KR830002377B1 - 1-(-3-메르캅토-2-메틸프로파노일)프롤릴 아미노산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

1-(-3-메르캅토-2-메틸프로파노일)프롤릴 아미노산 유도체의 제조방법
제1도 : 화합물 A 및 B와 화합물 1(SQ-14225)의 경구투여 (0.015밀리몰/kg)후 2-신장 고혈압 쥐의 혈압 변화.
제2도 : 화합물 A 및 B와 화합물 1의 경구투여(0.1밀리몰/kg)후 2-신장 고혈압의 혈압변화.
본 발명은 고혈압 치료 작용을 갖는 새로운 프롤린 유도체에 관한 것이다. 더 상세히 설명하면 본 발명은 1-(3-메르캅토 -2-메틸프로파노일)프롤릴 아미노산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
최근에는 온데리(Ondetti)의 공동 연구자들은 여러가지의 멜르캅토알카노일 아미노산을 합성하고 이를 혈관협착 I -전환효소의 금지를 생체외에서 측정했다.
이 연구에 기초로 하여 그들은 1-(D-3-메르캅토-2-메틸프로 파노일)-L-프롤린(그들은 이를 "SQ-14225"라 칭함)이 혈관협착 I -전환효소의 특별히 양호한 금지제라고 보고했다.〔Biochemistry, 16, 5484(1977)〕
온 데티외 공동연구자등은 또한 SQ-14225 및 관련화합물을 발견하고 SQ-14225는 또한 혈관협착 I -전환효소에 대해 생체내에서 우수한 금지작용을 가지며 그의 금지작용에 기초로 하여 실험적 고혈압 동물에서 우수한 고혈압 치료 작용을 나타낸다고 보고했다.〔Science 196, 441, (1977)〕미국특허 제 4, 046, 889 및 독일 공개 출원 공보 제 2, 703, 828에서 온 데티의 공동연구자들은 SQ 14225 및 관련 화합물을 발표했다.
우리는 SQ-14225 및 그 관련 화합물의 약학적으로 더 우수한 유도체를 발견하기 위해 광범위하게 연구하고 SQ-14225 또는 그의 유도체의 프롤릴 잔기의 카르복실기에 어떤 아미노기를 도입하므로서 새로운 펩타이드 결합의 생성은 SQ-14225 또는 이들 유도체보다 더 완화한 고혈압 치료 작용과 지속적인 것을 나타내는 바람직한 화합물임을 발견했다.
본 발명은 다음 일반식 (Ⅰ)의 1-(3-메르캅토-2-메틸프로파노일)프롤릴 아미노산 유도체 및 그들의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
여기서 R은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, R1은 저급 알킬기를 나타낸다.
일반식 (Ⅰ)화합물과 약학적으로 무독한 이들의 염은 혈관협착 I -전환효소의 금지 기능에 기초로 하여 우수한 고혈압 치료작용을 갖는다. 이 고혈압 치료작용은 완화하여 지속적인 것에 의해 특정지워진다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 안정한 효율을 가진 고혈압 치료제로 임상치료에 매우 유용하다. 그들의 특징적 작용 때문에 이들 화합물은 고혈압의 급작스런 치료에 의해 발생되는 급성 저혈압으로 인한 임상적인 문제를 제거하고 종래의 화합물의 짧은 지속성 때문에 빈번한 투여를 해야하는 불편함을 제게시키는 것이 기대된다.
일반식 (Ⅰ) 화합물은 3 개의 부제탄소 원자를 포함한다. 3-메르캅토 -2-메틸프로 파노일기의 2-위치의 탄소원자, 프롤릴 잔기의 2-위치의 탄소원자 및 벤질그룹이 결합된 탄소원자는 부제탄소이다. 이들 탄소원소는 상기 일반식(Ⅰ)에서 별표(*)가 붙여져 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 입체 이성체 또는 이들의 혼합물로 존재한다. 이려한 입체 이성체 및 이들의 혼합물은 일반식(Ⅰ)에 의해 나타내어지는 본 발명에 따른 화합물의 범위내에 든다고 이해되어야 한다.
"저급 알킬기"란 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 말하며 의들의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2 급-부틸, 3 급 부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실이다. R1에 의해 나타낸 저급 알킬기는 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. R1에 의해 나타낸 저급알킬은 1 내지 4 개의 탄소원자가 바람직하고 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 것이 더욱 바람직하다.
