ITMI20072215A1 - Nuovi composti anticancro - Google Patents

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ITMI20072215A1
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IT
Italy
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alkyl
general formula
dithiol
compound
compounds
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English (en)
Inventor
Soldato Piero Del
Giancarlo Santus
Anna Sparatore
Original Assignee
Sulfidris S R L
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/04—Thiosulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"Nuovi composti anticancro"
Campo dell'invenzione
Questa invenzione è relativa a nuovi composti che sono inibitori della istone deacetilasi (HDAC) e che rilasciano idrogeno solforato (H2S), la cui principale attività biologica è nell'area del cancro e dell'infiammazione.
L'istone deacetilasi è una famiglia di enzimi che si lega al DNA e regola la trascrizione genica. La famiglia delle istone deacetilasi comprende 11 enzimi (isoforme) e svolge una funzione regolatrice in molte malattie infiammatorie ivi incluso il cancro.
L'inibizione di tre isoforme, in particolare collegate al cancro, risulta in molteplici e desiderabili effetti quali (i) inibizione della proliferazione delle cellule tumorali, (ii) induzione dell'apoptosi, (iii) regolazione del ciclo cellulare (iv) induzione dei geni che sopprimono il tumore (v) blocco dell'angiogenesi tumorale.
L'obiettivo degli enzimi istone deacetilasi sono i gruppi acetile (CH3CO-) sugli istoni, questi ultimi sono proteine che fungono da supporto ed attorno a queste si sviluppa il DNA della cellula. La modificazione di questi istoni a seguito della acetilazione (aggiunta di gruppi acetile) controlla la compattezza del DNA attorno agli istoni e di conseguenza controlla l'espressione dei geni. Così, se i geni interessati sono soppressori di tumori, a seguito di una variazione nella loro espressione si può sviluppare il cancro.
Gli inibitori della istone deacetilasi sono una classe di farmaci relativamente nuova e pur tuttavia alcuni effetti collaterali associati all'impiego di alcuni di questi composti sono già stati osservati in particolare per quanto riguarda la cardiotossicità .
Si è sorprendentemente trovato che i derivati polisolforati della presente invenzione hanno una buona attività inibitrice della istone deacetilasi ed una buona tollerabilità. Questi composti inibiscono gli enzimi istone deacetilasi portando ad un accumulo di acetili negli istoni e di conseguenza a cambiamenti nel processo cellulare difettoso tipico delle cellule cancerose.
Più recentemente dati sperimentali in vitro ed in vivo indicano che gli inibitori della istone deacetilasi possono avere anche proprietà antinfiammatorie. ( Adcock IM, "HDAC inhibitors ad antiinflammatory agents" Brìtìsh Journal of Pharmacology 1 -3, 2007) .
I composti della presente invenzione sono anche in grado di aumentare l'efficacia della radio e/o chemoterapia anti-tumorale.
Sommario dell'invenzione
Questa invenzione è relativa a nuovi derivati inibitori della istone deacetilasi, che contengono nella loro formula di struttura un gruppo polisolforato e che sono utili per trattare malattie e condizioni patologiche tumorali. I risultati sono stati sorprendenti perchè non solamente la tollerabilità e' drammaticamente aumentata ma anche 1 ' efficacia e a volte aumentata rispetto agli inibitori delle HDAC noti.
I gruppi polisolforati oggetto della presente invenzione contengono 2 o più atomi di zolfo. I gruppi polisolforati della presente invenzione sono tiosolfonati organici derivati dit ioltionici ciclici quali 5- (4-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, o 4-(4-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, o acido 4- (3-tiosso-3H-l,2-ditiol-4-il)benzoico, o acido 4- (3-tiosso-3H-l,2-ditiol-5-il)benzoico, o acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, o acido 3-tiosso-3H-l,2-ditiol-5-carbossilico, o acido 3-tiosso-3H-l,2-ditiol-4-carbossilico dit ioltioni lineari o tritiocarbonati
Questa invenzione è anche relativa a processi per preparare questi composti e a composizioni farmaceutiche che contengono detti composti.
