JPH0259145B2 - - Google Patents

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JPH0259145B2
JPH0259145B2 JP56064943A JP6494381A JPH0259145B2 JP H0259145 B2 JPH0259145 B2 JP H0259145B2 JP 56064943 A JP56064943 A JP 56064943A JP 6494381 A JP6494381 A JP 6494381A JP H0259145 B2 JPH0259145 B2 JP H0259145B2
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JP
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carbon atoms
amidino
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JP56064943A
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Setsuo Fujii
Takashi Yaegashi
Toyoo Nakayama
Shigeki Nunomura
Yojiro Sakurai
Toshuki Okutome
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Torii Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Torii Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to DE3215676A priority patent/DE3215676C2/de
Priority to GB8212089A priority patent/GB2098983B/en
Priority to FR8207222A priority patent/FR2504526B1/fr
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Publication of JPH0259145B2 publication Critical patent/JPH0259145B2/ja
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式（） （式中R1は炭素数１〜17の直鎖または分枝を有
するアルキル基、炭素数２〜６で二重結合を１〜
３有し、直鎖または分枝を有するアルケニル基、
R2―（CH2o―，R3―（CH2）n―，または
【式】を示し、R2は炭素数３〜 ６のシクロアルキル基、または炭素数３〜６で二
重結合を１〜２有するシクロアルケニル基を示
し、ｎは０，１，２，３を示し、R3はアミノ基
またはグアニジノ基または、保護基を有するアミ
ノ基もしくはグアニジノ基を示し、ｍは１〜５の
整数を示す。） で示されるアミジン誘導体およびその医薬として
使用可能な酸付加塩、ならびに製造方法に関す
る。 本発明の目的は医薬として有用な化合物を提供
することにある。 本発明の化合物は、式（） R1―COOH （） （式中R1は前記のとおりである） で示されるカルボン酸誘導体またはその反応性中
間体と、式（） で示されるアミジノナフトールを反応することに
より、製造することができる。 更に所望によりアミニノ基、グアニジノ基の保
護基を脱離し本発明化合物を得ることができる。
ここで言う保護基とは、通常、使用される保護基
でよい。 ベンジルオキシカルボニル基、ｔ―ブトキシカ
ルボニル基をその例として挙げることができる。
例えばベンジルオキシカルボニルアミノ基を有す
る化合物を還元することにより、保護基の脱離が
行われアミノ基を有する化合物を得ることができ
る。 ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反
応に用いられる酸ハライド、酸無水物およびジシ
クロヘキシルカーボジイミド（DCC）、ジフエニ
ルホスホリルアジド（DPPA）等とカルボン酸誘
導体との反応によつて得られる反応中間体を示
す。 本発明の化合物は、トリプシン、プラスミン、
カリクレインおよびスロンビンに対し強い阻害活
性を有しており、抗トリプシン剤、抗プラスミン
剤、抗カリクレイン剤および抗スロビン剤として
有用な化合物である。 また、本発明の化合物は、強いC1―エステラ
ーゼ阻害活性および抗補体作用を有しており、抗
補体剤として有用な化合物である。 一般式（）および（）において、アルキル
基は炭素数１〜17の直鎖または分枝を有するアル
キル基である。メチル、エチル、ｎ―及びｉ―プ
ロピル、ｎ―、ｉ―およびｔ―ブチル、ｎ―ペン
チル、ｎ―ヘキシル、C9H19、C11H23、C14H29、
C17H35、をその例として挙げることができる。 アルケニル基は炭素数２〜６で二重結合を１〜
３有し直鎖または分枝を有するアルケニル基を示
す。エチニル、プロペニル、ブテニル、１，３―
ペンタジエニル、２―メチル―プロペニルをその
例として挙げることができる。 シクロアルキルは炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基を示し、シクロアルケニル基は炭素撰３〜６
で二重結合を１〜２有するシクロアルケニル基を
示す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シ
