ITMI20080382A1 - Composizioni farmaceutiche oculari - Google Patents

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ITMI20080382A1
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Soldato Piero Del
Giancarlo Santus
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Ctg Pharma S R L
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Description

“Composizioni farmaceutiche oculari”
Campo dell’invenzione
Questa invenzione e’ relativa a nuovi composti che rilasciano H2S per il trattamento delle malattie oculari.
Tra le malattie oculari una delle più comuni è la congiuntivite, una infiammazione della congiuntiva, - la membrana trasparente che ricopre la parte bianca dell’occhio e la superficie interna delle palpebre –, che può essere acuta o cronica. La congiuntivite può avere varie cause e quelle più frequenti sono le infezioni (dovute a batteri, virus, funghi o parassiti), le allergie, le sostanze chimiche (cosmetici, farmaci, fattori ambientali), ma anche gli agenti fisici di varia natura, tra cui l’esposizione eccessiva al sole e alle altre radiazioni.
Il glaucoma rappresenta invece un gruppo di malattie del nervo ottico che coinvolge la perdita delle cellule della retina in modo tipico della neuropatia ottica. Nel mondo circa 14 milioni di persone soffrono di glaucoma, essendo questa la terza causa di cecità. E’ noto che una elevata pressione intraoculare (IOP) può essere controllata, almeno parzialmente, con la somministrazione di farmaci che o riducono la produzione di umore acqueo nell’occhio o aumentano il drenaggio del fluido, quali ad esempio β-bloccanti, α-agonisti, agenti colinergici, inibitori dell’anidrasi carbonica o analoghi di prostaglandine.
E’ ora anche accettato che il glaucoma è legato ad una neuro degenerazione: è una progressiva neuropatia ottica in cui c’è una perdita irreversibile della vista come risultato della morte neuronale.[R. Weinreb “Glaucoma neuroprotection: What is it? Why is it needed?” Can. J Ophthalmol 2007; 42:396-8].
Altre patologie diffuse sono la cataratta, che è una opacizzazione del cristallino, causata generalmente da invecchiamento; la degenerazione maculare, che è una perdita di funzionalità della parte centrale della retina (macula), pure correlata con l’invecchiamento.
Come anche illustrato recentemente (si veda per esempio: Saccà SC., Izzotti A., Rossi P., Traverso C. Glaucomatous outflow pathway and oxidative stress. Exp Eye Res. 2007, 84(3):389-99; come pure Tezel G. Oxidative stress in glaucomatous neurodegeneration: mechanisms and consequences.Prog Retin Eye Res. 2006, 25(5):490-513), lo stress ossidativo costituisce un denominatore comune patogenetico per le varie patologie oculari. Questa condizione e’ caratterizzata da deplezione tissutale di glutatione ridotto.
Numerosi effetti collaterali sono però associati all’uso di farmaci convenzionali usati per il trattamento delle malattie oculari.
Così ad esempio i β−bloccanti topici mostrano seri effetti collaterali a livello polmonare, depressione, fatica, confusione, impotenza, perdita dei capelli, disturbi cardiaci e bradicardia.
Gli α-agonisti topici hanno una elevata incidenza di reazioni allergiche o tossiche; gli agenti colinergici (miotici) topici possono causare disturbi alla visione.
Gli effetti collaterali associati agli inibitori della anidrasi carbonica includono fatica, anoressia, depressione, parestesia e anormalità degli elettroliti plasmatici (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Eighteenth Edition, M. H. Beers and R. Porter Editors, Sec. 9, Ch. 103).
I rischi legati agli usi degli steroidi sono che in presenza di infezioni virali si possono aggravare tali infezioni provocando ulcerazione corneale, con possibilità di danno alla vista e perdita dell’occhio. Lo stesso pericolo si può verificare in corso di infezioni batteriche, fungine o amebiche; in soggetti predisposti l'uso di preparazioni oftalmiche a base di corticosteroidi può indurre glaucoma da steroidi; dopo un utilizzo prolungato si può sviluppare una cataratta da steroidi. Altri effetti indesiderati comprendono assottigliamento corneale e sclerale.
E’ altresì noto che i farmaci alfa-adrenergici possono produrre effetti collaterali quali ipotensione sistemica, bradicardia, iperemia, ansietà, senso di affaticamento etc.
Rimane pertanto in campo oftalmologico la necessità di migliorare la tollerabilità riducendone gli effetti collaterali e la necessità di aumentare l’attività’ clinica dei farmaci per uso oculare.
Sommario dell’invenzione
Oggetto della presente invenzione sono nuovi composti che rilasciano H2S in grado non solo di eliminare o almeno di ridurre gli effetti collaterali dei farmaci di partenza, ma anche di migliorarne l’attività farmacologica.
In particolare, si e’ trovato che i derivati dei composti oculari che rilasciano H2S, oggetto della presente invenzione, possono essere impiegati per il trattamento di varie patologie oculari quali congiuntivite, glaucoma, ipertensione oculare, retinopatia, infezioni etc. I composti della presente invenzione sono indicati per la riduzione della pressione intraoculare sia in pazienti con glaucoma ad angolo aperto che con glaucoma cronico ad angolo chiuso, che sono stati sottoposti a iridotomia periferica o iridoplatica con laser. I composti della presente invenzione sono, grazie agli spezzoni solforati, efficaci nella neuro protezione sia a livello oculare che del sistema nervoso centrale (traumi, Parkinson, Alzheimer ecc.).