Descrizione dell'invenzione
Un oggetto della presente invenzione sono nuovi composti inibitori della istone deacetilasi aventi formula generale:
A-X-Y-B (I)
dove
A è un gruppo polisolforato contenente 2 o piu' atomi di zolfo, selezionato dal gruppo che comprende uno spezzone tiosolfonato organico un derivato ditioltionico ciclico o lineare o tritiocarbonati: più in particolare, come ulteriore elemento preferito, A e' uno spezzone tiosolfonato organico avente formula:
R—S02—S~ (II)
dove R-S02-S- e' legato a -X-Y-B; R e' un alchile lineare o ramificato, come metile, etile, propile; alchenile, alchinile; alchilarile, alchenilarile, alchinilarile; arilalchile, arilalchenile, arilalchinile; o cicloalchile, cicloalchenile, cicloalchinile; o anello aromatico e/o eterociclico, tutti sostituiti o non sostituiti;
o più in particolare, come ulteriore elemento preferito, A e' un derivato ditioltionico di formula:
(III) o (IV)
dove
Z e' S (zolfo) ed almeno 1 Z e' C=S (tione)
m è 0 1-10;
-00C-; o
dove
RI e' -H; -COOH; -NH2; -OH; -SH;
R2 e' idrogeno; -COOH; alchil, alchenil, alchinil; arii; fluoro, cloro, bromo; idrossil, alchilossi, alchenilossi , arilossi, acilossi; amino, alchilamino, arilamino; fio; ciano; nitro; acil; amido; e un anello a 5 o 6-membri aromatico o non-aromat ico contenente 0, 1, o 2 eteroatomi selezionati tra azoto; ossigeno; o zolfo;
dove X è zero o un gruppo capace di legarsi a ~Y o ~B, selezionato da un gruppo che comprende -COO~; -0~ ; -CONH-; -OCO~; -OCOO-; -CO~; -NH-CO-;
dove Y e' zero; ~ (Cn»)alchil-, ~ (Cn»)alchil-CO-, ~0-(Cn')alchil-0 ~OOC- (Cn')alchil-COO-; ~0-(Cn')alchil ~HN- (Cn')alchil -HNCO- (Cn')alchil-; ~OOC- (Cn')alchil-; ~ (Cn')alchil-O-CO- (Cn'0 alchil-; ~ (Cn-)alchil-CO-O- (Cn")alchil- dove (Cn')alchil e (Cn")alchil sono lineari o ramificati, e n' e n'', uguali o diversi l'uno dall'altro, sono 0-10;
dove B è -H; -CONHOH;
ed R2 è come precedentemente definito;
e relativi sali.
Quale ulteriore realizzazione preferita della presente invenzione, sono i composti di formula generale (I) a condizione che quando B è uguale a H, X o Y sono diversi da zero.
Quale ulteriore realizzazione particolarmente preferita della presente invenzione sono i composti di formula generale (I) a condizione che quando A è un derivato ditioltionico ciclico di formula (III),
Ri è -H, T è R2 è -H, X è zero, Y è zero, B non è -H.
Come ulteriore realizzazione preferita dei derivati inibitori delle HDAC secondo la presente invenzione, sono composti di formula generale (I) dove il gruppo A-X-Y e' selezionato dal gruppo che comprende spezzoni tiosolfonati derivati dai corrispondenti precursori aventi formula: S-(2-carbossietil)metantiosolfonato, S- (2-aminoetil)-metantiosolfonato e S- (2-idrossietil)metantiosolfonato.
Come ulteriore realizzazione preferita di composti derivati inibitori delle HDAC secondo la presente invenzione, sono composti di formula generale (I) dove il gruppo polisolforato A e' selezionato dal gruppo comprendente i derivati ditioltionici dei corrispondenti precursori aventi formula: 5- (p-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-l,2-ditiol-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-carbossilico .
I composti contenenti lo spezzone polisolforato possono essere legati con vari gruppi leganti quali esteri, ammidi, immidi, solfonammidi , gruppi azo, carbammati, carbonati, anidridi, acetali, tioacetali, ecc. Lo spezzone polisolforato, cioè il gruppo tiosolfonato o il derivato ditioltionico, può essere anche direttamente legato con un legame ionico ad altri composti antitumorali come sale.
Leganti bifunzionali (Y) noti agli esperti nel campo, (come dioli etilici, propilici o butilici; diammine; idrossiammine; ecc.) possono essere opzionalmente presenti quando sono necessari per legare il gruppo polisolforato al gruppo B.
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono composti di formula generale (I), a condizione che detto composto non sia 5- (p-idrossifenil-3H-l,2-ditiol-3-tione) avente formula:
e composti quali:
2- (metilsulfoniltio)etil 4-fenilbut anoato
S—7— (idrossiamino)-7ossoeptilmetansulf onotioato
CH3-SO2-S- (CH2)6-C0-NH-0H
S-5-OSSO-5- (fenilamino)pentii metansulf onotioato
Ν<λ>-ΐenil-iV<8>- (4- (3-tiosso-3H-l,2-ditiol-4-il )benzoli ossi)ottan-diamide
4-(5-tiosso-5H-l,2-ditiol-3-il )fenil 8-idrossiamino) 8-osso-octanoato
iV-idrossi-7- ( - 4- ( 5-t iosso-5H-l , 2-dit iol-3-il)fenossi)eptanamide
4-(5-tiosso-5H-l,2-ditiol-3-il )fenil 8-OSSO-8-(fenilamino)ottanoato
N~fenil—7—(4-(5-tiosso-5H-l,2-ditiol-3-il)fenossi) eptanamide
4- (5-tiosso-5H-l,2-ditiol-3-il)fenil 4-fenilbutanoato
È stato inoltre sorprendentemente trovato che il composto 5- (p-idrossifenil-3H-l,2-ditiol-3-tione) avente formula:
ha una spiccata attività come inibitore della istone deacetilasi.
Quando i composti contengono almeno un atomo di carbonio asimmetrico, i prodotti possono essere usati in forma di miscela racemica o in forma di singoli enantiomeri.
Sono ulteriore oggetto della presente invenzione i sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula generale (I), quali ad esempio sali con metalli alcalini e metalli alcalino terrosi, ammine non tossiche ed amminoacidi, acidi inorganici quali acido cloridrico, acido fosforico, ecc. o acidi organici quali acido fumarico, acido citrico, acido tartarico, ecc.
