JPH08325290A - 新規メルカプトアルカノイルジペプチド化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規メルカプトアルカノイルジペプチド化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 非常に低い濃度で中性エンドペプチダーゼと
ペプチジルジペプチダーゼＡの両方を阻害する新規ジペ
プチドであって、うっ血性心不全及び種々の型の高血圧
の治療、ならびにアテローム性動脈硬化症、心虚血、慢
性腎不全、及び肺疾患に伴う心臓の疾患の治療に有効で
ある化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは水素Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ベンゾイル等；
Ｒ１，Ｒ２は水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
基Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子等；Ｒ′は水
素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、アラルキル基、シクロア
ルキル基；ＸはＯ，Ｓ，ＣＨ２，ＮＨ；ｎは１，２；か
ら選ばれる〕で示される化合物、純粋な形又は混合物に
おけるその異性体、あるいは薬学的に許容しうるその付
加塩、その製造方法、ならびにそれを含む医薬組成物。
ペプチジルジペプチダーゼＡの両方を阻害する新規ジペ
プチドであって、うっ血性心不全及び種々の型の高血圧
の治療、ならびにアテローム性動脈硬化症、心虚血、慢
性腎不全、及び肺疾患に伴う心臓の疾患の治療に有効で
ある化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは水素Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ベンゾイル等；
Ｒ１，Ｒ２は水素、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
基Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子等；Ｒ′は水
素、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、アラルキル基、シクロア
ルキル基；ＸはＯ，Ｓ，ＣＨ２，ＮＨ；ｎは１，２；か
ら選ばれる〕で示される化合物、純粋な形又は混合物に
おけるその異性体、あるいは薬学的に許容しうるその付
加塩、その製造方法、ならびにそれを含む医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、中性エンドペプチ
ダーゼ（ＮＥＰ）及びアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）の混合阻害剤である、新規メルカプトアルカノイル
ジペプチド化合物、その製造方法ならびにそれらを含む
医薬組成物に関する。
ダーゼ（ＮＥＰ）及びアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ）の混合阻害剤である、新規メルカプトアルカノイル
ジペプチド化合物、その製造方法ならびにそれらを含む
医薬組成物に関する。
【０００２】本発明による新規ジペプチドは、心耳ナト
リウム排泄増加性ペプチドの不活化を引き起こす中性エ
ンドペプチダーゼ（E.C. 3.4-24.11）と、アンギオテン
シンIIを生成するペプチジルジペプチダーゼＡ（E.C.
3.4-15.1)の両方に顕著な阻害性を有する。即ちこれら
は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）及びペプチジル
ジペプチダーゼＡ（ＡＣＥ）の混合阻害剤として作用し
ており、心耳ナトリウム排泄増加性ペプチドのナトリウ
ム排泄増加、利尿及び血管拡張作用を増強し、かつアン
ギオテンシンIIにより引き起こされる高血圧作用をブロ
ックすることができる。
リウム排泄増加性ペプチドの不活化を引き起こす中性エ
ンドペプチダーゼ（E.C. 3.4-24.11）と、アンギオテン
シンIIを生成するペプチジルジペプチダーゼＡ（E.C.
3.4-15.1)の両方に顕著な阻害性を有する。即ちこれら
は、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）及びペプチジル
ジペプチダーゼＡ（ＡＣＥ）の混合阻害剤として作用し
ており、心耳ナトリウム排泄増加性ペプチドのナトリウ
ム排泄増加、利尿及び血管拡張作用を増強し、かつアン
ギオテンシンIIにより引き起こされる高血圧作用をブロ
ックすることができる。
【０００３】これら前者又は後者の活性を有する多くの
生成物が公知である。
生成物が公知である。
【０００４】
【従来の技術】特許明細書ＥＰ−Ｂ−３８７５８は、モ
ルヒネ受容体の内因性リガンドであるエンケファリンを
分解する酵素である、「エンケファリナーゼ」と呼ばれ
る中性エンドペプチダーゼの阻害剤である生成物を記載
している。従ってこれらの阻害剤は、鎮痛剤として有用
である。
ルヒネ受容体の内因性リガンドであるエンケファリンを
分解する酵素である、「エンケファリナーゼ」と呼ばれ
る中性エンドペプチダーゼの阻害剤である生成物を記載
している。従ってこれらの阻害剤は、鎮痛剤として有用
である。
【０００５】例えば、Nature, 228, (1980), 286-288に
おいてB.P. Roques et al.は、（Ｒ，Ｓ）−（２−メル
カプトメチル−３−フェニルプロピオニル）グリシン
（チオルファン（thiorphan)）が、内因性アヘン様作用
ペプチドであるエンケファリンの作用を増強することに
より、ナノモル濃度で阻害性を示し、かつ鎮痛剤のよう
に作用することを証明した。
おいてB.P. Roques et al.は、（Ｒ，Ｓ）−（２−メル
カプトメチル−３−フェニルプロピオニル）グリシン
（チオルファン（thiorphan)）が、内因性アヘン様作用
ペプチドであるエンケファリンの作用を増強することに
より、ナノモル濃度で阻害性を示し、かつ鎮痛剤のよう
に作用することを証明した。
【０００６】鎮痛活性を有する他のエンケファリナーゼ
阻害剤は、例えば特許明細書ＦＲ−Ｂ−２，５５６，７
２１及びＥＰ−Ｂ−１３６，８８３の主題をなしてい
る。
阻害剤は、例えば特許明細書ＦＲ−Ｂ−２，５５６，７
２１及びＥＰ−Ｂ−１３６，８８３の主題をなしてい
る。
【０００７】特許明細書ＵＳ−Ａ−４，０５３，６５１
及びＵＳ−Ａ−４，６８４，６６０は、抗高血圧剤とし
て有用なペプチジルジペプチダーゼＡ阻害剤を記載して
