BRPI0714466A2 - derivados de sulfeto de hidrogÊnio de medicamentos anti-inflamatàrios nço esteroidais - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE SULFETO DE HIDROGÊNIO DE FÁRMACOS ANTI-INFLAMATàRIOS NçO ESTEROIDAIS. A presente invenção refere-se aso derivados de fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs) tendo propriedade anti-inflamatórias melhoradas úteis no tratamento de inflamação, dor e febre. Mas particularmente, NSAiDs são derivados de um componente de liberação de sulfeto de hidrogênio (H~2 ~S) para produzir os novos compostos anti-inflamatórios tendo efeitos colaterais reduzidos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE SULFETO DE HIDROGÊNIO DE FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS".
Este pedido é depositado como uma Continuação em Parte da PCT/CA2006/000484, depositada em 31 de março de 2006, que reivindica a prioridade da PCT/CA2005/000819, depositada em 27 de maio de 2005. Es- te pedido ainda reivindica a prioridade dos pedidos de patente provisórios U.S. nos. 60/807.639, depositado em 18 de julho de 2006 e 60/887.188, de- positado em 30 de janeiro de 2007. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se aos derivados de fármacos anti- inflamatórios não esteróides (NSAIDs) tendo propriedades anti-inflamatórias melhoradas úteis no tratamento de inflamação, dor e febre. Mais particular- mente, os NSAIDs são derivados de um componente de liberação de sulfeto de hidrogênio (H2S) para produzir novos compostos anti-inflamatórios tendo efeitos colaterais reduzidos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs) são amplamente usados para o tratamento de uma variedade de condições as- sociads com a dor, febre e inflamação, incluindo osteoartrite, artrite reuma- tóide, gota e espondilite anquilosante. Eles também são utilizados para o tratamento de dor aguda associada com lesões e procedimentos cirúrgicos (incluindo procedimentos dentários) e dores de cabeça. Os efeitos benéficos de NSAIDs são largamente julgados de serem atribuíveis à sua capacidade de suprimir a síntese da prostaglandina mediante a inibição da ciclooxigena- se-1 (COX-1) e ciclooxigenase-2 (COX-2).
No entanto, a utilização a longo prazo dos NSAIDs é significati- vamente limitada pela sua capacidade de causar dano clinicamente significa- tivo no trato gastrointestinal (Wallace, J.L. Nonsteroidal anti-infIammatory and gastroenteropathy: the second hundred years. Gastroenterology. 1997; 112:1000-1016). Os inibidores seletivos da COX-2 foram vistos como um avanço sobre os NSAIDs convencionais, quando eles apareceram causando menos danos gastrointestinais. No entanto, as preocupações foram levanta- das quanto à toxicidade cardiovascular destes fármacos, e possivelmente também quanto aos NSAIDs convencionais (Grosser et al. Biological base for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic chal- Ienges and opportunities. J Clin Invest. 2006; 116: 4-15).
É bem conhecido que os NSAIDs estimulam a aderência de Ieu- cócitos e reduzem o fluxo sangüíneo da mucosa gástrica, e estas ações são amplamente consideradas contribuintes importantes para a patogênese do dano gastrointestinal induzido por NSAID (Wallace, 1997). A indução da ade- rência de leucócitos por NSAIDs não seletivos e seletivos a COX-2 também pode contribuir para complicações cardiovasculares destes fármacos.
Recentemente, foi observado que o sulfeto de hidrogênio (H2S) exerce atividades anti-inflamatórias e analgésicas. O H2S é uma substância endógena, produzida em muitos tecidos e que afeta muitas funções (Wang, Two's company, three's a crowd: can H2S be the third endogenous gaseous transmitter? FASEB J 2002; 16: 1792-1798). Foi também demonstrado ser um vasodilatador e pode suprimir a aderência de leucócitos ao endotélio vascular (Wang, 2002; Fiorucci et al., Inhibition of hydrogen sulfide generati- on contributes to gastric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs. Gastroenterology. 2005; 129: 1210-1224). Além disso, Fiorucci et al. (2005) demonstraram que o pré-tratamento com um doador de H2S pode diminuir a gravidade das lesões gástricas induzidas por NSAID no rato.
Surpreendentemente, os inventores têm demonstrado no pre- sente pedido que a atividade anti-inflamatória de uma variedade de NSAIDs é significativamente melhorada quando covalentemente ligada ou os sais de NSAID são formados com um componente de liberação de H2S. Além disso, estes derivados de NSAID foram mostrados de terem efeitos colaterais re- duzidos. Em particular, os inventores têm mostrado que os derivados de NSAID da presente invenção possuem uma ou mais das seguintes caracte- rísticas adicionais: (1) produzem menos lesão gastrointestinal do que os NSAIDs convencionais; (2) aceleram a cicatrização de úlceras gástricas pre- existentes; e (3) extraem significativamente menos um aumento na pressão arterial sistêmica do que os NSAIDs convencionais. Além disso, os deriva- dos de NSAID da presente invenção reduzem a aderência de leucócitos no endotélio vascular, que pode contribuir com os efeitos colaterais reduzidos tanto gastrointestinais quanto cardiovasculares.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto da presente invenção, os derivados de NSAIDs são fornecidos, os ditos derivados compreendendo um componente de libe- ração de H2S que seja covalentemente ligado a um NSAID ou forma um sal com um NSAID. Surpreendentemente, os compostos da presente invenção apresentam atividade anti-inflamatória intensificada em um modelo de ede- ma na pata induzida por carragenina de rato quando comparada com o NSAID isoladamente, o componente de liberação de H2S isoladamente, ou a combinação de NSAID e componente de liberação de H2S administrada se- paradamente, mas concomitantemente. Além disso, os derivados de NSAID da presente invenção produzem um modesto aumento de vida curta nas concentrações de H2S no plasma. Sem ser limitado à teoria, o aumento de vida curta nas concentrações de H2S no plasma, que ainda está dentro da faixa fisiológica, pode contribuir com a sua atividade anti-inflamatória intensi- ficada.
Surpreendentemente, os compostos da presente invenção po-
dem também apresentar uma maior capacidade para suprimir a atividade de ciclooxigenase-2 (COX-2) e/ou a atividade de ciclooxigenase 1 (COX-1), quando comparados com as suas respectivas contrapartes de NSAID não derivadas. Uma tal capacidade intensificada para suprimir a COX-2 e/ou a COX-1 também pode contribuir para o aumento da atividade anti-inflamatória observada. Além disso, os compostos da presente invenção tendo inibição intensificada de COX-1 mostraram uma supressão significativa de produção de tromboxano B2 nas plaquetas, que pode contribuir com toxicidade cardio- vascular reduzida.
Além disso, os compostos da presente invenção apresentam
menos efeitos colaterais do que suas respectivas contrapartes não deriva- das. Por exemplo, alguns compostos surpreendentemente induziram signifi- cativamente menos lesão gástrica do que o NSAID isoladamente, a despeito dos compostos marcadamente suprimir a síntese de prostaglandina gástrica. Embora a segurança gástrica seja observada com estes derivados de libera- ção de H2S de NSAIDs, o mesmo não é o caso se o NSAID e o componente de liberação de H2S forem administrados separadamente, mas concomitan- temente, em ratos. Sem ser limitado pela teoria, os compostos da presente invenção foram mostrados para reduzir a aderência de leucócitos ao endoté- Iio vascular, que pode contribuir para a sua segurança gástrica. Além disso, a aderência de leucócitos reduzida no endotélio vascular pode reduzir os efeitos colaterais cardiovasculares freqüentemente observados com o uso prolongado de NSAIDs.
Além disso, os compostos da presente invenção surpreenden- temente induziram significativamente menos de um aumento na pressão ar- terial sistólica quando administrados em ratos hipertensos do que foi obser- vado quando os NSAIDs convencionais foram administrados. Uma propen- são reduzida para elevar a pressão arterial pode reduzir os efeitos colateráis cardiovasculares freqüentemente observados com o uso prolongado de NSAIDs.
De acordo com a presente invenção, são fornecidos compostos tendo a seguinte fórmula geral:
A—Y-X (Fórmula I)
em que A é um Radical de NSAID, Y é selecionado do grupo consistindo em -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)OC(O)-, -C(O)NHCH2C(O)-, ou zero, e X é um componente capaz de liberar sulfeto de hidrogênio isoladamente ou quando acoplado ao NSAID (em seguida referido como um componente de liberação de H2S), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por meio do qual quando Y for zero, o derivado de NSAID pode ser um sal de A e X.
Em uma modalidade preferida, X de Fórmula I é selecionado do grupo consistindo em: OH
Fica entendido, no entanto, que qualquer componente eficaz não tóxico capaz de liberar o H2S, isoladamente ou quando acoplado a um NSAID, pode ser usado na presente invenção. Em uma modalidade, os compostos da invenção possuem a se-
guinte fórmula geral:
B-C(O)O-X (Fórmula II) em que B—C(O)O— é derivado de um NSAID tendo um grupo de carboxila livre ou um NSAID substituído por carbóxi e X é um componente de Iibera- ção de H2S, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em uma modalidade, B—C(O)O— de Fórmula Il é selecionado do grupo consistindo em: H3C. .0.
T
0^0-
.0
NH
H3CO'
, e
CH,
\ // /
:ο
HO e X é um componente de liberação de sulfeto de hidrogênio (H2S).
Em uma modalidade, X de Fórmula Il é selecionado do grupo consistindo em:
S=C=.--/ \
-OH
Fica entendido, no entanto, que qualquer componente eficaz não
tóxico de liberação de H2S1 isoladamente ou quando acoplado a um NSAID, pode ser usado na presente invenção.
Os NSAIDs contemplados para incorporação nos compostos da presente invenção incluem ácido acetilsalicílico (ASA), diclofenac, naproxen, indometacina, flurbiprofen, sulindac, ibuprofen, aceclofenac, acemetacina, benoxaprofen, benzofenac, bronfenac, ácido buclóxico, butibufen, carprofen, celecoxib, cicloprofen, cimetacina, clidenac, clopirac, diflusinal, etodolac, eto- ricoxib, fembufen, fenclofenac, fenclorac, fenoprofen, fentiazac, flunoxapro- fen, furaprofen, furobufen, furafenac, ibufenac, indoprofen, isoxepac, ceto- profen, cetorolac, loxoprofen, lonazolac, lumiracoxib, metiazínico, ácido me- fenâmico, ácido meclofenâmico, meloxicam, nabumetona, ácido piromídico, salsalato, miroprofen, oxaprozin, oxepinac, paracoxib, fenilbutazona, pirpro- fen, piroxicam, pirozolac, ácido protizínico, rofecoxib, salicilato de sódio, su- profen, ácido tiaprofênico, tolmetina, valdecoxib, zomepirac, e outros mais.
Os compostos preferidos são aqueles das seguintes fórmulas:
2-acetoxibenzoato de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenila) (I),
2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenila)
(II),
2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil)acetato de 4-(5-tioxo-5H-1,2- ditiol-3-il)fenila) (III)f
éster 4-(5-tioxo-5H-[1,2]-ditiol-3-il)-fenílico de ácido [1-(4-cloro-benzoil)-5- metóxi-2-metil-1 H-indol-3-il]-acético) (IV), CH3
éster 4-(5-tioxo-5H-[1,2]-ditiol-3-il)-fenílico de ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)- propiônico) (V)
éster 4-(5-oxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido 2-acetóxi-benzóico) (VI)
éster 4-(5-oxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)- fenil]-acético) (VII),
éster 4-(5-oxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido [2-(2-cloro-6-fluoro- fenilamino)-5-metil-fenil]-acético) (VIII),
éster 4-(5-oxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido [1-(4-cloro-benzoil)-5- metóxi-2-metil-1 H-indol-3-il]-acético (IX), H3CO
éster 4-(5-oxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido 2-{6-metóxi-naftalen-2-il)- propiônico) (X),
HO
éster 4-(5-hidroxiimino-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido 2-acetóxi- benzóico) (XI),
OH
éster 4-(5-hidroxiimino-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido [2-(2,6-dicloro- fenilamino)-fenil]-acético) (XII),
CH3 ^O.