Sono anche parte della presente invenzione sali di ditioltioni quali ad esempio acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-l,2-ditiol-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-l ,2-ditiol-4-carbossilico, con altri agenti antitumorali.
E' un ulteriore oggetto della presente invenzione l'uso come medicamento dei composti di formula generale (I) e dei composti preferiti come sopra descritti, in particolare per prevenire, trattare e ridurre malattie tumorali e infiammatorie.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione l'uso come medicamento del 5-(pidrossifenil-3H-l,2-ditiol-3-tione) avente formula:
in particolare per prevenire, trattare e ridurre malattie tumorali e infiammatorie.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche contenenti almeno un derivato polisolforato inibitore della istone deacetilasi, (secondo la presente invenzione di formula generale (I) ed i composti preferiti come sopra descritti) includendo relativi sali, come principio attivo ed inoltre come ulteriore oggetto della presente invenzione, in combinazione con eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è l'uso di composti secondo la presente invenzione di formula generale (I) ed i composti preferiti come sopra descritti, per la preparazione di composizioni farmaceutiche, e relativo metodo corrispondente, per il trattamento di malattie tumorali ed infiammatorie, anche in associazione con altri principi attivi.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione l'uso del 5- (p-idrossifenil-3H-l ,2-ditiol-3-tione) avente formula:
per la preparazione di composizioni farmaceutiche, e relativo metodo corrispondente, per prevenire trattare e ridurre malattie tumorali e infiammatorie, anche in associazione con altri principi attivi.
Questa invenzione riguarda anche il processo per preparare le composizioni farmaceutiche contenenti questi composti.
Questa invenzione ha come oggetto anche il metodo di trattamento e prevenzione di patologie tumorali ed infiammatorie utilizzando i composti polisolforati , tra cui in particolare il composto 5(p-idrossifenil-3H-l ,2-ditiol-3-tione) avente formula :
, della presente invenzione da soli o in combinazione con altri trattamenti antitumorali quali radioterapia, chemo-terapia e radiochemo-terapia .
I risultati sono stati sorprendenti perché è possibile aumentare l'efficacia dei composti e ridurne la tossicità.
E' anche parte della presente invenzione il metodo per il trattamento di malattie tumorali che prevede la combinazione di un ditioltione o di un tiosolfonato organico con altri composti antitumorali come ad esempio alchilanti del DNA (quali ciclosfosf amide, clorambucile, melfalan, busulfan, carmustina, etc.) , complessi del platino (quali ad esempio cisplatino, oxalilplatino, carboplatino, etc.), antimetabolit i (quali ad esempio metotressato, 5-FU, capecitabina, floxuridina, etc.), derivati pirimidinici (quali ad esempio citarabina, gemcitabina, azacitidina, etc.), derivati purinici (quali ad esempio mercaptopurina, azatioprina, tioguanina, etc.), antibiotici (quali ad esempio actinomicine, antracicline, doxorubicina, epirubicina, mitoxantrone, bleomicine, mitomicina, etc.), enzimi (quali ad esempio L-asparaginasi) e prodotti di origine naturale. Tra questi ultimi ad esempio alcaloidi della vinca (vincristina, vinblastina etc) , tassoidi (paclitaxel, docetaxel etc.), epipodofillotossine (podofillotossina, etoposide etc.).
Un vantaggio dell'impiego dei derivati e del metodo di trattamento oggetto della presente invenzione è relativo all'aumentata attività biologica nel trattamento delle malattie tumorali.
I composti della presente invenzione possono essere somministrati sotto forma di preparazioni farmaceutiche, la cui natura dipende dalla via di somministrazione e dalla natura della malattia che deve essere trattata. Queste composizioni farmaceutiche possono essere preparate con metodi convenzionali, usando eccipienti e veicoli compatibili e farmaceuticamente accettabili.
Esempi di tali composizioni includono capsule, compresse, sciroppi, polveri e granulati per la preparazione di sospensioni estemporanee, preparazioni iniettabili, rettali, nasali, oculari, vaginali, ecc.
Una via di somministrazione preferita e' quella orale.
Ulteriore oggetto della presente invenzione è il processo per la sintesi di composti inibitori della istone deacetilasi, secondo la presente invenzione come da formula generale (I) ed i composti preferiti come sopra descritti, detto processo comprendente almeno una reazione fra un tiosolfonato organico o un ditioltione o un tritiocarbonato, spezzone A o A-X-Y, ed un gruppo B, dove A, X, Y, B hanno il significato sopra definito.
Quale ulteriore oggetto della presente invenzione è un processo per la sintesi di composti di formula generale (I), detto processo comprendente almeno una reazione fra un gruppo polisolf orato, spezzone A o A-X-Y, scelto dal gruppo comprendente S-(2-carbossietil)metantiosolfonato, S- (2-aminoetil)-metantiosolfonato, S- (2-idrossietil)metantio solfonato, 5- (p-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione, acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-l,2-ditiol-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-1,2-ditiol-4-carbossilico, e un precursore del gruppo B, dove B ha il significato come sopradescritto
I seguenti esempi non limitativi descrivono ulteriormente l'invenzione e ne rendono possibile l'applicazione al tecnico medio dell'arte.
