, pergolide, selegilina, rasagilina, galantamina, rivastigmina, donezepil, entacapone, tolcapone.
- 3. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, dove W è uno spezzone tiosolfonato organico avente formula:dove ~S-SO2-R è legato a A-Y~; R è un alchile lineare o ramificato, come metil, etil, propil; alchenil, alchinil; alchilaril, alchenilaril, alchinilaril; arilalchil, arilalchenil, arilalchinil; o cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchinil; o anello aromatico e/o eterociclico, tutti sostituiti o non sostituiti.
- 4. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 dove W è un derivato ditioltionico avente formula:(III) o (IV) dove Z è S (zolfo) ed almeno 1 Z è C=S (tione), m è 0, 1-10; T è: ~OOC-; odove R1 è H; -COOH; -NH2; -OH; -SH; R2 è idrogeno, -COOH; alchil, alchenil, alchinil; aril; fluoro, cloro, bromo; idrossil, alchilossi, alchenilossi, arilossi, acilossi; amino, alchilamino, arilamino; tio; ciano; nitro; acil; amido; e un anello a 5 o 6-membri aromatico o non aromatico contenente 0, 1, o 2 eteroatomi selezionati da azoto, ossigeno, o zolfo.
- 5. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 dove W e’ un derivato allil solfuro di formula: CH2=CH-(Cp’)alchil-(S)m’-(Cp’’)alchil-R3(V) dove (Cp’)alchil e (Cp’’)alchil sono lineari o ramificati, e p’ e p’’, uguali o diversi l’uno dall’altro, sono 1-10; m’ = 2-4 ; R3è: zero, ~O-; ~OOC-; ~N-.
- 6. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 5, in cui il gruppo polisolforato W e’ selezionato dal gruppo comprendente i derivati allil disolfuro, allil trisolfuro, allil tetra solfuro.
- 7. Sali di composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, dove detti sali sono sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I).
- 8. Sali secondo la rivendicazione 7, detti sali comprendendo sali di composti di formula (I) con metalli alcalini, metalli alcalino terrosi, ammine non tossiche, amminoacidi, acidi inorganici comprendenti acido cloridrico, acido fosforico, o acidi organici comprendenti acido fumario, acido citrico, acido tartarico, maleico.
- 9. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 3, in cui il gruppo –Y-W e’ selezionato dal gruppo comprendente i gruppi tiosolfonati derivati dai corrispondenti precursori aventi formula: S-(2-carbossietil)metantiosolfonato, S-(2-aminoetil)metantiosolfonato e S-(2-idrossietil)metantiosolfonato.
- 10. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 4, in cui il gruppo polisolforato W e’ selezionato dal gruppo comprendente i derivati ditioltionici dei corrispondenti precursori aventi formula: 5-(p-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-carbossilico.
- 11. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 5, in cui il gruppo polisolforato W e’ selezionato dal gruppo comprendente i derivati allil solfurici dei corrispondenti precursori aventi formula: 2-(2-allildisulfanil)etanolo; acido 3-(2-allildisulfanil)propanoico; 2-(2-allildisulfanil)etilammina.
- 12. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che è metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzamido propanoato.
- 13. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 che è metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(2-tiosso-1,3-ditiol-4-carbossamido)propanoato.
- 14. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 che è metil 2-(3-(allildisulfanil)propanamido)-3-(3,4-diidrossifenil) propanoato.
- 15. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 che è metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-(2-(2-metossi-4-(5-tiosso-5H-1,2-ditiol-3-il)fenil)acetamido)propanoato
- 16. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 che è (S)-metil 3-(3,4-diidrossifenil)-2-((4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-5-il)fenossi)carbonilamino)propanoato.
- 17. Composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) secondo le rivendicazioni 1-16 come principio attivo ed eventualmente uno o piu’ eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
- 18. Composto di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-16 per l’uso come medicamento.
- 19. Uso di un composto di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-16 per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie neurodegenerative.
- 20. Uso di un composto di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-16 per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie neurodegenerative in combinazione con altri farmaci usati in ambito delle malattie neurodegenerative.
- 21. uso secondo le rivendicazioni 19 e 20 in cui le malattie neurodegenerative sono il morbo di Parkinson, la malattia di Alzheimer, la corea di Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica.
- 22. Uso del composto 5-(p-idrossifenil-3H-1,2-ditiol-3-tione) avente formula:per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie neurodegenerative.
- 23. Uso di composti di formula generale: A-X-Y-W (I) dove A è un residuo di un farmaco utilizzato in ambito delle malattie neurodegenerative detto farmaco scelto tra antimuscarinici e antagonisti dei recettori NMDA in particolare memantina, dexanabinolo, remacemide X è un gruppo capace di legarsi a ~Y o ~W, selezionato da un gruppo che comprende –COO~; -O~; -CONH~; -OCO~; -OCOO~; -CO~; Y e’ zero; ~(Cn’)alchil-, ~(Cn’)alchil-CO-, ~O-(Cn’)alchil-O-, ~OOC-(Cn’)alchil-COO- ; ~O-(Cn’)alchil-, ~HN-(Cn’)alchil-, ~OOC-(Cn’)alchil-; ~(Cn’)alchil-O-CO-(Cn’’)alchil-; ~(Cn’)alchil-CO-O-(Cn’’)alchil- dove (Cn’)alchil e (Cn’’)alchil sono lineari o ramificati, e n’ e n’’, uguali o diversi l’uno dall’altro, sono 0-10; W è un gruppo polisolforato contenente 2 o piu’ atomi di zolfo, selezionato dal gruppo che comprende uno spezzone tiosolfonato organico o un derivato ditioltionico ciclico o lineare o tritio carbonati o un derivato allil solfuro loro stereoisomeri e relativi sali, per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie neurodegenerative.
- 24. Uso secondo le rivendicazioni 22 e 23 in cui le malattie neurodegenerative sono il morbo di Parkinson, la malattia di Alzheimer, la corea di Huntington, la sclerosi laterale amiotrofica.
- 25. Processo di sintesi di composti di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-16, tale processo comprende la reazione di un farmaco utilizzato in ambito delle malattie neurodegenerative o suoi derivati, precursore del residuo A, con un corrispondente precursore di un tiosolfonato organico o di un ditioltione, spezzone W o Y-W, o la reazione di un corrispondente precursore di un tiosolfonato organico o di un ditioltione o un tritio carbonato o un allilsolfuro, spezzone W, con un farmaco utilizzato in ambito delle malattie neurodegenerative, precursore del residuo A, o suo derivato eventualmente modificata con X e/o Y, dove A, W e X/Y hanno il significato secondo la rivendicazione 1.
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