GR1010438B - Φαρμακευτικες ενωσεις που βασιζονται στο συνδυασμο ενος ανταγωνιστη της ισταμινης και ενος δοτη υδροθειου για χρηση στην αντιμετωπιση του κνησμου - Google Patents
Φαρμακευτικες ενωσεις που βασιζονται στο συνδυασμο ενος ανταγωνιστη της ισταμινης και ενος δοτη υδροθειου για χρηση στην αντιμετωπιση του κνησμου Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010438B GR1010438B GR20220100242A GR20220100242A GR1010438B GR 1010438 B GR1010438 B GR 1010438B GR 20220100242 A GR20220100242 A GR 20220100242A GR 20220100242 A GR20220100242 A GR 20220100242A GR 1010438 B GR1010438 B GR 1010438B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- pharmaceutical compound
- hydrogen sulfide
- use according
- compound
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 97
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 33
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 claims description 23
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 claims description 23
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 claims description 14
- VDTNKXSVUGXUOJ-UHFFFAOYSA-N chembl2441358 Chemical compound NC(=S)C1=CC=C(O)C=C1 VDTNKXSVUGXUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IWBBKLMHAILHAR-UHFFFAOYSA-N chembl402341 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 IWBBKLMHAILHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRBKRDZZZQQHNF-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]dithiole-3-thione Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C1=CC(=S)SS1 LRBKRDZZZQQHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical group OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 4 -[(6-hydroxyhexyl)oxy]thiobenzamide Chemical compound 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 10
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 4
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 4
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102000002020 Protease-activated receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050009310 Protease-activated receptors Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 2
- SGPMJRPYYIJZPC-JYAZKYGWSA-N (2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-n-[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-3-methylpentanamide Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O SGPMJRPYYIJZPC-JYAZKYGWSA-N 0.000 description 1
- 108010063157 2-furoyl-LIGRLO-amide Proteins 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008936 Biogenic Amine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010088628 Biogenic Amine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000012775 circadian sleep/wake cycle Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000022119 inability to concentrate Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε νέες φαρμακευτικές ενώσεις που προέρχονται από το συνδυασμό ενός ανταγωνιστή της ισταμίνης και ενός δότη υδροθείου, για χρήση στην αντιμετώπιση του κνησμού, καθώς και σε φαρμακευτικές συνθέσεις αυτών.
Description
Φαρμακευτικές ενώσεις που βασίζονται στο συνδυασμό ενός ανταγωνιστή της ισταμίνης και ενός δότη υδρόθειου για χρήση στην αντιμετώπιση του κνησμού.
Περιγραφή της εφεύρεσης
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε νέες φαρμακευτικές ενώσεις που προέρχονται από το συνδυασμό ενός ανταγωνιστή της ισταμίνης και ενός δότη υδρόθειου, για χρήση στην αντιμετώπιση του κνησμού, καθώς και σε φαρμακευτικές συνθέσεις αυτών.
Ο κνησμός και κατεξοχήν ο χρόνιος κνησμός είναι μια ιδιαίτερα διαδεδομένη ανεπιθύμητη κατάσταση του οποίου οι μοριακοί μηχανισμοί δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Οι τρέχουσες θεραπείες για την αντιμετώπιση του χρόνιου κνησμού στοχεύουν είτε στο φραγμό του δέρματος με χρήση τοπικών σκευασμάτων (π.χ. κρέμες) ή δρουν συστημικά στο ανοσοποιητικό σύστημα με χρήση φαρμακευτικών σκευασμάτων (π.χ. αντιισταμινικά, στεροειδή, ανοσοκστασταλτικά φάρμακα).
Τα Η1 αντιισταμινικά είναι αντίστροφοι αγωνιστές του υποδοχέα Η1 και χρησιμοποιήθηκαν αρχικά τη δεκαετία του 1940, ωστόσο σύντομα έγινε αντιληπτό ότι έφερναν καταστολή και για το λόγο αυτό η χρήση τους περιορίστηκε σημαντικά. Η καταστολή είναι αποτέλεσμα της αυξημένης διείσδυσης των ουσιών αυτών στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) η οποία διευκολύνεται τόσο από τη λιπόφιλη φύση τους όσο και από τη μη ικανότητα σύνδεσης με την Ρ-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp), η οποία λειτουργεί σαν αντλία ροής ξένων μορίων δια μέσου της κυτταρικής μεμβράνης στο ΚΝΣ. Η δράση των Η1 αντίισταμινικών μετά τη διαπέραση του αιμστοεγκεφαλικού φραγμού είναι να παρεμβαίνουν στην διεγερτική ισταμινεργική μετάδοση και στη διέγερση του κιρκάδιου κύκλου ύπνου/αφύπνισης. Τα αντιισταμινικά Η1 πρώτης γενιάς αναστέλλουν επιπλέον τους υποδοχείς διαβιβαστών αμίνης (κστεχολαμίνη, σεροτονίνη). Πολλοί από τους αρχικούς αναστολείς εξελίχθηκαν από ενώσεις με αντιχολινεργικές δράσεις. Αυτό εξηγεί γιατί αυτοί οι παράγοντες έχουν επίσης συγγένεια με χολινεργικούς υποδοχείς και επίσης εξηγούν τη θεραπευτική χρήση ορισμένων παραγώγων σε σχετικές συνθήκες. Το προφίλ παρενεργειών της πρώτης γενιάς αντιισταμινικών H1 περιλαμβάνει επιπλέον υπνηλία, ζάλη, κόπωση, παρεμβολή στις γνωστικές διεργασίες, πονοκέφαλο, ξηροστομία και γαστρεντερικές διαταραχές. Η αναζήτηση για την ανάπτυξη παραγόντων με βελτιωμένο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών βασίστηκε στη σύνθεση πιο υδρόφιλων ενώσεων που δεν θα διέσχιζαν εύκολα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, θα είχαν χαμηλότερη συγγένεια με άλλους βιογενείς υποδοχείς αμίνης και υψηλή συγγένεια για τον φορέα εκροής Ρ-gp. Αν και αυτοί οι νεότεροι παράγοντες είναι ευρέως γνωστοί στη βιβλιογραφία ως μη καταπραϋντικοί, εντούτοις εμφανίζουν επίσης κάποιο βαθμό υπνηλίας.