ESEMPIO 1 Preparazione di 5-(4-idrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione .
A 280 mmoli di zolfo si aggiungono 40 mmoli di anetolo in 20 mi di dimetilacetamide . Dopo riscaldamento a 145°C per 6 ore, si ottengono 2,5 g di anetolo tritione (ADT). Il prodotto, lavato con etere e cristallizzato da etilacetato, ha un punto di fusione di 110-111°C. Successivamente si mescolano 1,5 g di ADT con 7,5 g di piridina cloridrato e la miscela viene scaldata per 25 minuti a 215°C. Dopo raffreddamento si aggiunge HC1 IN in eccesso e il precipitato che si forma viene filtrato, lavato e cristallizzato da etanolo. Il prodotto ottenuto 5-(pidrossifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tione fonde a 191-192<0>C.
ESEMPIO 2 Sintesi di 4-(5—tiosso—5fi—1,2-ditiol-3-il) fenil 8-idrossiamino)8-osso-octanoato.
Ad una soluzione di tetraidrofurano (THF) in suberoilcloruro vengono aggiunti in successione 1 eq. del composto preparato nell'esempio 1, ed 1 eq. di piridina anidra. Dopo un'ora di agitazione la soluzione di THF viene portata a secchezza il residuo sciolto in CH2CI2la soluzione diclorometanica viene lavata con acqua fredda. La soluzione organica viene seccata su solfato di sodio anidro ed evaporata a secchezza.
Dopo separazione cromatografica si ottiene il monoestere del composto esempio 1 con acido suberoilico. 130 mg (0.335 mmol) di questo composto, 1-[3- (dimetilamino)propi1]-3-etilcarbodi-imide (EDAC) (1.2 eq.), dimet ilamminopiridina (DMAP) (4 mg, quantità catalitica) vengono sciolti in 10 mi di CH2CI2passati su allumina. Alla soluzione si fa gocciolare una soluzione diclorometanica di 0-(terbutil)dimetilsilil idrossilamina (1 eq). La miscela di reazione viene lasciata in agitazione sotto azoto per 3 ore. La soluzione dopo lavaggio con HC1 IN e acqua fredda viene seccata su solfato di sodio anidro, evaporata a secchezza. Si cromatografa il grezzo ottenuto su colonna di silice utilizzando CH2CI2e metanolo 1% come eluente.
Una parte del composto ottenuto (50 mg; 0.097 mmol) viene sciolto in CH2CI2(2 mi), si raffredda e si introducono 0.02 mi di trietilsilano e 0.4 mi di acido trifluoroacetico. Dopo 30 min. di agitazione a freddo si evapora il solvente e si aggiunge CH2C12. Si lascia in frigorifero per una notte ed il prodotto cristallizza. Dopo lavaggio dei cristalli con una miscela di CH2Cl2/etere (1:1) si ottiene il prodotto desiderato che ha un punto di fusione di 93-97 °C.
ESEMPIO 3 Sintesi di AT-idrossi-7-(-4-(5-tiosso-5H-1,2-ditiol-3-il)fenossi)eptanamide .
In un pallone a 3 colli si aggiungono NaOH (70 mg) in 2 mi di etanolo scaldando a 45 °C, il composto preparato nell'esempio 1 (400 mg; 1.76 mmoli) e dopo 10 minuti il 7-bromo-eptanoato di etile (0.34 mi; 1.76 mmoli) . Si agita sotto azoto portando la temperatura ad 80 °C per 6 ore. Dopo evaporazione del solvente il prodotto grezzo ottenuto viene purificato su colonna di silice eluendo con cicloesano / CH2C12(6:4). L'etere ottenuto di colore rosso (89 mg) viene sospeso in una miscela di acido acetico (3 mi) e acido solforico al 50% (0.48 mi) e si scalda a 100 °C sotto agitazione per 3 ore. Si raffredda, si aggiunge acqua e si estrae con CH2C12. La soluzione organica seccata su solfato di sodio anidro viene evaporata a secchezza e il residuo ottenuto viene lavato con etere etilico.
Si introducono in un pallone l'acido sopra preparato (66.7 mg), EDAC (1.2 eq. 0.245 mmol; 46.8 mg), DMAP (2.5 mg) con 6 mi di CHCI3. Si mette il pallone in un bagno di ghiaccio e si lascia agitare sotto azoto per 20'. Si fa gocciolare la 0- (terbutil)dimetilsilil idrossilamina (1 eq.; 30 mg) sciolta in 1.2 mi di CHCI3. Al termine dell'aggiunta si toglie il bagno di ghiaccio e si lascia in agitazione sotto azoto per 3 ore. Si riprende con CH2C12e si trasferisce in un imbuto separatore lavando con HC1 IN e poi acqua fredda. Si secca su solfato di sodio anidro la fase organica e si evapora sotto vuoto. Il prodotto ottenuto cristallizzato da CH2C12ha un punto di fusione di 110.6-111.9 °C.
ESEMPIO 4 Sintesi di 4- (5-tiosso-5H-l,2-ditiol-3-il)fenil 8-OSSO-8-(fenilamino)ottanoato.