éster 4-(5-hidroxiimino-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido [2-(2-cloro-6- fluoro-fenilamino)-5-metil-fenil]-acético) (XIII), Zi-OH
éster 4-(5-hidroxiimino-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido [1-(4-cloro- benzoil)-5-metóxi-2-metil-1 H-indol-3-il]-acético) (XIV)1
H3CO.
éster 4-(5-hidroxiimino-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido [2-(6-metóxi- naftalen-2-il)-propiônico) (XV),
CH3 S
cr ό O
AA,
o
'NH2
éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido 2-acetóxi (XVI),
NH2
éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]- acético) (XVII), éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-5-metil- fenil]-acético) (XVIII),
éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [2-(6-metóxi-naftlalen-2-il)-propiônico) (XX),
o
2-acetoxibenzoato de 4-isotiocianatofenila (XXI), 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-isotiocianatofenila (XXII),
H3C^ ^Ov
NH N.
2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil)acetato de 4-isotiocianatofenila (XXIII),
S=C=
OCH3
4-(isotiociano)-fenil-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-indol-3-il]-acetato (XXXIV),
H3CO.
2-(2-metoxinaftalen-6-il)propanoato de 4-isotiocianatofenila (XXV),
2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenila (XXVI), I),
2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-tiocarbamoilfenila (XXIX),
propanoato de 4-tiocarbamoilfenil 2-(4-oxofenil)-fenila (XXX), 2-(2-Fluoro-4-bifenilil)propanoato de 4-tiocarbamoilfenila (XXXI),
2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-isotiocianatofenila (XXXII),
propanoato de 4-(isotiociano)-fenil 2-(4-oxofenil)-fenila (XXXIII), e
2-(2-Fluoro-4-bifenilil)propanoato de 4-(isotiociano)-fenila (XXXIV).
O NSAIDs precursores mencionados acima (A) são preparados de acordo com os métodos conhecidos na técnica anterior. Ver, por exem- pio, The Merck Index, 13th Edition (2001), Merck & Co., Whitehouse Station, N.J., aqui incorporado por referência. Quando disponível, os isômeros cor- respondentes, compreendendo isômeros óticos, podem ser usados.
Os sais farmacêuticos aceitáveis dos compostos da presente invenção tais como, por exemplo, sais com metais alcalinos e metais alcali- no-terrosos, aminas não tóxicas e aminoácidos também fazem parte da pre- sente invenção. Os sais preferidos dos compostos da presente invenção são os sais com arginina e agmatina. Também incluídos estão os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade preferida, os NSAIDs da presente invenção são derivados do componente de liberação de H2S 4-hidroxitiobenzamida (aqui referido como TBZ). Os derivados de TBZ consistentemente mostra- ram melhor atividade anti-inflamatória global e efeitos colaterais reduzidos quando comparados com os derivados de 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (ADT-OH). Surpreendentemente, os derivados de TBZ geraram significati- vamente mais H2S do que os derivados de ADT-OH, que podem contribuir tanto para o aumento da atividade anti-inflamatória quanto para os efeitos colaterais reduzidos.
Além disso, os derivados de TBZ retiveram a capacidade de ini- bir COX-1/COX-2 mais consistentemente do que os derivados de ADT-OH. De fato, muitos derivados de TBZ realmente apresentaram um aumento na inibição de COX-1 ou inibição de COX-2 ou ambas. Além disso, o Composto XX (derivado de naproxen-TBZ) foi significativamente melhor na inibição da síntese de tromboxano B2 do que o ADT-OH equivalente, Composto V (na- proxen-ADT-OH), e o Composto XIX (derivado de indometacina-TBZ) foi significativamente melhor na inibição da síntese de tromboxano B2 do que o ADT-OH equivalente, Composto IV (derivado de indometacina-ADT-OH). A inibição de tromboxano B2 intensificada pode contribuir com a segurança cardiovascular dos presentes derivados.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados co- mo ilustrados nos seguintes dois esquemas: Esquema 1
O Esquema 1 é mostrado abaixo usando como um exemplo a
síntese de 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-(5-tioxo-5H-1,2- ditiol-3-il)fenila (Composto II)
α"vvCOOH Sv _ ^
tvo-
NH s 2~
Cl DCC / HOBt
XX
Um NSAID tendo um grupo de carboxila livre (ou um NSAID substituído por carbóxi), por exemplo, diclofenac (1), é primeiro dissolvido em dimetilformamida, e hidroxibenzotriazol (HOBt) e 1,3-dicicloexilcar- bodiimida (DCC) são adicionados. A esta mistura é adicionado um compo- nente de liberação de sulfeto de hidrogênio tal como 5-p-hidroxifenil-1,2- ditiol-3-tiona (ADT-OH) (2) sob condições adequadas para formar os com- postos da invenção tais como 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4- (5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenila (3). Fica entendido que outros componentes de liberação de sulfeto de hidrogênio podem ser usados com este esquema tais como 4-hidroxifenilisotiocianato (aqui referido como HPI).
Esquema 2
O esquema 2 é mostrado abaixo usando como um exemplo a síntese de éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)- fenil]-acético (Composto XVII). Neste esquema, reagente de Lawesson é usado para adicionar um grupo de enxofre ao componente de liberação de sulfeto de hidrogênio após ser covalentemente ligado ao NSAID.
reagente de Lawesson/benzeno J anídrico
T
Um NSAID tendo um grupo de carboxila livre (ou um NSAID substituído por carbóxi), por exemplo, diclofenac (1), é primeiro dissolvido em dimetilformamida, e hidroxibenzotriazol (HOBt) e 1,3-dicicloexilcarbo- diimida (DCC) são adicionados. A esta mistura é adicionado um precursor de liberação de sulfeto de hidrogênio tal como 4-hidroxibenzamida sob condi- ções adequadas para formar um precursor (por exemplo, 2-(2-(2,6- diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-carbamoilfenila (2)) de um composto da presente invenção, cujo precursor carece de um enxofre. Um composto ade- quado que pode adicionar um grupo de enxofre tal como reagente de La- wesson é adicionado para formar um composto da presente invenção (por exemplo, éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)- fenil]-acético (3).
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma compo-
sição farmacêutica dos compostos da presente invenção, e um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, particularmente aquele para uso no tratamento de uma condição inflamatória do trato Gl.
Os compostos da presente invenção podem ser úteis para, mas não se limitando a eles, o tratamento de inflamação em um indivíduo, e para o tratamento de outros distúrbios associados com a inflamação, tais como, por exemplo, como um analgésico no tratamento de dor e dores de cabeça, ou como um antipirético para o tratamento da febre. Por exemplo, os com- postos da invenção devem ser úteis para tratar artrite, incluindo, mas não limitados a elas, artrite reumatóide, espondiloartopatias, artrite gotosa, oste- oartrite, lúpus eritematoso sistêmico e artrite juvenil. Tais compostos da in- venção devem ser úteis no tratamento da asma, bronquite, cólicas menstru- ais, tendinite, bursite, condições relacionadas com a pele tais como psoría- se, eczema, queimaduras e dermatites, e da inflamação pós-operatória inclu- indo cirurgias oftalmológicas tais como cirurgia da catarata e cirurgia refrati- va. Os compostos da invenção também deve ser úteis para tratar condições gastrointestinais tais como doenças inflamatórias intestinais, doença de Crohn, gastrite, síndrome de intestino irritável e colite ulcerosa, e para a pre- venção ou tratamento de câncer, tal como câncer colorretal. Os compostos da invenção devem ser úteis no tratamento de inflamação em tais doenças como doenças vasculares, enxaquecas, dores de cabeça, periarterite nodo- sa, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reu- mática, diabetes tipo I, doença da junção neuromuscular incluindo miastenia grave, doença da matéria branca incluindo esclerose múltipla, sarcoidose, síndrome nefrótica, síndrome de Behcet, polimiosite, gengivite, nefrite, hiper- sensibilidade, inchaço que ocorre após a lesão, isquemia miocárdica, e ou- tros mais. Os compostos também devem ser úteis no tratamento de doenças oftalmológicas, tais como retinite, retinopatia, uveíte fotofobia ocular, e de lesão aguda no tecido ocular. Os compostos também devem ser úteis no tratamento da inflamação pulmonar, tal como aquela associada com infec- ções virais e fibrose cística. Os compostos também devem ser úteis para o tratamento de certos distúrbios do sistema nervoso central tais como de- mências corticais incluindo a doença de Alzheimer. Os compostos da inven- ção são úteis como agentes anti-inflamatórios, tais como para o tratamento de artrite, com o benefício adicional de ter efeitos colaterais significativamen- te menos prejudiciais. Estes compostos também devem ser úteis no trata- mento da rinite alérgica, síndrome da insuficiência respiratória, síndrome do choque de endotoxina, aterosclerose e dano do sistema nervoso central re- sultantes de acidente vascular cerebral, isquemia e trauma. Os compostos também devem ser úteis no tratamento da dor, mas não se limitando a dor pós-operatória, dor dentária, dor muscular e dor decorrente de câncer. Além de serem úteis para o tratamento humano, estes compostos também são úteis para o tratamento de mamíferos, incluindo cavalos, cães, gatos, ratos, camundongos, ovelhas, porcos, etc.
Dependendo da condição específica ou estado doentio a ser tra- tado, os indivíduos podem ser administrados com os compostos da presente invenção em qualquer dose terapeuticamente eficaz e segura adequada, como pode ser facilmente determinado dentro da habilidade da técnica. Es- tes compostos são, mais desejavelmente, administrados em doses variando de cerca de 1 a cerca de 2000 mg por dia, em uma dose única ou dividida, embora variações necessariamente ocorrerão dependendo do peso e condi- ção do indivíduo a ser tratado e a via de administração particular escolhida. Entende-se que as doses serão afetadas pelo NSAID particular utilizado pa- ra formar os compostos da presente invenção. No entanto, um nível de do- sagem que está na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg, preferivel- mente entre cerca de 5 e 90 mg/kg, e mais preferivelmente entre cerca de 5 e 50 mg/kg, é mais desejável. Variações podem, todavia, ocorrer dependen- do do peso e das condições das pessoas sendo tratadas e as suas respos- tas individuais ao referido fármaco, assim como sobre o tipo de formulação farmacêutica selecionada e o período e o intervalo de tempo durante os quais tal administração é realizada. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa anteriormente mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral nocivo, contanto que tais grandes doses sejam em primeiro lugar divididas em várias doses pe- quenas para administração ao longo do dia.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de qualquer formulação farmacêutica, cuja natureza dependerá da via de administração. Estas composições farmacêuticas podem ser prepara- das por métodos convencionais, utilizando excipientes ou veículos compatí- veis farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais composições incluem cápsulas, tabletes, emplastros transdérmicos, pastilhas, comprimidos, líquido pulverizado, xaropes, pós, granulados, géis, elixires, supositórios, e outros mais, para a preparação de soluções extemporâneas, preparações injetá- veis, retal, nasal, ocular, vaginal etc. Uma via de administração preferida é a via oral e retal.