Οι ανταγωνιστές Η1 έχουν πλέον καθιερωθεί στη θεραπεία διαφόρων άμεσων καταστάσεων υπερευαισθησίας. Οι ανταγωνιστές Η1 είναι ιδιαίτερα χρήσιμοι σε οξείς τύπους αλλεργιών που εκδηλώνονται με συμπτώματα ρινίτιδας, κνίδωσης και επιπεφυκίτιδας. Η επίδρασή τους περιορίζεται στην καταστολή των συμπτωμάτων που αποδίδονται στην ισταμίνη που απελευθερώνεται από την αντίδραση αντιγόνουαντισώματος. Τα Η1 αντιισταμινικά έχουν επίσης μελετηθεί για την πιθανή αντιφλεγμονώδη δράση τους, ωστόσο οι πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι απαιτούνται μεγαλύτερες δόσεις για την ανάδειξη αυτής της δράσης. Τα Η1 αντιισταμινικά έχουν επιδείξει ευεργετική δράση και σε καταστάσεις αγγειοοιδήμστος και άλλων αλλεργικών αντιδράσεων προερχόμενων από φάρμακα ή τροφές ή φυσικά αίτια, καθώς και σε περιπτώσεις κνησμού, κυρίως περιπτώσεις στοπικής δερματίτιδας οι οποίες όμως αντιμετωπίζονται αποτελεσματικότερα με τη χρήση τοπικών κορτικοστεροειδών (L. L. Brunton; Β. C. Knollmann; R. Hilal-Dandan in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12<th>Edition, Ed. McGraw-Hill Education LLC, 2011, p.p. 920-924).
To υδρόθειο (H2S) είναι ένας ενδογενώς παραγόμενος αέριος μεταφορέας με σημαντικούς ρόλους στη φυσιολογία και τις ασθένειες. Συνοπτικά, το H2S εμφανίζει κυτταροπροστστευτική, αντιοξειδωτική και αντιφλεγμονώδη δράση. Έχουν αναφερθεί πολλοί χημικά διαφορετικοί, φυσικοί ή συνθετικοί δότες H2S, που διαφέρουν ως προς τον ρυθμό παραγωγής H2S και τον τρόπο απελευθέρωσης H2S από το προφάρμακο. Η απελευθέρωση H2S μπορεί να συμβεί αυθόρμητα, ως απόκριση σε δραστικές μορφές οξυγόνου, μετά από αντίδραση με πυρηνόφιλα ή μπορεί να ελεγχθεί από το pH. Επίσης έχουν αναφερθεί δότες H2S που ενεργοποιούνται με ένζυμα. Η φαρμακολογική δράση H2S μπορεί να αποτρέψει την ανάπτυξη πολλών ασθενειών, όπως καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, ηπστική και νεφρική νόσο, αθηροσκλήρωση, διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, καταστάσεις που σχετίζονται με φλεγμονή, καταστάσεις ισχαιμίαςεπαναιμάτωσης και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία. Συγκεκριμένοι δότες H2S έχει επίσης αποδεχθεί ότι μειώνουν τον κνησμό σε τρωκτικά (S.A. Coavoy- Sanchez, et al. Hydrogen sulfide donors alleviate itch secondary to the activation of type-2 protease activated receptors (PAR-2) in mice. Pharmacological Research, 2016 (113), 686-694; https://doi.Org/10.1016/j.phrs.2016.09.030)
To έγγραφο W02008/009118A1 αναφέρεται σε παράγωγα φαρμακευτικών μορίων που φέρουν μία ομάδα 4-υδροξυθειοβενζαμιδίου, είτε ομοιοπολικά συνδεδεμένη είτε υπό μορφή άλατος με το προφάρμακο.
Το έγγραφο W02008/009127A1 που ανήκει στην ίδια οικογένεια με το προηγούμενο, αναφέρεται σε συγκεκριμένα παράγωγα μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμακευτικών μορίων που συνδέονται με ενώσεις-δότες υδρόθειου.
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε νέες φαρμακευτικές ενώσεις που προέρχονται από το συνδυασμό ενός ανταγωνιστή υποδοχέα Η1 και ενός δότη υδρόθειου για χρήση στην αντιμετώπιση του οξέος αλλά και του χρόνιου κνησμού.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι νέες φαρμακευτικές ενώσεις που προέρχονται από το συνδυασμό ενός ανταγωνιστή υποδοχέα Η1 και ενός δότη υδρόθειου αντιμετωπίζουν αποτελεσματικά τον οξύ και το χρόνιο κνησμό, ανεξάρτητα από την αιτιολογία του και ανεξάρτητα από το σημστοδοτικό μονοπάτι δημιουργίας του.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι οι νέες φαρμακευτικές ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν την ικανότητα να αναστέλλουν ταυτόχρονα τουλάχιστον δύο μονοπάτια πρόκλησης κνησμού σε αντίθεση με τις πρόδρομες ενώσεις που παρουσιάζουν αντιισταμινική δράση.
Επιπλέον, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χρήση των νέων φαρμακευτικών ενώσεων της παρούσας εφεύρεσης, σε μία χαμηλή δοσολογία, λαμβάνοντας υπόψιν την μέση ανασταλτική τους δόση (IC50), προκαλεί μια στατιστικά σημαντική μείωση του χρόνιου κνησμού, οποιοσδήποτε αιτιολογίας σε σύγκριση με τις πρόδρομες ενώσεις, υποδηλώνοντας ότι ο συνδυασμός των δύο φαρμακοφόρων δομικών μονάδων (αντιισταμινικό και δότης H2S) παρουσιάζει μία απροσδόκητη συνεργιστική δράση.
Επίσης, διαπιστώθηκε ότι οι νέες φαρμακευτικές ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν σημαντικά λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκρινόμενες με τις αντίστοιχες πρόδρομες ενώσεις. Με τον όρο «ανεπιθύμητες ενέργειες» εννοούνται όλες οι πιθανές ανεπιθύμητες καταστάσεις που προκαλούνται από τη συστηματική λήψη αντιισταμινικών φαρμάκων και οι οποίες σχετίζονται με την κατασταλτική τους δράση στο κεντρικό νευρικό σύστημα που επιφέρει μείωση κινητικότητας, υπνηλία, αδυναμία συγκέντρωσης, ζάλη, και άλλες.