Ad una sospensione di anidride suberoilica (lg; 6.4 mmol) in 12 mi di THF anidro di tenuta in agitazione, sotto azoto, si aggiunge anilina (0.59 mi, 6.4 mmoli) e si lascia reagire per 30'. Dopo aggiunta di acqua si filtra il precipitato bianco che si è formato.
In un pallone si mettono la monoanilide dell'acido suberoilico preparata come sopra (0.8 mmol), EDAC (193.6 mg 1.0 mmol), DMAP (10.3 mg) in 12 mi di CHCI3.
Si lascia in agitazione sotto azoto in bagno di ghiaccio per 20'. Si aggiunge il composto preparato nell'esempio 1 (0.8 mmoli) e si lascia reagire a temperatura ambiente per 2 ore. Al termine della reazione, la fase organica viene estratta con acqua e poi con una soluzione di bicarbonato, seccata su solfato di sodio anidro ed evaporata a secchezza. Il residuo ottenuto lavato con CH2CI2fonde a 177.5-179.5 °C.
ESEMPIO 5 Sintesi di 4-(5-tiosso-5H-l,2-ditiol-3-il) fenil 4-fenilbutanoato.
In una sospensione in CH2CI2(25 mi) del composto preparato nell'esempio 1 (680 mg; 3 mmoli), acido 4 fenilbutirrico (500 mg; 3 mmol), DMAP ( 18.5 mg), viene fatta gocciolare a temperatura ambiente una soluzione diclorometanica di dicicloesilcarbodiimmide (DCC) (755 mg; 1.2 eq). Al termine del gocciolamento si lascia in agitazione la reazione per 3 ore a temperatura ambiente. Alla fine della reazione si elimina la dicicloesilurea (DCU) per filtrazione. Il filtrato viene portato a secchezza e cromatografato su SÌO2utilizzando una miscela eluente cicloesano/ CH2CÌ2(7:3). Il prodotto cristallizza da etere etilico e dopo lavaggio con etere ha un p.f. di 82.5-83 °C.
ESEMPIO 6 Sintesi di A^-fenil-N<8>-(4-(3-tiosso-3H-l,2-ditiol-4-il)benzoilossi)ottan-diamide .
Fase 1 : Preparazione dell ' acido 4- (3-tiosso-3H-l, 2-ditiol -4-il) benzoi co
L'acido 4-isopropilbenzoico (1.0 g; 6.09 mmol) viene sospeso in 25 mi di etanolo e a questa sospensione vengono aggiunti 0.140 g of H2SO4conc. La reazione viene condotta a 100° C, agitando per 9 ore. La soluzione viene evaporata a secchezza ed il residuo viene disciolto in CH2CI2. La fase organica viene lavata con una soluzione satura di NaHC03e poi acqua fredda, essiccata su sodio solfato anidro ed infine evaporata a secchezza fino ad ottenere un olio incolore. Questo prodotto (etil 4-isopropil benzoato, 940 mg; 5.16 mmol) viene aggiunto goccia a goccia a zolfo fuso (1.2 g) a 146°C sotto agitazione e la miscela di reazione viene agitata a 220 °C per 24 ore. La temperatura viene abbassata a 110 °C e vengono aggiunti 3 mi di toluene e 7 mi di acetone. Dopo aver agitato la miscela di reazione per 4 ore a temperatura ambiente, lo zolfo che non ha reagito viene filtrato e la soluzione che si ottiene viene evaporata a secchezza. Il residuo viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con CH2C12- cicloesano (6:4) per dare un composto con p.f. 157.5-159.5°C. In fine una sospensione di questo composto (100 mg, 0.35 mmol) in 4.5 mi di acido acetico e 0.72 mi di 9M H2S04, viene agitata a 100°C per 4 ore. Dopo raffreddamento la soluzione viene diluita con acqua ed estratta con una miscela di CH2Cl2-metanolo (9:1). La fase organica viene seccata su sodio solfato anidro, evaporata a secchezza ed il residuo viene lavato con etere e CH2C12per ottenere un solido giallo arancio (acido 4-(3-tiosso-3H-l,2-ditiol-4-yl)benzoico, con p.f. 240-245 °C.
Fase 2 : Sintesi di N<1>-fenil -N<8>- (4- ( 3~tiosso~3H-l , 2-ditiol -4-il ) benzoilossi ) ottan diamide
Ad una soluzione del composto preparato nella fase 1 (96 mg; 0.38 mmoli), N-idrossibenzotriazolo (HOBt) (41.5 mg) 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimide (EDAC) (0.38 mmoli) in 2 mi di dimetilformammide (DMF) anidra, viene aggiunta una soluzione di N-idrossi-N-fenil octandiamide (SAHA) (100 mg; 0.38 mmoli) in 1 mi di DMF. La reazione viene tenuta sotto azoto agitando a temperatura ambiente per 24 ore. Al termine della reazione si elimina la DMF per evaporazione, si porta su filtro il grezzo e lo si lava con acqua, CH2C12e THF a temperatura ambiente. Si ottiene un prodotto con p.f. di 139.5-140 °C.