いる。
及びＵＳ−Ａ−４，６８４，６６０は、抗高血圧剤とし
て有用なペプチジルジペプチダーゼＡ阻害剤を記載して
いる。
【０００８】Koehn et al.（J. Biol. Chem., 262, (19
87), 11623-11627）及びS.L. Stephenson とA.J. Kenny
（Biochem. J., 243, (1987), 183-187)は、特に心不全
の場合に心臓により放出され、ナトリウム排泄増加及び
利尿を増大させる結果血管拡張作用を示す、心耳ナトリ
ウム排泄増加性ペプチドが、末梢酵素E.C. 24.11により
不活化されることを報告した。従って、中性エンドペプ
チダーゼ阻害剤であるチオルファン及びその幾つかの誘
導体は、ラットにおいて、循環血中の心耳ナトリウム排
泄増加性ペプチドの半減期を増大させ、血圧を低下させ
ることができる（G. Olins et al., Mol. Cell. Endocr
inol., 61, (1989), 201-208; A.A. Seymour, Hyperten
sion, 14, (1989), 87-97)。
87), 11623-11627）及びS.L. Stephenson とA.J. Kenny
（Biochem. J., 243, (1987), 183-187)は、特に心不全
の場合に心臓により放出され、ナトリウム排泄増加及び
利尿を増大させる結果血管拡張作用を示す、心耳ナトリ
ウム排泄増加性ペプチドが、末梢酵素E.C. 24.11により
不活化されることを報告した。従って、中性エンドペプ
チダーゼ阻害剤であるチオルファン及びその幾つかの誘
導体は、ラットにおいて、循環血中の心耳ナトリウム排
泄増加性ペプチドの半減期を増大させ、血圧を低下させ
ることができる（G. Olins et al., Mol. Cell. Endocr
inol., 61, (1989), 201-208; A.A. Seymour, Hyperten
sion, 14, (1989), 87-97)。
【０００９】しかし、これらの公知の中性エンドペプチ
ダーゼ阻害剤のどれも、内因性の抗高血圧活性を持た
ず、チオルファンのような中性エンドペプチダーゼ阻害
剤は、臨床試験において、有意な血圧降下作用もなく、
また心臓に対する過負荷（cardiac overload）を低下さ
せることもなく、ナトリウム排泄増加及び利尿を引き起
こす。
ダーゼ阻害剤のどれも、内因性の抗高血圧活性を持た
ず、チオルファンのような中性エンドペプチダーゼ阻害
剤は、臨床試験において、有意な血圧降下作用もなく、
また心臓に対する過負荷（cardiac overload）を低下さ
せることもなく、ナトリウム排泄増加及び利尿を引き起
こす。
【００１０】しかしながら特許明細書ＵＳ−Ａ−４，８
７９，３０９には、下記式：
７９，３０９には、下記式：
【００１１】
【化９】
【００１２】で示される化合物が記載されており、これ
はナトリウム排泄増加及び利尿、ならびに血圧の低下に
有用である。
はナトリウム排泄増加及び利尿、ならびに血圧の低下に
有用である。
【００１３】ＮＥＰ及びＡＣＥの混合阻害剤は、特許明
細書ＦＲ−Ｂ−２，６８２，９５２及びＦＲ−Ａ−２，
６７９，５６４に記載されている。ここに記載された化
合物は、下記の式を有する： 特許明細書ＦＲ−Ｂ−２，６８２，９５２：
細書ＦＲ−Ｂ−２，６８２，９５２及びＦＲ−Ａ−２，
６７９，５６４に記載されている。ここに記載された化
合物は、下記の式を有する： 特許明細書ＦＲ−Ｂ−２，６８２，９５２：
【００１４】
【化１０】
【００１５】特許明細書ＦＲ−Ａ−２，６７９，５６
４：
４：
【００１６】
【化１１】
【００１７】本発明は、非常に低い濃度で中性エンドペ
プチダーゼとペプチジルジペプチダーゼＡの両方を阻害
する新規ジペプチドに関する。本発明による化合物は、
先行技術、特に特許明細書ＵＳ−Ａ−４，８７９，３０
９及びＦＲ−Ａ−２，６７９，５６４の化合物とは、本
発明の全ての化合物が、Ｃ末端部分に、各々５位又は６
位がフェニル又は置換フェニル基により置換されている
５又は６個の環構成原子を有するイミノ酸を有するとい
う事実により異なっている。更に、この非常に嵩高いイ
ミノ酸は、Ｇｌｙ−イミノ酸鎖形成を保有しているた
め、２つの酵素に対する優れた阻害活性が得られる。こ
ういう型の鎖形成により、２つの酵素に対する非常に強
力な阻害活性（１０-9M のオーダーのＫI)、非常に永い
活性持続期間、及び血管の多くの部分に見い出される変
換酵素と、主に近位尿細管でナトリウム排泄増加性ペプ
チドを分解する中性エンドペプチダーゼの両方をブロッ
クするのに適した生物学的利用性を示す化合物がもたら
される。
プチダーゼとペプチジルジペプチダーゼＡの両方を阻害
する新規ジペプチドに関する。本発明による化合物は、
先行技術、特に特許明細書ＵＳ−Ａ−４，８７９，３０
９及びＦＲ−Ａ−２，６７９，５６４の化合物とは、本
発明の全ての化合物が、Ｃ末端部分に、各々５位又は６
位がフェニル又は置換フェニル基により置換されている
５又は６個の環構成原子を有するイミノ酸を有するとい
う事実により異なっている。更に、この非常に嵩高いイ
ミノ酸は、Ｇｌｙ−イミノ酸鎖形成を保有しているた
め、２つの酵素に対する優れた阻害活性が得られる。こ
ういう型の鎖形成により、２つの酵素に対する非常に強
力な阻害活性（１０-9M のオーダーのＫI)、非常に永い
活性持続期間、及び血管の多くの部分に見い出される変
換酵素と、主に近位尿細管でナトリウム排泄増加性ペプ
チドを分解する中性エンドペプチダーゼの両方をブロッ
クするのに適した生物学的利用性を示す化合物がもたら
される。
【００１８】本発明による新規化合物は、中性エンドペ
プチダーゼ及びペプチジルジペプチダーゼＡの両方を阻
害する二重性を有する。結果として、これらの混合阻害
剤により得られる血圧降下作用は、中性エンドペプチダ
ーゼ阻害剤及びペプチジルジペプチダーゼＡ阻害剤を単
独又は混合剤として使用した場合に得られる作用よりも
大きい。更に、本発明の化合物は、中性エンドペプチダ
ーゼ及びペプチジルジペプチダーゼＡに対してバランス
のとれた阻害を示す。実際、所定の化合物について得ら
れたＩＣ50値は、中性エンドペプチダーゼ及びペプチジ
ルジペプチダーゼＡとほぼ同一である。このことは、本
発明の化合物が、特許明細書ＵＳ−Ａ−４，８７９，３
０９及びＦＲ−Ａ−２，６７９，５６４に記載される先
行技術化合物よりも優れていることを証明している。
プチダーゼ及びペプチジルジペプチダーゼＡの両方を阻
害する二重性を有する。結果として、これらの混合阻害
剤により得られる血圧降下作用は、中性エンドペプチダ
ーゼ阻害剤及びペプチジルジペプチダーゼＡ阻害剤を単
独又は混合剤として使用した場合に得られる作用よりも
大きい。更に、本発明の化合物は、中性エンドペプチダ