상술한 바와 같이 일반식(Ⅰ) 화합물은 3 개의 부제탄소를 갖고 있는데 이들은 3-메르캅토-2-메틸프로파노일의 2-위치의 탄소, 프롤릴 잔기의 2-위치의 탄소 및 벤질기가 결합된 탄소이다. 이들 부제탄소 원자의 배위는 D-형, L-형 및 DL-형의 하나가 될 것이다. 일반적으로 프롤릴 잔기 및 벤질기의 배위는 바람직하기로는 L-형이며, 3-메르캅토-2-메틸프로파노일기의 2-위치에 메틸기의 배위는 바람직하기로는 D-형이다
일반식(Ⅰ)화합물의 적당한 예는 아래에 기재되어 있다.
1-(D-3-아세틸티오 -2-메틸프로파노일)-L-프롤릴 -L-페닐알라닌,
1-(D-3-프로파노일티오 -2-메틸프로파노일 -D-프롤릴 -L-페닐알라닌,
일반식(Ⅰ)에서 R이 수소원자일때 일반식(Ⅰ)의 화합물은 무기 또는 유기염기의 형의 형태로 존재한다
무기염기로 부터의 염은 알킬리금속염(예, 나트륨 또는 칼륨염), 알칼리토금속염(예, 칼슘 또는 마그네슘염 알칼리토슴속염(예, 칼슘 또는 마그네슘염), 및 암모늄염을 함유한다.
유기염기를 갖는 염은 디사이클로헥실아민, 벤자틴(benzathine), 하이드라바민(hydrabamine) 및 리신을 갖는 염을 함유한다. 약학적으로 무독한 염이 특별히 바람직하다.
본 발명의 방법에 따라 일반식(Ⅰ)화합물 및 그들의 염은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 카프복실기상에 반응성기를 가진 유도체를 다음 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00002
상기식에서,
R은 상기와 같다. 필요하면 구조식(Ⅰ)의 화합물을 그 염으로 전환시킬 수 있으며, 필요하면 구조식(Ⅰ) 화합물들을 입체 이성체로 존재할 때는 이를 각각의 입체 이성체로 분리할 수 있다.
구조식(Ⅱ) 화합물 또는 그의 카르복실기에 반응성 기를 갖는 유도체와 구조식(Ⅲ)화합물 사이의 반응은 펩타이드 분야에서 기지의 아미드화 방법에 따라 수행될 수 있다.
이들 방법은 예를들면 유기화학 합성에 상세히 기록되어 있다.〔Methoden der Organischen Chemie(Houbenweyl), Vol. XV. Parts Ⅰ 및 Ⅱ (1974)〕
반응은 통상 불활성 용매중 두개의 출발물질을 접촉시키므로써 수행될 수 있다. 사용된 불활성 용매는 출발물질등의 종류에 따라 적당히 선택될 수 있다. 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 이클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아세트, 디메틸설폭사이드, 피리딘 및 물이다. 필요하면 이들 반응은 염기 존재하 수행될 수 있다. 염기의 예로는 중탄산나트륨 및 중탄산 칼륨과 같은 알칼리 금속 중탄산염, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 알칼리금속의 탄산염, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속이 수산화물 및 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N-메틸모르폴린 및 디사이클로헥실아민과 같은 유기염기이다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 산부가염의 형태로 사용된다. 이러한 경우 유리 형태의 구조식(Ⅲ)의 화합물은 반응계에 등량의 전술한 염기를 가하므로서 수득될 수 있다.
반응온도는 출발 화합물 등의 종류에 따라 넓은 범위에서 변하나 통상 약 -50℃내지 약 60℃의 범위이다.
일반식(Ⅲ) 및 일반식(Ⅱ) 화합물 또는 이들의 반응성기를 가진 유도체 사이의 비는 절대적인 것은 아니고 사용된 출발물질의 종류에 따라 넓은 범위에서 변한다. 일반적으로 일반식(Ⅲ)화합물의 약 1내지 약1.5몰이 일반식(Ⅱ) 화합물 또는 그의 반응성기를 갖는 화합물 1몰당 사용된다.