ESEMPIO 7 Sintesi di AT-fenil-7-(4-(5-tiosso-5H-l,2-ditiol-3-il)fenossi)eptanamide .
In un pallone a 3 colli si aggiungono NaOH (139 mg; 3.47 mmoli) in 4 mi di etanolo scaldando a 45 °C, il composto preparato nell'esempio 1 (785 mg; 3.47 mmoli) e dopo 15 minuti il 7-bromo-eptanoato di etile (0.67 mi; 3.47 mmoli) e ioduro di potassio (0.1 eq.). Si agita sotto azoto portando la temperatura ad 80 °C per 5 ore. Dopo evaporazione del solvente il prodotto grezzo ottenuto viene purificato su colonna di silice eluendo con cicloesano / CH2C12(6:4). L'etere ottenuto di colore rosso (178 mg) viene sospeso in una miscela di acido acetico (6 mi) e acido solforico al 50% (1.0 mi) e si scalda a 100 °C sotto agitazione per 2 ore. Si raffredda, si aggiunge acqua e si estrae con CH2C12. La soluzione organica seccata su solfato di sodio anidro viene evaporata a secchezza e il residuo ottenuto viene lavato con etere etilico. L'acido ottenuto ha un p.f. di 114.8-115.6°C.
Si introducono in un pallone l'acido sopra preparato (150 mg; 0.423 mmol), EDAC (97 mg; 0.5 mmol) DMAP (5.2 mg) con 8 mi di CHCI3. Si mette il pallone in un bagno di ghiaccio e si lascia agitare sotto azoto per 20'. Si fa gocciolare anilina (39.4 mg; 0.423 mmol) sciolta in 2 mi di CHCI3. Al termine dell'aggiunta si toglie il bagno di ghiaccio e si lascia in agitazione sotto azoto per 3 ore. Si riprende con CH2C12e si trasferisce in un imbuto separatore lavando con HC1 IN e poi acqua entrambi freddi. Si secca su solfato di sodio anidro la fase organica e si evapora sotto vuoto. Il prodotto ottenuto cristallizzato da CH2C12ha un punto di fusione di 149-150 C.
ESEMPIO 8 Sintesi di S-5-osso-5- (fenilamino)pentii metansulfonotioato .
Fase 1 : Sintesi dell ' acido 5-metansulfonilsulfanil -pentanoico
Una soluzione di sodio metantiosulfonato (2 g; 14.9 mmol) e acido 5-bromovalerico (1.42 mg; 7.84 mmol) in dimetilformammide (DMF, 12 mi) viene scaldata a riflusso, agitando sotto azoto per 4 ore. Dopo evaporazione a secchezza del solvente, il residuo viene sciolto in acqua (70 mi) acidificata con 10 mi di una soluzione di KHSO42N e la soluzione viene estratta con etilacetato. La fase organica e' a sua volta estratta con una soluzione fredda 2N KHSO4, poi con acqua ghiacciata e infine seccata su sodio solfato anidro ed evaporata a secchezza. Si ottiene un prodotto oleoso giallo che cristallizza in frigorifero e dopo lavaggio con etere fonde a 64-65 °C.
Fase 2 : Sintesi di S-5<~>osso<~>5- ( fenilamino) pentii metan sulfonotioato
Una soluzione del prodotto preparato nella fase 1 (250 mg; 1.18 mmol), EDAC (271 mg; 1.42 mmol) e DMAP (7 mg) in 10 mi di diclorometano anidro viene tenuta sotto agitazione per 30' in un bagno di ghiaccio. Dopo aver aggiunto anilina (110 mg; 1.18 mmol), si lascia tornare a temperatura ambiente la miscela di reazione, che viene poi mantenuta sotto agitazione per 5 ore. La miscela di reazione viene estratta ripetutamente con acqua e HC1 1M. La soluzione organica è seccata su solfato di sodio anidro ed evaporata a secchezza. Si ottiene un olio giallino che cristallizza in frigorifero e dopo lavaggio con etere fonde a 64.1-65.7 °C.
ESEMPIO 9 Misura dell'attività' anti-proliferativa e di inibizione della HDAC.
L'attività citotossica dei composti è stata studiata nelle seguenti linee cellulari umane stabilizzate di tumore polmonare, commercialmente disponibili: ChaGo K1 (derivata da un carcinoma broncogenico) e NCI-H1915 (isolata da una metastasi cerebrale di carcinoma a grandi cellule)
Le linee cellulari sono coltivate in un mezzo di coltura costituito da Dulbecco Modified Eagle's Medium (DMEM) Ham's F12 in parti uguali supplementato con foetal calf serum (10%), L-glutamina (2 mM), aminoacidi non essenziali (1%) (Mascia Brunelli s.p.a.) e insulina (10 μρ/πιΐ) (Sigma). In tutti gli esperimenti sono state utilizzate cellule in fase esponenziale di crescita. L'acido valproico e' stato utilizzato come standard. Il risultato espresso come % inibizione è riportato nella tabella:
Entrambe le linee cellulari mostrano una chiara attività dei composti a concentrazioni micromolari.
