NO342083B1 - Hydrogensulfidderivater av ikke-steroide, antiinflammatoriske legemidler, deres anvendelse for fremstilling av et medikament, samt en farmasøytisk sammensetning derav - Google Patents

Hydrogensulfidderivater av ikke-steroide, antiinflammatoriske legemidler, deres anvendelse for fremstilling av et medikament, samt en farmasøytisk sammensetning derav Download PDF

Info

Publication number
NO342083B1
NO342083B1 NO20090763A NO20090763A NO342083B1 NO 342083 B1 NO342083 B1 NO 342083B1 NO 20090763 A NO20090763 A NO 20090763A NO 20090763 A NO20090763 A NO 20090763A NO 342083 B1 NO342083 B1 NO 342083B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
mmol
compound according
diclofenac
treatment
Prior art date
Application number
NO20090763A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20090763L (no
Inventor
Giuseppe Cirino
Giuseppe Caliendo
Vincenzo Santagada
John L Wallace
Original Assignee
Antibe Holdings Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antibe Holdings Inc filed Critical Antibe Holdings Inc
Publication of NO20090763L publication Critical patent/NO20090763L/no
Publication of NO342083B1 publication Critical patent/NO342083B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår derivater av ikke-steroidale, antiinflammatoriske legemidler (NSAID) som har forbedrede antiinflammatoriske egenskaper som er anvendbare ved behandling av inflammasjon, smerte og feber. Nærmere bestemt er NSAID derivatisert med en hydrogensulfid (H2S)-frigivende gruppe under dannelse av nye antiinflammatoriske forbindelser med reduserte bivirkninger.

Description

Område for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår derivater av ikke-steroide, antiinflammatoriskelegemidler (NSAID) som har forbedrede antiinflammatoriske egenskaper som er nyttige ved behandling av inflammasjon, smerte og feber. Nærmere bestemt er NSAIDer derivatisert med en hydrogensulfid-(H2S)-frigivende gruppe for å danne nye, antiinflammatoriske forbindelser med reduserte bivirkninger.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Ikke-steroide, antiinflammatoriske legemidler (NSAID) anvendes mye forbehandling av en rekke tilstander assosiert med smerte, feber og inflammasjon, innbefattende osteoartritt, reumatoid artritt, gikt og stivgjørende spondylitt. De er også mye anvendt for behandling av akutt smerte assosiert med skader og kirurgiske prosedyrer (innbefattende dentale prosedyrer) og hodepiner. Den gunstige effekt av NSAID er i overveiende grad antatt å skyldes deres evne til å undertrykke prostaglandinsyntese ved inhibering av syklooksygenase-1 (COX-1) og syklooksygenase-2 (COX-2).
Langtidsbruk av NSAIDer er imidlertid signifikant begrenset av deres evne til å forårsake klinisk signifikant skade i den gastrointestinale trakten (Wallace, J.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and gastroenteropathy: the second hundred years.Gastroenterology. 1997; 112:1000-1016). Selektive inhibitorer av COX-2 ble ansett somen fordel med hensyn til konvensjonelle NSAIDer da de syntes å forårsake mindre gastrointestinal skade. Bekymringer har imidlertid økt med hensyn til den kardiovaskulære toksisiteten av disse legemidlene, og muligens også med hensyn til konvensjonelle NSAIDer (Grosser et al., Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J din Invest. 2006; 116: 4-15).
Det er velkjent at NSAIDer stimulerer leukocyttadheranse og reduserer gastrisk mukosal blodstrøm, og disse virkninger er allment ansett for å være viktige bidragsytere til patogenesen av NSAID-indusert gastrointestinal skade (Wallace, 1997). Fremkallelseav leukocyttadheranse av ikke-selektive og COX-2-selektive NSAIDer kan også bidra tilkardiovaskulære komplikasjoner av disse legemidlene.
Nylig er det blitt observert at hydrogensulfid (H2S) utøver antiinflammatorisk og analgetisk aktivitet. H2S er en endogen substans, produsert i mange vev og påvirker mange funksjoner (Wang, Two's company, three's a crowd: can H2S be the third endogenous gaseous transmitter? FASEB J 2002; 16: 1792-1798). Det er også blitt vist åvære en vasodilator og kan undertrykke leukocyttadheranse til det vaskulære endotelet (Wang, 2002; Fiorucci et al., Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs. Gastroenterology. 2005;129: 1210-1224). Enn videre har Fiorucci et al. (2005) vist at forbehandling med en H2Sdonor kan minske alvorligheten av NSAID-indusert gastrisk skade hos rotten.
Overraskende har oppfinnerne vist i foreliggende søknad at den antiinflammatoriske aktiviteten av en rekke NSAIDer økes signifikant når de bindes kovalent til, eller NSAID-salter dannes med en FhS-frigivende gruppe. Enn videre er disse NSAIDderivater blitt vist å ha reduserte bivirkninger. I særdeleshet har oppfinnerne vist at NSAID-derivater ifølge foreliggende oppfinnelse har én eller flere av følgende ytterligerekarakteristika: (1) gir mindre gastrointestinal skade enn konvensjonelle NSAIDer; (2) akselererer helingen av pre-eksisterende magesår; og (3) fremkaller signifikant mindreav en økning i systemisk blodtrykk enn konvensjonelle NSAIDer. Enn videre reduserer NSAID-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse leukocyttadheranse til det vaskulæreendotelet, hvilket kan bidra til både reduserte gastrointestinale og kardiovaskulære bivirkninger.
WO 2006/066894 beskriver visse acetylsalisylsyre NO-frigivende derivater.
Sammendrag av oppfinnelsen
I ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derivater av NSAIDer, nevnte derivater omfatter en hhS-frigivende gruppe som er enten kovalent bundet til etNSAID eller danner et salt med et NSAID. Overraskende utøver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forøkt antiinflammatorisk aktivitet hos en rottekarrageenanindusert poteødemmodell sammenlignet med NSAID alene, den hDS-frigivende gruppenalene, og kombinasjonen av NSAID og hhS-frigivende gruppe administrert separat, mensamtidig. Enn videre fremkaller NSAID-derivatene ifølge oppfinnelsen en beskjeden,kortlivet økning i plasma-hhS-konsentrasjoner. Uten å være bundet til teori, kan denkortvarige økning i plasma-hhS-konsentrasjoner som fortsatt er innenfor det fysiologiskeområde, bidra til deres forbedrede antiinflammatoriske aktivitet.
Overraskende kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også utøve en forbedret evne til å undertrykke syklooksygenase-2 (COX-2)-aktivitet og/eller syklooksygenase-1 (COX-l)-aktivitet sammenlignet med deres respektive ikke-derivatiserteNSAID-motparter. En slik forbedret evne til å undertrykke COX-2 og/eller COX-1 kan ogsåbidra til den observerte forøkte antiinflammatoriske aktiviteten. Enn videre utviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen med forbedret inhibering av COX-1, en signifikantsuppresjon av tromboksan B2-produksjon i blodplater, som kan bidra til redusertkardiovaskulær toksisitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse utviser enn videre færre bivirkninger enn deres respektive ikke-derivatiserte motparter. Eksempelvis fremkalteenkelte forbindelser overraskende signifikant mindre gastrisk skade enn NSAID alene til tross for at forbindelsene markert undertrykker gastrisk prostaglandin-syntese. Mensgastrisk sikkerhet observeres med disse FUS-frigivende derivater av NSAIDer, er detsamme ikke tilfelle hvis NSAID og den FUS-frigivende gruppen administreres separat,men samtidig til rotter. Uten å være bundet til teori, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen
vist å redusere leukocyttadheranse til det vaskulære endotelet som kan bidra til deres gastriske sikkerhet. Redusert leukocyttadheranse til det vaskulære endotelet kan enn videre redusere de kardiovaskulære bivirkninger som hyppig ses ved forlenget bruk av NSAIDer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremkalte enn videre overraskende signifikant mindre av en økning i systolisk blodtrykk når de ble administrert til hypertensive rotter enn hva som ble observert når konvensjonelle NSAIDer ble administrert. En redusert tilbøyelighet til å heve blodtrykk kan redusere de kardiovaskulære bivirkninger som hyppig ses ved forlenget bruk av NSAIDer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt forbindelser kjennetegnet ved at de har følgende generelle formel:
B-C(O)O-X (formel II)
hvor B-C(O)O- er et NSAID som har en fri karboksylgruppe valgt fra gruppen beståendeav:
Cl
F
'CH3
■ci
,0'
ch3
O
og
O t
og X er
nh2
s
Foretrukne forbindelser er de med følgende formler:
S
II
C.
NH
CH:
2-Acetoxy-benzoic acid 4-thiocarbamoyl-phenyl ester (XVI),
C.
NH
O NH
Cl
Cl
[2-(2,6-Dichloro-phenylamino)-phenyl]-acetic acid 4thiocarbamoyl-phenyl ester (XVII)
s
II
NH
O'
h3c
NH
Cl
[2-(2-Chloro-6-fluoro-phenylamino)-5-methyl-phenyl]-aceticacid 4-thiocarbamoyl-phenyl ester (XVIII)
S
NH
CH3
Cl
[1 -(4-Chloro-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1 H-indol-3yl]-acetic acid 4-thiocarbamoyl-phenyl ester (XIX)
S
CH3 2-(6-Methoxy-naphthalen-2-yl)-propionic acid4-thiocarbamoyl-phenyl ester (XX)
CH3
S
4-tiokarbamoylfenyl-2-(4-isobutylfenyl)propanoat (XXIX),
CH3
NH.
S
4-tiokarbamoylfenyl-2-(4-oksofenyl)-fenylpropanoat (XXX)
CH
7=s
H?N
4-tiokarbamoylfenyl-2-(2-fluor-4-bifenylyl)propanoat (XXXI).
Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, slik som for eksempel salter med alkalimetaller og jordalkalimetaller, ikke-toksiske aminerog aminosyrer, er også en del av foreliggende oppfinnelse. Foretrukne salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er salter med arginin og agmatin. Også innbefattet er farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
NSAIDene ifølge foreliggende oppfinnelse derivatisert med den FhS-frigivendegruppe 4-hydroksytiobenzamid (referert hertil som TBZ). TBZ-derivatene utvistegjennomgående bedre total antiinflammatorisk aktivitet og reduserte bivirkninger sammenlignet med 5-p-hydroksyfenyl-l,2-ditiol-3-tion (ADT-OH)-derivatene. Overraskende dannet TBZ-derivatene signifikant mer H2S enn ADT-OH-derivatene, hvilket kanbidra til både økningen i antiinflammatorisk aktivitet og de reduserte bivirkninger.
Enn videre bibeholdt TBZ-derivatene evnen til å inhibere COX-l/COX-2 mergjennomgående enn ADT-OH-derivatene. Faktisk utviste mange TBZ-derivater en økning iCOX-l-inhibering eller COX-2-inhibering eller begge. Enn videre var forbindelse XX(naproxen-TBZ-derivat) signifikant bedre ved inhibering av tromboksan B2-syntesen ennADT-OH-ekvivalenten, forbindelse V (naproxen-ADT-OH), og forbindelse XIX(indomethacin-TBZ-derivat) var signifikant bedre ved inhibering av tromboksan B2syntese enn ADT-OH-ekvivalenten, forbindelse IV (indomethacin-ADT-OH-derivat).Forbedret tromboksan B2-inhibering kan bidra til den kardiovaskulære sikkerhet avforeliggende derivater.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles som vist i de etterfølgende reaksjonsskjema:
Reaksjonsskjema 1 (sammenligning)
Reaksjonsskjema 1 er vist nedenfor under anvendelse som et eksempel av syntesen av 4-(5-tiokso-5/7-l,2-ditiol-3-yl)fenyl-2-(2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl)acetat(forbindelse II)
COOH s
s 2
O NH
Cl
Cl
DCC / HOBt
Cl
Cl
Et NSAID med en fri karboksylgruppe (eller et karboksysubstituert NSAID), for eksempel diclofenac (1), løses først i dimetylformamid, og hydroksybenzotriazol (HOBt) og 1,3-disykloheksylkarbodiimid (DCC) tilsettes. Til denne blandingen tilsettes enhydrogensulfid-frigivende gruppe slik som 5-p-hydroksyfenyl-l,2-ditiol-3-tion (ADT-OH)(2) under betingelser som er egnet for dannelse av forbindelser ifølge oppfinnelsen slik som 4-(5-tiokso-5/7-l,2-ditiol-3-yl)fenyl-2-(2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl)acetat (3). Detskal forstås at andre hydrogensulfid-frigivende grupper kan anvendes i dette reaksjonsskjema slik som 4-hydroksyfenylisotiocyanat (heretter referert til som HPI).