Questa invenzione e’ anche relativa ai processi per preparare questi composti ed alle relative composizioni farmaceutiche.
In particolare i gruppi polisolforati presenti nei composti oggetto della presente invenzione sono gruppi polisolforati contenenti due o piu’ atomi di zolfo selezionati nel gruppo dei tiosolfonati organici o dei derivati ditioltionici quali (5-(pidrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, o acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiole-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-carbossilico o degli allilsolfuri.
Descrizione dell’invenzione
Oggetto della presente invenzione sono composti che rilasciano H2S aventi formula generale (I):
A-X-Y-W (I)
dove
A è un residuo di farmaci utilizzati in ambito oculare appartenenti ad una delle seguenti classi: corticosteroidi quali ad esempio desametasone, fluorometolone, betametasone, idrocortisone, prednisolone etc.;
betabloccanti quali ad esempio timololo, betaxololo, carteololo, levobunololo, metipranololo, etc.; inibitori dell’anidrasi carbonica quali ad esempio dorzolamide, acetazolamide, brinzolamide, etc.; antimuscarinici quali ad esempio atropina, tropicamide, ciclopentolato, etc.
simpaticomimetici (alfa adrenergici agonisti) quali ad esempio fenilefrina, brimonidina, dipivefrina, apraclonidine etc.;
anestetici locali quali ad esempio lidocaina, procaina etc.;
antibatterici quali ad esempio cloramfenicolo, ciprofloxacina, levofloxacina, gentamicina, etc.; antivirali quali ad esempio aciclovir, ganciclovir, etc.;
miotici quali ad esempio pilocarpina, etc.; antistaminici quali ad esempio antazolina, azelastina, epinastina, ketotifene etc.; antifungini quali ad esempio miconazolo, econazolo, flucitosina etc.;
agenti neuro protettivi e antagonisti dei recettori NMDA quali ad esempio memantina, dexanabinolo, remacemide etc.;
dove X è un gruppo capace di legarsi a ~Y o ~W, selezionato da un gruppo che comprende –COO~; -O~; -CONH~; -OCO~; -OCOO~; -CO~;
Y e’ zero; ~(Cn’)alchil-, ~(Cn’)alchil-CO-, ~O-(Cn’)alchil-O-, ~OOC-(Cn’)alchil-COO- ; ~O-(Cn’)alchil-, ~HN-(Cn’)alchil-, ~OOC-(Cn’)alchil-; ~(Cn’)alchil-O-CO-(Cn’’)alchil-; ~(Cn’)alchil-CO-O-(Cn’’)alchil- dove (Cn’)alchil e (Cn’’)alchil sono lineari o ramificati, e n’ e n’’, uguali o diversi l’uno dall’altro, sono 0-10;
W è un gruppo polisolforato contenente 2 o piu’ atomi di zolfo, selezionato dal gruppo che comprende uno spezzone tiosolfonato organico o un derivato ditioltionico ciclico o lineare o tritio carbonati o un derivato allil solfuro:
più in particolare, come ulteriore elemento preferito, W e’ uno spezzone tiosolfonato organico avente formula:
~S-SO2-R (II)
dove ~S-SO2-R e’ legato a A-Y~; R e’ un alchile lineare o ramificato, come metile, etile, propile; alchenile, alchinile; alchilarile, alchenilarile, alchinilarile; arilalchile, arilalchenile, arilalchinile; o cicloalchile, cicloalchenile, cicloalchinile; o anello aromatico e/o eterociclico, tutti sostituiti o non sostituiti;
o più in particolare, come ulteriore elemento preferito, W e’ un derivato ditioltionico di formula:
dove
Z e’ S (zolfo) ed almeno 1 Z e’ C=S (tione),
m è 0, 1-10;
T e’:
~OOC-; o
dove
R1 e’ H; -COOH; -NH2; -OH; -SH;
R2 e’ idrogeno; -COOH; alchil, alchenil, alchinil; aril; fluoro, cloro, bromo; idrossil, alchilossi, alchenilossi, arilossi, acilossi; amino, alchilamino, arilamino; tio; ciano; nitro; acil; amido; e un anello a 5 o 6-membri aromatico o non-aromatico contenete 0, 1, o 2 eteroatomi selezionati tra azoto; ossigeno; o zolfo;
o più in particolare, come ulteriore elemento preferito, W e’ un derivato allil solfuro di formula:
CH2=CH-(Cp’)alchil-(S)m’-(Cp’’)alchil-R3(V) dove (Cp’)alchil e (Cp’’)alchil sono lineari o ramificati, e p’ e p’’, uguali o diversi l’uno dall’altro, sono 1-10; m’ = 2-4 ; R3è: zero, ~O-; ~OOC-; ~N-;
loro stereoisomeri e relativi sali.
Come ulteriore realizzazione preferita dei composti di formula generale (I) della presente invenzione (Cn’)alchil e (Cn’’)alchil sono (CH2)nA’, (CH2)nA’’rispettivamente, dove nA’ e nA’’, uguali o diversi l’uno all’altro, sono 1-10, così come piu’ preferibilmente Y e’ selezionato dal gruppo che comprende ~(CH2)nA’-, ~(CH2)nA’-CO-, ~O-(CH2)nA’-O-, ~OOC-(CH2)nA’-COO- ; ~O-(CH2)nA’-, ~HN-(CH2)nA’-, ~OOC-(CH2)nA’-; ~(CH2)nA’-O-CO-(CH2)nA’’-; ~(CH2)nA’-CO-O-(CH2)nA’’- dove nA’ and nA’’, uguali o diversi l’uno all’altro, sono 1-10.