Στη στάθμη της τεχνικής δεν έχει αναφερθεί ο συνδυασμός μίας ένωσης ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 με μία ένωση δότη υδρόθειου για την αποτελεσματική αντιμετώπιση του οξέος ή/και χρόνιου κνησμού ανεξαρτήτου αιτιολογίας, σε απρόσμενα μεγαλύτερο βαθμό από τις πρόδρομες ενώσεις, έχοντας το επιπλέον πλεονέκτημα να παρουσιάζει επίσης απρόσμενα πολύ λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, σε σχέση με αυτές.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι νέες φαρμακευτικές ενώσεις προέρχονται από το συνδυασμό μίας χημικής ένωσης με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 και μίας χημικής ένωσης με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι νέες φαρμακευτικές ενώσεις προέρχονται από την ομοιοπολική σύνδεση μίας χημικής ένωσης με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 και μίας χημικής ένωσης με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι νέες φαρμακευτικές ενώσεις περιέχουν μία χημική ομάδα με δράση ως ανταγωνιστής του υποδοχέα Η1, η οποία επιλέγεται ανάμεσα από αιθανολαμίνες, αιθυλενοδιαμίνες, αλκυλαμίνες, πιπεραζίνες, πιπεριδίνες και φαινοθειαζίνες, κατά προτίμηση ανάμεσα από πιπεραζίνες και πιπεριδίνες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από υδροξυζίνη, σετιριζίνη, λεβοκαμπαστίνη και μπιλαστίνη.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι νέες φαρμακευτικές ενώσεις περιέχουν μία χημική ομάδα με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου, η οποία επιλέγεται ανάμεσα από θειοαμινοξέα, θειοβενζαμίδια και κυκλικές διθειολοθειόνες, κατά προτίμηση επιλέγεται ανάμεσα από θειοβενζαμίδια και κυκλικές διθειολοθειόνες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση επιλέγεται ανάμεσα από 4-υδροξυθειοβενζαμίδιο, 4-[(6-υδροξυεξυλ)οξυ]θειοβενζαμίδιο, 5-(4-υδροξυφαινυλο)διθειολο-3-θειόνη και 5-[4-(2-υδροξυαιθοξυ)φαίνυλο]-3H- 1,2-διθειολο-3-θειόνη.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η ομοιοπολική σύνδεση της χημικής ένωσης με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 και της χημικής ένωσης με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου γίνεται μέσω ενός ή περισσοτέρων εστερικών δεσμών. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η ομοιοπολική σύνδεση της χημικής ένωσης με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 και της χημικής ένωσης με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου πραγματοποιείται άμεσα μέσω ενός εστερικού δεσμού. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η ομοιοπολική σύνδεση μέσω ενός ή περισσοτέρων εστερικών δεσμών, της χημικής ένωσης με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 και της χημικής ένωσης με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου πραγματοποιείται μέσω δύο εστερικών δεσμών και ενός συνδέτη μεταξύ αυτών, ο οποίος είναι μία ανθρακική αλυσίδα αποτελούμενη από δύο έως έξι άτομα άνθρακα. Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η χημική ένωση με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 είναι η μπιλαστίνη και η χημική ένωση με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου είναι το 4-υδροξυθειοβενζαμίδιο, οι οποίες συνδέονται μεταξύ τους άμεσα μέσω εστερικού δεσμού.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η χημική ένωση με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 είναι η μπιλαστίνη και η χημική ένωση με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου είναι η 5-(4-υδροξυφαινυλο)διθειολο-3-θειόνη, οι οποίες συνδέονται μεταξύ τους άμεσα μέσω εστερικού δεσμού.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η χημική ένωση με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 είναι η λεβοκαμπαστίνη και η χημική ένωση με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου είναι το 4-υδροξυθειοβενζαμίδιο, οι οποίες συνδέονται μεταξύ τους άμεσα μέσω εστερικού δεσμού.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η χημική ένωση με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 είναι η λεβοκαμπαστίνη και η χημική ένωση με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου είναι η 5-(4-υδροξυφαινυλο)διθειολο-3-θειόνη, οι οποίες συνδέονται μεταξύ τους άμεσα μέσω εστερικού δεσμού.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η χημική ένωση με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 είναι η υδροξυζίνη και η χημική ένωση με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου είναι το 4-υδροξυθειοβενζαμίδιο, οι οποίες συνδέονται μεταξύ τους μέσω μίας βουτανοδιοϊκής ομάδας.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η χημική ένωση με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 είναι η υδροξυζίνη και η χημική ένωση με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου είναι η 5-(4-υδροξυφαινυλο)διθειολο-3-θειόνη, οι οποίες συνδέονται μεταξύ τους μέσω ενός συνδέτη, μίας βουτανοδιοϊκής ομάδας.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η χημική ένωση με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 είναι η σετιριζίνη και η χημική ένωση με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου είναι το 4-[(6-υδροξυεξυλ)οξυ]θειοβενζαμίδιο, οι οποίες συνδέονται μεταξύ τους άμεσα μέσω εστερικού δεσμού.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η χημική ένωση με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 είναι η σετιριζίνη και η χημική ένωση με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου είναι η 5-(4-υδροξυφαινυλο)διθειολο-3-θειόνη, οι οποίες συνδέονται μεταξύ τους άμεσα μέσω εστερικού δεσμού.
Η σύνθεση των νέων φαρμακευτικών ενώσεων της παρούσας εφεύρεσης επιτυγχάνεται ακολουθώντας γνωστές πρακτικές από τη στάθμη της τεχνικής.
Η απελευθέρωση H2S από τις φαρμακευτικές ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης μετρήθηκε με τις γνωστές από τη στάθμη της τεχνικής μεθόδους κυανού του μεθυλενίου και οξικού μολύβδου, σε υδατικά διαλύματα, σε ομογενοποιήματα νεφρού και σε κύτταρα HepG2.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι όσο μεγαλύτερη είναι η απόσταση μεταξύ της χημικής ομάδας με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 και της χημικής ομάδας με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου, τόσο μεγαλύτερος είναι ο ρυθμός απελευθέρωσης υδρόθειου από τη νέα φαρμακευτική ένωση.
Η αναστολή της επαγόμενης από ισταμίνη έκφρασης ιστικού παράγοντα από τα φαρμακευτικά ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης αξιολογήθηκε με RT-PCR το οποίο χρησιμοποιήθηκε για να αποδειχθεί η ικανότητα τους να μπλοκάρουν τους υποδοχείς ισταμίνης.
Για την in vivo αξιολόγηση της αντικνησμικής δράσης των νέων φαρμακευτικών ενώσεων της παρούσας εφεύρεσης, τα ποντίκια C57BL/6 υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τις νέες φαρμακευτικές ενώσεις όσο και με υδροξυζίνη ή σετιριζίνη, 30 λεπτά πριν από τη χορήγηση ενός παράγοντα που προκαλεί κνησμό (ισταμίνη ή πεπτίδιο ενεργοποίησης PAR-2).