ーゼ及びペプチジルジペプチダーゼＡに対してバランス
のとれた阻害を示す。実際、所定の化合物について得ら
れたＩＣ50値は、中性エンドペプチダーゼ及びペプチジ
ルジペプチダーゼＡとほぼ同一である。このことは、本
発明の化合物が、特許明細書ＵＳ−Ａ−４，８７９，３
０９及びＦＲ−Ａ−２，６７９，５６４に記載される先
行技術化合物よりも優れていることを証明している。
【００１９】従って本発明の化合物は、うっ血性心不全
及び種々の型の高血圧の治療、ならびにアテローム性動
脈硬化症、心虚血、慢性腎不全、及び肺疾患に伴う心臓
の疾患の治療に、非常に有効である。また、これらはシ
クロスポリンによる治療により引き起こされる副作用を
低減させるのに有効である。
及び種々の型の高血圧の治療、ならびにアテローム性動
脈硬化症、心虚血、慢性腎不全、及び肺疾患に伴う心臓
の疾患の治療に、非常に有効である。また、これらはシ
クロスポリンによる治療により引き起こされる副作用を
低減させるのに有効である。
【００２０】
【課題を解決するための手段】本発明は特に、式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【００２１】
【化１２】
【００２２】〔式中、Ｒは、水素、直鎖又は分岐鎖状の
１〜６個の炭素原子を有するアシル基、ベンゾイル、ナ
フトイル及びアダマントイル基、並びに式：
１〜６個の炭素原子を有するアシル基、ベンゾイル、ナ
フトイル及びアダマントイル基、並びに式：
【００２３】
【化１３】
【００２４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’、Ｘ及びｎは、
下記と同義である）で示される基から選択され；Ｒ1 及
びＲ2 は、同一であるか又は異なり、各々他と独立し
て、水素、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖状の１〜６個
の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は分岐鎖状の１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ及びヨードから選択されるハロゲン原子、
ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、直鎖又は分岐鎖
状の１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、ホスホン酸
基、スルホン酸基、ＳＯ2 −ＮＨ2 基及びＳＯ2 −ＮＨ
−アルキル基（ここで、アルキルという用語は、直鎖又
は分岐鎖状の１〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素
基を意味する）から選択され；Ｒ’は、水素、直鎖又は
分岐鎖状の１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基、
アラルキル基及びシクロアルキルアルキル基から選択さ
れ；Ｘは、酸素、硫黄、ＣＨ2 基及びＮＨ基から選択さ
れ；ｎは、整数１及び２から選択される。ただし、「ア
ラルキル基」は、直鎖又は分岐鎖状の１〜６個の炭素原
子を有するアルキル基に結合しているフェニル及びナフ
チルから選択されるアリール基により形成される基を意
味し；「シクロアルキルアルキル基」は、直鎖又は分岐
鎖状の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合し
ている３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基に
より形成される基を意味するものと理解される〕で示さ
れる化合物、純粋な形又は混合物におけるその立体異性
体、あるいは薬学的に許容しうるその付加塩に関する。
下記と同義である）で示される基から選択され；Ｒ1 及
びＲ2 は、同一であるか又は異なり、各々他と独立し
て、水素、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖状の１〜６個
の炭素原子を有するアルキル基、直鎖又は分岐鎖状の１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ及びヨードから選択されるハロゲン原子、
ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、直鎖又は分岐鎖
状の１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、ホスホン酸
基、スルホン酸基、ＳＯ2 −ＮＨ2 基及びＳＯ2 −ＮＨ
−アルキル基（ここで、アルキルという用語は、直鎖又
は分岐鎖状の１〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素
基を意味する）から選択され；Ｒ’は、水素、直鎖又は
分岐鎖状の１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基、
アラルキル基及びシクロアルキルアルキル基から選択さ
れ；Ｘは、酸素、硫黄、ＣＨ2 基及びＮＨ基から選択さ
れ；ｎは、整数１及び２から選択される。ただし、「ア
ラルキル基」は、直鎖又は分岐鎖状の１〜６個の炭素原
子を有するアルキル基に結合しているフェニル及びナフ
チルから選択されるアリール基により形成される基を意
味し；「シクロアルキルアルキル基」は、直鎖又は分岐
鎖状の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合し
ている３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基に
より形成される基を意味するものと理解される〕で示さ
れる化合物、純粋な形又は混合物におけるその立体異性
体、あるいは薬学的に許容しうるその付加塩に関する。
【００２５】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関し、この方法は、式（II）：
法に関し、この方法は、式（II）：
【００２６】
【化１４】
【００２７】（式中、Ｒ2 、Ｒ’、Ｘ及びｎは、式
（Ｉ）の化合物と同義である）で示されるジペプチド
を、ペプチド合成に通常使用される、例えばBodansky e
t al. （「ペプチド合成」("Peptide Synthesis") 、J.
Wiley and Sons Edit）により記載されている条件下
で、式（III)：
（Ｉ）の化合物と同義である）で示されるジペプチド
を、ペプチド合成に通常使用される、例えばBodansky e
t al. （「ペプチド合成」("Peptide Synthesis") 、J.
