JPH07173127A - ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とするエラスターゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式（Ｉ）のヒドロキサム酸誘導体およびその薬
理学的に許容される塩。 【効果】 （式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ炭素原子数３〜１０
のアルキル基を表し、Ｒ^３は水素原子、カルボキシル
基、アルキルオキシカルボニル基またはベンジルオキシ
カルボニル基を表し、Ｒ^４は水素原子、炭素原子数１〜
５の低級アルキル基またはベンジル基を表す。）これら
は、優れたヒト白血球エラスターゼ阻害作用を有してい
る。従って、該化合物を有効成分として含有する医薬組
成物はヒト白血球エラスターゼ阻害剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒドロキサム酸誘導体
またはその薬理学的に許容される塩、およびそれらを有
効成分として含有するヒト白血球エラスターゼ阻害剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】白血球のエラスターゼは、貧食した細菌
などを分解する消化酵素として重要な働きを持つが、い
ったん細胞外へ漏出すると結合組織中にある弾性繊維の
主成分を形成しているエラスチンを分解して、組織の損
傷、種々の炎症または変性状態を惹起する。このような
エラスターゼによるエラスチンの過度の分解は肺気腫、
成人呼吸急迫症候群、肺線維症、気管支炎、肺炎、リウ
マチ関節炎、動脈硬化、敗血症、ショック、膵炎、腎炎
などの疾患の原因と考えられている。従ってエラスター
ゼ阻害剤はこれら疾患の治療剤および／または予防剤と
して有用と考えられている。

【０００３】このような状況において、種々のエラスタ
ーゼ阻害剤、例えば、安息香酸フェニルエステル誘導体
（特開平５−７８２９８号公報参照）、４Ｈ−３，１−
ベンゾオキサジン−４−オン誘導体（国際公開第９１／
１２２４５号公報参照）、サッカリン誘導体（特表平４
−５０７０９５号公報参照）などの化合物が、エラスタ
ーゼに起因する疾患の治療剤として提案されてきている
が、その治療効果については、満足できるものではな
い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかして本発明の１つ
の目的はエラスターゼ阻害作用を有し、かつ安全性の高
い新規な化合物を提供することにある。本発明の他の目
的は、該化合物を有効成分とする新規なヒト白血球エラ
スターゼ阻害剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
目的は、下記一般式（Ｉ）

【０００６】

【化３】

【０００７】（式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ炭素原
子数３〜１０のアルキル基を表し、Ｒ³ は水素原子、カ
ルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基またはベン
ジルオキシカルボニル基を表し、Ｒ⁴ は水素原子、炭素
原子数１〜５の低級アルキル基またはベンジル基を表
す。）で示されるヒドロキサム酸誘導体（以下、これを
ヒドロキサム酸誘導体（Ｉ）と略記することがある。）
またはその薬理学的に許容される塩（以下、単に塩と略
記する。）、およびそれらを有効成分として含有するヒ
ト白血球エラスターゼ阻害剤を提供することによって達
成される。

【０００８】一般式（Ｉ）においてＲ¹ およびＲ² がそ
れぞれ表す炭素原子数３〜１０のアルキル基は、直鎖状
であっても分岐鎖状であってもよく、かかるアルキル基
としては、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル
基、イソブチル基、２−メチルブチル基、２−エチルヘ
キシル基、イソペンチル基、イソヘキシル基などの基が
挙げられる。好ましくは炭素原子数５〜８のものであ
る。

【０００９】一般式（Ｉ）においてＲ³ が表すアルキル
オキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブト
キシカルボニル基などが挙げられる。

【００１０】一般式（Ｉ）においてＲ⁴ が表す炭素原子
数１〜５の低級アルキルとしては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などが挙げら
れ、好ましくはメチル基、エチル基などである。