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι φαρμακευτικές ενώσεις που προέρχονται από το συνδυασμό μίας χημικής ένωσης με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 και μίας χημικής ένωσης με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου, χορηγούνται ανάλογα με το υποκείμενο σε κατάλληλες δόσεις ώστε να έχουν το βέλτιστο αποτέλεσμα.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η βέλτιστη δοσολογία χορήγησης του νέου φαρμακευτικού μορίου που απαρτίζεται από υδροξυζίνη και 4-υδροξυθειοβενζαμίδιο, η οποία παρουσιάζει τα αναπάντεχα αποτελέσματα όσο αφορά την in vivo αντικνησμική δράση σε ποντίκια C57BL/6, κυμαίνεται από 10 έως 20 mg/Kg, κατά προτίμηση από 12 έως 18 mg/Kg, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 15 mg/Kg.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η βέλτιστη δοσολογία χορήγησης του νέου φαρμακευτικού μορίου που απαρτίζεται από σετιριζίνη και 5-(4-υδροξυφαινυλο)διθειολο-3-θειόνη, η οποία παρουσιάζει τα αναπάντεχα αποτελέσματα όσο αφορά την in vivo αντικνησμική δράση σε ποντίκια C57BL/6, κυμαίνεται από 35 έως 65 mg/Kg, κατά προτίμηση από 40 έως 55 mg/Kg, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι 50 mg/Kg.
Μία από τις σημαντικότερες αρνητικές επιπτώσεις των αντίισταμινικών είναι η επίδραση τους στο κεντρικό νευρικό σύστημα, απόρροια της οποίας είναι η καταστολή σημαντικών βασικών λειτουργιών. Γ ια να συγκριθούν οι επιδράσεις των αντί ιστα ρινικών και των νέων φαρμακευτικών ενώσεων στην καταστολή, μια υψηλή δόση χορηγήθηκε ενδοπεριτοναϊκώς σε ποντίκια και αξιολογήθηκε η επίδρασή τους στην κίνηση τους σύμφωνα με γνωστές πρακτικές από τη στάθμη της τεχνικής.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η επίδραση των φαρμακευτικών ενώσεων της παρούσας εφεύρεσης στην κινητικότητα των εξεταζόμενων ποντικιών ήταν απροσδόκητα μικρότερη σε σχέση με την αντίστοιχη επίδραση των αντί ιστα ρινικών ενώσεων οι οποίες επέφεραν πλήρη καταστολή στα εξεταζόμενα ποντίκια. Συνεπώς, ένα άλλο απροσδόκητο πλεονέκτημα που παρουσιάζουν οι φαρμακευτικές ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης είναι η μικρότερη καταστολή που προκαλούν στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι νέες φαρμακευτικές ενώσεις που προέρχονται από το συνδυασμό μίας χημικής ένωσης με δράση ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 και μίας χημικής ένωσης με ικανότητα απελευθέρωσης υδρόθειου αναμιγνύονται με κστάλληλα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα και μορφοποιούνται σε κατάλληλες φαρμακοτεχνικές μορφές για χρήση ως φαρμακευτική σύνθεση.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, οι φαρμακευτικές ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης αναμιγνύονται με αντι-συσσωματικούς, διογκωτικούς, συνδετικούς ή/και λειαντικούς παράγοντες και μορφοποιούνται σε δισκία για την από του στόματος χορήγηση.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, οι φαρμακευτικές ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης αναμιγνύονται με αντι-συσσωματικούς, στερεά μέσα αραίωσης και λιπαντικούς παράγοντες και μορφοποιούνται σε κοκκία για την από του στόματος χορήγηση.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, οι φαρμακευτικές ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης αναμιγνύονται με κατάλληλους διαλύτες και μορφοποιούνται σε μορφή διαλύματος για παρεντερική χρήση.
Η παρούσα εφεύρεση αποκαλύπτεται λεπτομερέστερα με τα παρακάτω ενδεικτικά, μη περιοριστικά παραδείγματα και τα σχήματα 1 έως 7. Ειδικότερα για τα σχήματα:
· Το Σχήμα 1 παρουσιάζει τη συνθετική πορεία της φαρμακευτικής ένωσης MGU18 όπου α) DMAP, ηλεκτρικός ανυδρίτης, THF, θερμοκρασία δωματίου, 18 ώρες (α=78%) και β) 4-υδροξυθειοενζαμίδιο, DCC, DMAP, ξηρό DCM, θερμοκρασία δωματίου, 18 ώρες (α=52%)
• Το Σχήμα 2 παρουσιάζει τη συνθετική πορεία της φαρμακευτικής ένωσης MGU118 όπου α) 2-βρωμοαιθανόλη, K2CO3, IK, DMF, β) DCC, DMAP, 48h.
• Το Σχήμα 3 παρουσιάζει την αντιισταμινική δράση των γνωστών αντιισταμινικών υδροξυζίνη, σετιριζίνη και των νέων φαρμακευτικών ενώσεων MGU18 και MGU118.
• Το Σχήμα 4 παρουσιάζει την αξιολόγηση του κνησμού μετά τη χορήγηση 300 nmol ισταμίνης και τη χορήγηση υδροξυζίνης, 4-υδροξυθειοβενζαμιδίου (ΤΒΖ) και της φαρμακευτικής ένωσης MGU18.
• Το Σχήμα 5 παρουσιάζει την αξιολόγηση του κνησμού μετά τη χορήγηση 300 nmol ισταμίνης και τη χορήγηση υδροξυζίνης σε δοσολογίες 1 mg/Kg και 5 mg/Kg. • Το Σχήμα 6 παρουσιάζει την κατασταλτική δράση της υδροξυζίνης και της φαρμακευτικής ένωσης MGU18.
· Το Σχήμα 7 παρουσιάζει την κατασταλτική δράση της σετιριζίνης και της φαρμακευτικής ένωσης MGU118.
Παράδειγμα 1. Σύνθεση παραγώγου MGU18.