クロロヘキセニル、シクロヘキサジエニルをその
例として挙げることができる。 本発明の化合物の製造方法について更に詳細に
述べる。 すなわち、カルボン酸誘導体（）をジメチル
ホルムアミド、ピリジン等の有機溶媒に溶解又は
懸濁し、通常脱水縮合剤として用いられるジシク
ロヘキシルカーボジイミド（DCC）、ジフエニル
ホスホリルアジド（DPPA）等のエステル活性化
剤と反応させ、ここに６―アミジノ―２―ナフト
ール（）好ましくはその酸付加塩を加えること
によつて本発明化合物（）を得ることができ
る。 例えば、脱水縮合剤としてDCCを用いる場合
カルボン酸誘導体（）をピリジン等の溶媒に加
え氷冷下ないし室温下で10分ないし２時間かくは
んする。ここに６―アミジノ―２―ナフトール
（）を加え−30℃ないし＋80℃好ましくは室温
でかくはんする。反応は３〜５時間終了するが、
一晩反応させてもさしつかえない。反応終了後は
ジシクロヘキシルウレア（DCU）が析出するが、
更に本発明化合物（）が同時に析出してくる場
合と、溶媒中に溶けている場合がある。前者の場
合は析出物を取し、これをDMF等の適当な溶
媒に加え、不溶性のDCUを去し、液にエー
テル、酢酸エチル、アセトン等の溶媒を加え、析
出物を取することにより本発明化合物（）を
得ることができる。又は析出物を取し、これを
DMF、水等の適当な溶媒に加え、不溶性のDCU
を去し、液を飽和NaHCO3水溶液に加える
ことにより、本発明化合物（）を炭酸塩として
得ることができる。 後者の場合は、DCUを去し、液にエーテ
ル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加えること
により本発明化合物（）を得ることができる。 所望により通常の処理方法により他の酸付加塩
を得ることができる。例えば、本発明化合物の炭
酸塩をメタノール、DMF、等の溶媒に溶解また
は、けんだくし、ここに、メタンスルホン酸、塩
酸等の酸を加えて、炭酸塩を溶解させ、得られた
溶液にジエチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒を
加えると、対応する酸付加塩が得られる。使用し
得る酸には、医薬として使用可能な塩酸、硫酸、
リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸等の如き有機酸がある。 他の製造方法として酸ハライドをカルボン酸誘
導体（）の反応性中間体として使用する場合、
カルボン酸誘導体（）を、SOCl2、SOBr2、
PCl5、等の酸ハロゲン化剤と反応し式（）で
示される R1COX （） （R1は前記のとおりであり、Ｘはハロゲンを示
す） 酸ハロゲン化物を合成し、これを６―アミジノ
―２―ナフトール（）、好ましくはその酸付加
塩を溶解したジメチルホルムアミド、ピリジン、
ジメチルスルホキサイド等の溶液に加え、脱ハロ
ゲン化水素剤の存在下で反応させる。脱ハロゲン
化水素剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム等の如き無機塩基、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の如
き有機塩基を使用し得るが、ピリジンが好まし
い。反応は、−30℃ないし−80℃の温度で容易に
進行するが、副生成物の生成を避ける意味で、反
応を、初期には氷冷下で行ない、次いで室温下で
行うのが好ましい。また、反応は２時間ないし５
時間で終了するが、一晩反応させてもさしつかえ
ない。 反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で
処理する。例えば、ピリジンを反応溶媒として使
用した場合には、反応液にエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加え析出する固型物を適当な溶
媒、例えばメタノールとエチルエーテルの混合
物、から再結晶することにより本発明化合物
（）を得ることができる。また所望により前述
した方法により、他の酸付加塩として得ることが
できる。 酵素阻害作用 本発明の化合物は、トリプシン、プラスミン、
カリクレイン、スロンビン等の如き酵素に対し強
い阻害活性を有しており、膵炎の治療等に有効な
抗トリプシン剤、出血性疾患の治療に有効な抗プ
ラスミン剤、抗カリクレイン剤、血栓等の治療に
有効な抗スロンビン剤として有用な化合物であ
る。酵素阻害活性を村松らの方法〔M.
Muramatsu，T.Onishi，S.Makino，Y.Hayashi
and S.Fujii，J.Biochem.，58，214（1945）〕に従
い、本発明化合物を用いて測定した結果を表１に
示す。表中のデーターは、各酵素がTAME（トシ
ルアルギニンメチルエステル）を加水分解する能
力を50％阻害する化合物の濃度（ID50）をモル濃
度で示している。（ ）の数字は化合物濃度１×
10-5Mにおける阻害％を示している。 化合物No.は実施例中の化合物No.に相当する。
【表】 抗補体作用 本発明化合物およびその医薬として使用可能な
酸付加塩は強いC1エステラーゼ阻害活性、補体
溶血阻止作用および抗原抗体反応に基づく補体系
の活性化が重要な役割を演じていると言われるフ
オルスマンシヨツクに対し治療効果を有してい
る。このことは、補体の関与した腎炎等のアレル
ギー性疾患に有効な抗補体剤として有用であるこ
とを示している。これら試験結果について以下に
示す。 (1) 試験管内試験（C1エステラーゼ阻害活性、
補体溶血阻止） 本発明化合物を用い岡村らの方法〔K.