Para a administração oral, tabletes contendo diversos excipien- tes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcico e glicina podem ser empregados juntamente com vários desintegrantes tais como amido (preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agluti- nantes de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, Iauril sulfato de sódio e talco podem ser utilizados para fins de formação de table- tes. As composições sólidas de tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina; matérias preferidos neste contexto também incluem Iactose ou açúcar do leite, assim como polietileno glicóis de peso molecular elevado. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são de- sejados para a administração oral o ingrediente ativo pode ser combinado com agentes edulcorantes ou flavorizantes, matéria corante e, se assim o desejar, agentes emulsificantes e/ou de suspensão, juntamente com tais diluentes como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias combinações destes.
A forma de dosagem pode ser designada para a liberação ime- diata, liberação controlada, liberação prolongada, liberação retardada ou Ii- beração retardada direcionada. As definições destes termos são conhecidas por aqueles versados na técnica. Além disso, o perfil de liberação da forma de dosagem pode ser efetuado por uma composição de mistura polimérica, uma composição matriz revestida, uma composição multiparticulada, uma composição multiparticulada revestida, uma composição com base em resi- na de troca de íons, uma composição com base em osmose, ou uma com- posição polimérica biodegradável. Sem desejar ser limitado pela teoria, a- credita-se que a liberação pode ser efetuada através da difusão favorável, dissolução, erosão, troca iônica, osmose ou combinações destes.
Para a administração parenteral, uma solução de um composto ativo em óleo de gergelim ou amendoim ou em propileno glicol aquoso pode ser empregada. As soluções aquosas devem ser adequadamente tampona- das (preferivelmente pH maior do que 8), se necessário, e o diluente líquido em primeiro lugar convertido em isotônico. As soluções aquosas são ade- quadas para propósitos de injeção intravenosa. A preparação de todas estas soluções sob condições estéreis é facilmente realizada por técnicas farma- cêuticas padrão bem conhecidas daqueles versados na técnica.
Os seguintes exemplos ainda descrevem e permitem uma de habilidade usual na técnica preparar e utilizar a invenção. Deve ser observa- do, no entanto, que estas modalidades são para o propósito de ilustrar a in- venção, e não devem ser interpretadas como Iimitativas do escopo da inven- ção como definido pelas reivindicações. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A figura 1 ilustra a pontuação de danos gástricos medidos em ratos tratados com veículo, diclofenac, e dois derivados de diclofenac da presente invenção, Composto Il e Composto XVII.
A figura 2 ilustra a quantidade de prostaglandina gástrica E2 (PGE2), produzida em ratos tratados com veículo, diclofenac, Composto Il e Composto XVII.
A figura 3 ilustra a pontuação do dano gástrico medida em ratos tratados com veículo, naproxeno e dois derivados de naproxeno da presente invenção, Composto V e Composto XX.
A figura 4 ilustra a quantidade de síntese de tromboxano B2 no
sangue dos ratos da figura 3.
A figura 5 ilustra o comprimento total das úlceras do intestino delgado em ratos tratados com veículo, diclofenac e Composto II.
A figura 6 ilustra o percentual de hematócrito em ratos antes e depois de serem tratados com o veículo, diclofenac e Composto II.
A figura 7 ilustra a quantidade de PGE2 exsudato produzido na bolsa subcutânea de ratos utilizando o ensaio de bolsa de ar de rato quando tratados com veículo, diclofenac, Composto Il e Composto XVII.
A figura 8 ilustra a quantidade de tromboxano B2 (TXB2) no san- gue total nos ratos da figura 7.
A figura 9 ilustra a inibição do aumento de volume na pata em ratos tratados com veículo, diclofenac e Composto II.
A figura 10 ilustra a inibição do aumento de volume na pata em ratos tratados com veículo, diclofenac e Composto XVII. A figura 11 ilustra a quantidade de exsudato PGE2 produzida na
bolsa subcutânea de ratos utilizando o ensaio de bolsa de rato quando trata- dos com veículo, naproxeno, Composto V e Composto XX.
A figura 12 ilustra a síntese de tromboxano (ng/ml) em sangue humano (in vitro) como uma função da concentração de indometacina, Com- posto IV e Composto XIX.
A figura 13 ilustra a área superficial, em mm2, de úlceras gástri- cas no rato seguinte ao tratamento diário de uma semana com veículo, diclo- fenac, Composto XVII, naproxeno e Composto XX.
A figura 14 ilustra o aumento na pressão arterial sistólica (mm Hg) em ratos tratados com veículo, diclofenaco, Composto II, naproxeno e Composto XX.
A figura 15 ilustra a concentração plasmática de sulfeto de hi- drogênio quando os ratos foram tratados com 50 μιτιοΙ/kg p.o. de Composto II.
A figura 16 ilustra a quantidade de sulfeto de hidrogênio gerado a partir do Composto Il e do Composto XVII quando incubados em tampão e no homogenato de fígado. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Preparação de Compostos
A cromatografia de camada fina foi realizada em 50 placas de sílica-gel Macherey-Nagel com indicador fluorescente e as placas foram vi- sualizadas com luz UV (254 nm). Kieselgel 60 foi utilizado para cromatogra- fia de coluna. Todos os reagentes sintéticos foram adquiridos da Sigma- Aldrich Chemical Company e foram usados sem purificação. Os solventes eram de grau de reagente analítico ou maior pureza e foram utilizados como fornecidos. Um rotavapor Buchi R-114 foi utilizado para a remoção dos sol- ventes in vácuo. As estruturas foram verificadas espectroscopicamente por 1H-RMN e 13C-RMN de prótons. Os espectros foram registrados em instru- mento Varian Mercury Plus 400. Os deslocamentos químicos são referidos a Me4Si como padrão interno. Os espectros de massa dos produtos sintetiza- dos foram realizados em espectrometria de massa Applied Biosystem API 2000. O ponto de fusão foi executado em instrumento Buchi B-540. A pureza do composto final foi determinada por RP-HPLC. A coluna foi conectada ao injetor Rheodyne model 7725, um sistema de HPLC Waters 600, um detec- tor de absorvência sintonizável Waters 486 ajustado para 215 ou 235 nm e um registrador de diagrama Waters 746. Os compostos sintetizados fornece- ram análise elementar satisfatória; em que as análises são indicadas, ape- nas pelos símbolos dos elementos, os resultados estão dentro de ± 0,4% dos valores teóricos. EXEMPLO 1
Síntese de éster 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido [2-(2,6-dicloro- fenilamino)-fenil]-acético (Composto II) C(X)H s
•Cl DCC / HOBt
tVQ-"
S
Esquema 1
Síntese de 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (2; ADT-OH)
5
enxofre / DMF
H3CO
HO
S
2 (ADT-OH)
Anetol (31 g, 0,21 mol) e enxofre (44,8 g, 1,40 mol) foram aque-
cidos em N,N-dimetilformamida (250 ml) durante 8 h; após a remoção de solvente, o resíduo era quase completamente solúvel em tolueno. Uma ten- tativa de extrair as substâncias líquidas de tolueno com 2N hidróxido de só- dio aquoso, forneceria um precipitado sólido laranja (8,5 g; ponto de fusão acima de 300°C). Este produto foi dissolvido em água em ebulição e, após a adição de ácido clorídrico, forneceu 2 como um precipitado laranja (6,2 g, rendimento 13%) ponto de fusão 188 - 189°C.
10,51 (s, -OH); MS (ESI)1 m/z 225 (Μ").
Síntese de éster 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido [2-(2,6-dicloro- fenilamino)-fenil]-acético (3)
Ν,Ν-dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (445 mg, 3,3 mmols) e DCC (680 mg, 3,3 mmols) foram adicionados com agitação a O0C durante 1 h. À mistu- ra de reação 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (2; 678 mg, 3 mmols) foi adi- cionada e agitada durante 1 h a O0C e 3 h na temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo oleoso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 anídrico, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 3 foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2CI2/MeOH (9/1), a partir do qual éster 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-
15
H RMN (DMSO-de) δ 6,86 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,75 (d, 2H)
À solução de 1 (diclofenac, 890 mg, 3,0 mmols) em 50 ml_ de fenílico de ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]-acético (3) foi obtido (1,1 g, 74% de rendimento).
1H RMN (DMSO-de): δ 4,12 (s, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,97 (d, 2H);
13C RMN (DMSO-de): δ 37,4, 116,1, 121,0, 122,3, 123,5, 123,7, 127,0, 128,7, 129,3, 129,8, 132,0, 132,2, 136,4, 137,7, 143,8, 154,2, 170,3, 173,3, 213,2.
MS (El), m/e 504 (M+); ponto de fusão: 83 - 86°C.
EXEMPLO 2
Síntese de éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)- fenil]-acético (Composto XVII)
Esquema 2
Síntese de 4-carbamoilfenil 2-[2-(2,6-diclorofenilamino)-fenil]acetato (5)
À solução de 1 (diclofenac, 890 mg, 3,0 mmols) em 50 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (445 mg, 3,3 mmols) e DCC (680 mg, 3,3 mmols) foram adicionados com agitação a 0°C durante 1 h. À mistu- ra de reação, 4-hidroxibenzamida (4, 616 mg, 4,5 mmols) foi adicionada e agitada durante 1 h em 0°C e 3 hs na temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo oleoso assim obti- do foi dissolvido em clorofórmio; a camada orgânica foi lavada com salmou- ra, secada em MgSO4 anídrico, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 5 foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2CVMeOH (9/1), a partir do qual 4-carbamoilfenil 2-(2-(2,6-diclorofe- nilamino)fenil)acetato (5) foi obtido (212 mg, 17% rendimento). Síntese de éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)- fenil]-acético (6)
2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-carbamoilfenila (5,
480 mg, 1,14 mmol) e reagente de Lawesson (460 mg, 1,14 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de benzeno anídrico. A reação foi aquecida para 50°C e agitada durante 6 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida; o resí- duo bruto foi purificado em coluna em sílica-gel (diclorometano/álcool metíli- co 9,5/0,5) para fornecer o composto puro 6 (446 mg, 91% rendimento).
1H RMN (CDCI3): δ 4,07 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,97 (d, 2H);
13C RMN (DMSO-de): δ 38,8, 118,8, 121,8, 122,6, 123,7, 124,4, 128,7, 129,1, 129,6, 131,2, 137,2, 137,8, 142,9, 153,5, 170,5, 193,2, 201,7 MS (El), m/e 431 (M+); ponto de fusão: 170 - 172°C. EXEMPLO 3
Síntese de éster 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido [2-(2-cloro-6- fluorofenilamino)-fenil]-acético (Composto III)
Esquema 1
Síntese de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenil-2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)- 5-metilfenil)acetato (3) À solução de 1 (lumiracoxib, 600 mg, 2,03 mmols) em 40 mL de
dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (301 mg, 2,23 mmols) e DCC (459 mg, 2,23 mmols) foram adicionados com agitação a 0°C durante 1 h. À mistura de reação 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (2; 504 mg, 2,23 mmols) foi adi- cionada e agitada durante 1 h a 0°C e 3 h na temperatura ambiente. Após 10
15
filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o sol- vente. O resíduo oleoso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSÜ4 anídrico, fil- trada e o solvente evaporado. O produto bruto 3 foi carregado em uma colu- na aberta em sílica-gel e eluído com CH2CI2, a partir do qual 4-(5-tioxo-5H- 1,2-ditiol-3-il)fenil-2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil)acetato (3) foi obtido (299 mg, 37% rendimento).