Η σύνθεση του παραγώγου MGU18 πραγματοποιήθηκε ακολουθώντας γνωστές μεθόδους από τη στάθμη της τεχνικής σύμφωνα με την πορεία του Σχήματος 1. Αρχικά η υδροξυζίνη 1 προσβάλει πυρηνόφιλα τον ηλεκτρικό ανυδρίτη, παρουσία 4-διμεθυλαμινοπυριδίνης (DMAP) σε διαλύτη τετραϋδροφουράνιο (THF) οπότε και παράγεται το ενδιάμεσο παράγωγο 2. Στη συνέχεια, το παράγωγο 2 συνδέεται με το 4-υδροξυθειοενζαμίδιο μέσω μίας αντίδρασης εστεροποίησης η οποία πραγματοποιείται παρουσία Ν,Ν'-δικυκλοεξυλοκαρβοδιϊμιδίου (DCC) και καταλυτικής ποσότητας DMAP, σε διαλύτη άνυδρο διχλωρομεθάνιο (DCM). Πιο συγκεκριμένα, σε εναιώρημα της διυδροχλωρικής υδροξυζίνης (550 mg, 1.228 mmol) σε 27 mL THF, προστίθενται 450 mg (3.684 mmol) DMAP και το μίγμα αναδεύεται για 15 λεπτά. Ακολουθεί προσθήκη του ηλεκτρικού ανυδρίτη (122.8 mg, 1.228 mmol) και το μίγμα που προκύπτει αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 18 ώρες. Μετά την απομάκρυνση του διαλύτη σε περιστροφικό εξστμιστήρα, το υπόλειμμα οξινίζεται με ένα διάλυμα 9% υδροχλωρικού οξέος έως pH 1 και στη συνέχεια το pH ρυθμίζεται μεταξύ 4 και 5 με τη βοήθεια όξινου ανθρακικού νατρίου. Ακολουθεί εκχύλιση με διχλωρομεθάνιο (80 mL χ 4), συλλογή της οργανικής φάσης και απομάκρυνση του διαλύτη μέχρι ξηρού, οπότε λαμβάνονται 580 mg προϊόντος το οποίο καθαρίζεται με χρωματογραφία στήλης με διαλύτη έκλουσης μίγμα διχλωρομεθανίου/μεθανόλης 2-7%, για να ληφθεί τελικά το παράγωγο 2 (420 mg, απόδοση 78%) σε μορφή άχρωμου ελαιώδους υγρού.
<1>Η NMR (600 MHz, CDCI3) δ2.45-2.68 (m, 8Η), 2.90-3.21 (m, 6Η), 3.51-3.54(m, 2H), 3.72 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 4.12-4.16 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 7.11 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 4H), 7.24 - 7.29 (m, 4H), 8.16 (brs, 1H).
<13>C NMR (150 MHz, CDCI3): J30.52, 30.69, 49.22, 53.62, 57.34, 63.34, 66.23, 69.19, 74.81, 127.65, 127.70, 128.95, 129.01, 129.10, 133.09, 140.55, 141.38, 172.46, 176.07.
HRMS για C25H30CIN2O5 [M - 1]: υπολογίσθηκε 473.1848, μετρήθηκε 473.1837
Σε ένα εναιώρημα του παραγώγου 2 σε (0,250 mg, 0.54 mmol) σε 14 mL άνυδρου διχλωρομεθανίου, προστίθενται κατά σειρά δικυκλοεξυλοκαρβοδιιμίδιο (127.34 mg, 0.62 mmol) και διμεθυλαμινοπυριδίνη (12.38 mg, 0.11 mmol). To μίγμα αναδεύεται υπό αργό για 30 λεπτά και στη συνέχεια προστίθεται το 4-υδροξυθειοβενζαμίδιο (82.61g, 0.54 mmol) και το προκύπτον μίγμα αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 48 ώρες. Ακολουθεί προσθήκη διαιθυλαιθέρα (8 mL) και το ίζημα που καθιζάνει συλλέγεται μετά από διήθηση. Το τελικό προϊόν MGU18 λαμβάνεται ως κίτρινο λάδι (απόδοση 52%) μετά από καθαρισμό με χρωματογραφία στήλης από μίγμα διαλυτών διχλωρομεθάνιο/μεθανόλη 0-4%.
NMR (600 MHz, CDCI3) δ2.29-2.66 (m, 10H), 2.74 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.60 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.25 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.18 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 4H), 7.32- 7.37 (m, 4H), 7.66 (brs, 2H), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 2H).
<13>C NMR (150 MHz, CDCI3): δ29.13, 29.45, 51.68, 53.89, 57.67, 64.08, 68.97, 75.49, 121.62, 127.32, 127.99, 128.58, 128.73, 128.79, 129.34, 132.72, 139.99, 141.41, 142.20, 153.59, 170.60, 172.09, 201.68.
HRMS για C32H37CIN3O5S [M+1]: υπολογίσθηκε 610.2137, μετρήθηκε 610.2130
Παράδειγμα 2. Σύνθεση παραγώγου MGU118.
Η σύνθεση του παραγώγου MGU118 πραγματοποιήθηκε ακολουθώντας γνωστές μεθόδους από τη στάθμη της τεχνικής σύμφωνα με την πορεία του Σχήματος 2. Αρχικά, η 5-(4-υδροξυφαινυλο)-3Η-1,2-διθειολο-3-θειόνη 4 μετστρέπεται στην 5-[4-(2-υδροξυαιθοξυ)φαινυλο]-3Η-1,2-διθειολο-3-θειόνη 5 μέσω μιας αντίδρασης αιθεροποίησης με 2-βρωμο αιθανόλη. Στη συνέχεια η σετιριζίνη 3 συνδέεται μέσω μιας αντίδρασης εστεροποίησης με το παράγωγο 5 παρουσία Ν,Ν'-δικυκλοεξυλοκαρβοδιϊμιδίου (DCC) και καταλυτικής ποσότητας DMAP, σε θερμοκρασία δωματίου για 48 ώρες. Πιο συγκεκριμένα, σε διάλυμα της θειόνης 3 (575 mg, 2.79 mmol) σε άνυδρο DMF (10 mL) και υπό ατμόσφαιρα αργού, προστίθεται ανθρακικό κάλιο (1.1 g, 7.94 mmol) και το μίγμα αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 15 λεπτά. Ακολουθεί προσθήκη 2-βρωμο-1-αιθανόλης (0.95 mL, 13.37 mmol) και ιωδιούχου καλιού (510 mg, 3.07 mmol) και το νέο μίγμα αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 18 ώρες. Στη συνέχεια το μίγμα αποχύνεται σε 100 mL παγόνερο και εξουδετερώνεται με HCI 0.1Ν. Το μίγμα εκχυλίζεται με οξικό αιθυλεστέρα, ξηραίνεται με θειικό νάτριο και ο διαλύτης απομακρύνεται μέχρι ξηρού. Το υπόλειμμα καθαρίζεται με χρωματογραφία στήλης με διαλύτη έκλουσης κυκλοεξάνιο/οξικό αιθυλεστέρα 30-100% οπότε και παραλαμβάνονται 500 mg (απόδοση 66%) του παραγώγου 5 σε μορφή κόκκινου στερεού. Σημείο τήξεως 87-88 °C
NMR (600 MHz, Acetone d6): δ 3.91 (q, J= 10.0, 5.1 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.19 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
<13>C NMR (150 MHz Acetone d6): δ 61.17, 71.13, 116.50, 124.97, 129.70, 135.14, 163.66, 174.39, 216.47.