Okamura，M.Muramatsu and S.Fujii：
Biochem.Biophys Acta，295，252―257
（1973）〕によつて測定したC1エステラーゼ阻
害活性および、Bakerらの方法〔B.R.Baker
and E.H.Ericksou J.Med.Chem，．12，408―
414（1969）〕に従つて測定した補体溶血阻止率
（％）を表２に示す。 尚、表中のデーターは C1r￣：C1r￣がAAME（アセチルアルギニンメチ
ルエステル）を加水分解する能力を50％阻害
する化合物の濃度（モル濃度）（ID50） C1s￣：C1s￣がATE（アセチルチロシンエチルエ
ステル）を加水分解する能力を50％阻害する
化合物弐濃度（モル濃度）（ID50） 補体溶血阻止：化合物の各濃度における補体溶
血阻止％を示す。 化合物No.：実施例中の化合物No.
【表】 (2) 薬理試験（フオルスマンシヨツク） この実験はI.G.Offerness等の方法
（Biochem.pharmacol.27（14）1873―1878，
1978）に従つて行つた。 体重300g前後の雄性Hartlay系モルモツトを
用いた。シヨツクを惹起しうる最少ヘモリジン
量0.5ml／モルモツト（市販ヘモリジン、緒方
法5000U）を静脈内注射し死に至るまでの時間
を測定し、これを対照群とした。化合物投与群
はヘモリジン投与の５分前に化合物を静脈内投
与し死に至るまでの時間（秒）を測定した。 結果については表３に示すが化合物投与群は
対照群に比し有意な死亡延長が見られた。
【表】 投与方法 本発明化合物は経口投与するのが好適である
が、注射により投与することもできる。 本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは
他の治療剤との混合物として投与することができ
る。それらは単体で投与してもよいが、一般的に
は医薬用組成物の形態で投与される。前記組成物
の例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シロツ
プ、および水溶液があげられる。経口組成物には
通常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤
の様な添加剤を用いることができる。経口用液剤
は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシル等の如き形態であつてもよく、又
は使用前水または他の適当な溶媒で再調整する為
のドライシロツプとして供されてもよい。前記の
液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤の
様な通常の添加剤を含有できる。注射用としては
水溶液、油性懸濁液として用いることができる。 投与量 本発明化合物は哺乳類（人患者を含む）に10〜
200mg／日の経口投与量で投与することができる。
又、静脈内投与のためには１〜20mg／日の投与量
で投与することができる。 しかしながら、これらの数字はあくまで例示で
あり、患者の年令、体重、症状の程度により患者
に最も適当な量を投与すべきである。 次に本発明の化合物の製剤例をあげる。 製剤例 (1) カプセル 本発明化合物 100.0mg 乳 糖 59.0mg 結晶セルロース 33.4mg カルシウムカルボキシメチルセルロース 3.6mgステアリン酸マグネシウム 4.0mg 200.0mg (2) 細粒剤 本発明化合物 50.0mg 乳 糖 249.0mg マンニトール 75.0mg とうもろこしでんぷん 110.0mgヒドロキシプロピルセルロース 16.0mg 計 500.0mg (3) 注射剤 本発明化合物 5.0mg 注射用蒸留水 ２ml 常法により注射剤とする。 毒 性 本発明化合物のLD50を表４に示す。
【表】 実施例 １（化合物No.１） ６―アミジノ―２―ナフチルアセテートの合成 ６―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネ
ート5.0gを無水ピリジン50mlに加え、氷冷下撹拌
しながらアセチルクロリド1.4gを少量ずつ滴下す
る。室温で３時間撹拌後、撹拌しながらEt2Oに
加え、結晶を取し、Et2Oで洗浄する。結晶を
水に溶かし撹拌しながら飽和NaHCO3水に加え
る。析出する結晶を取し、水とアセトンで洗
い、乾燥して表題の炭酸塩2.3gを得る。これを
MeOH20mlに懸濁し氷冷下1.3当量のメタンスル
ホン酸を加え、次いでEt2Oを加えて白色〜淡褐
色粒晶の６―アミジノ―２―ナフチルアセテート