일반식(Ⅱ) 화합물이 일반식(Ⅲ) 화합물과 반응될 때, 이 반응은 디사이클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 우드워드(Woodward) 시약 K 또는 1-에록시카르보닐 -2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린과 같은 커플링 시약 존재하 수행하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅱ) 화합물의 카르복실기에 반응 성기를 가진 유도체는 펩타이드 합성분야에 통상 사용되는 반응성 유도체를 포함한다. 이들의 예로는 알킬카르본산(예, 에틸카르본산 또는 이소부틸카르본산), 아릴카르본산(예, 페닐카르본산), 알킬카르복실산(예, 이소발레르산 또는 피바린산), 포스포린산(예, 디에틸포스포린산) 및 설폰산(예, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)과 같은 산으로 이루어진 혼합산 무수물, p-니트로페닐에스데르, 2,4,5-트리클로로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, p-니트로페닐티오에스테르, 시아노메틸에스테르, N-하이드록시피페리딘에스테르, N-하이드록시석신이미드에스테르 및 N-하이드록시프탈이미드에스테르와 같은 반응성 에스테르 ; 대칭산무수물 ; 산염화물과 같은 산할라이드 ; 및 산아자이드를 들 수 있다. 혼합 무수물 또는 반응성 에스테르는 일반식 (Ⅱ)화합물의 반응성 유도체가 특별히 바람직하고, 이들 반응성 유도체는 통상의 방법에 따라 합성될 수 있다.
R이 수소인 일반식(Ⅰ) 화합물은 에스테르화 반응에 의해 여러가지의 상응하는 에스테르로 전환 될 수 있다. 예를 들면, 이들 화합물 또는 카르복실산에 반응성 기를 갖는 유도체(예, 혼합된 산무수물 또는 반응성 에스테르)를 R'가 R(수소제외)과 같은 구조식 R'OH의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
R이 3급 부틸기인 일반식(Ⅰ) 화합물은 이를 트리플루오로아세트산 및 아니솔로 처리하므로서 R이 수소인 구조식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환할 수 있다.
전술한 반응에 의해 생성된 일반식(Ⅰ) 화합물은 추출, 크로마토그라피 및 재결정에 의해 분리할 수 있다
상기 제조 방법중 출발물질(Ⅱ)또는 (Ⅲ)은 라세미 혼합물 또는 입체 이성체의 하나이다. 원하는 입체 이성체를 얻기 위해서 출발물질(Ⅱ),(Ⅲ) 또는 (Ⅴ)내의 프롤릴 잔기 및 벤질기의 배위는 최종 원하는 생성물의 것과 동일한 것이 바람직하다. 이 경우에 출발물질(Ⅱ)의 3-메르캅토 -2-메틸프로파노일기의 2-위치에 메틸기의 배위는 DL-형이다. 이 경우, 생성물에서 얻어진 입체 이성체는 통상의 크로마토그라피 또는 분별결정 방법에 의해 분리될 수 있다.
R이 수소원자인 일반식(Ⅰ) 화합물은 여러가지의 무기염기나 유기염기와 염을 형성할 수 있으며 염 형성은 통상의 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 더 특정한 방법은 후술하는 실시예에 의해 명백하게 될 것이다. 출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ) 화합물중 일부는 기지의 화합물이다. 일반식(Ⅱ) 화합물중 신규의 것은 미국특허 제 4,046,889, 독일 공개 특허공보 2,703,828 및 생화학 잡지(Biochemistry) 16, 5484(1977)의 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 다른 출발물질로서 일반식(Ⅲ)의 화합물은 시판용을 구할 수 있거나 기지 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물과 그들의 약학적으로 무독한 염은 혈관 협착Ⅰ-진환 효소를 금지하는 능력을 기초로 우수한 고혈압 치료 작용을 갖는다.
본 발명에 따른 전형적인 화합물의 약학적인 시험결과는 아래와 같다.
다음 화합물이 이 실험에 사용되었다.
본 발명에 따른 화합물
A : 1-(D-3-아세틸티오 -2-메틸프로파노일)-L-프롤릴 -L-페닐알라닌
B : 1-(D-3-프로파노일티오 -2-메틸프로파노일) -L-프롤린 -L-페닐알라닌 대조 화합물
1 : 1-(D-3-메르캅토 -2-메틸프로파노일) -L-프롤린 (SQ-14225)
2 : 1-(D-3-메프캅토 -2-메틸프로파노일) -L-프롤린 아미드(미국특허 제 4,046,889호에 기술된 화합물
3 : 1-(D-3-아세틸티오 -2-메틸프로파노일) -L-프롤린 아미드(이 화합물은 신규의 것이다. 미국특허 제 4,046,889의 일반식의 범위내 화합물이다)
시험 1 :고혈압 치료 작용
생후 8주이고 185내지 195g나가는 STD위스타종 숫쥐를 에테르로 마취하고 0.2㎜폭의 실버클립을 옆구리를 절개하여 왼쪽 신장동맥에 놓았다. 반대쪽 신장과 그의 신장동맥은 그대로 두었다. 이 쥐를 시판용 쥐사료와 수도물을 복용신켰다.