Wiley and Sons Edit）により記載されている条件下
で、式（III)：
【００２８】
【化１５】
【００２９】（式中、Ｒ及びＲ1 は、式（Ｉ）の化合物
と同義である）で示される酸によりアシル化することを
特徴とする。
と同義である）で示される酸によりアシル化することを
特徴とする。
【００３０】式（II）のジペプチドは、式（IV）：
【００３１】
【化１６】
【００３２】で示されるＺ−グリシンアシル塩化物と、
式（Ｖ）：
式（Ｖ）：
【００３３】
【化１７】
【００３４】（式中、Ｒ2 、Ｒ’、Ｘ及びｎは、上記と
同義である）で示されるエステルとの縮合、及びこれに
続く接触水素化により得られる。
同義である）で示されるエステルとの縮合、及びこれに
続く接触水素化により得られる。
【００３５】式（III)の化合物は、対応するα−アミノ
酸から、Fisher et al. (Ann., 357, (1907), 1-24）に
よるハロゲン化脱アミノ化、及びこれに続くハロゲン原
子の求核置換により調製することができる。
酸から、Fisher et al. (Ann., 357, (1907), 1-24）に
よるハロゲン化脱アミノ化、及びこれに続くハロゲン原
子の求核置換により調製することができる。
【００３６】式（Ｉ）の化合物はまた、例えばカストロ
試薬（Castro's reagent）により、式（Ｖ）の化合物
と、式（VI）：
試薬（Castro's reagent）により、式（Ｖ）の化合物
と、式（VI）：
【００３７】
【化１８】
【００３８】（式中、Ｒ及びＲ1 は、上記と同義であ
る）で示されるプソイドジペプチドとの縮合により得る
ことができる。
る）で示されるプソイドジペプチドとの縮合により得る
ことができる。
【００３９】式（VI）のプソイドジペプチドは、ペプチ
ド合成に使用される従来法による式（III)の酸とグリシ
ンtert−ブチルエステルとのカップリング、及びこれに
続く酸官能基のトリフルオロ酢酸による脱保護により得
られる。
ド合成に使用される従来法による式（III)の酸とグリシ
ンtert−ブチルエステルとのカップリング、及びこれに
続く酸官能基のトリフルオロ酢酸による脱保護により得
られる。
【００４０】式（Ｖ）の化合物は、例えばJ.N. Barton
et al.（J. Med. Chem., 30, (1990), 1606-1615）に記
載された方法により得られる。
et al.（J. Med. Chem., 30, (1990), 1606-1615）に記
載された方法により得られる。
【００４１】Ｒ’が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、無
機又は有機塩基と薬学的に許容しうる塩を形成すること
ができる。このような塩を形成するのに使用される無機
又は有機塩基の中で、特に水酸化アンモニウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン、リジン、アルギニン及びジシクロヘキシルアミ
ンが挙げられるが、これらに限定されない。
機又は有機塩基と薬学的に許容しうる塩を形成すること
ができる。このような塩を形成するのに使用される無機
又は有機塩基の中で、特に水酸化アンモニウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カルシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン、リジン、アルギニン及びジシクロヘキシルアミ
ンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】本発明の化合物は、適宜、純粋な立体異性
体の形、又は立体異性体の混合物の形で存在することが
できる。純粋な立体異性体は、当業者には、古典的な分
離法又は出発物質の不斉合成を使用して、立体異性体の
混合物から容易に得ることができる。
体の形、又は立体異性体の混合物の形で存在することが
できる。純粋な立体異性体は、当業者には、古典的な分
離法又は出発物質の不斉合成を使用して、立体異性体の
混合物から容易に得ることができる。
【００４３】式（Ｉ）中にアスタリスク（＊）で印を付
けた炭素原子は、不斉中心である。本発明の好ましい化
合物は、式中、式：
けた炭素原子は、不斉中心である。本発明の好ましい化
合物は、式中、式：
【００４４】
【化１９】
【００４５】で示される基を結合している炭素原子が、
Ｓ配置を有し、かつ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’基を結合して
いる炭素原子が、Ｓ配置を有し、かつ一方の式：
Ｓ配置を有し、かつ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’基を結合して
いる炭素原子が、Ｓ配置を有し、かつ一方の式：
【００４６】
【化２０】
【００４７】で示される基と他方の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｒ’基が、環の基準平面に関してｃｉｓ配置に位置する
化合物である。
Ｒ’基が、環の基準平面に関してｃｉｓ配置に位置する
化合物である。
【００４８】本出願人らは、本発明の化合物が、非常に
有用な薬理学的特性を有することを発見した。
有用な薬理学的特性を有することを発見した。
【００４９】本発明の化合物は、哺乳動物に投与される
と、うっ血性心不全、本態性高血圧、血液量増加に伴う
高血圧、心不全及び／又は腎不全、及び肺アンギナの治
療及び予防に有用であり、そして血管壁の肥厚に対する
保護作用を有する。これらは、中性エンドペプチダーゼ
及びペプチジルジペプチダーゼＡに及ぼす二重阻害作用
からもたらされる。これらの薬理学的性質の結果とし
て、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症及び心
虚血の治療及び予防にも有用である。これらは、肥大、
左心室の繊維形成及び肺性心の予防にも有用である。心
臓及び／又は腎移植を受けた患者は、しばしばシクロス
ポリンで長期に治療され、これが副作用として血圧上昇
と塩うっ滞（salt retention）を起こす。本発明の化合
物は、これらの作用に対抗する性質を有し、このためシ
クロスポリンにより引き起こされる副作用を低減するの
に有用である。
と、うっ血性心不全、本態性高血圧、血液量増加に伴う
高血圧、心不全及び／又は腎不全、及び肺アンギナの治
療及び予防に有用であり、そして血管壁の肥厚に対する
保護作用を有する。これらは、中性エンドペプチダーゼ
及びペプチジルジペプチダーゼＡに及ぼす二重阻害作用
からもたらされる。これらの薬理学的性質の結果とし
て、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症及び心
虚血の治療及び予防にも有用である。これらは、肥大、
左心室の繊維形成及び肺性心の予防にも有用である。心
臓及び／又は腎移植を受けた患者は、しばしばシクロス
ポリンで長期に治療され、これが副作用として血圧上昇
と塩うっ滞（salt retention）を起こす。本発明の化合
物は、これらの作用に対抗する性質を有し、このためシ
クロスポリンにより引き起こされる副作用を低減するの
に有用である。