Ulteriore realizzazione preferita dei derivati oftalmici secondo la presente invenzione sono composti di formula generale (I) dove il gruppo X–Y-W è selezionato dal gruppo che comprende spezzoni tiosolfonati derivati dai corrispondenti precursori aventi formula: S-(2-carbossietil)metantiosolfonato, S-(2-aminoetil)metantiosolfonato e S-(2-idrossietil)-metantiosolfonato.
Ulteriore realizzazione preferita dei composti oftalmici secondo la presente invenzione, sono composti di formula generale (I) dove il gruppo polisolforato W è selezionato dal gruppo che comprende i derivati ditioltionici dei corrispondenti precursori aventi formula: 5-(p-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-carbossilico.
Ulteriore realizzazione preferita dei composti oftalmici secondo la presente invenzione, sono composti di formula generale (I) in cui il gruppo polisolforato W e’ selezionato dal gruppo comprendente i derivati allil disolfuro, allil trisolfuro, allil tetra solfuro.
Ulteriore realizzazione preferita dei composti oftalmici secondo la presente invenzione, sono composti di formula generale (I) dove il gruppo polisolforato W è selezionato dal gruppo che comprende i derivati allil solfuro dei corrispondenti precursori aventi formula 2-(2-allildisulfanil)-etanolo; acido 3-(2-allildisulfanil)propanoico, 2-(2-allildisulfanil)etilammina.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione l’uso, da solo o in combinazione con altri agenti, del composto 5-(p-idrossifenil-3H-1,2-ditiol-3-tione) avente formula:
per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie oculari.
La richiedente ha inoltre sorprendentemente riscontrato un‘attività di prevenzione, trattamento e riduzione di malattie oculari, più in particolare glaucoma o cataratta, attraverso la somministrazione, o il loro uso per la preparazione di farmaci, di composti quali:
• composti solforati in grado di inibire l’attivazione di proteine Rel/NF-kB, quali i derivati solforati dei composti NSAIDs (cioè inibitori non selettivi della cicloossigenasi (COX), ketoprofene, flurbiprofene, suprofene, indobufene, etodolac, indometacina, naprossene ecc.) come descritti nella domanda di brevetto EP 1654 288 A1 a titolarità della richiedente, • composti che sono derivati solforati di farmaci antiinfiammatori non steroidei che possiedono una IC80(µM) di COX 2 < della IC80(µM) di COX 1, come descritti nella domanda di brevetto WO2006111791A1 a titolarità della richiedente, • composti che sono derivati solforati di composti bloccanti dei recettori dell’angiotensina (ARB) In particolare la richiedente ha sorprendentemente riscontrato un ‘attività di prevenzione, trattamento e riduzione di malattie oculari, più in particolare glaucoma o cataratta, per i composti scelti dal gruppo comprendente l’estere del ketoprofene con 5-(p-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione; l’estere del ketorolac con 5-(p-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione;
il 4-(3H-1,2-ditiol-3-tion-5-il)-fenilestere dell’acido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]-benzenacetico; il 4-(3H-1,2-ditiol-3-tion-5-il)-fenilestere dell’acido 2',4'-difluoro-4-idrossi-[1,1'-bifenil]-3-carbossilico;
i corrispondenti 4-(3H-1,2-ditiolo-3-tion-5-il)fenilesteri di lumeracoxib, acido flufenamico, acido niflumico;
il 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzoico 2-butil-4-cloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ilfenil)-benzil]imidazolo-5-metil estere;
l’acido 2-butil-4-cloro-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-il)-(1,1’-bifenil)-4-il)metil]-1H-imidazole-5-carbossilico 4-(3H-1,2-ditiol-3-tione-5-il)-fenil estere; l’acido 2-butil-4-cloro-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-il)-(1,1’-bifenil)-4-il)metil]-1H-imidazolo-5-carbossilico 2-(metilsulfoniltio)-etil estere;
l’acido 3-(metansulfonilsulfanil)-propionico 2-butil-4-cloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ilfenil)benzil]-imidazolo-5-metil estere;
il 4’-[(1,4’-dimetil-2’-propil[2,6’-bi-1H-benzimidazol]-1’-il)metil][1,1’-bifenil]-2-carbossilico 4-(3H-1,2-ditiol-3-tione-5-il)-fenil estere.
Nella presente invenzione il composto oftalmico di partenza originante il residuo A può essere utilizzato nella sua forma originale o in una adeguata modifica che permetta la manipolazione con lo spezzone contenente il gruppo polisolforato. Il residuo A del composto oftalmico e lo spezzone contenente il gruppo polisolforato (W) possono essere legati tra loro con vari gruppi leganti quali esteri, ammidi, immidi, solfonammidi, gruppi azo, carbammati, carbonati, anidridi, acetali, tioacetali, ecc. Lo spezzone polisolforato, cioè il gruppo tiosolfonato o il derivato ditioltionico, può essere anche direttamente legato con un legame ionico al residuo A del composto oftalmico come sale quando X e Y=0.