이를 실험쥐틀 골드브라트(Gold blatt) 2-신장 고혈압 쥐로 하고 레닌-혈관 협착계［Science, 188, 1316(1975)］의 증가작용에 따르는 전형적인 고혈압을 갖는다.
이 동물들은 클립을 낀 후 10내지 21후에 사용되었는데 혈압이 180내지 220㎜Hg되었다. 시험 화합물은 체중 kg당 0.1밀리몰을 경구 투여하였다. 혈압은 마취하지 않고 말단 용적 묘사기법(tail-plethysmographic method)에 의해 투여직전 및 1, 2, 3, 5, 7, 12, 14, 16, 18, 20, 22 및 24 시간 후 측정했다.
다음 표에 시험동물의 초기혈압, 최대 혈압 강하효과가 관측되는 시간(피크타임), 투여 후 피크타임과 7시간 후 혈압변화를 요약했다. 7시간에 걸친 혈압 강하작용 범위는 시험 화합물의 지속성을 검사하기에 충분하다.
Figure kpo00003
상기표는 화합물 A 및 B는 약물 투여 후 5시간에서 최대 혈압 강하 반응(초기 혈압에서 17내지 18%감소)을 나타낸 반면 화합물 1(SQ-14225)는 약물 투여 후 1시간에서 최대 반응(18% 감소)를 나타냈다. 약물투여 7시간 후에 화합물 A 및 B 는 초기혈압에서 약 16 내지 17%의 감소로 상당한 혈압 강하 반응을 나타낸 반면 화합물 1(SQ-14225)은 초기 혈압에서 단지 8%의 감소를 나타냈다. 이들 자료는 화합물 A및 B의 혈압 강하능(降下能)이 화합물 1의 강하능과 비교되고 화합물 A 및 B의 혈압 강하작용이 화합물 1보다 더 완만하고 이들 화합물의 지속작용이 더 긴 것을 제시하고 있다. 다시 말해서 화합물 2(SQ-14225의 단순한 아미드 유도체) 및 화합물(S-아세틸 SQ-14225 의 단순한 아미드 유도체)는 혈압을 강하시키지 않았다.
첨부된 제1도 및 제2도는 화합물 A 및 화합물 B와 화합물 1(SQ-14225)의 일회 경구투여(0.015밀리몰/kg 및 0.1밀리몰/kg)후 두개의 신장 고혈압 쥐의 혈압 변화의 시간 경로를 나타낸다. 각 도면에서 종 좌표는 혈압(mmHg)의 변화를 나타내고 횡 좌표는 경구투여 후 경과 된 시간(시)를 나타낸다. 각 점은 6마리의 쥐의 평균치를 나타내고 수직선은 표준오차를 나타낸다.
이들 그라프는 화합물 A 및 B가 화합물 1(SQ-14225)보다 더 완화되고 더 지속적으로 고혈압 치료 작용을 나타낸다.
시험 2 : 독성
STD-ddy종 생쥐 21 내지 24g 나가는 숫쥐를 사용했다. 생쥐에서 화합물 A 및 B의 경구투여 LD50치는 체중 kg당 6g 이상임을 발견하였고 이들 화합물의 정맥투여 LD50은 체중 kg 당 1g이었다. 이들 자료는 화합물 A 및 B의 독성이 극히 약하다는 것을 나타냈다.
전술한 실험적 결과는 일반식(Ⅰ) 화합물과 그들의 약학적으로 무독한 염은 매우 약한 독성을 갖는 우수한 고혈압 치료 작용을 나타내어 인간을 포함한 포유동물에서 고혈압 치료용 약물로 사용될 수 있음을 나타냈다. 이들 화합물은 특별히 레닌-혈관 협착계의 증가작용에 기초로 하여 고혈압치료에 특별히 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 투여 경로는 경구투여, 비경구 투여, 직장내투여로 될 수 있으며 바람직하기로는 경구투여하는 것이다. 구조식(Ⅰ) 화합물 또는 그들의 약학적으로 무독한 염의 투여량은 이와같은 고혈압 치료 화합물종류, 투여방법 및 환자의 조건, 나이 등에 따라 변한다. 일일 투여량은 체중 kg 당 0.1내지 200mg 바람직하기로 0.2내지 50mg의 일반적으로 인간에게 투여한다. 이 약물은 지시된 총 투여량을 하루 1회 또는 2회로 투여한다.