1H RMN (DMSO): δ 2,32 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,66 (d, 2H);
13C RMN (DMSO): δ 20,8, 38,7, 115,2, 119,2, 122,5, 123,2, 124,0, 126,1, 127,2, 129,3, 130,3, 131,7, 132,2, 133,6, 136,4, 140,3, 153,7, 154,4, 156,8, 170,3, 171,6, 215,7 MS (El), m/e 503 (M+); ponto de fusão: 131 - 133°C. EXEMPLO 4
Síntese de 2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil)acetato de 4-
tiocarbamoilfenila (Composto XVIII)
H3C
H2K>°»
DCC / HOBt
ΥΎΎ°
1^NH0
NH9
reagente de Lawesson/benzeno anídrico
Esquema 2
Síntese de 4-carbamoilfenil-2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil)ace- tato (5)
À solução de 1 (lumiracoxib, 223 mg, 0,75 mmol) em 15 mL de dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (111 mg, 0,825 mmol) e DCC (170 mg, 0,825 mmol) foram adicionados com agitação a 0°C durante 1 h. À mistura de reação 4-hidroxibenzamida (4, 154 mg, 1,125 mmol) foi adicionada e agi- tada durante 1 h a 0°C e 3 h em temperatura ambiente. Após filtração, o fil- trado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resí- duo oleoso assim obtido foi dissolvido em clorofórmio; a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgS04 anídrico, filtrada e o solvente eva- porado. O produto bruto 5 foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2CI2/MeOH (9/1), a partir do qual 4-carbamoilfenil-2-(2-(2- cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil)acetato (5) foi obtido (111 mg, 35% ren- dimento).
Síntese de 4-tiocarbamoilfenil-2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil) acetato (6)
4-Carbamoilfenil-2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfe- nil)acetato, 5 (110 mg, 0,27 mmol) e reagente de Lawesson (109 mg, 0,27 mmol) foram dissolvido em 15 ml de benzeno anídrico. A reação foi aquecida para 60°C e agitada durante 3 h. O solvente foi removido sob pressão redu- zida; o resíduo bruto foi purificado em coluna em sílica-gel (diclorometa- no/álcool metílico 9,5:0,5) para fornecer o composto puro 6 (59 mg, 51% rendimento).
1H RMN (CDCI3): δ 2,32 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,62 (s, NH), 7,84 (d, 2H);
13C RMN (DMSO-de): δ 20,8, 30,7, 115,1, 119,2, 122,0, 122,3, 124,1, 124,9, 126,1, 128,2, 129,2, 132,3, 134,8, 138,6, 140,9, 153,7, 154,6, 156,2, 170,4, 201,7 MS (El), m/e 429 (M+); ponto de fusão: 120 - 122°C. EXEMPLO 5
Síntese de 2-acetoxibenzoato de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenila (Compos- to I) Esquema 1
Síntese de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenil 2-acetoxibenzoato (3)
À solução de 1 (ácido acetilsalicílico, 416 mg, 2,31 mmols) em 40 ml de dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (343 mg, 2,54 mmols) e DCC (523 mg, 2,54 mmols) foram adicionados com agitação a 0°C durante 1 h. À mistura de reação 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (2; 574 mg, 2,54 mmols) foi adicionada e agitada durante 1 h a 0°C e 3 h em temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo oleoso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 anídrico, fil- trada e o solvente evaporado. O produto bruto foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com éter etílico/éter de petróleo (1/1), a partir do qual 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenil 2-acetoxibenzoato (3) foi obtido (354 mg, 40% rendimento).
1H RMN (DMSO-de): δ 2,32 (s, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,67 (t, 1 H), 7,73 (d, 2H), 8,21 (d, 1H)
13C RMN (DMSO-de): δ 21,3, 122,1, 123,4, 124,4, 126,6, 128,6, 129,7, 132,4, 135,4, 136,4, 151,6, 153,7, 162,6, 169,8, 171,9, 215,7 MS (El), m/e 389 (M+);
ponto de fusão: 120 - 122°C. EXEMPLO 6
Síntese de éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido 2-acetóxi-benzóico (Com- posto XVI) ο
η
HO ■
0J^CH3
.0
reagente de Lawesson/benzeno anídrico
O
▼
15 ml de dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (412 mg, 3,05 mmols) e DCC (628 mg, 3,05 mmols) foram adicionados com agitação a OcC durante 1 h. À mistura de reação 4-hidroxibenzamida (4, 418 mg, 3,05 mmols) foi adiciona- da e agitada durante 1 h a O0C e 3 h em temperatura ambiente. Após filtra- ção, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente.
O resíduo oleoso assim obtido foi dissolvido em clorofórmio; a camada orgâ- nica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 anídrico, filtrada e o sol- vente evaporado. O produto bruto 5 foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2CI2ZMeOH (9/1), a partir do qual 2- acetoxibenzoato de 4-carbamoilfenila (5) foi obtido (410 mg, 47% rendimen-
Síntese de 4-tiocarbamoilfenil-2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil) acetato (6)
reagente de Lawesson (554 mg, 1,37 mmol) foram dissolvidos em 35 ml de benzeno anídrico. A reação foi aquecida para 60°C e agitada durante 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida; o resíduo bruto foi purificado em coluna em sílica-gel (diclorometano/álcool metílico 9,5:0,5) para fornecer 470 mg de composto bruto 6. O composto obtido foi purificado por RP-HPLC preparativa realizada em dois sistemas solventes: A: 100% acetonitrila em
to).
2-acetoxibenzoato de 4-carbamoilfenila, 5 (410 mg, 1,37 mmol) e 0,1% TFA, Β: 100% H2O em 0,1% TFA (gradiente linear de 10% A a 60% A durante 35 min, detecção UV em 254 nm, taxa de fluxo 30 ml/min) fornecen- do o composto puro 6 (324 mg, 71% rendimento).
1H RMN (CDCI3): δ 2,30 (s, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,2 (d, 1H).
13C RMN (DMSO-d6): δ 21,2, 121,9, 122,4, 124,3, 126,4, 128,7, 132,4, 135,1, 137,3, 151,5, 153,7, 162,7, 169,8, 201,8 MS (El), m/e 316 (M+); ponto de fusão: 154 - 156°C. EXEMPLO 7
Síntese de éster 4-(5-tioxo-5-H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido [1-(4-cloro- benzoil)-5-metóxi-2-metil-1-H-indol-3-il]-acético (Composto IV)
o
Esquema 1
Síntese de 4-[4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)]-fenil-2-[1-(4-clorobenzoil)-5- metóxi-2-metil-indol-3-il]-acetato (3)
À solução de 1 (indometacina, 720 mg, 2,01 mmols) em 30 ml de dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (301 mg, 2,21 mmols) e DCC (456 mg, 2,21 mmols) foram adicionados com agitação a 0°C durante 1 h. À mistura de reação 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (2; 500 mg, 2,21 mmols) foi adi- cionada e agitada durante 1 h a 0°C e 2 h em temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o sol- vente. O resíduo oleoso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, com NaHCO3 5%, com ácido cí- tricô 10% e depois secada em MgSO4 anídrico, filtrada e o solvente evapo- rado. O produto bruto foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com diclorometano/álcool metílico (98/2), a partir do qual 4-[4-(5-tioxo- 5H-1,2-ditiol-3-il)]-fenil-2-[1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-indol-3-il]- acetato (3) foi obtido (257 mg, 23% rendimento). 1H RMN (CDCI3): δ 2,47 (s, 3Η), 3,84 (s, 3Η, OCH3), 3,93 (s, 2Η), 6,70 (d, 1 Η), 6,88 (d, 1 Η), 7,04 (s, 1 Η), 7,21 (d, 2Η), 7,37 (s,1H) 7,48 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,67 (d, 2H)
13C RMN (DMSO-de): δ 13,6, 30,8, 56,0, 101,5, 111,6, 111,9, 115,3, 122,9, 128,4, 129,4, 129,6, 130,6, 131,1, 131,4, 133,9, 136,3, 136,6, 139,7, 153,8, 156,4, 167,5, 168,9, 170,4, 215,7 MS (El), m/e 567 (M+); ponto de fusão: 90 - 92°C. EXEMPLO 8
Síntese de éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [1-(4-Cloro-benzoil)-5- metóxi-2-metil-1-H-indol-3-il]-acético (Composto XIX)
Esquema 2
Síntese de 4-carbamoilfenil-2-[1 -(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-indol-3-il]- acetato (5)
À solução de 1 (indometacina, 3 g, 8,38 mmols) em 60 ml de dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (1,25 g, 9,22 mmols) e DCC (1,9 g, 9,22 mmols) foram adicionados com agitação a 0°C durante 1 h. À mistura de reação, 4-hidroxibenzamida (4, 1,72 g, 12,6 mmols) foi adicionada e agi- tada durante 1 h a 0°C e 2 h em temperatura ambiente. Após filtração, o fil- trado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resí- duo oleoso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgâni- ca foi lavada com salmoura, com NaHCO3 5%, com ácido cítrico 10% e de- pois secada em MgSO4 anídrico, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 5 foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2CVMeOH (9,5/0,5), a partir do qual 4-carbamoilfenil-2-[1-(4-cloroben- zoil)-5-metóxi-2-metil-indol-3-il]-acetato (5) foi obtido (479 mg, 12% de ren- dimento).
Síntese de 4-tiocarbamoilfenil-2-[1 -(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-indol-3- il]-acetato (6)
4-carbamoilfenil-2-[1 -(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-indol-3-il]-
acetato, 5 (340 mg, 0,71 mmol) e reagente de Lawesson (287 mg, 0,71 mmol) foram dissolvidos em 15 ml de benzeno anídrico. A reação foi aqueci- da para 60°C e agitada durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida; o resíduo bruto foi purificado em coluna em sílica-gel (diclorometa- no/álcool metílico 9,5:0,5) para fornecer 178 mg de composto bruto 6. O composto obtido foi purificado por RP-HPLC preparativa realizada em dois sistemas de solvente: A: 100% acetonitrila em 0,1% TFA, B: 100% H2O em 0,1% TFA (gradiente linear de 10% A a 80% A durante 30 min, detecção de UV em 254 nm, taxa de fluxo 30 ml/min) fornecendo o composto puro 6 (56 mg, 16% rendimento).
1H RMN (CDCI3): δ 2,45 (s, 3H), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,88 (d, 2H).
13C RMN (DMSO-de): δ 13,6, 30,8, 56,0, 101,5, 111,9, 112,0, 115,3, 121,7, 128,6, 129,4, 130,8, 131,2, 131,4, 134,0, 136,8, 137,1, 139,7, 156,2, 157,9, 167,6, 169,8, 201,8 MS (El), m/e 493 (M+); ponto de fusão: 224 - 226°C. EXEMPLO 9
Síntese de éster 4-(5-tioxo-5-H-[1,2]ditiol-3-il)-fenílico de ácido 2-(6-metóxi- naftale-2-il)-propióico (Composto V) Síntese de 2-(2-metoxinaftalen-6-il)propanoato de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3- il)fenila (3)
À solução de 1 (naproxeno, 595 mg, 2,58 mmols) em 20 ml de
dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (388 mg, 2,87 mmols) e DCC (593 mg, 2,87 mmols) foram adicionados com agitação a 0°C durante 1 h. À mistura de reação, 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona (2; 650 mg, 2,87 mmols) foi adi- cionada e agitada durante 1 h em 0°C e 2 h na temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o sol- vente. O resíduo oleoso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, com NaHCO3 5%, com ácido cí- trico 10% e depois secada em MgSO4 anídrico, filtrada e o solvente evapo- rado. O produto bruto foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com diclorometano, a partir do qual 2-(2-metoxinaftalen-6-il)propa- noato 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenila (3) foi obtido (406 mg, 36% rendimen- to).