【００１１】本発明のヒドロキサム酸誘導体（Ｉ）の具
体例としては、特に限定されるものではないが、例えば
２−イソペンチル−５−メチルヘキサノヒドロキサム
酸、２−イソペンチル−５−メチル−２−エトキシカル
ボニルヘキサノヒドロキサム酸、２−イソペンチル−５
−メチルヘキサノヒドロキサム酸ベンジルエステル、２
−イソペンチル−５−メチル−２−エトキシカルボニル
ヘキサノヒドロキサム酸ベンジルエステル、２−ｎ−オ
クチルデカノヒドロキサム酸、２−ｎ−オクチルデカノ
ヒドロキサム酸ベンジルエステル、２−ｎ−ヘキシルオ
クタノヒドロキサム酸、２−ｎ−ヘキシルオクタノヒド
ロキサム酸ベンジルエステル、２−イソヘキシル−６−
メチルヘプタノヒドロキサム酸、２−イソヘキシル−６
−メチルヘプタノヒドロキサム酸ベンジルエステル等が
好適なものとして例示される。

【００１２】ヒドロキサム酸誘導体（Ｉ）の塩として
は、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されるも
のではなく、例えばカリウム塩、ナトリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などの無機塩；アンモニウム
塩；例えばトリメチルアンモニウム塩、トリエチルアン
モニウム塩などの有機アンモニウム塩等が挙げられる。

【００１３】本発明のヒドロキサム酸誘導体（Ｉ）は、
例えば、次の方法により製造することができる。

【００１４】

【化４】

【００１５】（上記反応式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ および
Ｒ⁴ は前記定義のとおりである。）

【００１６】即ち、一般式（II）で示される化合物と一
般式Ｒ⁴ ＯＮＨ₂ で示される化合物またはその塩酸塩
を、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン等の３級有機アミンならびに１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよ
びその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド等の縮
合剤の存在下に縮合反応させることにより、本発明のヒ
ドロキサム酸誘導体（Ｉ）が得られる。ヒドロキサム酸
はヒドロキサム酸エステルの保護基を通常の脱保護の条
件下で処理しても得られる。

【００１７】一般式（II）で示される化合物は、常法に
より、例えば、ジアルキルマロン酸エステルを加水分解
し、モノエステル体またはジカルボン酸とした後、さら
に脱炭酸、加水分解することにより製造することができ
る。

【００１８】

【化５】

【００１９】（式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記定義のとお
りであり、Ｒ⁵ は炭素原子数１〜４の低級アルキル基を
表す。）

【００２０】３級有機アミンの使用量は、通常１〜４モ
ル、好ましくは、１〜２．２モルである。また縮合剤の
使用量は、通常１〜４モルであり、好ましくは、１〜
２．２モルである。

【００２１】縮合反応の温度は通常−１０℃から１００
℃であり、好ましくは０℃から室温である。縮合反応に
用いることのできる溶媒は、反応に不活性なものであれ
ばよく特に限定されないが、塩化メチレン、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素が特に好ましい。反応時間
は溶媒、反応温度により適宜選択されるが、通常１時間
から２０時間程度である。ヒドロキサム酸の保護基とし
てはベンジル基、ｔ−ブチル基が好ましい。脱保護は通
常ベンジル基の場合はパラジウムカーボン、ラネーニッ
ケル等を用いる接触還元により、ｔ−ブチル基の場合は
トリフルオロ酢酸、ＨＢｒ−酢酸などの酸処理により行
われる。

【００２２】また、ヒドロキサム酸誘導体（Ｉ）の塩
は、通常の塩形成反応により製造することができる。

【００２３】このようにして得られるヒドロキサム酸誘
導体（Ｉ）またはその塩を反応混合物から単離・精製す
るには、一般に有機化合物を反応混合物から単離・精製
するに際して用いられる方法が同様に用いられる。例え
ば、反応混合物を水にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エ
チルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液を冷希塩酸、重曹
水、食塩水などで順次洗浄し、乾燥した後、濃縮して粗
生成物を得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、クロマ
トグラフィーなどにより精製し、ヒドロキサム酸誘導体
（Ｉ）またはその塩を得る。