Reaksjonsskjema 2
Reaksjonsskjema 2 er vist nedenfor ved anvendelse som et eksempel av syntesen av [2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl]eddiksyre-4-tiokarbamoylfenylester(forbindelse XVII). I dette reaksjonsskjema anvendes Lawessons reagens for å tilsette en svovelgruppe til den hydrogensulfid-frigivende gruppe etter at den er kovalent bundet tilNSAIDet.
COOH h2n
OH
NH
NH
Cl
.Cl
NH
DCC / HOBt
Cl
.Cl
Lawesson reagent/ 4nhydrous benzene
.0.
NH
CL ^Cl
NH
Et NSAID som har en fri karboksylgruppe, for eksempel diclofenac (1), løses først i dimetylformamid, og hydroksybenzotriazol (HOBt) og 1,3-disykloheksylkarbodiimid(DCC) tilsettes. Til denne blanding tilsettes en hydrogensulfid-frigivende forløper4-hydroksybenzamid under betingelser egnet til å danne en forløper (f.eks. 4-karbamoylfenyl-2-(2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl)acetat (2)) for forbindelsen ifølge foreliggendeoppfinnelse, hvilken forløper mangler et svovel. En egnet forbindelse som kan tilsette en svovelgruppe slik som et Lawesson-reagens, tilsettes for å danne en forbindelse ifølgeoppfinnelsen (f.eks. [2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl]eddiksyre-4-tiokarbamoylfenylester(3)).
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens eller bærer, i særdeleshet én for anvendelse ved behandling av en inflammatorisk tilstand i GI-trakten.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være anvendbare for behandling av inflammasjon i et individ, og for behandling av andre inflammasjonsassosierte sykdommer slik som et analgetisk middel ved behandling av smerte og hodepiner, eller som et antipyretisk middel for behandling av feber. For eksempel vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen være anvendbare for å behandle artritt, innbefattet reumatoid artritt, spondyloartopatier, giktartritt, osteoartritt, systemisk lupus erythematosus og barneartritt. Slike forbindelser ifølge oppfinnelsen vil være anvendbare ved behandling av astma, bronkitt, menstruelle kramper, tendinitt, bursitt, hudrelaterte tilstander slik som psoriasis, eksem, brannsår og dermatitt, og for postoperativ inflammasjon innbefattende fra oftalmisk kirurgi slik som kataraktkirurgi og refraktiv kirurgi. Forbindelser ifølge oppfinnelsen vil også være anvendbare for å behandle gastrointestinale tilstander slik som
inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, gastritt, irritabel tarmsyndrom og ulcerøs kolitt, og for forhindring eller behandling av kreft, slik som kolorektal kreft. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil være anvendbare ved behandling av inflammasjon i slike sykdommer som vaskulære sykdommer, migrenehodepiner, periarteritis nodosa, tyreoiditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, sclerodom, reumatisk feber, type I diabetes, nevromuskulær leddsykdom innbefattet myasthenia gravis, hvit materiesykdom innbefattende multippel sklerose, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositt, gingivitt, nefritt, hypersensitivitet, oppsvelling som forekommer etter skade, myokardiskemi og lignende. Forbindelsene vil også være anvendbare ved behandling av oftalmiske sykdommer slik som retinitt, retinopatier, uveitt, okular fotofobi og akutt skade på øyevev. Forbindelsene vil også være anvendbare ved behandling av pulmonal inflammasjon, slik som den som er assosiert med virusinfeksjoner og cystisk fibrose. Forbindelsene vil også være anvendbare for behandling av visse sentralnervesystemsykdommer slik som kortikal demens innbefattende Alzheimers sykdom. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er anvendbare som antiinflammatoriske midler, slik som for behandling av artritt, med den ytterligere fordel at de har signifikant mindre skadelige bivirkninger. Disse forbindelser vil også være anvendbare ved behandling av allergisk rhinitt, respiratorisk distress-syndrom, endotoksinsjokksyndrom, aterosklerose ogsentralnervesystemskade som er et resultat av slag, iskemi og traume. Forbindelsene vil også være anvendbare ved behandling av smerte, postoperativ smerte, tannpine, muskelsmerte og smerte som er et resultat av kreft. Foruten å være anvendbare for human behandling er disse forbindelser også anvendbare for behandling av pattedyr, innbefattende hester, hunder, katter, rotter, mus, sauer, griser, etc..
Avhengig av den spesifikke tilstand eller sykdomstilstand som skal behandles, kan individer administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved enhver egnet terapeutisk effektiv og sikker dose som lett kan bestemmes på fagområdet. Disse forbindelser administreres mest fordelaktig i doser varierende fra ca. 1 til ca. 2 000 mg pr. dag, i enkelte eller oppdelte doser, selv om variasjoner nødvendigvis vil oppstå avhengig av vekten og tilstanden til det individ som behandles og den bestemte administreringsrute som velges. Det skal forstås at dosene vil bli påvirket av det bestemte NSAID som anvendes for å danne forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Et dosenivå som imidlertid er innen området på 0,1 til 100 mg/kg, fortrinnsvis mellom 5 og 90 mg/kg, og mer foretrukket mellom 5 og 50 mg/kg, er mest ønskelig. Variasjoner kan ikke desto mindre oppstå avhengig av vekten og tilstanden til de personer som behandles, og deres individuelle responser på angitte medikament, så vel som av typen av farmasøytisk formulering som velges og tidsperioden og intervallet under hvilket slik administrering utføres. I enkelte tilfeller kan dosenivåer som er under den nedre grense av det ovenfor angitte område, være riktigere, mens i andre tilfeller kan ytterligere større doser
anvendes uten å forårsake noen skadelige bivirkninger forutsatt at slike store doser først oppdeles i flere små doser for administrering i løpet av dagen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i form av enhver farmasøytisk formulering hvis art vil avhenge av administreringsruten. Disse farmasøytiske sammensetningene kan fremstilles ved konvensjonelle metoder under anvendelse av forenlige, farmasøytisk akseptable ekspienser eller bærere. Eksempler på slike preparater innbefatter kapsler, tabletter, transdermale plastre, pastiller, piller, spray, siruper, pulvere, granulater, geler, eliksirer, stikkpiller og lignende, for fremstilling av ekstemporerte løsninger, injiserbare preparater, rektale, nasale, okulare, vaginale, etc. En foretrukket administreringsrute er oral og rektal rute.
For oral administrering kan tabletter inneholdende forskjellige ekspienser slik som mikrokrystallinsk cellulose, natriumsitrat, kalsiumkarbonat, dikalsiumfosfat og glysin, anvendes sammen med forskjellige oppbrytende midler slik som stivelse (fortrinnsvis mais-, potet- eller tapiokastivelse), alginsyre og visse komplekse silikater, sammen medgranuleringsbindemidler slik som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasie. I tillegg kan smøremidler slik som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum anvendes for tabletteringsformål. Faste sammensetninger av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i gelatinkapsler; og foretrukne materialer i denne forbindelse innbefatter også laktose eller melkesukker, så vel som høymolekylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner og/eller eliksirer ønskes for oral administrering, kan den aktive bestanddel kombineres med søtningsmidler eller smaksgivende midler, fargestoffer hvis slike ønskes, emulgerings- og/eller suspenderingsmidler, sammen med slike fortynningsmidler somvann, etanol, propylenglykol, glyserol og forskjellige kombinasjoner derav.
Doseringsformen kan være utformet for umiddelbar frigivelse, regulert frigivelse, forlenget frigivelse, forsinket frigivelse eller målrettet, forsinket frigivelse. Definisjonene av disse uttrykk er velkjente innen faget. Enn videre kan doseringsformens frigivelsesprofil bevirkes av en polymer blandingssammensetning, en belagt matrikssammensetning, en multipartikulær sammensetning, en belagt multipartikulær sammensetning, en ioneutvekslingsharpiksbasert sammensetning, en osmosebasert sammensetning eller en bionedbrytbar polymer sammensetning. Uten å være bundet til teori, er det antatt at frigivelsen kan bevirkes via fordelaktig diffusjon, oppløsning, erosjon, ioneutbytning, osmose eller kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan en løsning av en aktiv forbindelse i enten sesam- eller peanøttolje eller i vandig propylenglykol anvendes. De vandige løsninger skalhensiktsmessig bufres (fortrinnsvis en pH større enn 8) om nødvendig, og væskefortynningsmidlet gjøres først isotonisk. De vandige løsninger er egnet for intravenøse injeksjonsformål. Fremstilling av alle disse løsninger under sterile betingelser utføres greit ved standard farmasøytiske teknikker velkjente av fagmannen.
De etterfølgende eksempler beskriver oppfinnelsen ytterligere og gjør fagmannen i stand til å utøve forbindelsen. Det skal imidlertid forstås at disse utførelsesformer er gitt med det formål å illustrere oppfinnelsen og skal ikke anses som å begrense oppfinnelsens ramme som definert av kravene.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 illustrerer den gastriske skadebedømmelse målt i rotter behandlet med bærer, diclofenac, og to diclofenacderivater, forbindelse II (sammenligning) og forbindelse XVII (ifølge foreliggende oppfinnelse).
Figur 2 illustrerer mengden av gastrisk prostaglandin Ez (PGE?) produsert i rotter behandlet med bærer, diclofenac, forbindelse II og forbindelse XVII.
Figur 3 illustrerer den gastriske skadebedømmelse målt i rotter behandlet med bærer, naproxen, og to naproxenderivater, forbindelse V (sammenligning) og forbindelse XX (ifølge foreliggende oppfinnelse).
Figur 4 illustrerer mengden av tromboksan B2-syntese i blodet til rottene i figur3.
Figur 5 illustrerer den totale lengde av tynntarmsårdannelse i rotter behandlet med bærer, diclofenac og forbindelse II.
Figur 6 illustrerer prosenten hematokrit i rotter før og etter behandling med bærer, diclofenac og forbindelse II.
Figur 7 illustrerer mengden av eksudat PGE? produsert i den subkutane pungen til rotter under anvendelse av rotteluftpungutprøvningen ved behandling med bærer, diclofenac, forbindelse II og forbindelse XVII.
Figur 8 illustrerer mengden av helblodtromboksan B? (TXB?) hos rottene i figur 7.
Figur 9 illustrerer inhibering av potevolumøkning hos rotter behandlet med bærer, diclofenac og forbindelse II.
Figur 10 illustrerer inhibering av potevolumøkning hos rotter behandlet med bærer, diclofenac og forbindelse XVII.
Figur 11 illustrerer mengden av eksudat PGE? produsert i den subkutane pungen til rotter under anvendelse av rottepungutprøvningen ved behandling med bærer, naproxen, forbindelse V og forbindelse XX.
Figur 12 illustrerer tromboksansyntese (ng/ml) av humant blod (/n v/tro) som en funksjon av konsentrasjon av indomethacin, forbindelse IV (sammenligning) og forbindelse XIX.
Figur 13 illustrerer overflatearealet, i mm2, av gastriske sår hos rotten etter daglig behandling i én uke med bærer, diclofenac, forbindelse XVII, naproxen og forbindelse XX.
Figur 14 illustrerer økningen i systolisk blodtrykk (mm Hg) hos rotter behandlet med bærer, diclofenac, forbindelse II, naproxen og forbindelse XX.
Figur 15 illustrerer plasmahydrogensulfidkonsentrasjonen når rotter ble behandlet med 50 pmol/kg p.o. av forbindelse II.