1H RMN (DMSO-de): δ 1,59 (d, 3H), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,24 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,77 (s,1H) 7,85 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,91 (d, 2H)
13C RMN (DMSO-de): δ 19,1, 45,2, 55,9, 106,5, 119,6, 123,5, 126,6, 126,9, 128,0, 129,2, 129,4, 129,5, 129,6, 129,9, 134,2, 135,6, 136,5, 154,2, 158,1, 173,2, 216,2 MS (El), m/e 439 (M+); ponto de fusão: 111 -113°C. EXEMPLO 10
Síntese de éster 4-tiocarbamil-fenílico de ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)- propiônico (Composto XX) Esquema 2
Síntese de 4-carbamoilfenil 2-(2-metoxinaftalen-6-il)propanoato (5)
À solução de 1 (naproxeno, 4 g, 17,4 mmols) em 80 ml de dime- tilformamida, hidroxibenzotriazol (2,59 g, 19,14 mmols) e DCC (2,59 g, 19,14 mmols) foram adicionados com agitação a O0C durante 1 h. À mistura de reação, 4-hidroxibenzamida (4, 3,58 g, 26,1 mmols) foi adicionada e agitada durante 1 h a 0°C e 2 h em temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo ole- oso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, com NaHCO3 5%, com ácido cítrico 10% e depois se- cada em MgSO4 anídrico, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 5 foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2CI2/MeOH (9,5/0,5), a partir do qual 2-(2-metoxinaftalen-6-il)-propanoato de 4-carbamoilfenila (5) foi obtido (1,91 g, 32% rendimento).
Síntese de 2-(2-metoxinaftalen-6-il)propanoato de 4-tiocarbamoilfenila (6).
2-(2-Metoxinaftalen-6-il)-propanoato de 4-carbamoilfenila, 5 (1,80 g, 4,34 mmols) e reagente de Lawesson (1,75 g, 4,34 mmols) foram dissolvidos em 130 ml de benzeno anídrico. A reação foi aquecida para 60°C e agitada durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida; o resí- duo bruto foi purificado em coluna em sílica-gel (diclorometano/álcool metíli- co 9,75:0,25) para fornecer 2,9 g de composto bruto 6. O composto obtido foi purificado por uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2CI2/MeOH (9,5/0,5)) fornecendo o composto puro 6 (970 mg, 61% rendimento). 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,59 (d, 3H), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,24
(dd, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (s,1H) 7,85 (d, 1 Η), 7,86 (s, 1 Η), 7,89 (d, 2H), 9,47 e 9,84 (s, 2H, NH2 ).
13C RMN (DMSO-d6): δ 19,1, 45,2, 55,9, 106,5, 119,6, 121,6,
126.6, 126,9, 128,0, 129,4, 129,9, 134,2, 135,6, 137,8, 153,4, 158,1, 173,3,
199.7.
MS (El), m/e 366 (M+); ponto de fusão: 196 - 198°C. EXEMPLO 11
Síntese de 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-tiocarbamoilfenila (Composto XXIX)
DCC / HOBI
reagente de Lawesson/benzeno anídrico
10
15
20
25
A solução de 1 (ibuprofeno, 3,87 g, 18,8 mmols) em 80 ml de dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (2,8 g, 20,7 mmols) e DCC (4,27 g, 20,7 mmols) foram adicionados com agitação a 0°C durante 1 h. À mistura de reação 4-hidroxibenzamida (2, 3,9 g, 28 mmols) foi adicionada e agitada durante 1 h a 0°C e 2 h em temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo ole- oso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, com NaHCO3 5%, com ácido cítrico 10% e depois se- cada em MgSO4 anídrico, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 3 foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2WMeOH (9,5/0,5), a partir do qual 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4- carbamoilfenila (3) foi obtido (2,48 g, 40% de rendimento). Síntese de 2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-tiocarbamoilfenil (4)
2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-carbamoilfenila, 3 (2,48 g, 7,62 mmols) e reagente de Lawesson (3,1 g, 7,62 mmols) foram dissolvidos em 130 ml de benzeno anídrico. A reação foi aquecida para 60°C e agitada du- rante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto obtido foi purificado por uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2CI2/MeOH (9,5/0,5) fornecendo o composto puro 4 (1,45 g, 55% rendi- mento).
1H RMN (DMSO-d6): δ 0,84 (d, 6H), 1,48 (d, 3H), 1,79-1,82 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 4,05 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,28 (d,2H) 7,88 (d, 2H), 9,49and 9,87(s, 2H, NH2 ).
13C RMN (DMSO-de): δ 19,2, 22,9, 30,3, 44,9, 121,6, 127,9, 129,5, 130,0, 137,8, 138,0, 140,8, 153,3, 173,3, 199,6. MS (El), m/e 341 (M+); ponto de fusão: 121 - 123°C. EXEMPLO 12
propanoato de Síntese de 4-tiocarbamoilfenil 2-(4-oxofenil)-fenila (Composto XXX)
Síntese de propanoato de 4-carbamoilfenil 2-(4-oxofenil)-fenila (3).
À solução de 1 (cetoprofen, 3 g, 11,8 mmols) em 80 ml de dime- tilformamida, hidroxibenzotriazol (1,76 g, 13 mmols) e DCC (2,68 g, 13 mmols) foram adicionados com agitação a 0°C durante 1 h. À mistura de reação 4-hidroxibenzamida (2, 2,43 g, 17,7 mmols) foi adicionada e agitada durante 1 h a 0°C e 2 h em temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo ole- oso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, com NaHCO3 5%, com ácido cítrico 10% e depois se- cada em MgSO4 anídrico, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 3 foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2CI2/MeOH (9,5/0,5), a partir do qual 4-carbamoilfenil 2-(4-oxofenil)-fenil propanoato (3) foi obtido (1,84 g, 42% rendimento).
Síntese de propanoato de 4-tiocarbamoilfenil 2-(4-oxofenil)-fenila (4).
Propanoato de 4-carbamoilfenil 2-(4-oxofenil)-fenila (3) (1,84 g, 4,93 mmols) e reagente de Lawesson (2 g, 4,93 mmols) foram dissolvidos em 100 ml de benzeno anídrico. A reação foi aquecida para 60°C e agitada durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto ob- tido foi purificado por um coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2CI2/MeOH (9,5/0,5) fornecendo o composto puro 4 (0,45 g, 23% rendi- mento).
1H RMN (DMSO-de): δ 1,53 (d, 3H), 4,25 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,54-7,73 (m, 9H), 7,90 (d,2H), 9. 51 e 9,88 (s, 2H, NH2 ).
13C RMN (DMSO-de): δ 19,2, 44,9, 121,6, 129,3, 129,5, 129,8, 130,3, 132,6, 133,5, 137,6, 137,9, , 138,1, 141,2, 153,3, 154,5, 156,1, 163,8, 172,9, 199,6. MS (El), m/e 390 (M+); p.f: 114 - 116°C. EXEMPLO 13
Síntese de propanoato de 4-tiocarbamoilfenil 2-(3-fluoro, 4-fenil)fenila (Com- posto XXXI)
reagente de Lawesson/benzeno anídrico
Síntese de propanoato de 4-carbamoilfenil 2-(3-fluoro, 4-fenil)fenila (3) A solução de 1 (flurbiprofen, 2 g, 8,2 mmols) em 80 ml de dime-
tilformamida, hidroxibenzotriazol (1,22 g, 9,02 mmols) e DCC (1,86 g, 9,02 mmols) foram adicionados com agitação a O0C durante 1 h. À mistura de reação 4-hidroxibenzamida (2, 1,7 g, 12,2 mmols) foi adicionada e agitada durante 1 h a 0°C e 2 h em temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo ole- oso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, com NaHCOa 5%, com ácido cítrico 10% e depois se- cada em MgSO4 anídrico, filtrada e o solvente evaporado. O produto bruto 3 foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2Cl2/MeOH (9,5/0,5), a partir do qual propanoato de 4-carbamoilfenil 2-(3- fluoro, 4-fenil)fenila (3) foi obtido (1,09 g, 37% de rendimento). Síntese de propanoato de 4-tiocarbamoilfenil 2-(3-fluoro, 4-fenil)fenila (4)
g, 3 mmols) e reagente de Lawesson (1,21 g, 3 mmols) foram dissolvidos em 70 ml de benzeno anídrico. A reação foi aquecida para 60°C e agitada du- rante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O composto obtido foi purificado por um coluna aberta em sílica-gel e eluído com CH2CI2ZMeOH (9,5/0,5) fornecendo o composto puro 4 (0,35 g, 31% rendimento). 1H RMN (DMSO-de): δ 1,55 (d, 3H), 4,21 (dd, 1H), 7,32-7,55 (m,
8H), 7,90 (d,2H), 9. 51 e 9,88 (s, 2H, NH2).
13C RMN (DMSO-d6): δ 19,1, 44,7, 115,9, 116,2, 121,7, 124,8, 128,6, 129,3, 129,4, 129,5, 131,7, 135,8, 137,7, 142,6, 153,7, 158,3, 163,5, 173,1, 199,6. MS (El), m/e 380 (M+); p.f: 142- 144°C. EXEMPLO 14
Síntese de 2-(2-metoxinaftalen-6-il)propanoato de 4-(isotiociano)-fenila (Composto XXV)
propanoato de 4-carbamoilfenil 2-(3-fluoro, 4-fenil)fenila, 3 (1,09
30
.OH À solução de 1 (naproxeno, 691 mg, 3 mmols) em 20 ml de di- metilformamida, hidroxibenzotriazol (446 mg, 3,3 mmols) e DCC (619 mg, 3,3 mmols) foram adicionados com agitação a O0C durante 1 h. À mistura de reação, 4-hidroxifenilisotiocianato (2; 500 mg, 3,3 mmols) foi adicionado e agitado durante 1 h a 0°C e 2 h na temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resí- duo oleoso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila e o precipitado foi removido. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com diclorometano, a partir do qual 2-(2- metoxinaftalen-6-il)propanoato de 4-(isotiociano)-fenila (3) foi obtido (230 mg, 21% de rendimento).
1H RMN (DMSO-de): δ 1,57 (d, 3H), 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,20 (dd, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,78 (d,1 H) 7,80 (s, 1H), 7,83 (d, 1H). 13C RMN (DMSO-d6): δ 19,1, 45,2, 55,9, 106,5, 119,6, 123,8,
126,6, 126,9, 128,0, 128,3, 129,2, 129,9, 134,2, 134,6, 135,7, 150,2, 158,1, 173,2, 215,1.
ponto de fusão 66 - 68°C; MS (El), m/e 364 (M+). EXEMPLO 15
Síntese de 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-isotiocianatofenila (Composto XXII)
CCJ0 -ur jÇk,
2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-isotiocianatofenila (3)
À solução de 1 (diclofenac, 1717 mg, 5,8 mmols) em 60 ml de dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (862 mg, 6,38 mmols) e DCC (1316 mg, 6,38 mmols) foram adicionados com agitação a 0°C durante 1 h. À mis- tura de reação, 4-hidroxifenilisotiocianato (2; 965 mg, 6,38 mmols) foi adicio- nado e agitado durante 1 h a 0°C e 2 h na temperatura ambiente. Após filtra- ção, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo oleoso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila e o precipi- tado foi removido. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi carregado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com clorofórmio/ n-hexano 9:1, a partir do qual 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-isotiocianato- fenila (3) foi obtido (580 mg, 23% rendimento).
1H RMN (DMSO-d6): δ 4,09 (s, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,83 (t, 1H),
7,05 (t, 1H), 7,14 (bs, 1 Η, NH), 7,21 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,47-7,54 (m, 3H).
13C RMN (DMSO-de): δ 37,4, 116,1, 121,0, 122,7, 124,0, 127,1, 127,8, 128,3, 128,7, 129,8, 132,0, 132,2, 137,7, 144,0, 150,3, 170,5, 215,1. ponto de fusão 132 - 134°C; MS (El), m/e 430 (M+).