メタンスルホネート1.7gを得る。 mp〜204℃ IRνKKBr naxcm-1： 3275，3080，1760，1670。 NMR（DMSO―d3）δ： 2.35（3H，Ｓ），2.43（3H，Ｓ），7.33〜8.63
（6H，ｍ），8.87〜9.67（4H，br） 実施例 ２（化合物No.２） ６―アミジノ―２―ナフチル ｎ―ブチレート
の合成 ｎ―酪酸1.6gを無水ピリジン50mlに溶解し、
DCC4.4gを氷冷下に加えて、30分撹拌した後、６
―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネート
5.0gを加え、次いで室温で１夜撹拌する。析出物
を取し、少量のピリジンで洗い、次いでEt2O
とアセトンで洗つた後室温でMeOHに溶解し不
溶物を別し、少量のMeOHで洗浄して液を
減圧で濃縮した後Et2Oを加える。析する結晶を
EtOHより再結晶し無色リン片晶の６―アミジノ
―２―ナフチルブチレートメタンスルホネート
1.8gを得る。 mp238〜241℃ IRνKBr naxcm-1： 3300，3100，1750，1670。 NMR（DMSO―d6）δ： 1.03（3H，ｔ），1.75（2H，ｍ），2.47（3H，Ｓ），
2.67（2H，ｔ），7.33〜8.57（6H，ｍ），9.07〜
9.63（4H，br）。 実施例 ３（化合物No.３） ６―アミジノ―２―ナフチルイソバレレートの
合成 イソ吉草酸1.8gを無水ピリジン50mlに溶解し、
DCC4.4gを氷冷下に加えて、30分撹拌した後、６
―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネート
5.0gを加え、次いで室温で一夜撹拌する。析出物
を取し、少量のピリジンで洗い、次いでアセト
ンで洗つた後室温でMeOHに溶解し、不溶物を
別し、少量のMeOHで洗浄して液を減圧で
濃縮した後Et2Oを加える。析出する結晶をEtOH
―MeOH（９：１）より再結晶し無色リン片晶の
６―アミジノ―２―ナフチルイソバレレートメタ
ンスルホネート2.0gを得る。 mp250〜251.5℃ IRKBr naxcm-1： 3300，3120，1750，1675。 NMR（DMSO―d6）δ： 1.07（6H，ｄ），1.53〜2.73（3H，br），2.47
（3H，Ｓ），7.33〜8.57（6H，ｍ），9.00〜9.60
（4H，br）。 実施例 ４（化合物No.４） ６―アミジノ―２―ナフチルカプロネートの合
成 カプロン酸2.1gを無水ピリジン50mlに溶解し、
DCC4.4gを氷冷下に加えて30分間撹拌した後、６
―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネート
5.0gを加え、次いで室温で一夜撹拌する。Et2O
を加え、析出物を取し、Et2Oで洗浄する。室
温でMeOHに溶解し、不溶物を別する。液
を減圧で濃縮し、残渣をEtOH―Et2Oより再結晶
し６―アミジノ―２―ナフチルカプロネートメタ
ンスルホネート2.1gを得る。 mp178〜180℃ IRνKBr naxcm-1： 3250，3080，1750，1660。 NMR（MSO―d6）δ： 0.93（3H，ｍ），1.50（6H，ｍ），2.13（3H，Ｓ），
2.67（2H，ｍ），7.33〜8.57（6H，ｍ），9.10〜
9.60（4H，br）。 実施例 ５（化合物No.５） ６―アミジノ―２―ナフチルカプリレートの合
成 カプリン酸3.0gを無水ピリジン50mlに溶解し、
DCC4.4gを氷冷下に加えて、30分間撹拌した後、
６―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネー
ト5.0gを加え、次いで室温で一夜撹拌する。析出
物を別し、少量のピリジンで洗い、液を撹拌
しながらEt2O中に加える。析出する結晶を取
し、Et2Oで洗い次いでアセトンで洗浄した後
MeOH―Et2Oより再結晶し白色粉末の６―アミ
ジノ２―ナフチルカプリレートメタンスルホネー
ト1.2gを得る。 mp165〜168℃ IRνKBr naxcm-1： 3300，3130，2900，1750，1680。 NMR（DMSO―d6）δ： 0.87（3H，ｍ），1.32（14H，br―Ｓ），2.45（3H，
Ｓ），2.68（2H，ｍ），7.35〜8.68（6H，ｍ），
9.38（4H，br）。 実施例 ６（化合物No.６） ６―アミジノ―２―ナフチルラウリネートの合
成 ラウリン酸3.6gを無水ピリジン50mlに加え、
DCC4.4gを氷冷下に加えて、30分撹拌した後、６
―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネート
5.0gを加え、次いで室温で一夜撹拌する。析出物
を取しEt2Oとアセトンで洗い、MeOHに溶解
し不溶物を別し減圧で濃縮した後EtOHより再
結晶して白色結晶の６―アミジノ―２―ナフチル
ラウリネートメタンスルホネート1.2gを得る。 mp149〜151℃ IRνKBr naxcm-1： 3300，3125，2900，2840，1750，1670。 NMR（DMSO―d6）δ： 0.68〜1.95（21H，br），2.45（3H，Ｓ），2.62〜
2.85（2H，br），7.38〜8.63（６，ｍ），9.10〜
9.60（4H，br）。 実施例 ７（化合物No.７） ６―アミジノ―２―ナフチルペンタデカネート
の合成 ｎ―ペンタデカン酸4.3gを無水ピリジン50mlに
加え、DCC4.4gを氷冷下に加えて、30分撹拌した
後、６―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホ
ネート5.0gを加え、次いで室温で一夜撹拌する。
析出物を取し、Et2Oとアセトンで洗い、
MeOH―DMFに溶解し、不溶物を別し減圧で
濃縮した後Et2Oを加え析出する結晶をMeOHよ
り再結晶し白色粉末の６―アミジノ―２―ナフチ
ルｎ―ペンタデカネートメタンスルホネート3.0g
を得る。 mp〜153℃ IRνKBr naxcm-1： 3300，3100，2900，2840，1745，1660。 NMR（DMSO―d6）δ： 0.65〜1.92（27H，br），2.43（3H，Ｓ），2.58〜
2.85（2H，br），7.38〜8.68（6H，ｍ），9.15〜
9.65（4H，br）。 実施例 ８（化合物No.８） ６―アミジノ―２―ナフチルステアレートの合
成 ステアリン酸5.0gを無水ピリジン70mlに加え、
DCC4.4gを氷冷下に加えて、30分撹拌した後、６
―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネート
5.0gを加え、次いで室温で一夜撹拌する。析出物
を取し、少量のピリジンで洗い次いでEt2Oと
アセトンで洗う。DMF―MeOHに溶解し、不溶
物を別し、取にEt2Oを加える。析出する結
晶を取しEtOHで洗いDMF―MeOHより再結
晶し白色〜淡褐色粉末の６―アミジノ―２―ナフ
チルステアレートメタンスルホネート3.3gを得
る。 mp〜128℃ IRνKBr naxcm-1： 3300，3120，2900，2850，1750，1670。 実施例 ９（化合物No.９） ６―アミジノ―２―ナフチルソルビネートの合
成 ソルビン酸2.0gを無水ピリジン50mlに溶解し、
DCC4.4gを氷冷下に加えて、30分撹拌した後、６
―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネート
5.0gを加え、次いで室温で一夜撹拌する。析出物
を取し、Et2Oとアセトンで洗い、MeOHに溶
解し不溶物を別し減圧で濃縮した後EtOH―
MeOHより再結晶して無色粒晶の６―アミジノ
―２―ナフチルソルビネートメタンスルホネート
2.4gを得る。 mp206〜209℃ IRνKBr naxcm-1： 3300，3080，1730，1675。 MNR（DMSO―d6F）δ： 1.87（3H，br―ｄ），2.53（3H，Ｓ），6.05〜6.60
（3H，ｍ），7.27〜8.73（7H，ｍ），9.10〜9.73
（4H，br）。 実施例 10（化合物No.10） ６―アミジノ―２―ナフチルシクロプロパンカ
ルボキシレートの合成 ６―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネ
ート5.0gを無水ピリジン50mlに加え、氷冷下撹拌
しながらシクロプロパンカルボキシリルクロライ
ド1.9gを少量ずつ滴下する。室温で一夜撹拌後不
溶物を別し、少量のピリジンで洗浄する。液
を撹拌しながらEt2Oに加え、結晶を取し、
Et2Oで洗浄する。結晶を水に溶解し撹拌しなが
ら飽和NaHCO3水に加える。析出する結晶を
取し、水とアセトンで洗浄し乾燥して表題の炭酸
塩3.4gを得る。これをHeOH20mlに懸濁し氷冷下
1.2当量のメタンスルホン酸を加え、次いでEt2O
を加え白色粒晶の６―アミジノ―２―ナフチルシ
クロプロパンカルボキシレートメタンスルホネー
ト3.0gを得る。 mp214〜217℃ IRνKBr naxcm-1： 3270，3120，1745，1675。 NMR（DMSO―d6）δ： 1.13（4H，ｍ），2.02（1H，ｍ），2.45（3H，Ｓ），