Figur 16 illustrerer mengden av hydrogensulfid dannet fra forbindelse II og forbindelse XVII når det var inkubert i buffer og i leverhomogenat.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Fremstilling av forbindelser
Tynnsjiktskromatografi ble utført på Macherey-Nagel-silikagel 50 plater medfluorescentindikator, og platene ble visualisert med UV-lys (254 nm). Kieselgel 60 ble anvendtfor kolonnekromatografi. Alle syntesereagenser ble levert fra Aldrich-Sigma Chemical Companyog ble anvendt uten rensing. Løsemidler var av analytisk reagenskvalitet eller høyere renhet og ble anvendt som levert. En Buchi R-114-rotavapor ble anvendt for fjerning av løsemidlene ivakuum. Strukturene ble bekreftet spektroskopisk ved proton ^-NMR og 13C-NMR. Spektreble nedtegnet på et Varian Mercury Plus 400-instrument. Kjemiske skift ble referert tilMe4Si som indre standard. Massespektre av de syntetiserte produkter ble utført ved Applied Biosystem API 2000 massespektrometri. Smeltepunkter ble bestemt på Buchi B540-instrument. Renheten av sluttforbindelsen ble bestemt ved RP-HPLC. Kolonnen bleforbundet til en Rheodyne modell 7725-injektor, et Waters 600 HPLC-system, et Waters486 harmonisk absorbansdetektorsett til 215 eller 235 nm og en Waters 746-skriver. Desyntetiserte forbindelser ga tilfredsstillende elementæranalyse; hvor analysene er indikert bare ved symboler av elementene, er resultatene innen ± 0,4% av teoretiske verdier.
Sammenliqninqseksempel 1
Syntese av r2-(2,6-diklorfenvlamino)fenvl1eddiksvre-4-(5-tiokso-5H-ri,21ditiol-3-vl)fenvlester (forbindelse II)
COOH s
O NH
S
Cl
Cl
s-s'
DCC / HOBt
Cl
Cl
Reaksjonsskjema 1
Syntese av 5-p-hvdroksvfenvl-l,2-ditiol-3-tion (2: ADT-OH)
Sulphur / DMF
S
h3co
2 (ADT-OH)
Anetol (31 g, 0,21 mol) og svovel (44,8 g, 1,40 mol) ble oppvarmet i 250 ml N,Ndimetylformamid i 8 timer, og etter fjerning av løsemidlet var residuet praktisk talt fullstendig løselig i toluen. Et forsøk på å ekstrahere toluenvæskene med 2 N vandig natriumhydroksid ga en oransje, fast utfelling (8,5 g; smp. over 300 °C). Dette produkt ble løst i kokende vann, og etter tilsetning av saltsyre ga det 2 som en oransje utfelling (6,2 g, utbytte 13%), smp. 188-189 °C.
NMR (DMSO-de) 6 6,86 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 10,51 (s, -OH);MS (ESI), m/z 225 (M ).
Syntese av r2-(2,6-diklorfenvlamino)fenvl1eddiksvre-4-(5-tiokso-5/7-ri,21ditiol-3vDfenviester (3)
Til en løsning av 1 (diclofenac, 890 mg, 3,0 mmol) i 50 ml N,N-dimetylformamidble hydroksybenzotriazol (445 mg, 3,3 mmol) og DCC (680 mg, 3,3 mmol) tilsatt under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5-p-hydroksyfenyl-l,2ditiol-3-tion (2; 678 mg, 3 mmol), og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og 3 timerved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk, og det således erholdte, oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket på vannfritt MgSCk, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt 3 ble fylt på en silikagel åpen kolonne og eluert med CI-hCb/MeOH (9/1) fromhvilken [2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl]eddiksyre-4-(5-tiokso-5/7-[l,2]ditiol-3-yl)fenylester (3) ble erholdt (1,1 g, 74% utbytte).
NMR (DMSO-de): 6 4,12 (s, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,19 (d, 1H),7,22 (t, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,97 (d, 2H);
13C NMR (DMSO-de): 6 37,4, 116,1, 121,0, 122,3, 123,5, 123,7, 127,0, 128,7, 129,3,129,8, 132,0, 132,2, 136,4, 137,7, 143,8, 154,2, 170,3, 173,3, 213,2;
MS (EI), m/e 504 (M+); smp.: 83-86°C.
Eksempel 2
Syntese av r2-(2,6-diklorfenvlamino)fenvl1eddiksvre-4-tiokarbamovlfenvlester(forbindelse XVII)
ci
,ci
DCC / HOBt
Cl
•Cl
Lawesson reagent/ ^nhydrous benzene
■C<
.S
Cl
.Cl
Reakslonssklema 2
Syntese av 4-karbamovlfenvl-2-r2-(2,6-diklorfenvlamino)fenvl1acetat (5)
Til en løsning av 1 (diclofenac, 890 mg, 3,0 mmol) i 50 ml N,N-dimetylformamidble det tilsatt hydroksybenzotriazol (445 mg, 3,3 mmol) og DCC (680 mg, 3,3 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-hydroksybenzamid (4, 616 mg, 4,5 mmol) og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og 3 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk, og det således erholdte, oljeaktige residuum ble løst i kloroform, det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt MgSCk, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt 5 ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med ChhCb/MeOH (9/1), fra hvilken 4-karbamoylfenyl-2-(2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl)acetat (5) ble erholdt (212mg, 17% utbytte).
Syntese av r2-(2,6-diklorfenvlamino)fenvl1eddiksvre-4-tiokarbamovlfenvlester (6)4-karbamoylfenyl-2-(2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl)acetat (5, 480 mg, 1,14 mmol)og Lawessons reagens (460 mg, 1,14 mmol) ble løst i 20 ml vannfri benzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 50 °C og omrørt i 6 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, det urene residuum ble renset ved silikagelkolonne (diklormetan/metylalkohol 9,5/0,5) under dannelse av den rene forbindelse 6 (446 mg, 91% utbytte).
NMR (CDCIs): 6 4,07 (s, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,97 (d, 2H);
13C NMR (DMSO-de): 6 38,8, 118,8, 121,8, 122,6, 123,7, 124,4, 128,7, 129,1, 129,6,
131,2, 137,2, 137,8, 142,9, 153,5, 170,5, 193,2, 201,7;
MS (EI), m/e 431 (M+);
smp.: 170-172°C.
Sammenligningseksempel 3
Syntese av r2-(2-klor-6-fluorfenvlamino)fenvl1eddiksvre-4-(5-tiokso-5H-ri,21ditiol-3-vl)fenvlester (forbindelse III)
h3c
H3C
COOH
-s
OH
//
s
NH
NH
S
ci
F
Cl
DCC / HOBt
Reaksjonsskjema 1
Syntese av 4-(5-tiokso-5/7-l,2-ditiol-3-vl)fenvl-2-(2-(2-klor-6-fluorfenvlamino)-5-metvlfenvDacetat (3)
Til en løsning av 1 (lumiracoxib, 600 mg, 2,03 mmol) i 40 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (301 mg, 2,23 mmol) og DCC (459 mg, 2,23 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5-p-hydroksyfenyl-l,2-ditiol-3-tion (2; 504 mg, 2,23 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved 0 °C ogi 3 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt MgSCk, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt 3 ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med CH2CI2 fra hvilken 4-(5-tiokso-5/7-l,2-ditiol-3-yl)fenyl-2-(2-(2-klor-6-fluorfenylamino)-5metylfenyl)acetat (3) ble erholdt (299 mg, 37% utbytte).
NMR (DMSO): 6 2,32 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,66 (d, 2H);
13C NMR (DMSO): 6 20,8, 38,7, 115,2, 119,2, 122,5, 123,2, 124,0, 126,1, 127,2, 129,3, 130,3, 131,7, 132,2, 133,6, 136,4, 140,3, 153,7, 154,4, 156,8, 170,3, 171,6, 215,7;
MS (EI), m/e 503 (M+); smp.: 131-133°C.
Eksempel 4
Syntese av 4-tiokarbamovlfenvl-2-(2-(2-klor-6-fluorfenvlamino)-5-metvlfenvl)acetat
(forbindelse XVIII)
COOH
O NH
Cl
DCC / HOBt
Cl
Lawesson reagent/ Anhydrous benzene
O NH
,S
NH2
Cl
Reaksjonsskjema 2 Syntese av 4-karbamovlfenvl-2-(2-(2-klor-6-fluorfenvlamino)-5-metvlfenvl)acetat (5)
Til en løsning av 1 (lumiracoxib, 223 mg, 0,75 mmol) i 15 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (111 mg, 0,825 mmol) og DCC (170 mg, 0,825 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-hydroksybenzamid (4, 154 mg, 1,125 mmol), og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og i 3 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i kloroform, det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt MgSCk, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt 5 ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med CHzClz/MeOH (9/1) under dannelse av 4-karbamoylfenyl-2-(2-(2-klor-6-fluorfenylamino)5-metylfenyl)acetat (5) (111 mg, 35% utbytte).
Syntese av 4-tiokarbamovlfenvl-2-(2-(2-klor-6-fluorfenvlamino)-5-metvlfenvl)acetat (6)4-karbamoylfenyl-2-(2-(2-klor-6-fluorfenylamino)-5-metylfenyl)acetat, 5 (110 mg,0,27 mmol) og Lawessons reagens (109 mg, 0,27 mmol) ble løst i 15 ml vannfri benzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C og omrørt i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, det urene residuum ble renset på silikagelkolonne (diklormetan/metylalkohol 9,5:0,5) under dannelse av den rene forbindelse 6 (59 mg, 51% utbytte).
NMR (CDCIs): 6 2,32 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,62 (s, NH), 7,84 (d, 2H);
13C NMR (DMSO-de): 6 20,8, 30,7, 115,1, 119,2, 122,0, 122,3, 124,1, 124,9, 126,1,128,2, 129,2, 132,3, 134,8, 138,6, 140,9, 153,7, 154,6, 156,2, 170,4, 201,7;
MS (EI), m/e 429 (M+);
smp.: 120-122 °C.
Sammenligningseksempel 5
Syntese av 4-(5-tiokso-5H-l,2-ditiol-3-vl)fenvl-2-acetoksvbenzoat (forbindelse I)
,s
OH
s-s
s_
DCC / HOBt
^CH3 1
ch3
Reakslonssklema 1
Syntese av 4-(5-tiokso-5/7-l,2-ditiol-3-vl)fenvl-2-acetoksvbenzoat (3)
Til en løsning av 1 (acetylsalisylsyre, 416 mg, 2,31 mmol) i 40 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (343 mg, 2,54 mmol) og DCC (523 mg, 2,54 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5-phydroksyfenyl-l,2-ditiol-3-tion (2; 574 mg, 2,54 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved0 °C og 3 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt MgSCk, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med etyleter/petroleumseter (1/1) under dannelse av 4-(5-tiokso-5/7-l,2-ditiol-3-yl)fenyl-2-acetoksybenzoat (3) (354 mg, 40% utbytte).
NMR (DMSO-de): 6 2,32 (s, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,41 (t, 1H),7,67 (t, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,21 (d, 1H);
13C NMR (DMSO-de): 6 21,3, 122,1, 123,4, 124,4, 126,6, 128,6, 129,7, 132,4, 135,4,136,4, 151,6, 153,7, 162,6, 169,8, 171,9, 215,7;
MS (EI), m/e 389 (M+); smp.: 120-122°C.
Eksempel 6
Syntese av 2-acetoksvbenzosvre-4-tiokarbamovl-fenvlester (forbindelse XVI)
■OH
HO
NH2
DCC / HOBt
ch3 1
ch3
Lawesson reagent/ Anhydrous benzene
NH2
ch3
Reaksjonsskjema 2 Syntese av 4-karbamovlfenvl-2-acetoksvbenzoat (5)
Til en løsning av 1 (acetylsalisylsyre, 500 mg, 2,77 mmol) i 15 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (412 mg, 3,05 mmol) og DCC (628 mg, 3,05 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-hydroksybenzamid (4, 418 mg, 3,05 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved 0 °C og i3 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i kloroform, det organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt MgSCk, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt 5 ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med CHzClz/MeOH (9/1) under dannelse av 4-karbamoylfenyl-2-acetoksybenzoat (5) (410 mg,47% utbytte).