보통 구조식(Ⅰ) 화합물 또는 약학적으로 무독한 염은 이와 같은 화합물의 약학적으로 효과있고 비독성인 양을 함유하는 약학적 조성물의 형태로 대상에 투여된다. 약학적 조성물은 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그들의 약학적으로 무독한 염을 약학적으로 무독한 담체와 혼합하여 제제한다. 적당한 담체는 제제약학에서 통상 사용되며 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이들의 염과 반응하지 않는 것이다. 이들 담체의 예로는 락토오즈, 전분, 백당, 미세결정 셀룰로오즈, 나트륨 카르복시메틸셀루로오즈, 칼슘 카르복시메틸셀루로오즈, 메틸셀루로오즈, 젤라틴, 아카시아검, 하이드록시프로필셀루로오즈, 하이드록시프로필메틸셀루로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 경성(輕性)무수살리실산, 스테아린산마그네슘, 탈크, 이산화티타늄, 소르비탄 지방산 에스테르, 포화 지방산의 글리세라이드, 마크로골(macrogol), 프로필렌글리콜 및 물이다. 약학적 조성물은 여러가지 형태 즉 정제, 캡슐제, 과립제, 미세과립제, 분말제, 시럽제, 좌제 및 통상의 방법으로 제제되는 주사제 등으로 될 수 있다. 액제는 물이나 상기한 적당한 담체로 용해 또는 현탁하여 만들어 질 수 있다. 정제는 통상의 방법으로 피복될 수 있다. 필요하면 약학적 조성물은 향료, 방향제, 보존제, 완충제, 조성물 등 장액을 만드는 염등을 함유할 수 있다.
보통 약학적 조성물은 활성 성분으로 구조식(Ⅰ) 화합물이나 그들의 약학적으로 무독한 염을 적어도0.5% 바람직하기로는 1 내지 60%를 함유할 수 있다. 조성물은 또한 다른 치료적으로 효과있는 화합물을 함유할 수 있다.
다음 실시예와 비교 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시한다. 그러나 본 발명이 이들 실시예에 한정되어서는 안된다. 융점 표시후에 주어진 괄호 내 화합물은 재결정 용매이다.
[실시예 1]
1-(D-3-아세틸티오 -2-메틸프로파노일) -L-프롤릴 -L-페닐알라닌에틸에스테르 : -
N-메틸모르폴릴 (0.39g)을 무수테트라하이드로푸란 (20ml)에 1-(D-3-아세틸티오 -2-메틸프로파노일)-L-프롤린 (1.0g)을 녹인 용액에 가한다. 생성 용액을 교반하면 -20°내지 -15℃로 냉각시켰다. 페닐클로로포르메이트(0.61g)을 가하고 5분 후 L-페닐알라닌에틸에스테르 하이드로클로라이드(0.89g)과 N-메틸모르폴린(0.39g)을 무수테트라하이드로푸란(20ml)에 녹인 용액을 가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 -20°내지 -15℃에서 교반하고 실온에서 밤새 교반한다.
여과하여 불용물을 제거한 후 여액을 감압하 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 이 용액을 IN-수산화나트륨 및 1N-염산 및 물로 연속해서 세척하고 황산나트륨상에서 탈수한다. 이 잔류물을 클로로포름으로 실리카겔상 크로마토그라피하면 표제 화합물 (0.8g)을 수득한다.
Figure kpo00004
[실시예 2]
1-(D-3-아세틸티오 -2-메틸프무로파노일)-L-프톨릴 -L-페닐알라닌 3급 부틸에스테르,-
N-메틸모르폴린(1.03g)을 수테트라하이드로푸탄(50ml)에 1-(D-3-이세틸티오 -2-메틸프로파노일)-L-프롤린(2.65g)을 녹인 용액에 가한다. 페닐클로로포르메이트(1.61g)을 가하고 5분 후 무수테트라하이드로푸란(30ml)에 L-페닐알라닌 3급-부틸에스테르하이드로클로라이드(2.4g)과 N-메틸모르폴린(1.03g)을 녹인 용액을 가한다. 이 혼합물로 -20℃ 내지 -15℃에서 한시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반한다. 불용해성물질을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축한후 잔사를 클로로포름에 용해시킨다. 용액을 1N 수산화나트륨, 물, 10%시트르산 및 물로 차례로 세정한 후 감압 농축한다.