Leganti bifunzionali (X,Y), noti agli esperti nel campo, (come dioli etilici, propilici o butilici; diammine; idrossiammine; ecc.) possono essere opzionalmente presenti quando sono necessari per legare il residuo (A) del composto o farmaco oftalmico al gruppo polisolforato (W).
Costituiscono ulteriore oggetto della presente invenzione i composti preferiti di formula generale (I) quali:
2-(9-fluoro-11,17-diidrossi-10,13,16-trimetil-3-osso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[α]fenantren-17-il)-2-ossoetil 3-metilsulfoniltio)propanoato
2-(9-fluoro-11,17-diidrossi-10,13,16-trimetil-3-osso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[α]fenantren-17-il)-2-ossoetil 4-(3H-1,2-ditiol-4-il)benzoato
1-(ter-butilamino)-3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-ilossi)propan-2-il 3-(metilsulfoniltio)propanoato
,
1-(ter-butilamino)-3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-ilossi)propan-2-il 3-(allildisulfanil)propanoato
, 1-(ter-butilamino)-3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-ilossi)propan-2-il 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)-benzoato
N-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfonil)-3-(allildisulfanil)propan amide
3-(3-idrossi-2-fenilpropanoilossi)-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]ottano 3-( allildisulfanil) propanoato
(R)-1-(3-idrossifenil)-2-(metilamino)etil 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzoato
, (4-(5-tiosso-5H-1,2-ditiol-3-il)-fenil 2-(5-bromochinossalin-6-ilamino)-4,5-diidroimidazolo-1-carbossilato
2-(allildisulfanil)etil 2-(5-bromochinossalin-6-ilamino)-4,5-diidroimidazolo-1-carbossilato
3-(allildisulfanil)propanoato di 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamide
4-(5-tiosso-5H-1,2-ditiol-3-il)fenil 1-ciclopropil-6-fluoro-4-osso-7-(piperazin-1-il)-1,4-diidrochinolina-3-carbossilato
2-[(2-amino-6-osso-1,6-diidropurin-9-il)metossi]etil 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzoato
5-(((3R,4S)-4-etil-5-osso-tetraidrofuran-3-il)metil)-1-metil-1H-imidazolio 3-(metilsulfoniltio) propanoato
.CH3-SO2-S-CH2-CH2-COOH,
acido di 9,13b-diidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]-azepin-3-[3-(alliltrisulfanil)propionamide]
, 4-(5-tiosso-5H-1,2-ditiol-3-il)fenil 2-(3-(5-fluoro-2-osso-1,2,3,4-tetraidropiridin-4-il)ureido) acetato
3,5-dimetiltriciclo[3.3.1.1<3,7>]decan-1-[3-(allildisulfanil)propion]amide
Quando i composti includono almeno un atomo di carbonio asimmetrico i prodotti possono essere usati in miscela racemica o sotto forma di singolo enantiomero.
Sono un ulteriore oggetto della presente invenzione sali farmaceuticamente accettabili di composti aventi formula (I), quali ad esempio sali con metalli alcalino e alcalino terrosi , ammine non tossiche ed amminoacidi, acidi inorganici quali acido cloridrico, acido fosforico, etc., o acidi organici quali acido fumarico, citrico, tartarico, maleico etc.
Sali di tiosolfonati organici quali ad esempio S-(2-carbossietil)metantiosulfonato, S-(2-aminoetil)-metantiosulfonato con i diversi derivati oftalmici sopra descritti sono anche parte della presente invenzione. Sali di ditioltioni quali, ad esempio, acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-carbossilico con i diversi derivati oftalmici sopra descritti sono anche parte della presente invenzione.
Secondo la presente invenzione si e’ trovato che e’ possibile legare un gruppo organico polisolforato ad un derivato oftalmico per trattare malattie oculari. I composti risultanti hanno una buona biodisponibilita’, aumentata tollerabilità e mantengono una buona efficacia.
I vantaggi principali dei composti della presente invenzione sono relativi alla loro attività biologica per via topica.
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche che contengono almeno un composto dei sopraddetti composti derivati oftalmici (secondo la presente invenzione come per formula generale (I) ed i composti preferiti come sopra descritti) includendo i relativi sali, come principio attivo, ed inoltre, come ulteriore oggetto della presente invenzione, in combinazione con eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
E’ un ulteriore oggetto della presente invenzione l’uso come medicamenti dei composti derivati di prodotti oftalmici secondo la formula generale (I) ed i composti preferiti come sopra descritto.
Ulteriore oggetto della presente invenzione e’ l’uso di composti secondo la presente invenzione come per formula generale (I), e composti preferiti come sopra descritto, per la preparazione di composizioni farmaceutiche, e relativo metodo corrispondente, per la prevenzione, il trattamento o la riduzione di malattie oculari anche in combinazione con altri agenti oculari.
I composti della presente invenzione possono essere somministrati sotto forma di preparazioni farmaceutiche, la cui natura dipende dalla natura della malattia che deve essere trattata. Queste composizioni farmaceutiche possono essere preparate con metodi convenzionali, usando eccipienti e veicoli compatibili e farmaceuticamente accettabili.
Una via di somministrazione preferita e’ quella oculare.
E’ un ulteriore oggetto della presente invenzione il processo di sintesi dei composti derivati di prodotti oftalmici, come da formula generale (I), e dei composti preferiti, come sopradescritti, dove tale processo comprende la reazione di un prodotto oftalmico o suoi derivati con un corrispondente precursore di un tiosolfonato organico o di un ditioltione, spezzone W o Y-W, o la reazione di un corrispondente precursore di un tiosolfonato organico o di un ditioltione, spezzone W, con un prodotto oftalmico o suo derivato, eventualmente modificata con X e/o Y, essendo W e X/Y definiti come sopra.