E stata misurata anche l'attività di regolazione dell'acetilazione degli istoni H3 e H4 per i composti della presente invenzione e si è trovato che i composti sono in grado di inibire l'enzima istone deacetilasi con una buona correlazione con l'attività antiproliterativa .

Claims (30)

  1. Rivendicazioni 1. Composto di formula generale: A-X-Y-B (I) dove A è un gruppo polisolforato contenente 2 o piu' atomi di zolfo, selezionato dal gruppo che comprende uno spezzone tiosolfonato organico o un derivato ditiolt ionico ciclico o lineare o tritiocarbonat i; X è zero o un gruppo capace di legarsi a ~Y o ~B, selezionato da un gruppo che comprende -COO~; -0~; -CONH-; -OCO~ ; -OCOO-; -CO~; -NH-CO-; Y e' zero; ~ (Cn')alchil-, ~ (Cn')alchil-CO-, ~0-(Cn-)alchil-O-, ~00C- (Cn-)alchil-COO- ; ~0- (Cn-)alchil-, ~HN- (Cn-)alchil-, -HNCO- (Cn-)alchil-; ~00C-(Cn')alchil-; ~ (Cn')alchil-O-CO- (Cn' ')alchil-; ~ (Cn')alchil-CO-O- (Cn")alchil-; dove (Cn')alchil e (Cn")alchil sono lineari o ramificati, e n' e n'', uguali o diversi l'uno dall'altro, sono 0-10; B è -H; -CONHOH;
    dove R2 è idrogeno; -COOH; alchil , alchenil alchinil ; arii; fluoro cloro bromo ; idrossil alchilossi alchenilossi arilossi acilossi; amino alchilamino, arilamino; tio; ciano; nitro; acil; amido; e un anello a 5 o 6-membri aromatico o non-aromatico contenete 0, 1, o 2 eteroatomi selezionati tra azoto; ossigeno; o zolfo; e loro sali.
  2. 2. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, dove A uno spezzone tiosolfonato organico avente formula: R—S02—S~ (II) dove R—SO2—S~ e' legato a -X-Y-B; R e' un alchile lineare o ramificato, come metile, etile, propile; alchenile, alchinile; alchilarile, alchenilarile, alchinilarile; arilalchile, arilalchenile, arilalchinile; o cicloalchile, cicloalchenile, cicloalchinile; o anello aromatico e/o eterociclico, tutti sostituiti o non sostituiti.
  3. 3. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 dove A è un derivato ditioltionico ciclico di formula:
    dove Z e' S (zolfo) ed almeno 1 Z e' C=S (tione), -00C-; o
    dove RI e -H; -C00H; -NH2; -OH; -SH; R2 e' idrogeno; -COOH; alchil, alchenil, alchinil; arii; fluoro, cloro, bromo; idrossil, alchilossi, alchenilossi, arilossi, acilossi; amino, alchilamino, arilamino; fio; ciano; nitro; acil; amido; e un anello a 5 o 6-membri aromatico o non-aromat ico contenete 0, 1, o 2 eteroatomi selezionati tra azoto; ossigeno; o zolfo.
  4. 4. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, dove A è un derivato ditioltionico lineare di formula:
    dove Z e' S (zolfo) ed almeno 1 Z e' C=S (tione) m è 0, 1-10; -00C-; o
    dove RI e H; -COOH; -NH2; -OH; -SH; R2 e' idrogeno; -COOH; alchil, alchenil, alchinil; arii; fluoro, cloro, bromo; idrossil, alchilossi, alchenilossi, arilossi, acilossi; amino, alchilamino, arilamino; fio; ciano; nitro; acil; amido; e un anello a 5 o 6-membri aromatico o non-aromat ico contenete 0, 1, o 2 eteroatomi selezionati tra azoto; ossigeno; o zolfo.
  5. 5. Sali di composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, dove detti sali sono sali farmaceuticamente accettabili dei composti di formula (I).
  6. 6. Sali secondo la rivendicazione 6, detti sali comprendendo sali di composti di formula generale (I) con metalli alcalini, metalli alcalino terrosi, ammine non tossiche, amminoacidi, acidi inorganici comprendenti acido cloridrico, acido fosforico, o acidi organici comprendenti acido fumarico, acido citrico, acido tartarico.
  7. 7. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, in cui il gruppo A-X-Y e' selezionato dal gruppo comprendente i gruppi tiosolfonati derivati dai corrispondenti precursori aventi formula: S- (2-carbossietil) metantiosolf onato, S- (2-aminoetil)metantiosolf onato S- (2-idrossietil )metantiosolf onato .
  8. 8. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, in cui il gruppo polisolforato A e' selezionato dal gruppo comprendente i derivati ditiolt ionici dei corrispondenti precursori aventi formula : 5- (p-idrossifenil)-3H-1 ,2-ditiol-3-t ione , acido 1,3-ditiol-2-tione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-l, 2-dit iol-5-carbossilico acido 3-tiosso-3H-1 ,2-ditiol-4-carbossilico .
  9. 9. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione , che e' 2- (metilsulfoniltio)etil 4-fenilbutanoato .
  10. 10. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che S<~>1 — (idrossiamino)-7-ossoept U rnetansulfonotionato.