【００５０】ペプチジルジペプチダーゼＡ阻害剤は、あ
る種の高血圧の治療のための公知の生成物である：これ
らは、血管抵抗の増大により引き起こされる血圧の上昇
と、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIの形成
によりもたらされる血液量の増大をブロックすることが
できる。
る種の高血圧の治療のための公知の生成物である：これ
らは、血管抵抗の増大により引き起こされる血圧の上昇
と、アンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIの形成
によりもたらされる血液量の増大をブロックすることが
できる。
【００５１】動脈圧の調節に関係するもう１つの重要な
ペプチドは、心臓により放出される心耳ナトリウム排泄
増加性ペプチドであって、これは、血管拡張作用を有
し、利尿とナトリウム排泄増加を調節することができ
る。この心耳ナトリウム排泄増加性ペプチドは、末梢組
織で中性エンドペプチダーゼにより分解される。チオル
ファンのような中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、ヒト
において一般にＡＣＥ阻害剤と共に使用される利尿剤で
通常観察されるレニンとアルドステロンのレベルの上昇
を引き起こすことなく、有意な利尿とナトリウム排泄増
加を誘導する。しかし、単独で使用される場合、中性エ
ンドペプチダーゼ阻害剤の血圧に及ぼす作用は弱い。
ペプチドは、心臓により放出される心耳ナトリウム排泄
増加性ペプチドであって、これは、血管拡張作用を有
し、利尿とナトリウム排泄増加を調節することができ
る。この心耳ナトリウム排泄増加性ペプチドは、末梢組
織で中性エンドペプチダーゼにより分解される。チオル
ファンのような中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、ヒト
において一般にＡＣＥ阻害剤と共に使用される利尿剤で
通常観察されるレニンとアルドステロンのレベルの上昇
を引き起こすことなく、有意な利尿とナトリウム排泄増
加を誘導する。しかし、単独で使用される場合、中性エ
ンドペプチダーゼ阻害剤の血圧に及ぼす作用は弱い。
【００５２】中性エンドペプチダーゼとペプチジルジペ
プチダーゼＡの混合阻害剤は、種々の由来のヒトの高血
圧を軽減することができ、利尿剤の併用やカリウムの供
給なしに使用することができる。
プチダーゼＡの混合阻害剤は、種々の由来のヒトの高血
圧を軽減することができ、利尿剤の併用やカリウムの供
給なしに使用することができる。
【００５３】本発明の新規生成物は、うっ血性心不全と
種々の型の高血圧、特に血液量増大に伴う高血圧、本態
性高血圧、アテローム性動脈硬化症、心虚血、心不全及
び／又は腎不全、肺性心及び肺アンギナの治療におい
て、予防的及び治療的に、非常に有効であり、そしてブ
ラジキニンと心耳ナトリウム排泄増加性ペプチドを不活
化から保護する一方、血管壁の肥厚に対する保護作用を
有する。これらはまた、シクロスポリンによる治療によ
り引き起こされる副作用を低減させるのにも有効であ
る。
種々の型の高血圧、特に血液量増大に伴う高血圧、本態
性高血圧、アテローム性動脈硬化症、心虚血、心不全及
び／又は腎不全、肺性心及び肺アンギナの治療におい
て、予防的及び治療的に、非常に有効であり、そしてブ
ラジキニンと心耳ナトリウム排泄増加性ペプチドを不活
化から保護する一方、血管壁の肥厚に対する保護作用を
有する。これらはまた、シクロスポリンによる治療によ
り引き起こされる副作用を低減させるのにも有効であ
る。
【００５４】中性エンドペプチダーゼ及びペプチジルジ
ペプチダーゼＡの両方を阻害する本発明化合物の二重性
の結果として、これらの混合阻害剤により得られる血圧
降下作用は、単独か又は混合物として使用される中性エ
ンドペプチダーゼ阻害剤及びペプチジルジペプチダーゼ
Ａ阻害剤により得られる作用よりも大きい。
ペプチダーゼＡの両方を阻害する本発明化合物の二重性
の結果として、これらの混合阻害剤により得られる血圧
降下作用は、単独か又は混合物として使用される中性エ
ンドペプチダーゼ阻害剤及びペプチジルジペプチダーゼ
Ａ阻害剤により得られる作用よりも大きい。
【００５５】本発明はまた、１つ以上の不活性で非毒性
の賦形剤又は担体と組合せた、塩基又は薬学的に許容し
うる付加塩の形での、式（Ｉ）の化合物、又は純粋な形
若しくは混合物の形でのその立体異性体よりなる医薬組
成物に関する。
の賦形剤又は担体と組合せた、塩基又は薬学的に許容し
うる付加塩の形での、式（Ｉ）の化合物、又は純粋な形
若しくは混合物の形でのその立体異性体よりなる医薬組
成物に関する。
【００５６】本発明による医薬組成物の中では、特に経
口、非経口、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器への
投与に適切なもので、特に錠剤、糖衣錠、舌下錠、サシ
ェット、パケット、ゼラチンカプセル、グローセット、
ロゼンジ、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル、注
射用又は飲用製剤、エアロゾル、及び点眼剤又は点鼻剤
が挙げられる。
口、非経口、鼻内、直腸内、経舌、眼内又は呼吸器への
投与に適切なもので、特に錠剤、糖衣錠、舌下錠、サシ
ェット、パケット、ゼラチンカプセル、グローセット、
ロゼンジ、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル、注
射用又は飲用製剤、エアロゾル、及び点眼剤又は点鼻剤
が挙げられる。
【００５７】担体の選択と担体中の活性物質のレベル
は、一般に、生成物の溶解度と化学的性質、特定の投与
方法及び薬学的実務に関連して決定される。例えば、ラ
クトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン
酸二カルシウムのような賦形剤、ならびにデンプン、ア
ルギン酸、及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びタルクなど）と組み合せてあ
る種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤を、錠剤の調製のた
めに使用することができる。カプセルを調製するために
は、ラクトース及び高分子ポリエチレングリコールを使
用することが有利である。水性懸濁液を使用する場合、
これらに乳化剤又は懸濁化を促進する物質を含有させて
もよい。エタノール、プロピレングリコール、グリセロ
ール及びクロロホルム又はこれらの混合物のような希釈
剤を、使用してもよい。
は、一般に、生成物の溶解度と化学的性質、特定の投与
方法及び薬学的実務に関連して決定される。例えば、ラ
クトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン
酸二カルシウムのような賦形剤、ならびにデンプン、ア
ルギン酸、及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム及びタルクなど）と組み合せてあ
る種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤を、錠剤の調製のた
めに使用することができる。カプセルを調製するために