Il metodo per il trattamento delle malattie oculari, come definite, consiste nel mettere a contatto un composto di formula (I) con l’occhio. Il derivato del composto oculare e’ mescolato con un veicolo oftalmologicamente compatibile che comprende soluzioni acquose, soluzioni oleose, unguenti. Il veicolo può addizionalmente contenere conservanti quali benzalconio cloruro, tensioattivi quali polisorbato 80, liposomi, polimeri quali derivati della cellulosa, polivinilpirrolidone, acido ialuronico, che possono essere utilizzati per aumentare la viscosità. E’ anche possibile utilizzare inserti solubili o insolubili per somministrare il farmaco.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione e’ l’uso di composti derivati di prodotti oftalmici di formula generale (I) e i composti preferiti come descritti sopra, per la prevenzione, il trattamento o la riduzione di malattie oculari, anche in associazione con altri agenti oculari, così come il metodo per la prevenzione, il trattamento o la riduzione di malattie oculari, detto metodo comprende l’uso di composti derivati dei prodotti oculari di formula generale (I) e i composti preferiti come descritti sopra.
I seguenti esempi non limitativi descrivono ulteriormente l’invenzione e ne rendono possibile l’applicazione al tecnico medio dell’arte.
ESEMPIO 1. Sintesi di maleato di 1-(ter-butilamino)-3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-ilossi)propan-2-il 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzoato.
Fase 1: Preparazione dell’acido 4-(3-tiosso-3H-1,2ditiol-4-il)benzoico.
L’acido 4-isopropilbenzoico (1.0 g; 6.09 mmol) viene sospeso in 25 ml di etanolo e a questa sospensione vengono aggiunti 0.140 g of H2SO4 conc. La reazione viene condotta a 100<o>C, agitando per 9 ore. La soluzione viene evaporata secchezza ed il residuo viene disciolto in CH2Cl2. La fase organica viene lavata con una soluzione satura di NaHCO3e poi acqua fredda, essiccata su sodio solfato anidro ed infine evaporata a secchezza fino ad ottenere un olio incolore. Questo prodotto (etil 4-isopropil benzoato, 940 mg; 5.16 mmol) viene aggiunto goccia a goccia a zolfo fuso (1.2 g) a 146°C sotto agitazione e la miscela di reazione viene agitata a 220<o>C per 24 ore. La temperatura viene abbassata a 110<o>C e vengono aggiunti 3 ml di toluene e 7 ml di acetone. Dopo aver agitato la miscela di reazione per 4 ore a temperatura ambiente, lo zolfo che non ha reagito viene filtrato e la soluzione che si ottiene viene evaporata a secchezza. Il residuo viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con CH2Cl2- cicloesano (6:4) per dare un composto con p.f. 157.5-159.5°C. In fine una sospensione di questo composto (100 mg, 0.35 mmol) in 4.5 ml di acido acetico e 0.72 ml di 9M H2SO4, viene agitata a 100°C per 4 ore. Dopo raffreddamento la soluzione viene diluita con acqua ed estratta con una miscela di CH2Cl2-metanolo (9:1). La fase organica viene seccata su sodio solfato anidro, evaporata a secchezza ed il residuo viene lavato con etere e CH2Cl2per ottenere un solido giallo arancio (acido 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzoico, con p.f. 240-245<o>C.
Fase 2:
Una soluzione di 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimide cloridrato (EDAC) (287 mg; 1.5 mmol) in 18 ml di cloroformio (CHCl3) passato prima su allumina basica, viene aggiunta in un pallone contenente l’acido 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-yl)benzoico (254 mg; 1.0 mmol) preparato come sopra descritto e dimetilaminopiridina (DMAP, 12 mg). La sospensione rossa formatasi viene mantenuta in bagno di ghiaccio e sotto azoto per qualche minuto prima di aggiungere una soluzione di timololo base (316 mg; 1.0 mmol) in CHCl3(2 ml). La reazione viene condotta a temperatura ambiente, agitando sotto azoto per 12 ore. Alla fine della reazione la soluzione cloroformica viene dibattuta in imbuto separatore con acqua fredda, seccata con solfato di sodio anidro e, dopo filtrazione, evaporata a secchezza. Il residuo ottenuto viene cromatografato su colonna di gel di silice, eluendo con una miscela di CH2Cl2-metanolo in gradiente. Il composto viene eluito quando si raggiunge il 5% di metanolo. Il composto ha il seguente NMR :<1>H NMR(300 MHZ, CDCl3): δ 1.20 (s, 9H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.45 (t, 4H), 3.70 (t, 4H), 4.70-4.90 ( m, 2H), 5.60-5.70(m, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.45 (s, 1H).
Fase 3:
Una soluzione del composto ottenuto nella fase precedente (144 mg, 0.26 mmoli) in THF (1.7 ml) viene aggiunta ad una soluzione di acido maleico (30.5 mg, 0.26 mmoli) in THF (0.6 ml). Si osserva l’immediata precipitazione di un prodotto arancione. Si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 1 h, quindi si filtra e si lava il prodotto solido con THF. Il sale ottenuto ha p.f. 185-186°C.