EXEMPLO 16
Síntese de 2-acetoxibenzoato de 4-isotiocianatofenila (Composto XXI)
•-,jST
OH . ^
O DCC / HOBt \ -O O yÓ
0^x
O DCC / HOBi
Ã- « / η o
2-acetoxibenzoato de 4-isotiocianatofenila (3)
À solução de 1 (aspirina, 1200 mg, 6,67 mmols) em 60 ml de dimetilformamida, hidroxibenzotriazol (992 mg, 7,34 mmols) e DCC (1520 mg, 7,34 mmols) foram adicionados com agitação a O0C durante 1 h. À mis- tura de reação, 4-hidroxifenilisotiocianato (2; 1109 mg, 7,34 mmols) foi adi- cionado e agitado durante 1 h a 0°C e 2 h na temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o sol- vente. O resíduo oleoso assim obtido foi dissolvido em acetato de etila e o precipitado foi removido. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi car- regado em uma coluna aberta em sílica-gel e eluído com clorofórmio/ n- hexano 6:4, a partir do qual 2-acetoxibenzoato de 4-isotiocianatofenila (3) foi obtido (150 mg, 7% rendimento). 1H RMN (CDCI3): δ 2,31 (s, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,29
(d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,66 (t, 1H, 8,20 (d, 1H).
13C RMN (CDCL3): δ 21,3, 122,2, 123,3, 124,4, 126,6, 127,2, 129,4, 132,4, 135,2, 149,3, 151,5, 163,0, 170,0,215,1.
ponto de fusão 84 - 86°C; MS (El), m/e 272 (M+). EXEMPLO 17 Segurança Gastrointestinal dos Compostos da Presente Invenção
Dois derivados de diclofenaco da presente invenção, Composto Il e Composto XVII, foram avaliados com relação à sua segurança gastroin- testinal em ratos. Em particular, dano gástrico, síntese de PGE2 gástrica, ulceração do intestino delgado e hematócrito foram medidos.
Ratos machos Wistar pesando de 175 a 200 g foram submetidos a jejum durante 18 h antes da administração oral de 1% carboximetilcelulose (veículo; 0,2 mL) isoladamente, ou um dos seguintes dissolvidos neste veí- culo: diclofenac (20 mg/kg), Composto Il (32 mg/kg), ADT-OH (12 mg/kg), diclofenac acrescido de ADT-OH, Composto XVII (27,3 mg / kg), 4- hidroxitiobenzamida (TBZ) (7,3 mg/kg), o componente de liberação de sulfe- to de hidrogênio no Composto XVII, ou diclofenac acrescido de TBZ. As do- ses de Composto Il e Composto XVII são equimolares para uma dose de 20 mg/kg de diclofenac. Similarmente, as doses de ADT-OH e TBZ são equimo- lares com as doses de Composto Il e Composto XVII, respectivamente.
Existiram 5 ratos em cada grupo. Três horas após a administra- ção dos compostos de teste, os ratos foram submetidos à eutanásia e o grau de lesão gástrica hemorrágica foi cegamente medido (em mm). Una "pontu- ação de dano gástrico" foi produzida mediante o resumo das extensões de todas as lesões em um estômago. Com referência à primeira figura 1, ne- nhum dano gástrico foi observado nos grupos de "veículo", "Composto II" ou "Composto XVII". O Composto Il e o Composto XVII extraíram significativa- mente menos dano gástrico do que o diclofenac. Além do mais, um efeito moderado gástrico não foi observado se o componente de NSAID (diclofe- nac) e o componente de liberação de H2S do Composto Il e Composto XVII (ADT-OH e TBZ, respectivamente) forem administrados separadamente, mas ao mesmo tempo.
Estas observações foram confirmadas por avaliação histológica, cega subsequente. As amostras (100-200) de tecido gástrico foram extirpa- das para medição da síntese de prostaglandina E2 (PGE2), como descrito com detalhes anteriormente (Wallace et al., Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal to- xicity. Gastroenterology 1998; 115: 101-109, aqui incorporado por referên- cia). Resumidamente, as amostras de tecido foram picadas com tesouras durante 30 min, depois colocadas em 1 mL de tampão de fosfato de sódio (pH 7,4) e colocadas em um banho de água em agitação (37 0C) durante 20 min. Imediatamente depois disso, as amostras foram centrifugadas durante 1 min em 9000 g e o sobrenadante foi imediatamente congelado em -80 0C para subsequente medição da concentração de PGE2 utilizando um ELISA específico (Wallace et al., 1998).
Com referência à figura 2, pode ser visto que o diclofenac (com ou sem administração concomitante de ADT-OH ou TBZ), Composto Il e Compos- to XVII, todos significativamente reduziram a quantidade da síntese de PGE2 gástrica, indicando inibição de COX-1 e/ou COX-2. ADT-OH e TBZ isoladamen- te não reduziram a síntese de PGE2 gástrica quando comparados com o veícu- lo. Assim, a ausência de dano gástrico nos ratos tratados com Composto Il ou Composto XVII como mostrado na figura 1 não foi atribuível a uma alteração na capacidade destes fármacos de suprimir a síntese de prostaglandina gástrica. A supressão da síntese de PGE2 gástrica foi quase completa com estes fárma- cos, e com uma dose equimolar de diclofenac.
A figura 3 mostra que dois derivados de naproxeno da presente invenção (Compostos V e XX) extraíram significativamente menos danos do que o próprio naproxeno. Estas experiências foram realizadas exatamente da mesma maneira como mostrado na figura 1. Naproxeno, Composto V e Composto XX foram cada um administrados oralmente em uma dose de 60 μιηοΙβ/Ιφ, e o dano gástrico foi cegamente avaliado 3 horas mais tarde. O dano gástrico não foi detectado em qualquer um dos ratos tratados com o Composto V ou Composto XX. Cada grupo consistia em 5 ratos. Estas ob- servações foram confirmadas pela avaliação histológica cega subsequente.
A inibição de COX-1 também foi medida utilizando os mesmos ratos. Imediatamente após a coleta dos exsudatos da bolsa, 1 ml de sangue foi tirado da veia cava inferior de cada rato e foi colocado em um tubo de vidro e deixado coagular durante 45 min, como descrito anteriormente (Wal- lace et al. Gastroenterology 1998). As amostras foram depois centrifugadas durante 3 minutos em 9000 g sobrenadante foi congelado em -80 0C para subsequente medição das concentrações de tromboxano B2 utilizando um teste ELISA específico. Como mostrado na figura 4, naproxeno, Composto V e Composto XX todos significativamente (*p < 0,05) inibiram a atividade de COX-1 quando comparado com o grupo tratado com veículo. O grau de ini- bição de COX-1 foi um pouco menos com o Composto V do que com napro- xeno ou Composto XX.
Os NSAIDs também podem causar lesões do intestino delgado significativas e os efeitos de diclofenac sobre a indução da lesão do intestino delgado após administração repetida foram comparados com o Composto II. Grupos de 5 ratos machos Wistar foram administrados com diclofenac ou Composto Il em uma dose de 50 μηιοΙε/Ι^ no tempo 0 e novamente 12 e 24 horas depois. Um outro grupo de ratos recebeu veículo (1% carboximetilce- lulose).
Hematócrito, a porção de sangue que consiste em glóbulos ver-
melhos acondicionados, que é expressa como um percentual em volume, foi medida em uma amostra de sangue colhida de uma veia do rabo no início da experiência, e 24 h após a dose final de fármacos. Os ratos foram submeti- dos à eutanásia 24 h após a dose final dos fármacos e o abdome foi aberto. Um investigador despercebido dos tratamentos os ratos receberam medidas das extensões de todas as erosões/úlceras hemorrágicas no intestino delga- do. Uma pontuação de lesão do intestino delgado foi calculada mediante a soma das extensões de todas as lesões em cada rato.
Como mostrado na figura 5, a administração de diclofenac três vezes durante um período de 24 h resultou no desenvolvimento de extensas erosões e úlceras no intestino delgado. Por outro lado, a extensão do dano observada em ratos tratados com Composto Il foi > 90% menor do que a- quela nos ratos tratados com diclofenac. Além disso, como mostrado na figu- ra 6, o tratamento com diclofenac resultou em uma profunda redução de hematócrito (*p < 0,05), provavelmente um resultado de sangramento do intestino delgado, enquanto que o tratamento com Composto Il não teve e- feito significativo sobre o hematócrito. EXEMPLO 18
Inibição da ciclooxigenase-2 (COX-2) e ciclooxigenase-1 (COX-1)
A inibição de COX-2 in vivo foi determinada utilizando uma ver- são modificada de um modelo anteriormente descrito (Wallace et al., Limited anti-inflammatory efficacy of cyclo-oxygenase-2 inhibition in carrageenan- airpouch inflammation. BrJ Pharmacol 1999; 126:1200-1204, aqui incorpo- rado por referência). Resumidamente, uma "bolsa" subcutânea é criada por repetidas injeções de ar ao longo de vários dias. Uma vez criada, a inflama- ção na bolsa pode ser induzida pela injeção de 1 ml de 1% zymosan. Este provoca um grande aumento na prostaglandina E2 (PGE2) dentro da bolsa, que foi mostrada ser derivada quase exclusivamente da COX-2. Grupos de 5 ratos cada foram oralmente tratados, 30 min antes da injeção de carrageni- na, com veículo (1% carboximetilcelulose), diclofenac (3 mg/ kg), Composto Il (4,8 mg/kg) ou Composto XVII (4,1 mg/kg). Um outro grupo de 5 ratos foi tratado com o veículo, mas recebeu um injeção de 0,9% salina estéril na bolsa em vez de zymosan.
Como pode ser visto na figura 7, o pré-tratamento com diclofe- nac, Composto Il ou Composto XVII marcadamente reduziu as concentra- ções de PGE2 dentro da bolsa que foram produzidas em resposta à injeção de zymosan. *p < 0,05 versus o grupo tratado com veículo + zymosan. Estes resultados indicam que todos os três compostos significativamente inibiram a COX-2. Em contrapartida, nenhum dos componentes de liberação de sulfeto de hidrogênio (ADT-OH e TBZ) significativamente afetou a atividade de COX-2.
A inibição de COX-1 também foi medida utilizando os mesmos ratos, usando o mesmo método como descrito para a figura 4. Como mos- trado na figura 8, diclofenac, Composto Il e Composto XVII cada um inibiu a síntese de tromboxano no sangue total, que ocorre através da COX-1, em mais do que 80%. Em contrapartida, nenhum dos componentes de liberação de sulfeto de hidrogênio (ADT-OH e TBZ) significativamente afetou a ativi- dade de COX-1. EXEMPLO 19 Efeitos dos Derivados de NSAID sobre o Dano Gástrico, atividade de COX-1 e COX-2 In Vivo
Os efeitos anti-inflamatórios (inibição de COX-2 e COX-1) e a segurança gástrica de vários compostos foram comparados usando os en- saios descritos acima. Os resultados são resumidos na Tabela 1. Todos os NSAIDs de origem causaram danos gástricos significativos. No entanto, os derivados de liberação de H2S da presente invenção mostraram segurança gástrica melhorada quando comparados com os fármacos de origem. Tam- bém pode ser visto da Tabela 1 que os derivados de TBZ mantiveram ou realmente aumentaram sua capacidade de inibir a COX-1 e/ou a COX-2 quando comparados com o fármaco de origem. TABELA 1
Efeitos dos Derivados de NSAID sobre o Dano Gástrico, atividade de COX-1 e COX-2 In Vivo
15
Composto Componente Componente Dose Dano Inibição Inibição de NSAID de H2S (μπιοΙ/kg) Gástrico de COX-1 de COX-2 Il Diclofenac ADT-OH 30 i i XVII Diclofenae TBZ 30 i <r <-> V Naproxen ADT-OH 60 i i o XX Naproxen TBZ 60 i T IV Indometacina ADT-OH 30 i <-> XIX Indomethaein TBZ 30 i T
Definições
T: aumento estatisticamente significativo versus o fármaco de origem (p < 0,05) -I: diminuição estatisticamente significativa versus o fármaco de origem (p < 0,05)
nenhuma mudança significativa versus o fármaco de origem ADT-OH: 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiol-3-tiona
TBZ: 4-hidroxitiobenzamida_
EXEMPLO 20
Efeito dos Compostos da Presente Invenção sobre a Inflamação
Os efeitos anti-inflamatório do Composto Il e Composto XVII com aqueles de diclofenac foram avaliados utilizando o modelo de edema na pata traseira com carragenina como anteriormente descrito em Wallace et al. Gastroenterology 1998. Ratos machos Wistar pesando de 175 a 200 g foram administrados com compostos de teste oralmente 30 minutos antes da inje- ção subplantar de 100 ul de 1% Iambda carragenina. O volume da pata me- dido utilizando um hidropletismômetro Ugo Basile antes da injeção de carra- genina e em intervalos de 1 h, depois disso durante 5 h. Cada grupo, que consistia em 5 ratos, foi tratado com diclofenaco em doses de 1, 3 ou 10 mg/kg, ou com Composto Il ou Composto XVII em doses equimolares de diclofenac em 3 mg/kg.