は、ラクトース及び高分子ポリエチレングリコールを使
用することが有利である。水性懸濁液を使用する場合、
これらに乳化剤又は懸濁化を促進する物質を含有させて
もよい。エタノール、プロピレングリコール、グリセロ
ール及びクロロホルム又はこれらの混合物のような希釈
剤を、使用してもよい。
【００５８】非経口投与のためには、薬学的に許容しう
る塩の無菌水溶液だけでなく、ゴマ油、落花生油又はオ
リーブ油中の本発明による生成物の懸濁液又は溶液、あ
るいはプロピレングリコールの水溶液が使用される。本
発明による生成物の塩の溶液は、筋肉内又は皮下注射に
よる投与のために、特に有用である。純粋な蒸留水中の
塩の溶液などの水性溶液は、ｐＨを適切に調整し、正し
く緩衝化し、適切な量のグルコース又は塩化ナトリウム
で等張化し、そして加熱又は精密濾過により滅菌すれ
ば、静脈内投与に使用することができる。
る塩の無菌水溶液だけでなく、ゴマ油、落花生油又はオ
リーブ油中の本発明による生成物の懸濁液又は溶液、あ
るいはプロピレングリコールの水溶液が使用される。本
発明による生成物の塩の溶液は、筋肉内又は皮下注射に
よる投与のために、特に有用である。純粋な蒸留水中の
塩の溶液などの水性溶液は、ｐＨを適切に調整し、正し
く緩衝化し、適切な量のグルコース又は塩化ナトリウム
で等張化し、そして加熱又は精密濾過により滅菌すれ
ば、静脈内投与に使用することができる。
【００５９】本発明による方法に使用される用量は、改
善が得られるまでの最大治療効果をもたらす量である。
一般に、使用される用量は、高血圧を治療する場合には
血圧を低下させるのに治療的に有効な量である。一般に
は、経口経路により投与される用量は、０．１〜１００
mg/kg 、好ましくは１〜１０mg/kg であり、静脈内経路
により投与される用量は、０．０１〜１０mg/kg 、好ま
しくは０．１〜５mg/kg である。ただし、それぞれの特
定の場合に、用量は、治療される患者に特有の因子（年
齢、体重、全身健康状態及び薬剤治療の効果に影響しう
る他の特徴など）と関連して決定されると理解されよ
う。
善が得られるまでの最大治療効果をもたらす量である。
一般に、使用される用量は、高血圧を治療する場合には
血圧を低下させるのに治療的に有効な量である。一般に
は、経口経路により投与される用量は、０．１〜１００
mg/kg 、好ましくは１〜１０mg/kg であり、静脈内経路
により投与される用量は、０．０１〜１０mg/kg 、好ま
しくは０．１〜５mg/kg である。ただし、それぞれの特
定の場合に、用量は、治療される患者に特有の因子（年
齢、体重、全身健康状態及び薬剤治療の効果に影響しう
る他の特徴など）と関連して決定されると理解されよ
う。
【００６０】本発明による化合物は、所望の治療効果を
得るために必要な頻度で投与することができる。ある患
者は、多少多い用量に迅速に応答し、はるかに少ない維
持用量で充分であるかもしれない。他の患者は、それぞ
れの特定の患者の生理学的要求と関連して１日当たり１
〜４回に分けて投与する治療を受ける必要があるかもし
れない。一般に、活性成分は、１日当たり１〜４回経口
投与することができる。他の患者については、１日当た
り１回又は２回以上に分けて処方することが必要であろ
う。
得るために必要な頻度で投与することができる。ある患
者は、多少多い用量に迅速に応答し、はるかに少ない維
持用量で充分であるかもしれない。他の患者は、それぞ
れの特定の患者の生理学的要求と関連して１日当たり１
〜４回に分けて投与する治療を受ける必要があるかもし
れない。一般に、活性成分は、１日当たり１〜４回経口
投与することができる。他の患者については、１日当た
り１回又は２回以上に分けて処方することが必要であろ
う。
【００６１】本発明の化合物は、急性高血圧の緊急の場
合に、注射可能な形で使用することができる。このよう
な治療の後に、所望の治療効果を得て、これを維持する
ために、活性成分の静脈内灌流を行うことができる。
合に、注射可能な形で使用することができる。このよう
な治療の後に、所望の治療効果を得て、これを維持する
ために、活性成分の静脈内灌流を行うことができる。
【００６２】本出願において、下記の生成物に対応する
略語を使用した： ＰｙＢｒＯＰ：ブロモキシ−トリピロリジノホスホニウ
ム＝ヘキサフルオロホスファート Ｃｂｚ：カルボベンゾキシ（ベンジルオキシカルボニ
ル） Ｚ：ベンジルオキシカルボニル ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホス
ファート ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
略語を使用した： ＰｙＢｒＯＰ：ブロモキシ−トリピロリジノホスホニウ
ム＝ヘキサフルオロホスファート Ｃｂｚ：カルボベンゾキシ（ベンジルオキシカルボニ
ル） Ｚ：ベンジルオキシカルボニル ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウム＝ヘキサフルオロホス
ファート ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
【００６３】
【実施例】下記の実施例は、本発明を説明するものであ
るが、本発明を何ら限定するものではない。出発物質
は、公知であるか、又は公知の操作方法により調製され
る。
るが、本発明を何ら限定するものではない。出発物質
は、公知であるか、又は公知の操作方法により調製され
る。
【００６４】参考例１：Ｎ−（２−アセチルチオ−３−
フェニルプロパノイル）グリシンtert−ブチルエステル クロロホルム４０ml中のグリシンtert−ブチルエステル
塩酸塩３．７ｇとトリエチルアミン３．８mlの溶液、テ
トラヒドロフラン３０ml中の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール３ｇの溶液及びトリクロロメタン中のＤＣＣ
６．９ｇの溶液を、テトラヒドロフラン４０ml中に溶解
した２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸５ｇ
に連続して添加した。室温で一夜撹拌後、この反応混合
物を濾過して蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルにとり、
１０％クエン酸溶液、水、１０％炭酸水素ナトリウム溶
液、水、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄
し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と蒸発乾固
後、油状物７．５ｇを得た。 収率：９８％ Ｒf ：０．６５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
フェニルプロパノイル）グリシンtert−ブチルエステル クロロホルム４０ml中のグリシンtert−ブチルエステル
塩酸塩３．７ｇとトリエチルアミン３．８mlの溶液、テ
トラヒドロフラン３０ml中の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール３ｇの溶液及びトリクロロメタン中のＤＣＣ
６．９ｇの溶液を、テトラヒドロフラン４０ml中に溶解