7.37〜8.57（6H，ｍ），9.33（4H，br）。 実施例 11（化合物No.11） ６―アミジノ―２―ナフチルシクロブタンカル
ボキシレートの合成 シクロブタンカルボン酸1.8gの無水ピリジン50
ml溶液に氷冷撹拌下DCC4.4gを加える。30分後６
―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネート
5.0gを加える。室温にて一昼夜撹拌し、Et2Oを
加え析出物を取する。その析出物にDMFを加
え不溶物を去する。DMF可溶部にEt2Oを加え
析出物を取する。DMF―Et3より再結晶し白色
粉末の６―アミジノ―２―ナフチルシクロブタン
カルブキシレートメタンスルホネートを3.3g得
る。 mp225〜230℃ IRνKBr naxcm-1： 3400〜3000，1750，1675，1200，1180，1130，
1050，780，545，520。 NMR（DMSO―d6）δ： 2.53（3H，Ｓ）1.73〜2.83（6H，ｍ）3.17〜3.67
（1H，ｍ）7.27〜8.28（6H，ｍ）9.07〜9.83
（4H，bb） 実施例 12（化合物No.12） ６―アミジノ―２―ナフチルシクロヘキサンカ
ルボキシレートの合成 ６―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネ
ート5.0gを無水ピリジン50mlに加え、氷冷下撹拌
しながらシクロヘキサンカルボキシリルクロライ
ド2.6gを少量ずつ滴下する。室温で4.5時間撹拌
後不溶物を別し、少量のピリジンで洗浄する。
液を撹拌しながらEt2Oに加え、結晶を取し、
Et2Oで洗浄する。結晶を水―MeOHに溶解し撹
拌しながらら飽和NaHCO3水に加える。析出す
る結晶を取し、水とアセトンで洗浄し乾燥して
表題の炭酸塩2.8gを得る。これをMeOH20mlに懸
濁し氷冷下1.3当量のメタンスルホン酸を加え、
次いでEt2Oを加えて白色結晶を得る。EtOHより
再結晶し無色リン片晶2.0gを得る。 mp261〜268℃ IRνKBr naxcm-1： 3300，3100，2900，1745，1670。 NMR（DMSO―d6）δ： 1.00〜2.37（10H，br），2.40〜2.93（1H，br），
2.50（3H，Ｓ），7.30〜8.67（6H，ｍ），9.00〜
9.67（4H，br）。 実施例 13（化合物No.13） ６―アミジノ―２―ナフチル２―シクロペンテ
ンアセテートの合成 ２―シクロペンテン―１―酢酸2.2gの無水ピリ
ジン50ml溶液に氷冷撹拌下DCC4.4gを加える。30
分後６―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホ
ネート5.0gを加える。室温にて一昼夜撹拌し、
Et2Oを加え、析出物を取する。その析出物に
DMFを加え、不溶物を去する。DMF可溶部に
Et2Oを加え析出物を取する。DMF―Et2Oより
再結晶し、白色粉末の６―アミジノ―２―ナフチ
ル２―シクロペンテンアセテートメタンスルホネ
ートを2.1gを得る。 mp199〜201℃ IRνKBr naxcm-1： 3400―300，1750，1675，1210，1175，1130，
1105，1045，775，545，520。 NMR（DMSO―d6）δ： 1.17〜3.55（10H，ｍ）2.50（3H，Ｓ）5.85（2H，
Ｓ）7.33〜8.82（6H，ｍ）9.13〜9.72（4H，ｂ） 実施例 14（化合物No.14） ６―アミジノ―２―ナフチル ２―シクロヘキ
シルアセテートの合成 シクロヘキシル酢酸2.5gの無水ピリジン50ml溶
液に氷冷撹拌DCC4.4gを加える。30分後６―アミ
ジン―２―ナフトールメタンスルホネート5.0gを
加える。室温にて一昼夜撹拌し、不溶物を去す
る。母液にEt2Oを加え析出物を取する。DMF
―Et2Oより再結晶し白色粉末の６―アミジノ―
２―ナフチル ２―シクロヘキシルアセテートメ
タンスルホネートを3.0gを得る。 mp203〜205℃ IRνKBr naxcm-1： 3300，3150，2950，1750，1680，1210，1185，
1050，780，550，525。 NMR（DMSO―d6）δ： 0.88〜2.22（11H，ｍ）2.53（3H，Ｓ）2.32〜
2.92（2H，ｍ）7.28〜8.92（6H，ｍ）9.10〜9.92
（4H，ｂ） 実施例 15（化合物No.15） ６―アミジノ―２―ナフチル ４―シクロヘキ
シルブチレートの合成 ４―シクロヘキシル酪酸3.0gの無水ピリジン50
ml溶液に氷冷撹拌下、DCC4.4gを加える。30分後
６―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネー
ト5.0gを加える。室温にて一昼夜撹拌し、Et2O
を加え析出物を取する。その析出物にDMFを
加え、不溶物を去する。DMF可溶部にEt2Oを
加え析出物を取する。DMF―Et2Oより再結晶
し、白色粉末の６―アミジノ―２―ナフチル４―
シクロヘキシルブチレートメタンスルホネートを
3.2g得る。 mp189〜193℃ IRνKBr naxcm-1： 3350，3100，2900，2800，1740，1760，1225，
1200，680，550，530。 NMR（DMSO―d6F）δ： 0.61〜2.10（15H，ｍ）2.50（3H，Ｓ）2.37〜
2.70（3H，ｍ）7.30〜8.73（6H，ｍ）9.13〜9.82
（4H，ｂ） 実施例 16（化合物No.16） ６―アミジノ―２―ナフチル ε―ベンジルオ
キシカルボニルアミノカプロネートの合成 ε―ベンジルオキシカルボニルアミノカプロン
酸4.7gを無水ピリジン50mlに加え、DCC4.4gを氷
冷下に加えて30分撹拌した後、６―アミジノ―２
―ナフトールメタンスルホネート5.0gを加え、次
いで室温で一夜撹拌する。析出物を別し、少量
のピリジンで洗浄する。液を撹拌しながら
Et2Oに加え、析出する結晶を取し、EtOH―
Et2Oより再結晶した後アセトンで洗浄し白色結
晶の６―アミジノ―２―ナフチル ε―ベンジル
オキシカルボニルアミノカプロネートメタンスル
ホネート6.2gを得る。 mp119〜122℃ IRνKBr naxcm-1： 3300，3100，1750，1700，1675。 NMR（DMSO-1d6）δ： 1.18〜1.98（6H，br），2.38〜3.28（4H，br），
2.48（3H，Ｓ），5.05（2H，Ｓ），7.08〜8.68
（7H，ｍ），7.35（5H，Ｓ），8.77〜9.68（4H，
br）。 実施例 17（化合物No.17） ６―アミジノ―２―ナフチル ε―アミノカプ
ロネートの合成 ６―アミジノ―２―ナフチル ε―ベンジルオ
キシカルボニルアミノカプロネートメタンスルホ
ネート4.2g、メタンスルホン酸1.0g、10％Pd―
C0.2gを無水DMF40mlに加え、激しく撹拌しなが
ら水素ガスを４時間通じる。Pd―Ｃを別し、
液を撹拌しながらEt2Oに加える。析出する油
状物をEt2Oで洗浄し、EtOHより再結晶し白色結
晶の６―アミジノ―２―ナフチル ε―アミノカ
プロネートジメタンスルホネート0.87gを得る。 mp122〜123℃ IRνKBr naxcm-1： 3300，3050，1745，1665。 NMR（DMSO―d6）δ： 1.33〜2.00（6H，br），2.37〜3.20（4H，br），
2.48（6H，Ｓ），7.33〜8.67（9H，ｍ），９，17
〜9.63（4H，br）。 実施例 18（化合物No.18） ６―アミジノ―２―ナフチル ε―グアニジノ
カプロネートの合成 ε―グアニジノカプロン酸塩酸塩3.7gを無水ピ
リジン50mlに加え、DCC4.4gを氷冷下に加えて、
30分撹拌した後、６―アミジノ―２―ナフトール
メタンスルホネート5.0gを加え、次いで室温で一
夜撹拌する。析出物を取し、少量のピリジンで
洗い、次いでEt2Oで洗浄する。結晶を水に溶解
し、不溶物を去し、液を撹拌下に飽和
NaHCO3水に加える。析出する結晶を取し、
水とアセトンで洗浄し乾燥して表題の炭酸塩を得
る、これをEtOHに懸濁し、氷冷下2.4当量のメタ
ンスルホン酸を加え、次いでEt2Oを加えると油
状物が析出する。Et2Oで洗浄後EtOHより再結晶
し白色粒晶の６―アミジノ―２―ナフチル ε―
グアニジノカプロネートジメタンスルホネート
1.0gを得る。 mp〜136℃ IRνKBr naxcm-1： 3300，3150，1740，1650。 NMR（DMSO―d6F）δ： 1.53（6H，br），2.74（6H，Ｓ），2.68（2H，br），
3.17（2H，br），7.00〜8.67（11H，ｍ），9.10〜
9.60（4H，br）。 実施例 19（化合物No.19） ６―アミジノ―２―ナフチルトランス―４―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘ
キサンカルボキシレートの合成 ６―アミジノ―２―ナフトールメタンスルホネ
ート5.0gを無水ピリジン50mlに加え、氷冷下撹拌
しながらトランス―４―ベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチルシクロヘキサンカルボキシルクロ
ライド5.5gを少量ずつ加える。室温で一夜撹拌後
不溶物を別し、少量のピリジンで洗浄する。