Como mostrado na figura 9, o diclofenaco dependentemente da dose reduziu o edema da pata induzido pela injeção subplantar de carrage- nina. O Composto II, administrado em uma dose equimolar ao diclofenac em 3 mg/kg, reduziu o edema da pata uma maior extensão. Na verdade, o efeito do Composto Il no edema da pata foi comparável com o efeito de diclofenac em uma dose de 10 mg/kg. Similarmente, como mostrado na figura 10, o Composto XVII, que foi também administrado em uma dose equimolar de diclofenac em 3 mg/kg, reduziu o edema na pata em uma maior extensão, comparável com o efeito de diclofenac em uma dose de 10 mg/kg. Desde que tanto o Composto Il quanto o Composto XVII supri-
mam a síntese de prostaglandina na mesma medida como o diclofenac, a atividade intensificada dos compostos da invenção no modelo de edema da porta é mais provavelmente relacionada a um outro atributo destes compos- tos. Foi anteriormente demonstrado que os doadores de sulfeto de hidrogê- nio podem significativamente reduzir o edema da pata induzido por carrage- nina no rato (Zanardo et al., Hydrogen sulphide is an endogenous modulator of leukocyte-mediated inflammation. FASEB J 2006; 20: 2118-2120, aqui incorporado por referência), por isso, sem ser limitado à teoria, é provável que a liberação de H2S do Composto Il e Composto XVII seja responsável pelos efeitos anti-inflamatórios intensificados em comparação com o diclofe- nac.
Sem ser limitado à teoria, também é possível que um pouco da atividade adicional dos compostos desta invenção em modelos de inflama- ção possa ser atribuível à inibição intensificada da atividade de COX-2. Os efeitos de veículo, naproxeno, Composto V e Composto XX foram compara- dos no modelo de bolsa de ar de rato (como descrito para a figura 7). Cada grupo consistia em 5 ratos. Naproxen, Composto V e Composto XX foram cada um administrados em uma dose de 60 μητιοΙβ/Ιφ. Como mostrado na figura 11, todas ostres fármacos significativamente suprimiram a atividade de COX-2 quando comparado com o grupo tratado com veículo (*p < 0,05, **p < 0,01). No entanto, o Composto XX extraiu uma redução significativamente maior de atividade de COX-2 do que foi visto com naproxeno ou Composto V (ψρ < 0,05).
Sem ser limitado pela teoria, também é possível que um pouco da atividade adicional dos compostos desta invenção em modelos de infla- mação possa ser atribuível à inibição intensificada da atividade de COX-1. Os efeitos de veículo, indometacina, e dois compostos desta invenção, Composto IV e Composto XIX, foram comparados com relação aos seus efeitos sobre a síntese de tromboxano B2 no sangue total humano in vitro. Alíquotas (0,5 ml) de sangue de voluntários humanos saudáveis foram adi- cionadas aos tubos de vidro contendo 10 ul de metanol isoladamente, ou um dos fármacos de teste preparados tal que a concentração final seria 0,1, 0,3, 1 ou 3 M. Os tubos foram colocados em banho de água (37 0C) com agita- ção suave durante 45 minutos, após o que eles foram centrifugados (1000 xg) durante 10 minutos. A concentração de tromboxane B2 em cada amostra foi depois determinada utilizando um ELISA específico, como nos estudos mostrados na figura 4. Como mostrado na figura 12, todos os três fármacos produziram uma inibição dependente da concentração da atividade de COX- 1 quando comparados com o grupo tratado com veículo. No entanto, em concentrações de 1 e 3 μΜ, Composto XIX, produziu uma inibição significa- tivamente maior (*p < 0,05) de atividade de COX-1 do que aquela produzida pela indometacina. EXEMPLO 21
Aderência de Leucócitos ao Endotélio Vascular de Compostos da Presente Invenção
A aderência de leucócitos ao endotélio vascular é um evento precoce nas reações inflamatórias e contribui para a formação de trombos. Os doadores de sulfeto de hidrogênio foram mostrados para reduzir a ade- rência de leucócitos induzida pela aspirina ou pelo tripeptídeo pró- inflamatório, fMLP (Zanardo et al., FASEB J 2006; 20: 2118-2120). Os efei- tos de vários derivados de NSAIDs da presente invenção na aderência de leucócitos foi avaliada utilizando microscopia intravital no rato, como descrito em detalhes por Zanardo et al. FASEB J 2006; 20: 2118-2120. Resumidamente, vênulas mesentéricas pós-capilar em ratos a-
nestesiados são examinadas sob um microscópio ótico. Após um período de registro basal de 5 minutos, um dos compostos de teste listados na Tabela 2 abaixo foi administrado intragastricamente em uma dose de 30 μιτιοΙε/Ι^, com exceção de naproxeno e dos derivados de naproxeno (compostos V e XX), que foram administrados em uma dose de 60 mmols/kg. Todos os com- postos de teste foram preparados em um veículo de 1% de carboximetilcelu- lose. Alterações na aderência de leucócitos dentro da vênula foram registra- das com uma câmera de vídeo anexada ao microscópio, e a quantificação dos números de leucócitos aderentes foi realizada em uma maneira cega através da avaliação das imagens filmadas. Cada grupo consistia em 5 ratos Wistar machos pesando de 150 a 175 g. Um leucócito foi considerado "ade- rente" se ele se manteve parado durante 30 segundos ou mais (os resulta- dos abaixo são expressos como a média ± SEM). No final da experiência o estômago foi aberto e examinado com relação a presença de lesões gástri- cas, sob um microscópio de dissecação. TABELA 2
Aderência de Leucócitos no Endotélio Vascular
Composto Testado Número de Leucócitos Aderentes (per 100 μηι de comprimento de vaso) Incidência Percentual de Dano Gástrico Veículo (1%) 2,0 ± 0,2 0 Aspirina 7,1 ±0,4* 80 Composto I 2,5 ±0,3 20 Composto XVI 2,3 ±0,3 0 Diclofenac 8,6 ±0,6* 100 Composto Il 3,0 ±0,5 0 Composto XVII 2,8 ±0,5 20 Lumiracoxib 9,3 ±1,0* 0 Composto Ill 1,7 ±0,3 0 Composto XVIII 2,3 ±0,4 0 Indometacina 14,4 ±0,7* 100 Composto IV 3,6 ±0,7 20 Composto XIX 3,0 ± 0,4 0 Naproxen 10,2 ±0,4* 100 Composto V 3,5 ±0,7 0 Composto XX 2,3 ±0,5 0
*ρ < 0,05 versus ο grupo tratado com veículo (ANOVA e Teste de Múltiplas Comparações da Dunnett).
Pode ser visto a partir da Tabela 2, que os derivados de aspirina da presente invenção, em particular, Composto XVI e Composto I, ambos reduziram significativamente o número de leucócitos aderentes por 100 pm de comprimento de vaso quando comparados com a aspirina isoladamente. Além disso, tanto o Composto XVI quanto o composto I reduziram significati- vamente a incidência percentual da lesão gástrica quando comparados com a aspirina isoladamente. Similarmente, a Tabela 2 mostra ainda que os deri- vados do diclofenac da presente invenção, em particular, Composto Il e Composto XVII, reduziram significativamente o número de leucócitos ade- rentes por 100 pm de comprimento de vaso e reduziram significativamente a incidência percentual da lesão gástrica quando comparados com o diclofe- nac isoladamente. Do mesmo modo, a Tabela 2 mostra ainda que os deriva- dos de naproxeno da presente invenção, em particular, Composto V e Com- posto XX, reduziram significativamente o número de leucócitos aderentes por 100 pm de comprimento de vaso e reduziram significativamente a inci- dência percentual da lesão gástrica quando comparados com o naproxeno isoladamente.
Curiosamente, os derivados de lumiracoxib, um inibidor seletivo da COX-2 tendo efeitos colaterais gástricos reduzidos, em especial, Com- posto Ill e Composto XVIII, ainda não apresentaram nenhuma incidência de dano gástrico, mas ambos os derivados reduziram significativamente o nú- mero de leucócitos aderentes por 100 μηη de comprimento de vaso quando comparados com o lumiracoxib isoladamente. Assim, covalentemente ligan- do um componente de liberação de sulfeto de hidrogênio aos NSAIDs seleti- vos de COX-2 pode se reduzir os efeitos colaterais cardiovasculares destes inibidores da COX-2 igualmente.