した２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸５ｇ
に連続して添加した。室温で一夜撹拌後、この反応混合
物を濾過して蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルにとり、
１０％クエン酸溶液、水、１０％炭酸水素ナトリウム溶
液、水、そして飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄
し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と蒸発乾固
後、油状物７．５ｇを得た。 収率：９８％ Ｒf ：０．６５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
【００６５】参考例２：Ｎ−（２−アセチルチオ−３−
フェニルプロパノイル）グリシン 参考例１で得られた化合物７．５ｇをジクロロメタン１
０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸１７mlを０℃で添加
した。０℃で３０分後、この混合物を室温で３時間撹拌
し、次に蒸発乾固した。残渣を３回ジエチルエーテル：
ｎ−ヘキサンの５０：５０混合物にとり、目的生成物に
対応する油状物６．２ｇを得た。 収率：９７％ Ｒf ：０．５３（ジクロロメタン：メタノール＝９：
１）
フェニルプロパノイル）グリシン 参考例１で得られた化合物７．５ｇをジクロロメタン１
０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸１７mlを０℃で添加
した。０℃で３０分後、この混合物を室温で３時間撹拌
し、次に蒸発乾固した。残渣を３回ジエチルエーテル：
ｎ−ヘキサンの５０：５０混合物にとり、目的生成物に
対応する油状物６．２ｇを得た。 収率：９７％ Ｒf ：０．５３（ジクロロメタン：メタノール＝９：
１）
【００６６】参考例３：２−アセチルチオ−３−（パラ
−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニル）プロピオ
ン酸 チオ酢酸カリウムの溶液（水中のチオ酢酸２．５mlと炭
酸カリウム２ｇから調製）を、１M 水酸化ナトリウムに
溶解した２−ブロモ−３−（パラ−ベンジルオキシカル
ボニルオキシフェニル）プロピオン酸（K. Koga et a
l., Chem. Pharm.Bull., 26, 178 (1978)により調製）
１０ｇに添加した。この混合物を室温で２日間撹拌し
た。１N 塩酸で酸性化後、水相を酢酸エチルで３回抽出
し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濾過と蒸発乾固後、黄色の油状物を得
て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝８：２：０．５）によ
り精製した。油状生成物６．４ｇを得た。 収率：６５％ Ｒf ：０．４９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
６：４：０．５）
−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニル）プロピオ
ン酸 チオ酢酸カリウムの溶液（水中のチオ酢酸２．５mlと炭
酸カリウム２ｇから調製）を、１M 水酸化ナトリウムに
溶解した２−ブロモ−３−（パラ−ベンジルオキシカル
ボニルオキシフェニル）プロピオン酸（K. Koga et a
l., Chem. Pharm.Bull., 26, 178 (1978)により調製）
１０ｇに添加した。この混合物を室温で２日間撹拌し
た。１N 塩酸で酸性化後、水相を酢酸エチルで３回抽出
し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。濾過と蒸発乾固後、黄色の油状物を得
て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝８：２：０．５）によ
り精製した。油状生成物６．４ｇを得た。 収率：６５％ Ｒf ：０．４９（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
６：４：０．５）
【００６７】参考例４：Ｎ−〔２−アセチルチオ−３−
（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニル）プ
ロパノイル〕グリシンtert−ブチルエステル 参考例３で得られた化合物１．６ｇを、参考例１の条件
下で、グリシンtert−ブチルエステル０．７２ｇと縮合
させた。淡黄色の油状物２ｇを得た。 収率：９６％ Ｒf ：０．５７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニル）プ
ロパノイル〕グリシンtert−ブチルエステル 参考例３で得られた化合物１．６ｇを、参考例１の条件
下で、グリシンtert−ブチルエステル０．７２ｇと縮合
させた。淡黄色の油状物２ｇを得た。 収率：９６％ Ｒf ：０．５７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
【００６８】参考例５：Ｎ−〔２−アセチルチオ−３−
（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニル）プ
ロパノイル〕グリシン 参考例４で得られた化合物２ｇを、参考例２の条件下で
処理した。ヘキサン：酢酸エチル：酢酸混合物（４：
６：０．５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
後、油状物１．３５ｇを得、これは緩徐に結晶化した。 収率：７６％ Ｒf ：０．２５（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝４：
６：０．５）
（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニル）プ
ロパノイル〕グリシン 参考例４で得られた化合物２ｇを、参考例２の条件下で
処理した。ヘキサン：酢酸エチル：酢酸混合物（４：
６：０．５）を用いたシリカゲルクロマトグラフィー
後、油状物１．３５ｇを得、これは緩徐に結晶化した。 収率：７６％ Ｒf ：０．２５（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝４：
６：０．５）
【００６９】参考例６：２−アセチルチオ−３−（パラ
−ニトロフェニル）プロピオン酸 ２−ブロモ−３−（パラ−ニトロフェニル）プロピオン
酸（（パラ−ニトロフェニル）アラニンから調製）２．
７ｇを、０℃で窒素下、ジメチルホルムアミド中のチオ
酢酸ナトリウムの溶液（水素化ナトリウム０．７３ｇと
チオ酢酸１．０５mlから調製）に添加した。室温で４８
時間撹拌し、次に蒸発乾固して残渣を水にとった後、こ
の混合物を参考例３に記載されたように処理した。淡黄
色の油状物２．３ｇを得た。 収率：８８％ Ｒf ：０．６３（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．２）