HRMS για C11H11O2S3[M+1]: υπολογίσθηκε 270.9916, βρέθηκε 270.9919
Σε αιώρημα υδροχλωρικής σετιριζίνης (300 mg, 0.65 mmol) σε 3 mL άνυδρου διχλωρομεθανίου, προστίθεται υπό αργό τριαιθυλαμίνη (0.45mL, 1.95 mmol) και το μίγμα αναδεύεται για 15 λεπτά. Στη συνέχεια προστίθενται διαδοχικά δικυκλοεξυλοκαρβοδιιμίδιο (200 mg, 0.75 mmol) και διμεθυλαμινοπυριδίνη (40 mg, 0.065 mmol), και η αναδευση συνεχίζεται για 30 λεπτά. Στο μίγμα αυτό προστίθεται το παράγωγο 5 (175.4 mg, 0.65 mmol) και το προκύπτον μίγμα αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 48 ώρες. Στο μίγμα προστίθεται διαιθυλαιθέρας (8 mL) και το ίζημα που καθιζάνει συλλέγεται και καθαρίζεται με χρωματογραφία στήλης χρησιμοποιώντας ως διαλύτη έκλουσης μίγμα διχλωρομεθανίου/μεθανόλης 0-12%, οπότε λαμβάνεται το παράγωγο MGU118 σε μορφή κόκκινου ελαίου.
<1>H NMR (600 MHz, Acetone d6) δ2.27 - 2.52 (m, 6Η), 2.54 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 (brs, 2H), 3.63 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 4.37 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 4.51 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.18 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.32 (m, 3H), 7.41 (d, 7= 7.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, J = 4.2 Hz, 1H), 7.82 (d, 7= 8.9 Hz, 2H).
<13>C NMR (150 MHz, Acetone d6): δ 52.67, 54.46, 58.49, 63.33, 67.35, 68.81, 69.95, 76.02, 116.52, 125.36, 127.90, 128.68, 129.32, 129.40, 129.73, 130.33, 132.83, 135.30, 143.13, 143.53, 163.01, 171.05, 174.13, 216.43.
HRMS για C32H34CIN2O4S3[M+1]: υπολογίσθηκε 641.1364, βρέθηκε 641.1392 Παράδειγμα 3. Αντιισταμινική δράση των φαρμακευτικών ενώσεων in vitro
Η αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε σε σειρές ενδοθηλιακών κυττάρων ομφάλιας φλέβας (Huvec - Human Umbilical Vein Cells) τα οποία κατεργάστηκαν αρχικά με τις φαρμακευτικές ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης, ενώ η έκφραση του ιστικού παράγοντα (TF) ενεργοποιήθηκε με την προσθήκη ισταμίνης. Όλες οι νέες φαρμακευτικές ενώσεις ανέστειλαν πλήρως την έκφραση του ιστικού παράγοντα επιδεικνύοντας δοσοεξαρτώμενη αντιισταμινική δράση η οποία αποτυπώνεται με τις τιμές μέσης ανασταλτικής συγκέντρωσης (IC50) του Σχήματος 3.
Παράδειγμα 4. Αντικνησμική δράση φαρμακευτικών ενώσεων in vivo
Οι πειραματικές μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε αρσενικά και θηλυκά ποντίκια είδους C57BL/6, ηλικίας 10-13 εβδομάδων τα οποία ομαδοποιήθηκαν κάτω από ελεγχόμενες συνθήκες θερμοκρασίας και φωτισμού, και στα οποία υπήρχε παροχή νερού και τροφής κατά βούληση. Η χορήγηση των υπό μελέτη δραστικών ουσιών υδροξυζίνη, 4-υδροξυθειονενζαμίδιο και MGU18 στα ποντίκια πραγματοποιήθηκε ενδοπεριτοναϊκά, 30 λεπτά πριν την έγχυση της ισταμίνης ως παράγοντα πρόκλησης κνησμού. Τα ποντίκια τοποθετήθηκαν σε μεμονωμένα κλουβιά και η συμπεριφορά τους καταγράφηκε για 10 λεπτά. Ένας παρατηρητής, ανεξάρτητος από τις θεραπείες, βαθμολόγησε τη διάρκεια του κνησμού. Η ισταμίνη (300 nmol, ενδοπεριτοναϊκά) προκάλεσε μια ισχυρή αύξηση στη διάρκεια του κνησμού.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χρήση των φαρμακευτικών ενώσεων σε πολύ μικρότερη δοσολογία, λαμβάνοντας υπόψιν και τη μέση ανασταλτική τους δόση, προκαλεί μια απροσδόκητη στατιστικά μείωση του κνησμού σε σύγκριση με την πρόδρομη ένωση υδροξυζίνη, υποδηλώνοντας ότι ο συνδυασμός των δύο φαρμακοφόρων δομικών μονάδων (αντιισταμινικό και δότης H2S) έχει ως αποτέλεσμα συνεργιστική δράση (Σχήμα 4).
Είναι αξιοσημείωτο ότι η φαρμακευτική ένωση MGU18 είναι σχεδόν 120 φορές λιγότερο δραστική ως προς την αντιισταμινική δράση από τη μητρική ένωση υδροξυζίνη βάσει των τιμών IC50. Εντούτοις, η νέα φαρμακευτική ένωση MGU18 παρουσιάζει απρόσμενα καλύτερη αντικνησμική δράση, αν και η χρησιμοποιούμενη ποσότητα αυτής (15 mg/Kg) αντιστοιχεί σε ποσότητα υδροξυζίνης (9 mg) η οποία είναι μόλις 9 φορές μεγαλύτερη από την αντίστοιχη χρησιμοποιούμενη ποσότητα της καθαρής υδροξυζίνης (1 mg/Kg).