Assim, os derivados de NSAID da presente invenção podem re- sultar em efeitos colaterais cardiovasculares reduzidos do NSAID mediante a redução da aderência de leucócitos. EXEMPLO 22
Efeitos de compostos da presente invenção na cicatrização de úlcera gástri- ca
Os NSAIDs, incluindo aqueles seletivos para COX-2, muitas ve- zes inibem a cicatrização de úlceras gástricas preexistentes (Stadler et al., Diclofenac delays healing of gastroduodenal mucosal lesions. Double-blind, placebo-controlled endoscopic study in healthy volunteers. Digestive Disea- ses and Sciences 1991; 36: 594-600). Para determinar os efeitos de dois compostos da presente invenção (Composto XVII e Composto XX), em comparação com o diclofenac e naproxeno, respectivamente, na cicatrização da úlcera, os ratos foram tratados com estes fármacos depois que as úlceras foram induzidas em seus estômagos. As úlceras gástricas foram induzidas através da aplicação serosa de ácido acético, conforme descrito por Elliott et al., A nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatory drug accelerates gastric ulcer healing in rats. Gastroenterology 1995; 109: 524-530. Come- çando três dias mais tarde, os grupos de 5 ratos cada foram tratados duas vezes por dia, por via oral, com veículo, diclofenac, (30 μηιοΙ/kg), Composto XVII (30 μηΊθΙ/kg), naproxeno (60 μιτιοΙ/kg) ou Composto XX ( 60 μηηοΙ/kg). Após 4 dias de tal tratamento, os ratos foram submetidos à eutanásia e o estômago foi extirpado e fotografado. A área (em mm2) da úlcera foi deter- minada planimetricamente por um indivíduo inconsciente do tratamento ad- ministrado aos ratos. Em um subgrupo de 5 ratos sacrificados 3 dias após a indução de úlceras gástricas (isto é, antes do início do tratamento de fárma- co), a área superficial média das úlceras foi de 24 ± 2 mm2. Como ilustrado na figura 13, os ratos tratados com o veículo, diclofenac ou naproxeno apre- sentaram graus similares de cura. No entanto, os ratos tratados com Com- posto XVII ou Composto XX apresentaram significativamente maior cura (*p < 0,05 comparado com diclofenac e naproxeno, respectivamente). O trata- mento com o componente de liberação de sulfeto de hidrogênio destes dois compostos (TBZ) não afetou significativamente a cicatrização das úlceras gástricas em comparação com o grupo tratado com veículo. EXEMPLO 23
Efeitos de compostos da presente invenção sobre a pressão arterial Os NSAIDs, incluindo aqueles que apresentam seletividade para
COX-2, podem exacerbar a hipertensão preexistente e interferir com a eficá- cia de alguns fármacos anti-hipertensivos (Whelton, A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinicai implications. Am. J. Med. 1999; 106 (5B): 13S-24S). Para determinar os efei- tos de dois compostos da presente invenção (Composto Il e Composto XX), em comparação com o diclofenac e naproxeno, respectivamente, sobre a pressão arterial, os ratos receberam estes fármacos intraperitonealmente após a primeira indução de hipertensão. Os ratos foram providos com água potável suplementada com Nco-nitro-L-arginina meteiléster (400 mg/l) duran- te 7 dias antes da experiência, como descrito anteriormente por Ribeiro et al. (Chronic inhibition of nitric oxide synthesis: A new model or arterial hyperten- sion. Hypertension 1992; 20: 298-303). Os ratos (5 a 8 por grupo) foram a- nestesiados com halotano e uma artéria carótida foi canulada para medição da pressão arterial, que foi registrada continuamente em um registro de grá- fico. Após medir uma pressão arterial estável durante pelo menos 15 minu- tos, um dos fármacos (naproxeno, diclofenac, Composto Il ou Composto XX) foi injetado intraperitonealmente como um bolo (diclofenac e Composto Il foram administrados em 30 μιτιοΙ/kg enquanto o naproxeno e o Composto XX foram administrados em 60 μητιοΙ/kg). As alterações na pressão arterial foram registradas durante 60 minutos após a injeção. A pressão arterial ba- sal média foi 150 ± 6 mm Hg. A figura 14 ilustra que o diclofenac e o napro- xeno causaram um aumento substancial na pressão arterial sistólica. Ao contrário, o Composto Il e o Composto XX não aumentaram a pressão arte- rial sistólica em comparação com o grupo tratado com veículo, e a alteração na pressão arterial foi significativamente mais baixa do que aquela induzida por diclofenac e naproxeno, respectivamente. EXEMPLO 24
Medição das concentrações de H2S no plasma
Para determinar os cinéticos de H2S liberado a partir do Com- posto II, os grupos de 5 ratos foram tratados com Composto Il na dose de 50 μιηοΙ/kg p.o. e sacrificados após 10, 30, 60 e 180 minutos. A curva do curso de tempo de concentrações de H2S no plasma foi então construída. As con- centrações de H2S no plasma foram medidas como descrito anteriormente (Ubuka, T. Assay methods and biological roles of Iabile sulfur in animal tissu- es. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sei. 2002; 781: 227-249 e Zhao W, Zhang J, Lu Y, Wang R. The vasorelaxant effect of H2S as a novel endogenous gaseous K(ATP) channel opener. EMBO J. 2001; 20: 6008- 6016, ambos dos quais são aqui incorporados por referência), com modifica- ções. Resumidamente, 250 μΙ de plasma foram adicionados a 250 μΙ de Na- OH 0,1 N gelado em um reator de 3 gargalos fechado. Uma corrente cons- tante de nitrogênio foi passada através da mistura através de uma entrada de gás capilar. O reator foi mantido a 37°C e a extração de H2S foi iniciada mediante a introdução de 1 ml de solução de ácido tricloroacético a 10%. A corrente de nitrogênio carregou o ácido sulfídrico para outro reator por co- nector esfriado e borbulhamento em 2 ml de solução tamponante antioxidan- te de sulfeto (SAOB), consistindo em 2 M KOH, 1 M ácido salicílico e 0,22 M ácido ascórbico em pH 12.8. Após 30 minutos, a solução de SAOB foi remo- vida, e a concentração de sulfeto foi medida com um eletrodo sensível a sul- feto (eletrodo Model 9616 S2VAg+, Orion Research, Beverly, MA, USA) e expressa como H2S (Ubuka, 2002; Khan et al1980).
Para comparar a liberação de H2S in vitro induzida por Compos- to XVII e Composto II, e TBZ e ADT-OH, os componentes de liberação de H2S de Composto XVII e Composto II, respectivamente, 100-150 mg de fí- gados isolados foram homogeneizados em 1 ml de extrator de proteína T- PER gelado. A liberação de H2S foi conduzido no mesmo reator de análise de plasma. Dois ml de uma mistura de reação de ensaio foram introduzidos no reator. A mistura continha 1 mM Composto II, 1 mM Composto XVII, 1 mm TBZ ou ou 1 mM ADT-OH dissolvido em PEG e 100 mM de tampão de fosfato de potássio (pH = 7,4). As incubações foram conduzidas com ou sem a presença de 10% (p/v) homogenato de fígado e 2 mM piridoxal 5'-fosfato. Uma corrente constante de nitrogênio foi passada através da mistura através da entrada de gás capilar. As reações foram iniciadas pela transferência do tubo de banho de gelo em um banho de água a 37°C. A corrente de nitrogê- nio carregou o ácido sulfídrico para o segundo reator contendo 2 ml de SA- OB como descrito anteriormente. Após a incubação em 37°C durante 90 mi- nutos, 1 ml de solução de ácido tricloroacético a 50% foi adicionado à mistu- ra para interromper a reação. O H2S residual na mistura foi carregado atra- vés da corrente de nitrogênio por outros 30 minutos de incubação a 37°C. A concentração de sulfeto na solução de SAOB foi medida com um eletrodo sensível a sulfeto como descrito anteriormente (Ubuka, 2002; Khan et al., 1980).
Como mostrado na figura 15, a administração oral de Composto Il resultou em um aumento significativo (p < 0,05) nos níveis de plasma de H2S. Um pequeno, mas consistente, aumento de H2S no plasma foi obser- vado durante 180 minutos após a administração única de Composto II. A figura 16 mostra que a incubação de Composto Il ou Composto XVII em tampão resultou em significativamente mais liberação de H2S do que uma quantidade equivalente de ADT-OH ou TBZ, respectivamente. Similarmente, houve maior liberação de H2S a partir do Composto Il e do Composto XVII do que a partir de ADT-OH ou TBZ quando incubados com homogenato de fígado.

Claims (28)

1. Composto ou seu sal tendo a fórmula geral: A—Y-X (Fórmula I) em que A é um radical de NSAID, Y é selecionado do grupo consistindo em -C(O)O-, -C(O)NH-, -C(O)OC(O)-, -C(O)NHCH2C(O)-, ou zero, e X é um componente capaz de liberar o sulfeto de hidrogênio isoladamente ou quan- do acoplado ao NSAID, por meio do qual quando Y é zero, o composto pode ser um sal de A e X.
2. Composto da fórmula geral: B-C(O)O-X (Fórmula II) em que B—C(O)O— é derivado de um NSAID tendo um grupo de carboxila livre ou um NSAID substituído por carbóxi e X é selecionado do grupo con- sistindo em:
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o NSAID é selecionado do grupo consistindo em ácido acetilsalicílico (ASA), diclofenac, naproxen, indometacina, flurbiprofen, sulindac, ibuprofen, aceclo- fenac, acemetacina, benoxaprofen, benzofenac, bromfenac, ácido buclóxico, butibufen, carprofen, celecoxib, cicloprofen, cinmetacina, clidenac, clopirac, diflusinal, etodolac, etoricoxib, fenbufen, fenclofenac, fenclorac, fenoprofen, fentiazac, fIunoxaprofen, furaprofen, furobufen, furafenac, ibufenac, indopro- fen, isoxepac, cetoprofen, cetorolac, loxoprofen, lonazolac, lumiracoxib, me- tiazínico, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, meloxicam, nabumetona, ácido piromídico, salsalato, miroprofen, oxaprozin, oxepinac, paracoxib, fe- nilbutazona, pirprofen, piroxicam, pirozolac, ácido protizínico, rofecoxib, sali- cilato de sódio, suprofen, ácido tiaprofênico, tolmetina, valdecoxib e zomepi- rac.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o NSAID é selecionado do grupo consistindo em ácido acetilsalicílico, diclofe- nac, indometacina, lumiracoxib, naproxen, ibuprofen, cetoprofen e flurbipro- fen.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é sele- <formula>formula see original document page 58</formula>
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o NSAID é selecionado do grupo consistindo em ácido acetilsalicílico, diclofenac, in- dometacina, lumiracoxib, naproxen, ibuprofen, cetoprofen e flurbiprofen; Y é <formula>formula see original document page 58</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o NSAID é selecionado do grupo consistindo em ácido acetilsalicílico, diclofenac, in- dometacina, lumiracoxib, naproxen, ibuprofen, cetoprofen e flurbiprofen; Y é -C(O)O-; e X é
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o NSAID é selecionado do grupo consistindo em ácido acetilsalicílico, diclofenac, in- dometacina, lumiracoxib, naproxen, ibuprofen, cetoprofen e flurbiprofen; Y é -C(O)O-; e X é <formula>formula see original document page 58</formula>
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é -2-acetoxibenzoato de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenila) (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-(5-tioxo-5H-1,2-ditiol-3-il)fenila) (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é 2-(2-(2-cloro-6-fluorofenilamino)-5-metilfenil)acetato de 4-(5-tioxo-5H-1,2- ditiol-3-il)fenila) (III)1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é éster 4-(5-tioxo-5H-[1,2]-ditiol-3-il)-fenílico de ácido [1-(4-cloro-benzoil)-5- metóxi-2-metil-1 H-indol-3-il]-acético) (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é H3CO éster 4-(5-tioxo-5H-[1,2]-ditiol-3-il)-fenílico de ácido 2-(6-metóxi-naftalen-2-il)- propiônico) (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é <formula>formula see original document page 60</formula> éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido 2-acetóxi- (XVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é 'NH2 éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [2-(2,6-dicloro-fenilamino)-fenil]- acético) (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é <formula>formula see original document page 61</formula> éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-5-metil- fenil]-acético) (XVIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [1-(4-cloro-benzoil)-5-metóxi-2-metil-1 H-indol-3-il]-acético) (XIX) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é <formula>formula see original document page 61</formula> éster 4-tiocarbamoil-fenílico de ácido [2-(6-metóxi-naftlalen-2-il)-propiônico) (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é 2-acetoxibenzoato de 4-isotiocianatofenila (XXI), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é 2-(2-(2,6-diclorofenilamino)fenil)acetato de 4-isotiocianatofenila (XXII), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é <formula>formula see original document page 62</formula> [2-(2-metoxinaftalen-6-il)propanoato de 4-isotiocianatofenila (XXV), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é [2-(4-isobutilfenil)propanoato de 4-tiocarbamoilfenila (XXIX), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é [2-(4-oxofenil)-fenil propanoato de 4-tiocarbamoilfenila (XXX), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto é [2-(2-Fluoro-4-bifenilil)propanoato de 4-tiocarbamoilfenila (XXXI), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
25. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24 e um excipien- te ou veículo farmaceuticamente aceitável.
26. Método de tratamento de inflamação em um indivíduo com necessidade de tal tratamento, cujo método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade de alívio da inflamação de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24.
27. Método de tratamento de dor em um indivíduo com necessi- dade de tal tratamento, cujo método compreende a administração ao indiví- duo de uma quantidade de alívio da inflamação de um composto como defi- nido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24.
28. Método de tratamento de febre em um indivíduo com neces- sidade de tal tratamento, cujo método compreende a administração ao indi- víduo de uma quantidade de alívio da inflamação de um composto como de- finido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 24.
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