  11. 11. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 che S-5-osso-5-(fenilamino) pentii metansulf onotionato ,
  12. 12. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e' A^-fenil-A/<8>- (4- (3-tiosso-3i7-1.2-dit iol-4-il )benzoilossi )ottan-diamide .
  13. 13. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e' 4- (5-tiosso-5i7-l,2-ditiol-3-il)fenil 8-idrossiamino) 8-osso-octanoato .
  14. 14. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e' A/-idrossi-7- (4- (5-tiosso-5i7-1.2-dit iol-3-il )fenossi)eptanamide .
  15. 15. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e' 4- (5-tiosso-5i7-l,2-ditiol-3-il)fenil 8-OSSO-8- (fenilamino)ottanoato.
  16. 16. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e' A/-fenil-7- (4- (5-tiosso-5i7-1,2-dit iol-3-il )fenossi)eptanamide .
  17. 17. Composto di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1, che e' 4- (5-tiosso-5il-l,2-ditiol-3-il)fenil 4-fenilbutanoato .
  18. 18. Composto di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-17 per l'uso come medicamento.
  19. 19. Composto di formula generale: A-X-Y-B (I) dove A è un gruppo polisolforato contenente 2 o piu' atomi di zolfo, selezionato dal gruppo che comprende uno spezzone tiosolfonato organico o un derivato ditiolt ionico ciclico o lineare o tritiocarbonat i; X è zero o un gruppo capace di legarsi a ~Y o ~B, selezionato da un gruppo che comprende -C00~; -0~; -CONH-; -0C0~ ; -0C00-; -C0~; -NH-CO-; Y e' zero; ~ (Cn')alchil-, ~ (Cn')alchil-CO-, ~0-(Cn')alchil—0—, ~00C- (Cn-)alchil-COO- ; ~0- (Cn-)alchil-, ~HN- (Cn-)alchil-, -HNC0- (Cn-)alchil-; ~00C-(Cn')alchil-; ~ (Cn')alchil-O-CO- (Cn' ')alchil-; ~ (Cn')alchil-CO-O- (Cn")alchil-; dove (Cn')alchil e (Cn")alchil sono lineari o ramificati, e n' e n' ' , uguali o diversi l'uno dall'altro, sono 0-10; B è -H; -C0NH0H;
    dove R2 è idrogeno; -C00H; alchil alchenil alchinil; arii; fluoro, cloro, bromo; idrossil, alchilossi, alchenilossi , arilossi, acilossi; amino, alchilamino, arilamino; tio; ciano; nitro; acil; amido; e un anello a 5 o 6-membri aromatico o nonaromatico contenete 0, 1, o 2 eteroatomi selezionati tra azoto; ossigeno; o zolfo; e loro sali per l'uso come medicamento.
  20. 20. Composto 5- (p-idrossifenil-3H-l,2-dit iol-3-tione) di:
    per l'uso come medicamento.
  21. 21. Composizione farmaceutica comprendente almeno un composto di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-20 come principio attivo ed eventualmente uno o piu' eccipienti o veicoli farmaceuticamente accettabili.
  22. 22. Uso di un composto di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-20 per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie tumorali e infiammatorie.
  23. 23. Uso del composto 5- (p-idrossifenil-3H-l,2-ditiol-3-tione) avente formula:
    per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie tumorali e infiammatorie .
  24. 24. Uso di un composto di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-20 per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie tumorali, anche in combinazione con altri trattamenti antitumorali comprendenti radio-terapia, chemo-terapia e radiochemo-terapia .
  25. 25. Uso del composto 5- (p-idrossifenil-3H-l,2-ditiol-3-tione) avente formula:
    per la preparazione di una composizione farmaceutica per prevenire, trattare e ridurre malattie tumorali, anche in combinazione con altri trattamenti antitumorali comprendenti radio-terapia, chemoterapia e radiochemo-terapia.
  26. 26. Processo per la sintesi di composti di formula generale (I) secondo le rivendicazioni 1-20 comprendenti almeno una reazione fra un tiosolfonato organico o di un ditioltione, spezzone A o A-X-Y, ed un gruppo B, dove A, X, Y, B hanno il significato secondo la rivendicazione 1.
  27. 27. Processo per la sintesi di composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 26 comprendente almeno una reazione fra un gruppo polisolforato, spezzone A o A-X-Y, scelto dal gruppo comprendente S- (2-carbossietil)metantiosolfonato, S-(2-aminoetil)-metantiosolfonato, S- (2-idrossietil) metantio-solfonato, 5- (p-idrossifenil)3H-1,2-ditiol-3-tione acido 1,3-ditiol-2-t ione-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-l ,2-ditiol-5-carbossilico, acido 3-tiosso-3H-l ,2-ditiol-4-carbossilico, e un precursore del gruppo B, dove B ha il significato secondo la rivendicazione 1.
  28. 28. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 a condizione che detto composto non è 5-(p-idrossifenil-3H-l,2-ditiol-3-tione) di formula:
  29. 29. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 a condizione che quando B è uguale a H, X o Y sono diversi da zero.
  30. 30. Composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 3 a condizione che quando A è un derivato ditioltionico ciclico di formula (III), RI è -H, T R2 è -H, X è zero, Y è zero, B non è -H.
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