ESEMPIO 2. Sintesi di 2-(9-fluoro-11,17-diidrossi-10,13,16-trimetil-3-osso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[α]fenantren-17-il)-2-ossoetil 4-(3H-1,2-ditiol-4-il)benzoato.
In un pallone a due colli si mettono l’acido 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-yl)benzoico (254 mg; 1.0 mmol) preparato come sopra descritto all’esempio 1 fase 1, il desametasone (392.5 mg; 1.0 mmol), la dimetilaminopiridina (DMAP, 6 mg) e 40 ml di cloroformio (CHCl3, fatto passare precedentemente su allumina basica). Alla sospensione si aggiunge una soluzione 1N di dicicloesilcarbodiimide (DCC) in CHCl3(1.1 mmol; 227 mg) in 1.1 ml di CHCl3. Si lascia reagire per 17 ore a T ambiente, mantenendo in agitazione sotto azoto. La sospensione viene filtrata ed il prodotto viene lavato con CHCl3. Le madri cloroformiche sono evaporate a secchezza e successivamente cromatografate su colonna di SiO2,utilizzando come miscela eluente CH2Cl2-metanolo in gradiente (dallo 0.5% al 2%). Si ottiene un prodotto solido arancione.<1>H NMR(CDCl3): δ 0.88 (d, 3H),1.10 (s, 3H), 1.20-1.40 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 3H), 2.50-2.70 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.45 (s, 1H).
ESEMPIO 3. Sintesi di 2-(9-fluoro-11,17-diidrossi-10,13,16-trimetil-3-osso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[α]fenantren-17-il)-2-ossoetil 3-metilsulfoniltio)propanoato.
Fase 1: Sintesi dell’acido 3-metansulfonilsulfanilpropionico.
Il sodium metantiosulfonato (1.5 g; 11.18 mmol) e l’acido 3-bromopropionico (900 mg; 5.88 mmol) 97% sono sciolti in dimetilformammide (DMF, 9.05 ml). La reazione e’ condotta a 60<o>C, agitando sotto azoto per 4 ore. La soluzione e’ evaporata a secchezza e il residuo e’ sciolto in acqua acidificata con 10 ml di una soluzione 2N KHSO4e lavata con etilacetato. La fase organica e’ estratta con una soluzione fredda 2N KHSO4, poi con acqua ghiacciata e infine seccata su sodio solfato anidro ed evaporata a secchezza. Si ottiene un prodotto oleoso giallo.
Fase 2:
Ad una soluzione di desametasone (353 mg; 0.9 mmol) ed del composto preparato nella fase 1 (0.9 mmol; 166 mg) in 1.5 ml di dimetilformammide (DMF) si aggiunge dimetilamminopiridina (5.5 mg) e mantenendo la miscela di reazione in agitazione sotto azoto e in un bagno di ghiaccio, si aggiunge una soluzione di 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimide cloridrato (EDAC) (259 mg mg; 1.35 mmol) in 0.5 ml di DMF. Si mantiene la miscela di reazione sotto azoto, in agitazione e a temperatura ambiente per 24 ore. Dopo evaporazione a pressione ridotta della DMF, si riprende il residuo con cloruro di metilene e la soluzione organica viene lavata in imbuto separatore con acqua fredda. La fase organica viene seccata su solfato di sodio anidro e, dopo filtrazione, evaporata a secchezza. Il residuo grezzo ottenuto viene cromatografato su gel si silice, eluendo con una miscela di cloruro di metilene/ metanolo.
ESEMPIO 4. Attivita’ biologica
Come riportato precedentemente, lo stress ossidativo costituisce un denominatore comune patogenetico per le varie patologie oculari e questa condizione e’ caratterizzata da deplezione tissutale di glutatione ridotto.
E’ stata valutata la capacita’ dei prodotti in esame di ripristinare la quantita’ di glutatione ridotto nel tessuto oculare danneggiato dallo stress ossidativo indotto da xantino-ossidasi ed uricasi(XO+U), utilizzando il metodo gia’ descritto da Varma et al. (Varma SD, Hegde K, Henein M. Oxidative damage to mouse lens in culture. Protective effect of pyruvate. Biochim Biophys Acta. 2003, 1621(3):246-52). In breve, topi di ceppo Swiss, del peso di ~22 g. sono stati utilizzati. Gli animali sono stati sacrificati per dislocazione cervicale, gli occhi enucleati ed i cristallini isolati. Il tessuto e’ stato incubato per 4 ore a 37°C alla presenza di 10 microlitri di una soluzione di potassio fosfato tamponato a pH 7.5 contenente 25 U di xantino-ossidasi e 2.5 microlitri di una soluzione di potassio fosfato tamponato a pH 7.5 contenente 100 U di uricasi. I prodotti, saggiati alla concentrazione 10 micromolare) venivano sciolti in DMSO 0.1%. I risultati, espressi come % di inibizione della deplezione di GSH osservata nel gruppo con stress ossidativo (XO+U), contenente solo il DMSO 0.1%, sono riportati in tabella. Come si puo’ osservare tutti i prodotti saggiati risultavano capaci di inibire completamente la risposta depletiva di GSH indotta dallo stress ossidativo.