Syntese av 4-tiokarbamovlfenvl-2-(2-(2-klor-6-fluorfenvlamino)-5-metvlfenvl)acetat (6)4-karbamoylfenyl-2-acetoksybenzoat, 5 (410 mg, 1,37 mmol) og Lawessonsreagens (554 mg, 1,37 mmol) ble løst i 35 ml vannfri benzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C og omrørt i 3 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, det urene residuum ble renset med silikagelkolonne (diklormetan/metylalkohol 9,5:0,5) under dannelse av 470 mg uren forbindelse 6. Den erholdte forbindelse ble renset ved preparativ RP-HPLC utført med to løsemiddelsystemer: A: 100% acetonitril i 0,1% TFA,B: 100% HzO i 0,1% TFA (lineær gradient fra 10% A til 60% A i løpet av 35 minutter, UVpåvisning ved 254 nm, strømningshastighet 30 ml/min) under dannelse av den rene forbindelse 6 (324 mg, 71% utbytte).
NMR (CDCIs): 6 2,30 (s, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,2 (d, 1H);
13C NMR (DMSO-de): 6 21,2, 121,9, 122,4, 124,3, 126,4, 128,7, 132,4, 135,1, 137,3,151,5, 153,7, 162,7, 169,8, 201,8.
MS (EI), m/e 316 (M+);
smp.: 154-156 °C.
Sammenligningseksempel 7
Syntese av Fl-(4-klorbenzovl)-5-rnetoksv-2-metvl-lH-indol-3-vl1eddiksvre-4-(5-tiokso
5H-ri,21ditiol-3-vl)fenvlester (forbindelse IV)
o
h3co
OH
h3co.
o
CH.
OH
o ch3
o
DCC / HOBt
o
Cl
Cl
Reakslonssklema 1
Syntese av 4-r4-(5-tiokso-5/7-l,2-ditiol-3-vl)1fenvl-2-Il-(4-klorbenzovl)-5-metoksv-2metvlindol-3-vllacetat (3)
Til en løsning av 1 (indomethacin, 720 mg, 2,01 mmol) i 30 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (301 mg, 2,21 mmol) og DCC (456 mg, 2,21 mmol) under omrøring ved 0 °C i løpet av 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5-phydroksyfenyl-l,2-ditiol-3-tion (2; 500 mg, 2,21 mmol), og blandingen ble omrørt i 1time ved 0 °C og 2 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, med 5% NaHCOs, med 10% sitronsyre og deretter tørket på vannfritt MgSCk, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med diklormetan/metylalkohol (98/2) under dannelse av 4-[4-(5-tiokso-5/7-l,2-ditiol-3-yl)]fenyl-2-[l-(4klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metylindol-3-yl]acetat (3) (257 mg, 23% utbytte).
NMR (CDCIs): 6 2,47 (s, 3H), 3,84 (s, 3H, OCHs), 3,93 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,37 (s,lH) 7,48 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,67 (d, 2H); 13C NMR (DMSO-de): 6 13,6, 30,8, 56,0, 101,5, 111,6, 111,9, 115,3, 122,9, 128,4,129,4, 129,6, 130,6, 131,1, 131,4, 133,9, 136,3, 136,6, 139,7, 153,8, 156,4, 167,5, 168,9, 170,4, 215,7;
MS (EI), m/e 567 (M+); smp.: 90-92 °C.
Eksempel 8
Syntese av Fl-(4-klorbenzovl)-5-metoksv-2-metvl-lH-indol-3-vl1eddiksvre-4-tiokarbamovlfenvlester (forbindelse XIX)
OH j\ o i_i HO—X H3CO.
' ' nh2
h3co,
NH.
CH:
CH.
DCC / HOBt
Cl
Cl
Lawesson reagent/ Anhydrous benzene
HoCO.
NH.
CH.
Cl
Reakslonssklema 2
Syntese av 4-karbamovlfenvl-2-rl-(4-klorbenzovl)-5-metoksv-2-metvlindol-3-vl1acetat(5)
Til en løsning av 1 (indomethacin, 3 g, 8,38 mmol) i 60 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (1,25 g, 9,22 mmol) og DCC (1,9 g, 9,22 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-hydroksybenzamid(4, 1,72 g, 12,6 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved 0 °C og 2 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, med 5% NaHCOs, med 10% sitronsyre og ble deretter tørket på vannfritt MgSCk, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt 5 ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med CI-hCb/MeOH (9,5/0,5) under dannelse av 4karbamoylfenyl-2-[l-(4-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metylindol-3-yl]acetat (5) (479 mg,12% utbytte).
Syntese av 4-tiokarbamovlfenvl-2-rl-(4-klorbenzovl)-5-metoksv-2-metvlindol-3-vl1acetat(6)
4-karbamoylfenyl-2-[l-(4-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metylindol-3-yl]acetat, 5(340 mg, 0,71 mmol) og Lawessons reagens (287 mg, 0,71 mmol) ble løst i 15 ml vannfritt benzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C og omrørt i 4 timer.
Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, det urene residuum ble renset med silikagelkolonne (diklormetan/metylalkohol 9,5:0,5) under dannelse av 178 mg av uren forbindelse 6. Den erholdte forbindelse ble renset ved preparativ RP-HPLC utført med toløsemiddelsystemer: A: 100% acetonitril i 0,1% TFA, B: 100% H2O i 0,1% TFA (lineær gradient fra 10% A to 80% A i løpet av 30 minutter, UV-påvisning ved 254 nm,strømningshastighet 30 ml/min) under dannelse av ren forbindelse 6 (56 mg, 16% utbytte).
NMR (CDCIs): 6 2,45 (s, 3H), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,88 (d, 2H);
13C NMR (DMSO-de): 6 13,6, 30,8, 56,0, 101,5, 111,9, 112,0, 115,3, 121,7, 128,6,129,4, 130,8, 131,2, 131,4, 134,0, 136,8, 137,1, 139,7, 156,2, 157,9, 167,6, 169,8, 201,8;
MS (EI), m/e 493 (M+);
smp.: 224-226 °C.
Sammenligningseksempel 9
Syntese av 2-(6-metoksvnaftalen-2-vl)-DroDionsvre-4-(5-tiokso-5H-ri,21ditiol-3-vl)fenvlester (forbindelse V)
s
.OH
OH
S
DCC / HOBt
> 3
O
Reakslonssklema 1
Syntese av 4-(5-tiokso-5/7-l,2-ditiol-3-vl)fenvl-2-(2-metoksvnaftalen-6-vl)DroDanoat (3)
Til en løsning av 1 (naproxen, 595 mg, 2,58 mmol) i 20 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (388 mg, 2,87 mmol) og DCC (593 mg, 2,87 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 5-p-hydroksyfenyl-l,2-ditiol-3-tion (2; 650 mg, 2,87 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved 0 °C ogi 2 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, med 5% NaHCOs, med 10% sitronsyre og ble deretter tørket på vannfritt MgSCk, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med diklormetan under dannelse av 4-(5tiokso-5/7-l,2-ditiol-3-yl)fenyl-2-(2-metoksynaftalen-6-yl)propanoat (3) (406 mg, 36%utbytte).
NMR (DMSO-de): 6 1,59 (d, 3H), 3,86 (s, 3H, OCHs), 4,24 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,22(d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,77 (s,lH) 7,85 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,91 (d, 2H);
13C NMR (DMSO-de): 6 19,1, 45,2, 55,9, 106,5, 119,6, 123,5, 126,6, 126,9, 128,0,129,2, 129,4, 129,5, 129,6, 129,9, 134,2, 135,6, 136,5, 154,2, 158,1, 173,2, 216,2; MS (EI), m/e 439 (M+);
smp.: 111-113 °C.
Eksempel 10
Syntese av 2-(6-metoksvnaftalen-2-vl)propionsvre-4-tiokarbamovl-fenvlester (forbindelse
o
^^nh2
s
XX
h3co.
•OH HO-^
4 ,
DCC / HOBt
Lawesson reagent/ Anhydrous benzene
Reakslonssklema 2
Syntese av 4-karbamovlfenvl-2-(2-metoksvnaftalen-6-vl)propanoat (5)
Til en løsning av 1 (naproxen, 4 g, 17,4 mmol) i 80 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (2,59 g, 19,14 mmol) og DCC (2,59 g, 19,14 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-hydroksybenzamid(4, 3,58 g, 26,1 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved 0 °C og i 2 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, med 5% NaHCOs, med 10% sitronsyre og ble deretter tørket på vannfritt MgSO4, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt 5 ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med CHzCb/MeOH (9,5/0,5) under dannelse av 4karbamoylfenyl-2-(2-metoksynaftalen-6-yl)propanoat (5) (1,91 g, 32% utbytte).
Syntese av 4-tiokarbamovlfenvl-2-(2-metoksvnaftalen-6-vl)propanoat (6)4-karbamoylfenyl-2-(2-metoksynaftalen-6-yl)propanoat, 5 (1,80 g, 4,34 mmol) og
Lawessons reagens (1,75 g, 4,34 mmol) ble løst i 130 ml vannfri benzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C og ble omrørt i 4 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, det urene residuum ble renset med silikagelkolonne (diklormetan/metylalkohol 9,75:0,25) under dannelse av 2,9 g uren forbindelse 6. Den erholdte
forbindelse ble renset med en åpen silikagelkolonne og eluert med CFhCb/MeOH (9,5/0,5)) under dannelse av den rene forbindelse 6 (970 mg, 61% utbytte).
NMR (DMSO-de): 6 1,59 (d, 3H), 3,86 (s, 3H, OCHs), 4,24 (dd, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,18(d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,84 (s,lH) 7,85 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 9,47 og 9,84 (s, 2H, NH2);
13C NMR (DMSO-de): 6 19,1, 45,2, 55,9, 106,5, 119,6, 121,6, 126,6, 126,9, 128,0,129,4, 129,9, 134,2, 135,6, 137,8, 153,4, 158,1, 173,3, 199,7;
MS (EI), m/e 366 (M+);
smp.: 196-198 °C.
Eksempel 11
Syntese av 4-tiokarbamovlfenvl-2-(4-isobutvlfenvl)propanoat (forbindelse XXIX)
kXj.
Lawesson reagent/
I Anhydrous benzene
DCC/HOBt
Til en løsning av 1 (ibuprofen, 3,87 g, 18,8 mmol) i 80 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (2,8 g, 20,7 mmol) og DCC (4,27 g, 20,7 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-hydroksybenzamid (2,3,9 g, 28 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved 0 °C og i 2 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, med 5% NaHCOs, 10% sitronsyre og ble deretter tørket på vannfritt MgSO4, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt 3 ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med CI-hCb/MeOH (9,5/0,5) under dannelse av 4-karbamoylfenyl-2-(4-isobutylfenyl)propanoat (3) (2,48 g, 40% utbytte).
Syntese av 4-tiokarbamovlfenvl-2-(4-isobutvlfenvl)propanoat (4)4-karbamoylfenyl-2-(4-isobutylfenyl)propanoat, 3 (2,48 g, 7,62 mmol) ogLawessons reagens (3,1 g, 7,62 mmol) ble løst i 130 ml vannfri benzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C og omrørt i 4 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Den erholdte forbindelse ble renset ved åpen silikagelkolonne og eluert
med CFhCh/MeOH (9,5/0,5) under dannelse av den rene forbindelse 4 (1,45 g, 55% utbytte).
NMR (DMSO-de): 6 0,84 (d, 6H), 1,48 (d, 3H), 1,79-1,82 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 4,05(dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,28 (d,2H) 7,88 (d, 2H), 9,49 og 9,87(s, 2H, NH2); 13C NMR (DMSO-de): 6 19,2, 22,9, 30,3, 44,9, 121,6, 127,9, 129,5, 130,0, 137,8, 138,0,140,8, 153,3, 173,3, 199,6;
MS (EI), m/e 341 (M+);
smp.: 121-123 °C.