【００２４】ヒドロキサム酸誘導体（Ｉ）またはその塩
は後述の試験例から明らかなとおり、ヒト白血球エラス
ターゼに対する阻害作用を有している。従って、ヒドロ
キサム酸誘導体（Ｉ）またはその塩を有効成分として含
有する医薬組成物は、肺気腫、成人呼吸急迫症候群、肺
線維症、気管支炎、肺炎、リウマチ関節炎、動脈硬化、
敗血症、ショック、膵炎、腎炎などのヒト白血球エラス
ターゼに起因する疾患の治療において、ヒト白血球エラ
スターゼ阻害剤として有用である。また、本発明のヒド
ロキサム酸誘導体（Ｉ）またはその塩は、毒性が低いた
めヒトに対して安全に投与することができる。

【００２５】ヒドロキサム酸誘導体（Ｉ）またはその塩
は、それらを単独でまたは賦形剤と共に、錠剤あるいは
液剤として医療用に使用することができる。錠剤の場合
は、結合剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドンな
ど；賦形剤、例えば乳糖、とうもろこし澱粉、りん酸カ
ルシウム、ソルビット、グリシンなど；潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コール、シリカなど；崩壊剤、例えばラウリル硫酸ナト
リウム、などのような慣用の賦形剤を含有していてもよ
い。

【００２６】液剤の場合は、水性または油性の懸濁剤、
溶液、シロップ剤、エリキシル剤、その他であってもよ
く、このような液体製剤は普通に用いられる添加剤とし
て、懸濁化剤、例えばソルビットシロップ、メチルセル
ロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂など；乳化
剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラ
ビアゴムなど；非水溶性ビヒクル、例えばアーモンド
油、分別ココナット油、油性エステル、プロピレングリ
コール、エタノールなど；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキ
シ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、
ソルビン酸、などを含有してもよい。

【００２７】このようにして得られる本発明のヒト白血
球エラスターゼ阻害剤の投与量は、年齢、症状等によっ
て異なるが、例えば成人に対して通常１回量として約１
００ｍｇ〜１ｇ程度、１日１〜４回程度投与される。

【００２８】

【実施例】以下、実施例および試験例により本発明を具
体的に説明する。本発明はこれらの実施例等により限定
されるものではない。 ¹Ｈ−ＮＭＲはテトラメチルシラ
ンを内部標準として測定した。

【００２９】実施例１ ２−イソペンチル−５−メチル−２−エトキシカルボニ
ルヘキサノヒドロキサム酸ベンジルエステルの合成 ジイソペンチルマロン酸ジエチルエステル１０ｇ（３
３．３ｍｍｏｌ）を、９５％エタノール５０ｍｌおよび
８６％水酸化カリウム６．５２ｇ（１００ｍｍｏｌ）の
混合溶液に加え、１．５時間、還流、攪拌した。反応液
を室温まで冷やし、水２５０ｍｌを加え、希硫酸でｐＨ
３に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、７．７５ｇのジイソ
ペンチルマロン酸モノエチルエステルを得た（収率８５
％）。

【００３０】得られたジイソペンチルマロン酸モノエチ
ルエステル２．２ｇ（８ｍｍｏｌ）および塩酸ｏ−ベン
ジルヒドロキシルアミン２．５５ｇ（１６ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン溶液５０ｍｌを０℃に冷却、攪拌した。
この溶液にＮ−メチルモルホリン１．６２ｇ（１６ｍｍ
ｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド１．８６ｇ（１２ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン溶液５ｍｌを順次加えた後、室温に戻
し、一晩攪拌した。反応液を２回水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精
製し、２−イソペンチル−５−メチル−２−エトキシカ
ルボニルヘキサノヒドロキサム酸ベンジルエステルを
１．９９ｇ得た（収率６５％）。