[실시예 3]
1-(D-3-프로파노일티오 -2-에틸프로파노일) -L-프롤릴 -L-페닐알라닌 3급 부틸에스테르,-
N-메틸모르폴틴 (0.78g)을 무수테트라하이드로푸란(40ml)에 1-(D-3-프로파노일티오 -Z-메틸프로파노일 L-프롤린 (2.1g)을 녹인 용액에 가한다. 생성된 용액을 교반한 후 -20°내지 -15℃로 냉각한다.
페닐클로로포루메이트(1.22g)를 가하고 5분후 무수 테트라하이드로푸란(20ml)에 L-페닐알라닌 3급 부틸 에스테르하이드로클로라이드 (1.99g) 및 N-메틸모르폴린 (0.78g)을 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 -20°내지 -15℃에서 1시간 교반하고 실온에서 하루밤 방치한다.
불용해성 물질을 여과 제거하고 여액을 감압 농축한 후 잔사를 클로로포름에 녹인다. 용액을 1N 수산화 나트륨, 물, 10%시트르산, 및 물로 연속하여 세척하고 탈수한 후 감압 농축한다. 이 잔류물을 클로로 포름으로 실리카겔상 크로마토그라피하여 표제화합물 3.21g을 수득한다. 융점 85~86℃ (디에틸에테르-n-헥산)
Figure kpo00005
[실시예 4]
1-(D-3-아세틸티오 -2-메틸프로파노일) -L-프롤릴 -L-페닐알라닌,-
1-(D-3-아세틸티오 -2-메틸프로파노일) -L-프롤릴 -L-페닐알라닌 3급 부틸에스테르 (2.5g)을 아니솔(18ml)와 트리플루오로아세트산 (37ml)의 혼합물에 녹인다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 방치한 후 감압하 증발건고 시킨다. 이 잔류물을 디에틸에테르로 재결정한다. 석출된 결정을 모아 에탄올-n헥산으로 재결정하여 목적물 (1.8g)을 수득한다.
융점 155-156℃
〔α〕25 D=-81.3°(C=1.02, 에탄올)
[실시예 5]
1-(D-3-프로파노일티오 -2-메틸프로파노일) -L-프롤릴 -L-페닐알라닌,-
1-(D-3-프로파노일티오 -2-메틸프로파노일) -L-프롤릴 -L- 페닐알라닌 3급 부틸에스테르(0.40g)을 아니솔 (3ml) 및 트리플루오로아세트산 (6ml)의 혼합물에 녹인다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 정치한 후 감압하 농축건고 한다. 이 잔류물을 디클로로메탄과 4% 중탄산나트륨으로 분배한다. 수용액을 10% 시트르산으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 탈수하고 감압하 농축한다. 이 잔류물을 디에틸에테르로 결정화시켰다. 수집한 결정을 디에틸에테르로 재결정하면 융점 107~114℃인 목적물 (0.20g)을 수득한다.
〔α〕20 D=-81.1 (C=1.00, 에탄올)
Figure kpo00006
[비교 실시예 1]
1-(D-3-아세틸티오 -2-메틸프로파노일 -L-프롤린아세트, -
1-(D-3-아세틸티오 -2-메틸프로파노일) -L-프롤린(2.0g)과 N-메틸모르폴린 (0.78g)을 디클로로메틸에 녹이고 이 용액을 약 -30℃까지 냉각시킨다. 페닐클로로포르메이트 (1.2g)을 교반하며 가하고 5분 후 암모아 기체를 2분 동안 혼합물을 통해 통과시킨다. 이 혼합물 다시 15분간 약 -30℃에서 교반하고, 10% 염산을 냉각시키면서 가한다. 생성 혼합물을 완전히 교반했다.
유기층 을 분리하고 10%염산으로 세척한 후 물로 세척하고 탈수한 후 감압한 농축시킨다. 이 잔류물을 클로로포름-메탄올 (99 : 1)로 실리카겔상 크로마토로그라피하여 목적물을 수득한다.
Figure kpo00007

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그 카르복실기상의 반응성 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응 시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서 R은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며 R1은 저급알킬기를 나타낸다.
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