Claims (36)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale: A-X-Y-W (I) dove A è un residuo di farmaco utilizzato in ambito oculare appartenente ad una delle seguenti classi: corticosteroidi, betabloccanti, inibitori dell’anidrasi carbonica, antimuscarinici, simpaticomimetici (alfa adrenergici agonisti), anestetici locali, antibatterici, antivirali, miotici, antistaminici, antifungini, agenti neuro protettivi e antagonisti dei recettori NMDA; X è un gruppo capace di legarsi a ~Y o ~W, selezionato da un gruppo che comprende –COO~; -O~; -CONH~; -OCO~; -OCOO~; -CO~; Y e’ zero; ~(Cn’)alchil-, ~(Cn’)alchil-CO-, ~O-(Cn’)alchil-O-, ~OOC-(Cn’)alchil-COO- ; ~O-(Cn’)alchil-, ~HN-(Cn’)alchil-, ~OOC-(Cn’)alchil-; ~(Cn’)alchil-O-CO-(Cn’’)alchil-; ~(Cn’)alchil-CO-O-(Cn’’)alchil- dove (Cn’)alchil e (Cn’’)alchil sono lineari o ramificati, e n’ e n’’, uguali o diversi l’uno dall’altro, sono 0-10; W è un gruppo polisolforato contenente 2 o piu’ atomi di zolfo, selezionato dal gruppo che comprende uno spezzone tiosolfonato organico o un derivato ditioltionico ciclico o lineare o tritio carbonati o un derivato allil solfuro loro stereoisomeri e relativi sali.
  2. 2. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, dove A è un residuo di un farmaco utilizzato in ambito oculare scelto dal gruppo comprendente: desametasone, fluorometolone, betametasone, idrocortisone, prednisolone, timololo, betaxololo, carteololo, levobunololo, metipranololo, dorzolamide, acetazolamide, brinzolamide, atropina, tropicamide, ciclopentolato, fenilefrina, brimonidina, dipivefrina, apraclonidine lidocaina, procaina cloramfenicolo, ciprofloxacina, levofloxacina, gentamicina, aciclovir, ganciclovir, pilocarpina, antazolina, azelastina, epinastina, ketotifene miconazolo, econazolo, flucitosina memantina, dexanabinolo, remacemide.
  3. 3. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, dove W è uno spezzone organico tiosolfonato avente formula: ~S-SO2-R (II) dove ~S-SO2-R è legato a A-Y~; R è un alchile lineare o ramificato, come metil, etil, propil; alchenil, alchinil; alchilaril, alchenilaril, alchinilaril; arilalchil, arilalchenil, arilalchinil; o cicloalchil, cicloalchenil, cicloalchinil; o anello aromatico e/o eterociclico, tutti sostituiti o non sostituiti.
  4. 4. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 dove W è un derivato ditioltionico avente formula:
    (III) o (IV) dove Z è S (zolfo) ed almeno 1 Z è C=S (tione), m è 0, 1-10; T è: ~OOC-; o
    dove R1 è H; -COOH; -NH2; -OH; -SH; R2 è idrogeno, -COOH; alchil, alchenil, alchinil; aril; fluoro, cloro, bromo; idrossil, alchilossi, alchenilossi, arilossi, acilossi; amino, alchilamino, arilamino; tio; ciano; nitro; acil; amido; e un anello a 5 o 6-membri aromatico o non aromatico contenente 0, 1, o 2 eteroatomi selezionati da azoto, ossigeno, o zolfo.
  5. 5. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 dove W e’ un derivato allil solfuro di formula: CH2=CH-(Cp’)alchil-(S)m’-(Cp’’)alchil-R3(V) dove (Cp’)alchil e (Cp’’)alchil sono lineari o ramificati, e p’ e p’’, uguali o diversi l’uno dall’altro, sono 1-10; m’ = 2-4 ; R3è: zero, ~O-; ~OOC-; ~N-.
  6. 6. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 5, in cui il gruppo polisolforato W e’ selezionato dal gruppo comprendente i derivati allil disolfuro, allil trisolfuro, allil tetra solfuro.
  7. 7. Sali di composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, dove detti sali sono sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I).
  8. 8. Sali secondo la rivendicazione 7, detti sali comprendendo sali di composti di formula (I) con metalli alcalini, metalli alcalino terrosi, ammine non tossiche, amminoacidi, acidi inorganici comprendenti acido cloridrico, acido fosforico, o acidi organici comprendenti acido fumario, acido citrico, acido tartarico, maleico.
  9. 9. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 3, in cui il gruppo –Y-W e’ selezionato dal gruppo comprendente i gruppi tiosolfonati derivati dai corrispondenti precursori aventi formula: S-(2-carbossietil)metantiosolfonato, S-(2-aminoetil)metantiosolfonato e S-(2-idrossi-etil)-metantiosolfonato.
  10. 10. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 4, in cui il gruppo polisolforato W e’ selezionato dal gruppo comprendente i derivati ditioltionici dei corrispondenti precursori aventi formula: 5-(p-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-carbossilico.
  11. 11 . Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 5, in cui il gruppo polisolforato W e’ selezionato dal gruppo comprendente i derivati allil solfurici dei corrispondenti precursori aventi formula: 2-(2-allildisulfanil)etanolo; acido 3-(2allildisulfanil)propanoico; 2-(2-allildisulfanil)-etilammina.
  12. 12. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che è 2-(9-fluoro-11,17-diidrossi-10,13,16-trimetil-3-osso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[α]fenantren-17-il)-2-ossoetil 3-metilsulfoniltio)propanoato.