【００３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８１−０．８６（ｍ，１２
Ｈ），１．０３−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２７
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．５１（ｍ，
２Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９５−
２．０７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．４６
（ｍ，５Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ）

【００３２】実施例２ ２−イソペンチル−５−メチル−２−エトキシカルボニ
ルヘキサノヒドロキサム酸の合成 実施例１で得られた２−イソペンチル−５−メチル−２
−エトキシカルボニルヘキサノヒドロキサム酸ベンジル
エステル２２０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）をエタノール
１０ｍｌに溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ４０ｍｇを加え、室
温、水素下で３時間攪拌した。反応液を濾過、濃縮して
２−イソペンチル−５−メチル−２−エトキシカルボニ
ルヘキサノヒドロキサム酸を１４０ｍｇ得た（収率８４
％）。

【００３３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２
Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２９
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．５２（ｍ，
２Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９４−
２．０７（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２
Ｈ），８．２８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），１０．７３
（ｓ，１Ｈ）

【００３４】実施例３ ２−イソペンチル−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸
ベンジルエステルの合成 実施例１で得られたジイソプロピルマロン酸モノエチル
エステル１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をキシレン７ｍｌに溶
かし、３０分間還流した。室温まで放冷後、濃縮し、残
渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびエタノールの混
合溶液１０ｍｌを加え、３時間還流、攪拌した。反応液
を冷却後、２Ｎ硫酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、２
−イソペンチル−５−メチルヘキサン酸を４７８ｍｇ得
た（収率６６％）。

【００３５】得られた２−イソペンチル−５−メチルヘ
キサン酸２１０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を実施例１と
同様の方法に従いベンジルヒドロキシアミノ化し、２−
イソペンチル−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸ベン
ジルエステルを２０８ｍｇ得た（収率６４％）。

【００３６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２
Ｈ），１．０２−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．３３−
１．６８（ｍ，７Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．３
４−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）

【００３７】実施例４ ２−イソペンチル−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸
の合成 実施例３で得られた２−イソペンチル−５−メチルヘキ
サノヒドロキサム酸ベンジルエステル２０８ｍｇ（０．
８６ｍｍｏｌ）を実施例２と同様の方法に従って還元
し、２−イソペンチル−５−メチルヘキサノヒドロキサ
ム酸を１４０ｍｇ得た（収率９６％）。

【００３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２
Ｈ），１．０７−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．４２−
１．６５（ｍ，６Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１
Ｈ）

【００３９】実施例５ ２−ｎ−オクチルデカノヒドロキサム酸ベンジルエステ
ルの合成 ジｎ−オクチルマロン酸ジエチルエステル１０ｇ（２６
ｍｍｏｌ）から、実施例１と同様の方法に従いジｎ−オ
クチルマロン酸モノエチルエステル６．５５ｇ（収率７
１％）を得た。ジｎ−オクチルマロン酸モノエチルエス
テル２ｇ（５．６ｍｍｏｌ）から実施例３と同様の方法
に従い２−ｎ−オクチルデカン酸を１．１０ｇ得た（収
率６９％）。

【００４０】２−ｎ−オクチルデカン酸３００ｍｇ
（１．０５ｍｍｏｌ）を実施例１と同様の方法に従いベ
ンジルヒドロキシルアミノ化し、２−ｎ−オクチルデカ
ノヒドロキサム酸ベンジルエステルを３２０ｍｇ得た
（収率７８％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ）δ（ｐｐ
ｍ）：０．８０−１．０５（ｍ，６Ｈ），１．１０−
１．９０（ｍ，２９Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），７．
３１−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）

【００４１】実施例６ ２−ｎ−オクチルデカノヒドロキサム酸の合成 実施例５で得られた２−ｎ−オクチルデカノヒドロキサ
ム酸ベンジルエステル２４０ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）
を実施例２と同様の方法に従って還元し、２−ｎ−オク
チルデカノヒドロキサム酸を１６０ｍｇ得た（収率８７
％）。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨ
ｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８０−１．００（ｍ，６Ｈ），
１．１０−２．００（ｍ，２９Ｈ）