液を撹拌しながらEt2Oに加え、結晶を取し、
Et2Oで洗浄する。結晶を水に加え、撹拌しなが
ら飽和NaHCO3水に加える。析出する結晶を
取し水とアセトンで洗浄し乾燥して表題の炭酸塩
を得る。これをMeOHに懸濁し、氷冷下1.2当量
のメタンスルホン酸を加え、次いでEt2Oを加え
白色粉末の６―アミジノ―２―ナフチルトランス
―４―ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシ
クロヘキサンカルボキシレートメタンスルホネー
ト2.2gを得る。 mp167〜170℃ IRνKBr naxcm-1： 3330，3100，2900，1735，1670。 NMR（DMSO―d6）δ： 0.72〜2.35（10H，br），2.42（3H，Ｓ），3.78〜
4.08（2H，br），5.07（2H，Ｓ），7.15〜8.57
（7H，ｍ），7.38（5H，Ｓ），9.07〜9.50（4H，
br）。 実施例 20（化合物No.20） ６―アミジノ―２―ナフチルトランス―４―ア
ミノメチルシクロヘキサンカルボキシレートの
合成 ６―アミジノ―２―ナフチルトランス―４―ベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキ
サンカルボキシレートメタンスルホネート0.75g、
メタンスルホン酸0.2g、10％pd―C0.1gを無水
DMF13mlに加え、室温で激しく撹拌しながら水
素ガスを２時間通じる。pd―Ｃを別し、液
にEt2Oを加え析出する油状物をEt2Oで洗い、
EtOHより再結晶し白色粒晶の６―アミジノ―２
―ナフチルトランス―ｐ―アミノメチルシクロヘ
キサンカルボキシレートジメタンスルホネート
0.47gを得る。 mp〜147℃ IRνKBr naxcm-1： 3375，3060，1735，1665。 NMR（DMSO―d6）δ： 1.07〜3.00（12H，br），2.43（6H，Ｓ），7.33〜
8.63（9H，ｍ），9.13〜9.57（4H，br）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中R1は炭素数１〜17の直鎖または分枝を有
    するアルキル基、炭素数２〜６で二重結合を１〜
    ３有し、直鎖または分枝を有するアルケニル基、
    R2―（CH2）o―，R3―（CH2）n―，または
    【式】を示し、R2は炭素数３〜 ６のシクロアルキル基、または炭素数３〜６で二
    重結合を１〜２有するシクロアルケニル基を示
    し、ｎは０，１，２，３を示し、R3はアミノ基
    またはグアニジノ基、または保護基を有するアミ
    ノ基もしくはグアニジノ基を示し、ｍは１〜５の
    整数を示す。） で示される、アミジン誘導体およびその医薬とし
    て使用可能な酸付加塩。 ２ 式（） R1―COOH （） （式中R1は炭素数１〜17の直鎖または分枝を有
    するアルキル基、炭素数２〜６で二重結合を１〜
    ３有し、直鎖または分枝を有するアルケニル基、
    R2―（CH2）o―，R3―（CH2）n―，または
    【式】を示し、R2は炭素数３〜 ６のシクロアルキル基、または炭素数３〜６で二
    重結合を１〜２有するシクロアルケニル基を示
    し、ｎは０，１，２，３を示し、R3はアミノ基
    またはグアニジノ基または、保護基を有するアミ
    ノ基もしくはゲアニジノ基を示し、ｍは１〜５の
    整数を示す。） で示されるカルボン酸誘導体またはその反応性中
    間体と式（） で示される６―アミジノ―２―ナフトールとを反
    応させることを特徴とする式（） （式中R1は上記のとおりである） で示されるアミジン誘導体およびその医薬として
    使用可能な酸付加塩の製造方法。 ３ 活性成分として式（） （式中R1は炭素数１〜17の直鎖または分枝を有
    するアルキル基、炭素数２〜６で二重結合を１〜
    ３有し、直鎖または分枝を有するアルケニル基、
    R2―（CH2）o―，R3―（CH2）n―、または
    【式】を示し、R2は炭素数３〜 ６のシクロアルキル基、または炭素数３〜６で二
    重結合を１〜２有するシクロアルケニル基を示
    し、ｎは０，１，２，３を示し、R3はアミノ基
    またはグアニジノ基、または保護基を有するアミ
    ノ基もしくはグアニジノ基を示し、ｍは１〜５の
    整数を示す。） で示されるアミジン誘導体およびその医薬として
    使用可能な酸付加塩を含有する抗補体剤。
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