Η μεγάλη δραστικότητα που εμφανίζει η νέα φαρμακευτική ένωση της παρούσας εφεύρεσης MGU18 είναι ακόμα πιο απροσδόκητη λαμβάνοντας υπόψιν το γεγονός που αναφέρθηκε παραπάνω ότι η καθαρή υδροξυζίνη εμφανίζει παρεμφερή αντικνησμική δράση (αν και πολύ ασθενέστερη από την ένωση MGU18) είτε χορηγηθεί σε ποσότητα 1 mg/Kg είτε σε ποσότητα 5 mg/Kg (Σχήμα 5).
Αντίστοιχα αποτελέσματα έδωσε και η ένωση MGU 118 η οποία ανέστειλε σημαντικά τον κνησμό που προκλήθηκε από την ισταμίνη και ήταν πιο αποτελεσματική σε σύγκριση με τη σετιριζίνη, της οποίας η αποτελεσματικότητα στη μείωση του κνησμού που προκαλείται από την ισταμίνη είναι παρόμοια είτε σε δοσολογία 10 mg/Kg είτε σε δοσολογία 30 mg/Kg.
Παράδειγμα 5. Κατασταλτική δράση των νέων φαρμακευτικών ενώσεων.
Τα ποντίκια υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ενδοπεριτοναϊκή χορήγηση υδροξυζίνης (50 mg/Kg), σετιριζίνης (70 mg/Kg), MGU18 (70 mg/Kg) ή MGU118 (100 mg/Kg) και 30 λεπτά αργότερα αξιολογήθηκε η ικανότητα μετακίνησης τους για 5 λεπτά χρησιμοποιώντας ένα αυτοματοποιημένο σύστημα βιντεοσκόπησης (λογισμικό Ethovision ΧT9.0 Noldus). Η ικανότητα μετακίνησης αποτιμάται από τη διανυθείσα απόσταση και την ταχύτητα μετακίνησης των εξεταζόμενων ζώων κατά το συγκεκριμένο χρονικό διάστημα. Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται ως μέσος όρος ± τυπικό σφάλμα μέτρησης και αναλύθηκαν με χρήση του IBM SPSS (έκδοση 20). Ο έλεγχος κανονικότητας της κατανομής πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμή Kolmogorov-Smirnov, ενώ επικουρικά χρησιμοποιήθηκε η ανάλυση διασποράς κατά μία κατεύθυνση ANOVA. Οι διαφορές θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές όταν p<0,05.
Η χορήγηση υδροξυζίνης ανέστειλε εντελώς την κίνηση στα εξεταζόμενα ζώα (Σχήμα 6). Η χορήγηση της φαρμακευτικής ένωσης MGU18 σε ποσότητα 70 mg/Kg (η οποία αντιστοιχεί σε 43 mg καθαρής υδροξυζίνης) έδειξε μια απροσδόκητα βελτιωμένη επίδραση σε σχέση με την υδροξυζίνη όσον αφορά την καταστολή, καθώς η κίνηση δεν επηρεάστηκε σε σημαντικό βαθμό, όπως διαπιστώνεται τόσο από τη διανυθείσα απόσταση όσο και από την ταχύτητα κίνησης.
Ανάλογα αποτελέσματα παρατηρήθηκαν και με τη σετιριζίνη, η οποία όταν χορηγήθηκε σε καθαρή μορφή και σε ποσότητα 70 mg/Kg ανέστειλε πλήρως την κίνηση εξουδετερώνοντας την ταχύτητα των εξεταζόμενων ζώων, ενώ η επίδραση της ένωσης MGU 118 στην κίνηση των εξεταζόμενων ζώων, σε ποσότητα 100 mg/Kg (αντιστοιχεί σε 61 mg/Kg σετιριζίνης), ήταν απροσδόκητα πιο ήπια (Σχήμα 7).
Claims (10)
1. Φαρμακευτική ένωση, για χρήση στην αντιμετώπιση του κνησμού, η οποία περιέχει ένα ανταγωνιστή του υποδοχέα Η1 και ένα δότη υδρόθειου, οι οποίοι συνδέονται μεταξύ τους ομοιοπολικά μέσω ενός ή δύο εστερικών δεσμών.
2. Φαρμακευτική ένωση για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου ο ανταγωνιστής του υποδοχέα Η1, επιλέγεται ανάμεσα από αιθανολα μίνες, αιθυλενοδιαμίνες, αλκυλαμίνες, πιπεραζίνες, πιπεριδίνες και φαινοθειαζίνες, κατά προτίμηση ανάμεσα από πιπεραζίνες και πιπεριδίνες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από υδροξυζίνη, σετιριζίνη, λεβοκαμπαστίνη και μπιλαστίνη.
3. Φαρμακευτική ένωση για χρήση σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 και 2, όπου ο δότης υδρόθειου, επιλέγεται ανάμεσα από θειοαμινοξέα, θειοβενζαμίδια και κυκλικές διθειολοθειόνες, κατά προτίμηση επιλέγεται ανάμεσα από θειοβενζαμίδια και κυκλικές διθειολοθειόνες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση επιλέγεται ανάμεσα από 4-υδροξυθειοβενζαμίδιο, 4-[(6-υδροξυεξυλ)οξυ]θειοβενζαμίδιο, 5-(4-υδροξυφαινυλο)διθειολο-3-θειόνη και 5-[4-(2-υδροξυαιθοξυ)φαίνυλο]-3H- 1,2-διθειολο-3-θειόνη.
4. Φαρμακευτική ένωση για χρήση σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου ο ανταγωνιστής του υποδοχέα Η1 και ο δότης υδρόθειου συνδέονται είτε μέσω ενός εστερικού δεσμού άμεσα είτε μέσω δύο εστερικών δεσμών και ενός συνδέτη μεταξύ αυτών, ο οποίος είναι μία ανθρακική αλυσίδα αποτελούμενη από δύο έως έξι άτομα άνθρακα.
5. Φαρμακευτική ένωση για χρήση σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου ο ανταγωνιστής ισταμίνης είναι η υδροξυζίνη, ο δότης υδρόθειου είναι το 4-υδροξυθειοβενζαμίδιο και ο συνδέτης είναι το βουτανοδιοϊκό οξύ.