Eksempel 12
Syntese av 4-tiokarbamovlfenvl-2-(4-oksofenvl)fenvlpropanoat (forbindelse XXX)
■OH
DCC/HOBt
Lawesson reagent/ Anhydrous benzene
s
Syntese av 4-karbamovlfenvl-2-(4-oksofenvl)fenvlpropanoat (3)
Til en løsning av 1 (ketoprofen, 3 g, 11,8 mmol) i 80 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (1,76 g, 13 mmol) og DCC (2,68 g, 13 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-hydroksybenzamid (2, 2,43 g,17,7 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved 0 °C og 2 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, med 5% NaHCOs, 10% sitronsyre og deretter tørket på vannfritt MgSO4, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt 3 ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med CI-hCb/MeOH (9,5/0,5) under dannelse av 4-karbamoylfenyl-2-(4-oksofenyl)fenylpropanoat (3) (1,84 g, 42% utbytte).
Syntese av 4-tiokarbamovlfenvl-2-(4-oksofenvl)fenvlpropanoat (4)4-karbamoylfenyl-2-(4-oksofenyl)fenylpropanoat (3) (1,84 g, 4,93 mmol) ogLawessons reagens (2 g, 4,93 mmol) ble løst i 100 ml vannfri benzen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C og omrørt i 4 timer. Løsemidlet ble fjernet under
redusert trykk. Den erholdte forbindelse ble renset med en åpen silikagelkolonne og eluert med CFhCb/MeOH (9,5/0,5) under dannelse av ren forbindelse 4 (0,45 g, 23% utbytte).
NMR (DMSO-de): 6 1,53 (d, 3H), 4,25 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,54-7,73 (m, 9H), 7,90(d, 2H), 9,51 og 9,88 (s, 2H, NH2 );
13C NMR (DMSO-de): 6 19,2, 44,9, 121,6, 129,3, 129,5, 129,8, 130,3, 132,6, 133,5,137,6, 137,9, 138,1, 141,2, 153,3, 154,5, 156,1, 163,8, 172,9, 199,6;
MS (EI), m/e 390 (M+);
smp.: 114-116 °C.
Eksempel 13
Syntese av 4-tiokarbamovlfenvl-2-(3-fluor, 4-fenvl)fenvlpropanoat (forbindelse XXXI)
DCC/HOBt
Lawesson reagent/ Anhydrous benzene
S
Syntese av 4-karbamovlfenvl-2-(3-fluor, 4-fenvl)fenvlpropanoat (3)
Til en løsning av 1 (flurbiprofen, 2 g, 8,2 mmol) i 80 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (1,22 g, 9,02 mmol) og DCC (1,86 g, 9,02 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-hydroksybenzamid(2, 1,7 g, 12,2 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved 0 °C og i 2 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, det organiske lag ble vasket med saltvann, 5% NaHCOs, med 10% sitronsyre og ble deretter tørket over vannfritt MgSO4, filtrert og løsemidlet ble fordampet. Det urene produkt 3 ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med ChhCb/MeOH (9,5/0,5) under dannelse av 4-karbamoylfenyl-2-(3-fluor, 4-fenyl)fenylpropanoat (3) (1,09 g, 37% utbytte).
Syntese av 4-tiokarbamovlfenvl-2-(3-fluor, 4-fenvl)fenvlpropanoat (4)
4-karbamoylfenyl-2-(3-fluor, 4-fenyl)fenylpropanoat, 3 (1,09 g, 3 mmol) ogLawessons reagens (1,21 g, 3 mmol) ble løst i 70 ml vannfri benzen. Reaksjons
blandingen ble oppvarmet til 60 °C og omrørt i 4 timer. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Den erholdte forbindelse ble renset med en åpen silikagelkolonne og eluert med CFhCb/MeOH (9,5/0,5) under dannelse av ren forbindelse 4 (0,35 g, 31% utbytte).
NMR (DMSO-de): 6 1,55 (d, 3H), 4,21 (dd, 1H), 7,32-7,55 (m, 8H), 7,90 (d, 2H), 9, 51og 9,88 (s, 2H, NH2);
13C NMR (DMSO-de): 6 19,1, 44,7, 115,9, 116,2, 121,7, 124,8, 128,6, 129,3, 129,4,129,5, 131,7, 135,8, 137,7, 142,6, 153,7, 158,3, 163,5, 173,1, 199,6;
MS (EI), m/e 380 (M+);
smp.: 142-144 °C.
Sammenligningseksempel 14
Syntese av 4-(isotiocvano)fenvl-2-(2-metoksvnaftalen-6-vl)DroDanoat (forbindelse XXV)
.OH
s X — 'S,N'
XS
,OH
DCC / HOBt
Til en løsning av 1 (naproxen, 691 mg, 3 mmol) i 20 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (446 mg, 3,3 mmol) og DCC (619 mg, 3,3 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-hydroksyfenylisotiocyanat (2; 500 mg, 3,3 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved 0 °C og i 2 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, og det utfelte materiale ble fjernet. Løsemidlet ble fordampet, og det urene produkt ble fylt på en åpen silikagelkolonne og ble eluert med diklormetan under dannelse av 4-(isotiocyano)fenyl-2-(2-metoksynaftalen-6-yl)propanoat (3) (230 mg, 21% utbytte).
NMR (DMSO-de): 6 1,57 (d, 3H), 3,86 (s, 3H, OCHs), 4,20 (dd, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,15(d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,78 (d, 1H) 7,80 (s, 1H), 7,83 (d, 1H); 13C NMR (DMSO-de): 6 19,1, 45,2, 55,9, 106,5, 119,6, 123,8, 126,6, 126,9, 128,0,128,3, 129,2, 129,9, 134,2, 134,6, 135,7, 150,2, 158,1, 173,2, 215,1;
smp.: 66-68 °C; MS (EI), m/e 364 (M+).
Sammenligningseksempel 15
Syntese av 4-isotiocvanatofenvl-2-(2-(2,6-diklorfenvlamino)fenvl)acetat (forbindelse
XXII)
o NH
Cl
DCC / HOBt
4-isotiocvanatofenvl-2-(2-(2,6-diklorfenvlamino)fenvl)acetat (3)
Til en løsning av 1 (diclofenac, 1 717 mg, 5,8 mmol) i 60 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (862 mg, 6,38 mmol) og DCC (1 316 mg, 6,38 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-hydroksyfenylisotiocyanat (2; 965 mg, 6,38 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved 0 °C og i 2 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjernet løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, og det utfelte materiale ble fjernet. Løsemidlet ble fordampet, og det urene produkt ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med kloroform/n-heksan 9:1 under dannelse av 4isotiocyanatofenyl-2-(2-(2,6-diklorfenylamino)fenyl)acetat (3) (580 mg, 23% utbytte).
NMR (DMSO-de): 6 4,09 (s, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,14 (bs, 1H,NH), 7,21 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,47-7,54 (m, 3H);
13C NMR (DMSO-de): 6 37,4, 116,1, 121,0, 122,7, 124,0, 127,1, 127,8, 128,3, 128,7,129,8, 132,0, 132,2, 137,7, 144,0, 150,3, 170,5, 215,1;
smp.: 132-134°C; MS (EI), m/e 430 (M+).
Sammenligningseksempel 16
Syntese av 4-isotiocvanatofenvl-2-acetoksvbenzoat (forbindelse XXI)
DCC / HOBt
n'
4-isotiocvanatofenvl-2-acetoksvbenzoat (3)
Til en løsning av 1 (aspirin, 1 200 mg, 6,67 mmol) i 60 ml dimetylformamid ble det tilsatt hydroksybenzotriazol (992 mg, 7,34 mmol) og DCC (1 520 mg, 7,34 mmol) under omrøring ved 0 °C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-hydroksyfenylisotiocyanat (2; 1 109 mg, 7,34 mmol), og denne ble omrørt i 1 time ved 0 °C og i 2 timer ved romtemperatur. Etter filtrering ble filtratet fordampet under redusert trykk for å fjerne løsemidlet. Det således erholdte oljeaktige residuum ble løst i etylacetat, og det
utfelte materiale ble fjernet. Løsemidlet ble fordampet, og det urene produkt ble fylt på en åpen silikagelkolonne og eluert med kloroform/n-heksan 6:4 under dannelse av 4isotiocyanatofenyl-2-acetoksybenzoat (3) (150 mg, 7% utbytte).
NMR (CDCIs): 6 2,31 (s, 3H), 7,17 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,66 (t, 1H, 8,20 (d, 1H);
13C NMR (CDCIs): 6 21,3, 122,2, 123,3, 124,4, 126,6, 127,2, 129,4, 132,4, 135,2, 149,3, 151,5, 163,0, 170,0, 215,1;
smp.: 84-86°C; MS (EI), m/e 272 (M+).
Eksempel 17
Gastrointestinal sikkerhet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse
To diclofenacderivater, forbindelse II (sammenligning) og forbindelse XVII (ifølge foreliggende oppfinnelse), ble evaluert for deres gastrointestinale sikkerhet i rotter. I særdeleshet ble gastrisk skade, gastrisk PGE2-syntese, tynntarmssårdannelse oghematokrit målt.
Wistar hannrotter som veide 175-200 g, ble fastet i 18 timer før oraladministrering av 1% karboksymetylcellulose (bærer; 0,2 ml) alene, eller én av følgende oppløst i denne bærer: diclofenac (20 mg/kg), forbindelse II (32 mg/kg), ADT-OH (12mg/kg), diclofenac pluss ADT-OH, forbindelse XVII (27,3 mg/kg), 4-hydroksytiobenzamid (TBZ) (7,3 mg/kg), den hydrogensulfid-frigivende gruppe på forbindelse XVII,eller diclofenac pluss TBZ. Dosene av forbindelse II og forbindelse XVII var ekvimolare med en 20 mg/kg dose diclofenac. På lignende måte var dosene av ADT-OH og TBZekvimolare med dosene av forbindelse II og forbindelse XVII.
Det ble anvendt 5 rotter i hver gruppe. Tre timer etter administrering av testforbindelsene ble rottene avlivet, og graden av gastrisk blødningsskade ble målt blindt (i mm). En "gastrisk skadebedømmelse" ble dannet ved oppsummering av lengdene av alle lesjoner i en mage. Med referanse først til figur 1 ble ingen gastrisk skade sett i "bæreren", "forbindelse II"- eller "forbindelse XVII"-gruppene. Forbindelse II ogforbindelse XVII fremkalte signifikant mindre gastrisk skade enn diclofenac. Enn videre ble en gastrisk skånende effekt ikke observert hvis NSAID-delen (diclofenac) og den H2Sfrigivende gruppe av forbindelse II og forbindelse XVII (hhv. ADT-OH og TBZ) bleadministrert separat, men til samme tid.
Disse observasjonene ble bekreftet ved etterfølgende, histologisk blindvurdering. Prøver (100-200) av magevev ble skåret ut for måling av prostaglandin E2 (PGE2) syntese, som beskrevet i detalj tidligere (Wallace et al., Cyclooxygenase 1 contributes to inflammatory responses in rats and mice: implications for gastrointestinal toxicity. Gastroenterology 1998; 115: 101-109). Kort angitt, ble prøvene finhakket med saks i 30minutter, deretter anbrakt i 1 ml natriumfosfatbuffer (pH 7,4) og anbrakt i et vannristebad (37 °C) i 20 minutter. Umiddelbart deretter ble prøvene sentrifugert i 1
minutt ved 9000 g, og supernatanten ble umiddelbart fryst ved -80 °C for etterfølgendemåling av PGE2-konsentrasjonen under anvendelse av en spesifikk ELISA (Wallace et al.,1998).