【００４３】次に本発明のヒドロキサム酸誘導体（Ｉ）
のヒト白血球エラスターゼ阻害作用の試験方法及びその
結果を示す。

【００４４】試験例１ エラスターゼ阻害試験 緩衝液は、試験を通じて１Ｍ ＮａＣｌ含有０．２Ｍト
リス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．５）を使用した。エラスタ
ーゼの基質である１０ｍＭメトキシスクシニル−Ａｌａ
−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−４−メチル−クマリル−７
−アミドのジメチルスルホキシド溶液０．５μｌとヒト
白血球由来エラスターゼ水溶液（エラスターゼ活性１．
２単位／ｍｌ）１００μｌと緩衝液１ｍｌを石英セル中
で混合してエラスターゼ用アッセイ液を調製した。評価
薬剤をジメチルスルホキシドに溶解し、このアッセイ液
中に５０μｌ添加した。次いで、アッセイ液の３５℃に
おける５分間のインキュベーションによる蛍光強度の変
化（励起波長３７０ｎｍ、蛍光測定波長４６０ｎｍ）を
分光蛍光光度計（日立製作所製、Ｆ４０１０型）にて測
定した。

【００４５】薬物によるエラスターゼ活性の阻害率
（％）は、１００×（１−薬剤存在時のｒ／薬剤不存在
時のｒ）により求めた。ｒは５分間インキュベーション
の間の蛍光強度の変化量である。この結果を基に、評価
薬物のエラスターゼ活性の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を
求めた。ヒト白血球由来エラスターゼはシグマ社（米
国）から、メトキシスクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ｖａｌ−４−メチル−クマリル−７−アミドはペプ
チド研究所から購入したものを用いた。

【００４６】以下にヒト白血球由来エラスターゼに対す
る阻害活性値（ＩＣ₅₀）を示す。 実施例１で得られた化合物 ＩＣ₅₀＝３μＭ 実施例２で得られた化合物 ＩＣ₅₀＝１μＭ 実施例４で得られた化合物 ＩＣ₅₀＝１μＭ

【００４７】実施例７ ２−イソペンチル−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸
（実施例４で得られた化合物）１０ｇと大豆油１０ｇを
常法により混合し、これをゼラチン：グリセリン：水＝
５０：１５：３５の組成のゼラチン溶液からなるシート
で被包して、一錠中に１００ｍｇの有効成分を含有する
軟カプセル剤１００錠を得た。

【００４８】

【発明の効果】本発明により提供されるヒドロキサム酸
誘導体（Ｉ）またはその塩は、優れたヒト白血球エラス
ターゼ阻害作用を有している。従って、ヒドロキサム酸
誘導体（Ｉ）またはその塩を有効成分として含有する医
薬組成物はヒト白血球エラスターゼ阻害剤として有用で
ある。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ炭素原子数３〜１０
   のアルキル基を表し、Ｒ³ は水素原子、カルボキシル
   基、アルキルオキシカルボニル基またはベンジルオキシ
   カルボニル基を表し、Ｒ⁴ は水素原子、炭素原子数１〜
   ５の低級アルキル基またはベンジル基を表す。）で示さ
   れるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学的に許容さ
   れる塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（Ｉ） 【化２】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² はそれぞれ炭素原子数３〜１０
   のアルキル基を表し、Ｒ³ は水素原子、カルボキシル
   基、アルキルオキシカルボニル基またはベンジルオキシ
   カルボニル基を表し、Ｒ⁴ は水素原子、炭素原子数１〜
   ５の低級アルキル基またはベンジル基を表す。）で示さ
   れるヒドロキサム酸誘導体またはその薬理学的に許容さ
   れる塩を有効成分として含有するヒト白血球エラスター
   ゼ阻害剤。