  13. 13. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che 2-(9-fluoro-11,17-diidrossi-10,13,16-trimetil-3-osso-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17-dodecaidro-3H-ciclopenta[α]fenantren-17-il)-2-ossoetil 4-(3H-1,2-ditiol-4-il)benzoato.
  14. 14. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ 1-(ter-butilamino)-3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-ilossi)propan-2-il 3-(metilsulfoniltio)propanoato.
  15. 15. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ 1-(ter-butilamino)-3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-ilossi)propan-2-il 3-(allildisulfanil)propanoato.
  16. 16. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ 1-(ter-butilamino)-3-(4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3-ilossi)propan-2-il 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzoato.
  17. 17. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ N-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfonil)-3- (allildisulfanil)propan amide.
  18. 18. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ 3-(3-idrossi-2-fenilpropanoilossi)-8-metil-8-azonia-biciclo[3.2.1] ottano 3-(allildisulfanil)propanoato.
  19. 19. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ (R)-1-(3-idrossifenil)-2-(metilamino)etil 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzoato.
  20. 20. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ (4-(5-tiosso-5H-1,2-ditiol-3-il)-fenil 2-(5-bromochinossalin-6-ilamino)-4,5-diidroimidazolo-1-carbossilato.
  21. 21. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ 2-(allildisulfanil)etil 2-(5-bromochinossalin-6-ilamino)-4,5-diidroimidazolo-1-carbossilato.
  22. 22. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ 3-(allildisulfanil)propanoato di 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)-acetamide.
  23. 23. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ 4-(5-tiosso-5H-1,2-ditiol-3-il)fenil 1-ciclopropil-6-fluoro-4-osso-7-(piperazin-1-il)-1,4-diidrochinolina-3-carbossilato.
  24. 24. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ 2-[(2-amino-6-osso-1,6-diidropurin-9-il)metossi]etil 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzoato.
  25. 25. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ 5-(((3R,4S)-4-etil-5-ossotetraidrofuran-3-il)metil)-1-metil-1H-imidazolio 3-(metilsulfoniltio) propanoato.
  26. 26. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ acido di 9,13b-diidro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin-3-[3-(allil trisulfanil)propionamide].
  27. 27. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ 4-(5-tiosso-5H-1,2-ditiol-3-il)fenil 2-(3-(5-fluoro-2-osso-1,2,3,4-tetraidro piridin-4-il)ureido)acetato.
  28. 28. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e’ 3,5-dimetiltriciclo-[3.3.1.1<3,7>]decan-1-[3-(allildisulfanil)propion]-amide.
  29. 29. Composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula (I) secondo le rivendicazioni 1-28 come principio attivo ed eventualmente uno o piu’ eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
  30. 30. Composto di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-28 per l’uso come medicamento.
  31. 31. Uso di un composto di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-28 per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie oculari.
  32. 32. Uso di un composto di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-28 per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie oculari in combinazione con altri agenti oftalmici.
  33. 33. Uso del composto 5-(p-idrossifenil-3H-1,2-ditiol-3-tione) avente formula:
    per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie oculari.
  34. 34. Uso di uno o più composti scelti dal gruppo comprendente: l’estere del ketoprofene con 5-(p idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, l’estere del ketorolac con 5-(p-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, il 4-(3H-1,2-ditiol-3-tion-5-il)-fenilestere dell’acido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]-benzenacetico, il 4-(3H-1,2-ditiol-3-tion-5-il)-fenilestere dell’acido 2',4'-difluoro-4-idrossi-[1,1'-bifenil]-3-carbossilico, i corrispondenti 4-(3H-1,2-ditiolo-3-tion-5-il)-fenilesteri di lumeracoxib, acido flufenamico, acido niflumico, per la preparazione di medicamenti per prevenire, trattare e ridurre malattie oculari.
  35. 35. Uso di uno o più composti scelti dal gruppo comprendente il 4-(3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-il)benzoico 2-butil-4-cloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ilfenil)-benzil]imidazolo-5-metil estere, l’acido 2-butil-4-cloro-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-il)(1,1’-bifenil)-4-il)-metil]-1H-imidazole-5-carbossilico 4-(3H-1,2-ditiol-3-tione-5-il)-fenil estere, l’acido 2-butil-4-cloro-1-[(2’-(1H-tetrazol-5-il)(1,1’-bifenil)-4-il)metil]-1H-imidazolo-5-carbossilico 2-(metilsulfoniltio)-etil estere, l’acido 3-(metansulfonilsulfanil)-propionico 2-butil-4-cloro-1-[p-(o-1H-tetrazol-5-ilfenil)benzil]-imidazolo-5-metil estere, il 4’-[(1,4’-dimetil2’-propil[2,6’-bi-1H-benzimidazol]-1’-il)metil][1,1’-bifenil]-2-carbossilico 4-(3H-1,2-ditiol-3-tione-5-il)-fenil estere, per la preparazione di medicamenti per prevenire, trattare e ridurre malattie oculari.
  36. 36. Processo per la sintesi di composti di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-28 comprendenti almeno una reazione fra un corrispondente precursore di un tiosolfonato organico o di un ditioltione, spezzone W o Y-W, ed un composto oftalmico o suoi derivati o almeno una reazione tra un corrispondente precursore di un tiosolfonato organico o di un ditioltione o un tritio carbonato o un allilsolfuro, spezzone W, ed un corrispondente precursore di un composto oftalmico o suo derivato modificato con X/Y, dove W e X/Y hanno il significato secondo la rivendicazione 1.
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