Med henvisning til figur 2 kan det ses at diclofenac (med eller uten ledsagende administrering av ADT-OH eller TBZ), forbindelse II og forbindelse XVII alle redusertesignifikant mengden av gastrisk PGE2-syntese, hvilket indikerte inhibering av COX-1og/eller COX-2. ADT-OH og TBZ alene reduserte ikke gastrisk PGE2-syntese sammenlignetmed bærer. Mangel på gastrisk skade hos rotter behandlet med forbindelse II eller forbindelse XVII som vist i figur 1, var således ikke bidragsgivende for en forandring av disse legemidlers evne til å undertrykke gastrisk prostaglandin-syntese. Undertrykkelseav gastrisk PGE2-syntese var nesten fullstendig med disse legemidlene og med enekvimolar dose av diclofenac.
Figur 3 viser at to naproxenderivater (forbindelsene V og XX) fremkalte signifikant mindre skade enn naproxen i seg selv. Disse forsøk ble utført på nøyaktig samme måte som de som er vist i figur 1. Naproxen, forbindelse V og forbindelse XX ble hver administrert oralt til en dose på 60 pmol/kg, og gastrisk skade ble blindt evaluert 3 timer senere. Gastrisk skade var ikke påvisbar i noen av rottene behandlet med forbindelse V eller forbindelse XX. Hver gruppe besto av 5 rotter. Disse observasjoner ble bekreftet ved etterfølgende histologisk blind-vurdering.
Inhibering av COX-1 ble også målt under anvendelse av de samme rottene. Umiddelbart etter oppsamling av eksudater fra pungen ble 1 ml blod trukket ut fra den nedre vena cava hos hver rotte og ble anbrakt i et glassrør og fikk levres i 45 minutter som beskrevet tidligere (Wallace et al., Gastroenterology 1998). Prøvene ble deretter sentrifugert i 3 minutter ved 9000 g, og supernatanten ble fryst ved -80 °C for etterfølgende måling av tromboksan B2konsentrasjoner under anvendelse av en spesifikk ELISA. Som vist i figur 4, inhiberte alle naproxen, forbindelse V og forbindelse XX signifikant (*p<0,05) COX-1-aktivitet sammenlignetmed den bærerbehandlede gruppe. Graden av inhibering av COX-1 var noe mindre medforbindelse V enn med naproxen eller forbindelse XX.
NSAIDer kan også forårsake signifikant tynntarmsskade, og effektene av diclofenac på fremkalling av tynntarmsskade etter gjentatt administrering ble sammenlignet med forbindelse II. Grupper på 5 Wistar hannrotter ble gitt diclofenac eller forbindelse II i en dose på 50 pmol/kg ved tid 0 og igjen 12 og 24 timer senere. En annen gruppe rotter mottok bærer (1% karboksymetylcellulose).
Hematokrit, den delen av blod som består av pakkede røde blodceller som er uttrykt som en prosent på volumbasis, ble målt i en blodprøve tatt fra halevenen ved starten av forsøket, og 24 timer etter den siste dosen av legemidlene. Rottene ble avlivet 24 timer etter den siste dosen av legemidlene, og abdomen ble åpnet. En gransker som var ukjent med de behandlinger rottene hadde mottatt, målte lengdene av alle hemoragiske erosjoner/sår i
tynntarmen. En tynntarmsskadebedømmelse ble beregnet ved oppsummering av lengdene av alle lesjoner i hver rotte.
Som vist i figur 5, resulterte administrering av diclofenac tre ganger over en 24-timersperiode i utvikling av kraftige erosjoner og sår i tynntarmen. På den annen side var graden av skade observert i rotter behandlet med forbindelse II, >90% mindre enn den i rottene behandlet med diclofenac. Som vist i figur 6, resulterte enn videre diclofenacbehandling i en uttalt reduksjon av hematokrit (*p<0,05), sannsynligvis et resultat av tynntarmsblødning, mens behandling med forbindelse II hadde ingen signifikant effekt på hematokrit.
Eksempel 18
Inhibering av svklooksvgenase-2 (COX-2) og svklooksvgenase-1 (COX-1)
Inhibering av COX-2 in vivo ble bestemt under anvendelse av en modifisert versjon aven tidligere beskrevet modell (Wallace et al., Limited anti-inflammatory efficacy of cyclooxygenase-2 inhibition in carrageenan-airpouch inflammation. Br J Pharmacol 1999;
126:1200-1204). Kort angitt, ble en subkutan "pung" skapt ved gjentatte injeksjoner av luftover flere dager. Så snart den var etablert, kunne inflammasjon i pungen fremkalles ved injeksjon av 1 ml 1% zymosan. Dette fremkaller en stor økning i prostaglandin E? (PGE?) i pungen som er blitt vist å være avledet praktisk talt utelukkende fra COX-2. Grupper på 5rotter hver ble oralt behandlet, 30 minutter før karrageenan-injeksjonen, med bærer (1%karboksymetylcellulose), diclofenac (3 mg/kg), forbindelse II (4,8 mg/kg) eller forbindelse XVII (4,1 mg/kg). En annen gruppe på 5 rotter ble behandlet med bærer, men mottok en injeksjon på 0,9% sterilt saltvann i pungen snarere enn zymosan.
Som det kan ses fra figur 7, reduserte forbehandling med diclofenac, forbindelse II eller forbindelse XVII markert konsentrasjonene av PGE? i pungen som ble dannet som respons på injeksjon av zymosan. *p<0,05 versus gruppen behandlet med bærer + zymosan. Disse resultater indikerer at alle tre forbindelser inhiberte COX-2 signifikant. Derimot påvirket ingenav de hydrogensulfid-frigivende grupper (ADT-OH og TBZ) COX-2-aktiviteten signifikant.
Inhibering av COX-1 ble også målt under anvendelse av de samme rotter underanvendelse av den samme metode som beskrevet for figur 4. Som vist i figur 8, inhiberte hver av diclofenac, forbindelse II og forbindelse XVII helblod-tromboksan-syntesen, hvilkenoppstår via COX-1 ved mer enn 80%. Derimot påvirket ingen av de hydrogensulfid-frigivendegrupper (ADT-OH og TBZ) COX-1-aktiviteten signifikant.
Eksempel 19
Effekt av NSAID-derivater på gastrisk skade, COX-1- og COX-2-aktivitet in vivo
De antiinflammatoriske effekter (COX-2- og COX-l-inhibering) og gastrisk sikkerhet aven rekke forbindelser ble sammenlignet under anvendelse av utprøvningene beskrevet ovenfor. Resultatene er sammenfattet i tabell 1. Alle moder-NSAID-legemidlene forårsaket signifikantgastrisk skade. De H2S-frigivende derivater ifølge oppfinnelsen viste imidlertid forbedret
gastrisk sikkerhet sammenlignet med moderlegemidlene. Det kan også ses fra tabell 1 atTBZderivatene enten opprettholdt eller faktisk økte deres aktivitet til å inhibere COX-1 og/ellerCOX-2 sammenlignet med moderlegemidlet.
Tabell 1
Effekter av NSAID-derivater på gastrisk skade, COX-1- og COX-2-aktivitet in vivo
Forbindelse
NSAIDgruppe
HzSgruppe
Dose (iimol/k g)
Gastrisk skade
Inhibering av COX-1
Inhibering av COX-2
II
Diclofenac
ADT-OH
<->
XVII
Diclofenac
TBZ
<->
<->
V
Naproxen
ADT-OH
<->
XX IV
Naproxen Indomethaci n
TBZ ADT-OH
1 1
<->
<->
T <->
XIX
Indomethaci
n
TBZ
T
<->
Definisjoner
T: statistisk signifikant økning versus moderlegemidlet (p<0.05) 1: statistisk signifikant reduksjon versus moderlegemidlet (p<0.05)
<->: ingen signifikant forandring versus moderlegemidlet
ADT-OH: 5-p-hydroksyfenyl-l,2-ditiol-3-tion
TBZ: 4-hydroksytiobenzamid
Eksempel 20 Effekt av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på inflammasjon
De antiinflammatoriske effekter av forbindelse II og forbindelse XVII med de av diclofenac ble evaluert under anvendelse av karrageenan-bakpoteødemmodellen som tidligerebeskrevet i Wallace et al., Gastroenterology 1998. Wistar hannrotter som veide 175-200 g, blegitt testforbindelsene oralt 30 minutter før subplantar injeksjon av 100 pl 1% lambda karrageenan. Potevolum ble målt under anvendelse av et Ugo Basile hydropletysmometer før karrageenaninjeksjon og ved 1 times intervaller deretter i 5 timer. Hver gruppe som besto av 5 rotter, ble behandlet med diclofenac i doser på 1, 3 eller 10 mg/kg, eller med forbindelse II eller forbindelse XVII i doser ekvivomolare med diclofenac på 3 mg/kg.
Som vist i figur 9, reduserte diclofenac doseavhengig poteødem fremkalt ved subplantar injeksjon av karrageenan. Forbindelse II, gitt i en dose ekvimolar med diclofenac på 3 mg/kg, reduserte poteødem i større grad. Effekten av forbindelse II på poteødem var i realiteten sammenlignbar med effekten av diclofenac ved en dose på 10 mg/kg. Som vist i figur 10, reduserte på lignende måte forbindelse XVII, som også ble gitt i en dose ekvimolar med diclofenac på 3 mg/kg, poteødem i større grad, i realiteten sammenlignbar med effekten av diclofenac i en dose på 10 mg/kg.
Fordi både forbindelse II og forbindelse XVII undertrykker prostaglandinsyntese i samme grad som diclofenac, er den forøkte aktivitet av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen i poteødemmodellen mest sannsynlig relatert til et annet bidrag fra disse forbindelser. Det er tidligere blitt vist at hydrogensulfiddonorer kan redusere karrageenan-fremkalt poteødem irotter signifikant (Zanardo et al.. Hydrogen sulphide is an endogenous modulator of leukocyte-mediated inflammation. FASEB J 2006; 20: 2118-2120) slik at det er sannsynlig at H2S-frigivelsen fra forbindelse II og forbindelse XVII er ansvarlig for denforøkte antiinflammatoriske effekt sammenlignet med diclofenac uten å være bundet av denne teorien.
Uten å være bundet til teori, er det også mulig at noe av den ytterligere aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i modeller for inflammasjon kan tilskrives den forøkte inhibering av COX-2-aktivitet. Effektene av bærer, naproxen, forbindelse V ogforbindelse XX ble sammenlignet i en rotteluftpungmodell (som beskrevet for figur 7). Hver gruppe besto av 5 rotter. Naproxen, forbindelse V og forbindelse XX ble hver administrert i en dose på 60 pmol/kg. Som vist i figur 11, undertrykte alle tre legemidler signifikant COX-2-aktivitet sammenlignet med gruppen behandlet med bærer (*p<0,05,**p<0,01). forbindelse XX fremkalte imidlertid en signifikant større reduksjon av COX-2aktivitet enn hva som kunne ses med naproxen eller forbindelse V (4Jp<0,05).
Uten å være bundet til teori, er det også mulig at noe av den ytterligere aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen i inflammasjonsmodeller kan tilskrives den forøkte inhibering av COX-l-aktivitet. Effektene av bærer, indomethacin, og forbindelseIV og forbindelse XIX, ble sammenlignet med hensyn til deres effekt på humant helblodtromboksan B2-syntese in vitro. (0,5 ml) av blod fra friske, humane frivillige ble tilsatt tilglassrør inneholdende 10 pl metanol alene, eller ett av testlegemidlene fremstilt slik at sluttkonsentrasjonen ville være 0,1, 0,3, 1 eller 3 pM. Rørene ble plassert i vannbad (37 °C) med forsiktig risting i 45 minutter, hvoretter de ble sentrifugert (1 000 xg) i 10 minutter. Konsentrasjonen av tromboksan B2 i hver prøve ble deretter bestemt under anvendelse av en spesifikk ELISA som i studiene vist i figur 4. Som vist i figur 12, fremkalte alle tre legemidler en konsentrasjonsavhengig inhibering av COX-l-aktivitet sammenlignet med den bærerbehandlede gruppe. Ved konsentrasjoner på 1 og 3 pM fremkalte imidlertid forbindelse XIX en signifikant større (*p<0,05) inhibering av COX-l-aktivitet enn den som ble fremkalt medindomethacin.