6. Φαρμακευτική ένωση για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 5, όπου η φαρμακευτική ένωση χορηγείται σε ένα υποκείμενο σε ποσότητα από 10 mg/Kg έως 20 mg/Kg, κατά προτίμηση από 12 έως 18 mg/Kg, κατά ιδιαίτερη προτίμηση σε ποσότητα 15 mg/Kg.
7. Φαρμακευτική ένωση για χρήση σύμφωνα με τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου ο ανταγωνιστής ισταμίνης είναι η σετιριζίνη, ο δότης υδρόθειου είναι η 5-[4-(2-υδροξυαιθοξυ)φαίνυλο]-3H-1,2-διθειολο-3-θειόνη.
8. Φαρμακευτική ένωση για χρήση σύμφωνα με την αξίωση 7, όπου η φαρμακευτική ένωση χορηγείται σε ένα υποκείμενο σε ποσότητα από 35 mg/Kg έως 65 mg/Kg, κατά προτίμηση από 40 έως 55 mg/Kg, κατά ιδιαίτερη προτίμηση σε ποσότητα 50 mg/Kg.
9. Φαρμακευτική σύνθεση η οποία περιέχει τη χημική ένωση για χρήση σύμφωνα με μία ή περισσότερες από τις αξιώσεις 1 έως 8.
10. Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με την αξίωση 9 η οποία είναι σε μορφή δισκίου ή κοκκίων ή διαλύματος για από του στόματος χορήγηση ή σε μορφή διαλύματος για παρεντερική χορήγηση.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20220100242A GR1010438B (el) | 2022-03-21 | 2022-03-21 | Φαρμακευτικες ενωσεις που βασιζονται στο συνδυασμο ενος ανταγωνιστη της ισταμινης και ενος δοτη υδροθειου για χρηση στην αντιμετωπιση του κνησμου |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20220100242A GR1010438B (el) | 2022-03-21 | 2022-03-21 | Φαρμακευτικες ενωσεις που βασιζονται στο συνδυασμο ενος ανταγωνιστη της ισταμινης και ενος δοτη υδροθειου για χρηση στην αντιμετωπιση του κνησμου |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010438B true GR1010438B (el) | 2023-04-06 |
Family
ID=83362547
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20220100242A GR1010438B (el) | 2022-03-21 | 2022-03-21 | Φαρμακευτικες ενωσεις που βασιζονται στο συνδυασμο ενος ανταγωνιστη της ισταμινης και ενος δοτη υδροθειου για χρηση στην αντιμετωπιση του κνησμου |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010438B (el) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080004245A1 (en) * | 2005-05-27 | 2008-01-03 | Antibe Therapeutics Inc. | Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| WO2008009118A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Antibe Therapeutics Inc. | 4-hydroxythiobenzamide derivatives of drugs |
-
2022
- 2022-03-21 GR GR20220100242A patent/GR1010438B/el active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080004245A1 (en) * | 2005-05-27 | 2008-01-03 | Antibe Therapeutics Inc. | Hydrogen sulfide derivatives of non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| WO2008009118A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Antibe Therapeutics Inc. | 4-hydroxythiobenzamide derivatives of drugs |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BHATIA M ET AL: "Treatment with H2S-releasing derivative of diclofenac reduces inflammation in corrageenan-induced hindpaw oedema", INFLAMMATION RESEARCH, BIRKHAEUSER VERSLAG , BASEL, CH, vol. 54, no. SUPPL. 2, 20 August 2005 (2005-08-20), pages S185, XP008104294, ISSN: 1023-3830 * |
| SANTOS BRUNA C ET AL: "P44 Does the slow-releasing hydrogen sulfide donor GYY4137 controls inflammation and pruritogen responses in mouse skin?", NITRIC OXIDE: BIOLOGY AND CHEMISTRY, vol. 31, 2013, XP028700048, ISSN: 1089-8603, DOI: 10.1016/J.NIOX.2013.06.106 * |
| SILVIA A COAVOY-SÁNCHEZ ET AL: "Hydrogen sulfide and dermatological diseases", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, WILEY-BLACKWELL, UK, vol. 177, no. 4, 18 June 2019 (2019-06-18), pages 857 - 865, XP071100849, ISSN: 0007-1188, DOI: 10.1111/BPH.14699 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016233113B2 (en) | Antifungal compounds and processes for making | |
| KR880000042B1 (ko) | 신규 유기 아마이드 화합물의 제법 | |
| CA2807511A1 (en) | Processes for preparing tubulysins | |
| WO2020160295A1 (en) | Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor | |
| EP3572404B1 (en) | Butylphthalide-telmisartan heterocomplex, preparation method and application thereof | |
| EA013368B1 (ru) | Производные 2,4(4,6)-пиримидинов | |
| AU3944593A (en) | 4-(4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl) substituted imidazoles as H3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
| UA44332C2 (uk) | Похідні 2(1h)-хінолінону як антагоністи серотоніну, спосіб їх одержання (варіанти), медичний препарат та фармацевтична композиція на їх основі | |
| JP2010507648A (ja) | グルタミン酸ｎｍｄａ活性を有する新規向精神薬 | |
| US5486526A (en) | Histamine H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
| WO2020014489A2 (en) | Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms | |
| SK75999A3 (en) | 3-pyridyl enantiomers and their use as analgesics | |
| CN112638866A (zh) | 索拉非尼衍生物的共晶体及其制备方法 | |
| JP5220601B2 (ja) | コリスマイシンおよびその誘導体の、酸化ストレス抑制剤としての使用 | |
| EP4054546A1 (en) | Selective histone deacetylase (hdac) degraders and methods of use thereof | |
| Lv et al. | hERG optimizations of IMB1603, discovery of alternative benzothiazinones as new antitubercular agents | |
| WO2012118498A1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders | |
| GR1010438B (el) | Φαρμακευτικες ενωσεις που βασιζονται στο συνδυασμο ενος ανταγωνιστη της ισταμινης και ενος δοτη υδροθειου για χρηση στην αντιμετωπιση του κνησμου | |
| CA3101738A1 (en) | Compounds for pain treatment, compositions comprising same, and methods of using same | |
| AU2018306726A1 (en) | Anticancer drugs and methods of making and using same | |
| AU768640B2 (en) | Drug targeting | |
| JP6873223B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有するベンゾ−ｎ−ヒドロキシアミド化合物 | |
| WO2017085733A2 (en) | Improved process for the synthesis of 2, 6-xylidine and its derivatives | |
| EP3085698A1 (en) | Pain-related compound and medicinal composition | |
| WO2024006402A1 (en) | Selective histone deacetylase 3 (hdac3) degraders and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20230510 |