Eksempel 21 Leukocvttadheranse til vaskulært endotelium av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse Leukocyttadheranse til det vaskulære endotelet er en tidlig hendelse i inflammatoriske reaksjoner og bidrar til trombedannelse. Hydrogensulfiddonorer er blitt vist å redusere leukocyttadheranse fremkalt av aspirin eller av det pro-inflammatoriske tripeptid, fMLP (Zanardo etal., FASEB J 2006; 20: 2118-2120). Effektene av flere derivater av NSAID ifølge oppfinnelsen
34 på leukocyttadheranse ble evaluert under anvendelse av intravital mikroskopi i rotter som beskrevet i detalj av Zanardo et al. FASEB J 2006; 20: 2118-2120.
Kort angitt ble post-kapillære mesenteriske venuler i bedøvede rotter undersøkt underet lysmikroskop. Etter en basal registreringsperiode på 5 minutter ble én av testforbindelsene oppført i tabell 2 nedenfor, administrert intragastrisk i en dose på 30 pmol/kg, med unntak av naproxen og naproxenderivatene (forbindelsene V og XX) som ble administrert i en dose på 60 pmol/kg. Alle testforbindelser ble fremstilt i en bærer av 1% karboksymetylcellulose. Forandringer i leukocyttadheranse innen venulen ble registrert med et videokamera tilknyttet mikroskopet, og kvantifisering av antall adherente leukocytter ble utført på en blind måte via evaluering av de videofilmede bildene. Hver gruppe besto av 5 Wistar hannrotter som veide 150-175 g. En leukocytt ble ansett som "adherent" hvis den forble stasjonær i 30 sekundereller mer (resultater nedenfor er uttrykt som middelverdi ± SEM). Ved slutten av forsøket ble magen åpnet og undersøkt med hensyn til nærvær av gastrisk skade under et disseksjonsmikroskop.
Tabell 2
Leukocyttadheranse til det vaskulære endotelet
Testet forbindelse
Antall adherente leukocytter (pr. 100 pm karlengde)
% forekomst av gastrisk skade
Bærer (1%)
2,0 ± 0,2
Aspirin
7,1 ± 0,4*
Forbindelse I
2,5 ± 0,3
Forbindelse XVI
2,3 ± 0,3
Diclofenac
8,6 ± 0,6*
Forbindelse II
3,0 ± 0,5
Forbindelse XVII
2,8 ± 0,5
Lumiracoxib
9,3 ± 1,0*
Forbindelse III
1,7 ± 0,3
Forbindelse XVIII
2,3 ± 0,4
Indomethacin
14,4 ± 0,7*
Forbindelse IV
3,6 ± 0,7
Forbindelse XIX
3,0 ± 0,4
Naproxen
10,2 ± 0,4*
Forbindelse V
3,5 ± 0,7
Forbindelse XX
2,3 ± 0,5
*p<0,05 versus bærerbehandlet gruppe (ANOVA og Dunnett's Multiple Comparison Test).
Det kan ses av tabell 2 at derivater av aspirin, i særdeleshet forbindelse XVI og forbindelse I, begge reduserte signifikant antallet adherente leukocytter pr. 100 pm karlengde sammenlignet med aspirin alene. I tillegg reduserte både forbindelse XVI og forbindelse I den prosentvise forekomst av gastrisk skade signifikant sammenlignet med aspirin alene. På lignende måte viser tabell 2 ytterligere at derivater av diclofenac, i særdeleshet forbindelse II og forbindelse XVII reduserte signifikant antallet adherente leukocytter pr. 100 pm karlengde og reduserte signifikant den prosentvise forekomst av gastrisk skade sammenlignet med
diclofenac alene. Likeledes viser tabell 2 enn videre at derivater av naproxen, i særdeleshet forbindelse V og forbindelse XX, reduserte signifikant antallet adherente leukocytter pr. 100 pm karlengde og reduserte signifikant den prosentvise forekomst av gastrisk skade sammenlignet med naproxen alene.
Interessant nok viste derivater av lumiracoxib, en COX-2-selektiv inhibitor som har enredusert gastrisk bivirkning, i særdeleshet forbindelse III og forbindelse XVIII, fremdeles ingen forekomst av gastrisk skade, men begge derivater reduserte signifikant antallet adherente leukocytter pr. 100 pm karlengde sammenlignet med lumiracoxib alene. Kovalent binding av en hydrogensulfid-frigivende gruppe til COX-2-selektive NSAID kan således ogsåredusere de kardiovaskulære bivirkninger av disse COX-2-inhibitorer.
NSAID-derivatene ifølge oppfinnelsen kan således resultere i reduserte kardiovaskulærebivirkninger av NSAIDet ved redusering av leukocyttadheranse.
Eksempel 22
Effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen på gastrisk sårhelinq
NSAIDer, innbefattende de som er selektive for COX-2, inhiberer ofte heling avpreeksisterende, gastriske sår (Stadier et al., Diclofenac delays healing of gastroduodenal mucosal lesions. Double-blind, placebo-controlled endoscopic study in healthy volunteers.Digestive Diseases and Sciences 1991; 36: 594-600). For å bestemme effekten av toforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse (forbindelse XVII og forbindelse XX) sammenlignet med diclofenac og naproxen vedrørende sårheling, ble rotter behandlet med disse legemidler etter at sår var blitt fremkalt i deres mager. Gastriske sår ble fremkalt via serosal påføring av eddiksyre som beskrevet av Elliott et al., A nitric oxide-releasing nonsteroidal anti-inflammatorydrug accelerates gastric ulcer healing in rats. Gastroenterology 1995; 109: 524-530. Ved åstarte tre dager senere ble grupper på 5 rotter hver behandlet to ganger daglig oralt med bærer, diclofenac (30 pmol/kg), forbindelse XVII (30 pmol/kg), naproxen (60 pmol/kg) eller forbindelse XX (60 pmol/kg). Etter 4 dager med slik behandling ble rottene avlivet og magen ble skåret ut og fotografert. Arealet (i mm2) av såret ble bestemt planimetrisk av en person som ikke var kjent med behandlingene gitt rottene. I en undergruppe på 5 rotter avlivet 3 dager etter fremkallelse av gastriske sår (dvs. før starten av legemiddelbehandling) var det midlere øverflateareal av sårene 24 ± 2 mm2. Som illustrert i figur 13, utviste rotter behandlet med bærer, diclofenac eller naproxen lignende grader av heling. Rotter behandlet med forbindelse XVII eller forbindelse XX, utviste imidlertid signifikant større heling (*p<0,05 sammenlignet med diclofenac og naproxen). Behandling med den hydrogensulfid-frigivendegruppe av disse to forbindelser (TBZ) påvirket ikke helingen av gastriske sår signifikant sammenlignet med den bærerbehandlede gruppe.
Eksempel 23
Effekter av forbindelser ifølge oppfinnelsen på blodtrykk
NSAIDer, innbefattende de som viser selektivitet for COX-2, kan forverre preeksisterende hypertensjon og interferere med effektiviteten av enkelte antihypertensive medikamenter (Whelton, A., Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs:physiologic foundations and dinical implications. Am. J. Med. 1999; 106 (5B): 13S-24S). For åbestemme effekten av to forbindelser (forbindelse II og forbindelse XX) sammenlignet med diclofenac og naproxen med hensyn til blodtrykk, ble rotter gitt disse legemidlene intraperitonealt etter først å fremkalle hypertensjon. Rottene ble gitt drikkevann supplert med Nconitro-L-arginin-metylester (400 mg/l) i 7 dager før forsøket som beskrevet tidligere av Ribeiroet al. (Chronic inhibition ofnitric oxide synthesis: A new model or arterial hypertension. Hypertension 1992; 20: 298-303). Rottene (5 til 8 pr. gruppe) ble bedøvet med halotan og enhalsarterie ble kanylert for måling av blodtrykk som ble registrert kontinuerlig på en skriver. Etter måling av et stabilt blodtrykk i minst 15 minutter ble ett av legemidlene (naproxen, diclofenac, forbindelse II eller forbindelse XX) injisert intraperitonealt som en bolus (diclofenac og forbindelse II ble administrert til 30 pmol/kg mens naproxen og forbindelse XX ble administrert til 60 pmol/kg). Forandringer i blodtrykk ble nedtegnet i 60 minutter etter injeksjon. Det midlere basale blodtrykk var 150 ± 6 mm Hg. Figur 14 viser at diclofenac og naproxen forårsaket en vesentlig økning i systolisk blodtrykk. Forbindelse II og forbindelse XX fremkalte derimot ikke en økning i systolisk blodtrykk sammenlignet med den bærerbehandlede gruppe, og forandringen i blodtrykk var signifikant lavere enn den som ble fremkalt med hhv. diclofenac og naproxen.
Eksempel 24 Måling av plasma-H2S-konsentras1oner
For å bestemme kinetikken av H2S frigitt fra forbindelse II, ble grupper på 5 rotter behandlet med forbindelse II til en dose på 50 pmol/kg p.o. og avlivet etter 10, 30, 60 og 180 minutter. En tid-forløpskurve av plasma-H2S-konsentrasjoner ble deretter konstruert. PlasmaH2S-konsentrasjoner ble målt som beskrevet tidligere (Ubuka, T. Assay methods and biologicalroles of labile sulfur in animal tissues. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sd. 2002; 781: 227-249 og Zhao W, Zhang J, Lu Y, Wang R. The vasorelaxant effect of H2S as a novelendogenous gaseous K(ATP) channel opener. EMBOJ. 2001; 20: 6008-6016) med enkeltemodifikasjoner. Kort angitt, ble 250 pl plasma tilsatt til iskald 250 pl NaOH 0,1 N i en forseglet 3-halset reaktor. En konstant nitrogenstrøm ble ført gjennom blandingen via et gassinnløpska pil la r. Reaktoren ble opprettholdt ved 37 °C, og H2S-ekstraksjon ble startet ved innføring av1 ml 10% trikloreddiksyreløsning. Nitrogenstrømmen førte sulfidsyren til en annen reaktor med avkjølt kobling og bobling i 2 ml sulfid-antioksidantbuffer (SAOB) -løsning, bestående av 2 MKOH, 1 M salisylsyre og 0,22 M askorbinsyre ved pH 12,8. Etter 30 minutter ble SAOBløsningen fjernet, og sulfidkonsentrasjonen ble målt med en sulfidsensitiv elektrode (modell 9616 S2 /Ag+ elektrode. Orion Research, Beverly, MA, USA) og uttrykt som H2S (Ubuka, 2002; Khan et al., 1980).
For å sammenligne in wtro-FhS-frigivelsen fremkalt av forbindelse XVII og forbindelseII, og TBZ og ADT-OH, de FhS-frigivende grupper av forbindelse XVII og forbindelse II, ble100-150 mg isolerte levere homogenisert i 1 ml iskald T-PER-proteinekstraktor. FhS-frigivelseble utført på samme reaktor som plasmaanalyse. 2 ml av en prøvereaksjonsblanding ble innført i reaktoren. Blandingen inneholdt 1 mM forbindelse II, 1 mM forbindelse XVII, 1 mM TBZ eller 1 mM ADT-OH oppløst i PEG og 100 mM kaliumfosfatbuffer (pH = 7,4). Inkubasjoner ble utførtmed eller uten nærvær av 10% (vekt/volum) leverhomogenat og 2 mM pyridoksal-5'-fosfat. Enkonstant nitrogenstrøm ble ført gjennom blandingen via gassinnløpskapillar. Reaksjonene ble startet ved overføring av røret fra isbadet til et 37 °C vannbad. Nitrogenstrømmen fraktet sulfidsyren inn i den andre reaktor inneholdende 2 ml SAOB som beskrevet tidligere. Etter inkubering ved 37 °C i 90 minutter ble 1 ml 50% trikloreddiksyreløsning tilsatt til blandingen for å stoppe reaksjonen. Det gjenværende H2S i blandingen ble ført ut via nitrogenstrømmen ved ytterligere 30 minutters inkubering ved 37 °C. Konsentrasjonen av sulfid i SAOB-løsningen blemålt med en sulfidsensitiv elektrode som beskrevet tidligere (Ubuka, 2002; Khan et al., 1980).
Som vist i figur 15, resulterte oral administrering av forbindelse II i en signifikant (p<0,05) økning i plasmanivåer av H2S. En liten, men gjennomført økning i plasma-H2S bleobservert i 180 minutter etter den enkelte administrering av forbindelse II. Figur 16 viser at inkubering av forbindelse II eller forbindelse XVII i buffer resulterte i signifikant mer frigivelse av H2S enn en ekvivalent mengde av ADT-OH eller TBZ. På lignende måte var det en størrefrigivelse av H2S fra forbindelse II og forbindelse XVII enn fra ADT-OH eller TBZ når de bleinkubert med leverhomogenat.
NO20090763A 2006-07-18 2009-02-17 Hydrogensulfidderivater av ikke-steroide, antiinflammatoriske legemidler, deres anvendelse for fremstilling av et medikament, samt en farmasøytisk sammensetning derav NO342083B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80763906P 2006-07-18 2006-07-18
US88718807P 2007-01-30 2007-01-30
PCT/CA2007/001289 WO2008009127A1 (en) 2006-07-18 2007-07-18 Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20090763L NO20090763L (no) 2009-04-03
NO342083B1 true NO342083B1 (no) 2018-03-19

Family

ID=38956479

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20090764A NO20090764L (no) 2006-07-18 2009-02-17 4-hydroksytiobenzamidderivater og legemidler
NO20090763A NO342083B1 (no) 2006-07-18 2009-02-17 Hydrogensulfidderivater av ikke-steroide, antiinflammatoriske legemidler, deres anvendelse for fremstilling av et medikament, samt en farmasøytisk sammensetning derav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20090764A NO20090764L (no) 2006-07-18 2009-02-17 4-hydroksytiobenzamidderivater og legemidler

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8314140B2 (no)
EP (2) EP2057139B1 (no)
JP (2) JP5408719B2 (no)
KR (2) KR101495520B1 (no)
AU (2) AU2007276621B2 (no)
BR (2) BRPI0714466B8 (no)
CA (2) CA2658429A1 (no)
DK (1) DK2057139T3 (no)
ES (1) ES2437223T3 (no)
HK (2) HK1131125A1 (no)
IL (2) IL196228A0 (no)
MX (2) MX2009000749A (no)
NO (2) NO20090764L (no)
NZ (1) NZ573996A (no)
PL (1) PL2057139T3 (no)
PT (1) PT2057139E (no)
RU (2) RU2465271C2 (no)
WO (2) WO2008009118A1 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7741359B2 (en) * 2005-05-27 2010-06-22 Antibe Therapeutics Inc. Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
AU2007276621B2 (en) * 2006-07-18 2013-08-01 Antibe Therapeutics Inc. Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
ITMI20080382A1 (it) * 2008-03-07 2009-09-08 Ctg Pharma S R L Composizioni farmaceutiche oculari
ITMI20081167A1 (it) * 2008-06-26 2009-12-27 Ctg Pharma S R L Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie neurodegenerative
US8541396B2 (en) 2009-04-24 2013-09-24 National University Of Singapore Morpholin-4-ium 4 methoxyphenyl (morpholino) phosphinodithioate (GYY4137) as a novel vasodilator agent
WO2011053597A1 (en) * 2009-10-26 2011-05-05 The University Of Memphis Research Foundation Pipemidic acid derivative autotaxin inhibitors
WO2014015047A1 (en) * 2012-07-17 2014-01-23 The General Hospital Corporation Compositions and methods to treat neurodegenerative diseases
EP3454945B1 (en) 2016-05-12 2022-01-19 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
JP7424637B2 (ja) 2017-11-10 2024-01-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ分解剤及びそれを用いた治療方法
JP2021066660A (ja) * 2018-02-09 2021-04-30 アピオン・ジャパン有限会社 Ｔｉｒａｐ阻害剤
WO2022115952A1 (en) * 2020-12-03 2022-06-09 Antibe Therapeutics Inc. [1-(4-chloro-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl]-acetic acid 4-thiocarbamoyl-phenyl ester for the treatment of a viral infection
WO2023159296A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 Antibe Therapeutics Inc. 4-thiocarbamoylphenyl 2-(4-oxophenyl)-phenyl propanoate for the treatment of pain associated with urologic chronic pelvic pain syndrome
GR1010438B (el) * 2022-03-21 2023-04-06 UNI-PHARMA ΚΛΕΩΝ ΤΣΕΤΗΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑ ΑΒΕΕ με δ.τ. "UNI-PHARMA ABEE", Φαρμακευτικες ενωσεις που βασιζονται στο συνδυασμο ενος ανταγωνιστη της ισταμινης και ενος δοτη υδροθειου για χρηση στην αντιμετωπιση του κνησμου

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1630164A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-01 Expotrend Company SA Pyrazolopyrimidinones as phosphodiesterase inhibitors
EP1645288A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 CTG Pharma S.r.l. New nuclear transcription factors regulators
WO2006066894A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Ctg Pharma S.R.L. Compounds for treating metabolic syndrome
WO2006111791A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Ctg Pharma S.R.L. New anti-inflammatory compounds

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL273219A (no) 1961-01-05
US4170654A (en) 1976-02-13 1979-10-09 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing N-heterocyclicalanines and α-
US4112095A (en) 1976-10-07 1978-09-05 American Cyanamid Company 6-Phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine hypotensive agents
US5214191A (en) 1990-05-22 1993-05-25 Cortech, Inc. Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase
US5663416A (en) 1990-05-22 1997-09-02 Cortech Inc. Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase
EP0937711A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
IT1311924B1 (it) * 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1314184B1 (it) * 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
US6429223B1 (en) 2000-06-23 2002-08-06 Medinox, Inc. Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
US7638513B2 (en) 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
CN2757375Y (zh) * 2004-11-25 2006-02-08 富士康(昆山)电脑接插件有限公司 电子卡连接器
WO2006100254A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Nycomed Gmbh 6-thioamide substituted benzimidazoles
US20060270635A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Wallace John L Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid
US7498355B2 (en) * 2005-05-27 2009-03-03 Antibe Therapeutics Inc. Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid
WO2006125293A1 (en) 2005-05-27 2006-11-30 Antibe Therapeutics Inc. Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid
AU2007276621B2 (en) * 2006-07-18 2013-08-01 Antibe Therapeutics Inc. Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1630164A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-01 Expotrend Company SA Pyrazolopyrimidinones as phosphodiesterase inhibitors
EP1645288A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-12 CTG Pharma S.r.l. New nuclear transcription factors regulators
WO2006066894A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Ctg Pharma S.R.L. Compounds for treating metabolic syndrome
WO2006111791A1 (en) * 2005-04-18 2006-10-26 Ctg Pharma S.R.L. New anti-inflammatory compounds

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BHATIA ET EL. "Treatment With H2S-releasing derivative of diclofenac reduces inflammation in corrageenan-induced hindpaw oedema", INFLAMMATION RESEARCH, SUPPL. 2, 7TH WORLD CONGRESS ON INFLAMMATION, MELBOURNE, AUSTRALIA, 20-24 august 2005, xp008104294 , Dated: 01.01.0001 *
GALANKIS ET AL. "Synthesis and pharmacological evaluation of amide conjugates of NSAIDs With L-cystein ethyl ester, combining potent aniinflammatory and antioxidant Properties iwth significantly reduced gastroinstinal toxicity", BIOORGANIC &MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS , 2004, vol. 14, s. 3639-3643, xp002366913, Dated: 01.01.0001 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2041108A1 (en) 2009-04-01
IL196229A0 (en) 2009-09-22
RU2468019C2 (ru) 2012-11-27
AU2007276621B2 (en) 2013-08-01
CA2658433C (en) 2015-04-28
BRPI0714466B8 (pt) 2021-05-25
JP2009543811A (ja) 2009-12-10
EP2057139A1 (en) 2009-05-13
AU2007276621A1 (en) 2008-01-24
EP2057139B1 (en) 2013-09-04
MX2009000749A (es) 2009-01-30
AU2007276679B2 (en) 2013-05-30
US8314140B2 (en) 2012-11-20
DK2057139T3 (da) 2013-11-18
IL196228A0 (en) 2009-09-22
BRPI0714330A2 (pt) 2013-05-07
JP5529534B2 (ja) 2014-06-25
PT2057139E (pt) 2013-12-05
AU2007276679A1 (en) 2008-01-24
PL2057139T3 (pl) 2014-06-30
HK1131125A1 (en) 2010-01-15
WO2008009118A1 (en) 2008-01-24
RU2009105498A (ru) 2010-08-27
ES2437223T3 (es) 2014-01-09
CA2658433A1 (en) 2008-01-24
NO20090763L (no) 2009-04-03
HK1131973A1 (en) 2010-02-12
EP2041108B1 (en) 2014-05-21
RU2465271C2 (ru) 2012-10-27
NO20090764L (no) 2009-04-16
EP2057139A4 (en) 2010-09-15
JP2009543813A (ja) 2009-12-10
KR101450653B1 (ko) 2014-10-14
IL196229A (en) 2016-04-21
RU2009105491A (ru) 2010-08-27
KR20090040428A (ko) 2009-04-24
NZ573996A (en) 2012-03-30
EP2041108A4 (en) 2010-12-29
MX2009000750A (es) 2009-01-30
US20090306412A1 (en) 2009-12-10
WO2008009127A1 (en) 2008-01-24
JP5408719B2 (ja) 2014-02-05
BRPI0714466A2 (pt) 2013-05-14
KR20090036115A (ko) 2009-04-13
CA2658429A1 (en) 2008-01-24
KR101495520B1 (ko) 2015-02-26
BRPI0714466B1 (pt) 2020-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342083B1 (no) Hydrogensulfidderivater av ikke-steroide, antiinflammatoriske legemidler, deres anvendelse for fremstilling av et medikament, samt en farmasøytisk sammensetning derav
US7741359B2 (en) Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs
RU2136653C1 (ru) Нитроэфиры, обладающие противовоспалительной и/или анальгетической активностью, способы их получения, фармацевтические композиции
ES2296616T3 (es) Composiciones farmaceuticas.
JPH11509519A (ja) 非ステロイド系抗炎症剤誘導毒性を予防する組成物および方法
HU227280B1 (en) Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and antithrombotic acitivities
WO2006066894A1 (en) Compounds for treating metabolic syndrome
CN101501018B (zh) 非甾体抗炎药的硫化氢衍生物
Mishra et al. Synthesis, characterization and pharmacological evaluation of amide prodrugs of ketorolac
US20090036516A1 (en) Compounds for treating metabolic syndrome
EP0114014B1 (fr) Dérivés de thiéno (2,3-b) pyrrole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
Mishra et al. Synthesis, characterization and pharmacological evaluation of amide prodrugs of flurbiprofen
RU2732297C2 (ru) Производные нестероидных противовоспалительных средств
WO2002006214A1 (fr) Derives a l&#39;acide sulfonique d&#39;acides hydroxamiques et leur utilisation comme produits medicaux
CA2105683C (en) N-¬¬4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9, 10-dioxo-2-anthracene-yl|carbonyl|amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
Paliwal et al. Synthesis and biological evaluation of mutual prodrugs of carboxylic group containing some non-steroidal anti-inflammatory drugs and propyphenazone
WO2017105263A1 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical agent
Benoiton et al. AN IMPROVED SYNTHESIS OF ϵ-N-ACETYL-l-LYSINE AND SIMILAR COMPOUNDS
Krishna et al. Synthesis, characterization and pharmacological screening of etodolac amino acid’s mutual prodrugs
Jaliwala et al. Synthesis and Evaluation of Prodrug of 2-Acetoxybenzoic Acid with Amino-Acids
JPS5920256A (ja) ２−（２，６−ジフルオロアニリノ）フエニル酢酸誘導体
CN106317169A (zh) 双吲哚-二肽衍生物,其合成,抗血栓活性和制备抗血栓剂的应用

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ANTIBE HOLDINGS INC, CA

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ANTIBE THERAPEUTICS INC., CA