−ニトロフェニル）プロピオン酸 ２−ブロモ−３−（パラ−ニトロフェニル）プロピオン
酸（（パラ−ニトロフェニル）アラニンから調製）２．
７ｇを、０℃で窒素下、ジメチルホルムアミド中のチオ
酢酸ナトリウムの溶液（水素化ナトリウム０．７３ｇと
チオ酢酸１．０５mlから調製）に添加した。室温で４８
時間撹拌し、次に蒸発乾固して残渣を水にとった後、こ
の混合物を参考例３に記載されたように処理した。淡黄
色の油状物２．３ｇを得た。 収率：８８％ Ｒf ：０．６３（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．２）
【００７０】参考例７：Ｎ−グリシル−５−（メタ−ヒ
ドロキシフェニル）プロリンメチルエステル 工程ａ：Ｎ−〔（Ｎ−Ｃｂｚ）−グリシル〕−５−（メ
タ−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエステル ジクロロメタンに溶解したＺ−グリシン０．６ｇを、Ｐ
ｙＢｒＯＰ２．０６ｇとジイソプロピルエチルアミン
２．６mlの存在下、５−（メタ−ヒドロキシフェニル）
プロリンメチルエステル０．８３ｇとカップリングさせ
た。室温で４時間撹拌後、有機相を洗浄（炭酸水素ナト
リウム、水、クエン酸、水）し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過して蒸発乾固した。油状残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：６）に付した。目的生成物に対応する白色固体を得
た。 収率：３３％ 融点：１７３℃ Ｒf ：０．１７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
ドロキシフェニル）プロリンメチルエステル 工程ａ：Ｎ−〔（Ｎ−Ｃｂｚ）−グリシル〕−５−（メ
タ−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエステル ジクロロメタンに溶解したＺ−グリシン０．６ｇを、Ｐ
ｙＢｒＯＰ２．０６ｇとジイソプロピルエチルアミン
２．６mlの存在下、５−（メタ−ヒドロキシフェニル）
プロリンメチルエステル０．８３ｇとカップリングさせ
た。室温で４時間撹拌後、有機相を洗浄（炭酸水素ナト
リウム、水、クエン酸、水）し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過して蒸発乾固した。油状残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：６）に付した。目的生成物に対応する白色固体を得
た。 収率：３３％ 融点：１７３℃ Ｒf ：０．１７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
【００７１】工程ｂ：Ｎ−グリシル−５−（メタ−ヒド
ロキシフェニル）プロリンメチルエステル 工程ａで得られた化合物０．３９ｇを、室温常圧で、１
０％パラジウム担持炭素と、メタノールに溶解した１N
塩酸１当量の存在下で水素化した。室温で３時間撹拌
後、触媒を濾去して、溶媒を蒸発乾固した。 収率：１００％
ロキシフェニル）プロリンメチルエステル 工程ａで得られた化合物０．３９ｇを、室温常圧で、１
０％パラジウム担持炭素と、メタノールに溶解した１N
塩酸１当量の存在下で水素化した。室温で３時間撹拌
後、触媒を濾去して、溶媒を蒸発乾固した。 収率：１００％
【００７２】参考例８：Ｎ−〔（Ｎ−Ｃｂｚ）−グリシ
ル〕−５−（パラ−メチルフェニル）プロリンメチルエ
ステル アセトンに溶解したＺ−グリシン１当量を、トリエチル
アミンの存在下、塩化シアヌルで処理した。室温で３時
間撹拌後、この混合物を蒸発乾固した。残渣を四塩化炭
素にとり、５−（パラ−メチルフェニル）プロリンメチ
ルエステル１当量をジクロロメタン中の溶液でトリエチ
ルアミンの存在下で添加した。室温で３時間撹拌後、こ
の反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルにとり、洗浄
し、乾燥して、再度蒸発乾固した。このようにして得ら
れた油状残渣を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物
（１：１）を用いて、クロマトグラフィーに付して、白
色固体を得た。 収率：４１％ Ｒf ：０．１８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
ル〕−５−（パラ−メチルフェニル）プロリンメチルエ
ステル アセトンに溶解したＺ−グリシン１当量を、トリエチル
アミンの存在下、塩化シアヌルで処理した。室温で３時
間撹拌後、この混合物を蒸発乾固した。残渣を四塩化炭
素にとり、５−（パラ−メチルフェニル）プロリンメチ
ルエステル１当量をジクロロメタン中の溶液でトリエチ
ルアミンの存在下で添加した。室温で３時間撹拌後、こ
の反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルにとり、洗浄
し、乾燥して、再度蒸発乾固した。このようにして得ら
れた油状残渣を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物
（１：１）を用いて、クロマトグラフィーに付して、白
色固体を得た。 収率：４１％ Ｒf ：０．１８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
【００７３】参考例９：Ｎ−〔（Ｎ−Ｃｂｚ）−グリシ
ル〕−５−（オルト−メチルフェニル）プロリンメチル
エステル 参考例８に記載された方法により、Ｚ−グリシンと５−
（オルト−メチルフェニル）プロリンメチルエステルか
らこの化合物を得た。このようにして得られた油状生成
物を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（５５：４５）
を用いて、クロマトグラフィーにより精製して、無色の
油状物を得た。 収率：４２％ Ｒf ：０．２１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
ル〕−５−（オルト−メチルフェニル）プロリンメチル
エステル 参考例８に記載された方法により、Ｚ−グリシンと５−
（オルト−メチルフェニル）プロリンメチルエステルか
らこの化合物を得た。このようにして得られた油状生成
物を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（５５：４５）
を用いて、クロマトグラフィーにより精製して、無色の
油状物を得た。 収率：４２％ Ｒf ：０．２１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
【００７４】実施例１：Ｎ−〔Ｎ−（２−アセチルチオ
−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−フェニ
ルプロリンtert−ブチルエステル トリクロロメタン４０ml中の５−フェニルプロリンtert
−ブチルエステル５．４ｇとトリエチルアミン３．３５
mlの溶液、テトラヒドロフラン３０ml中の１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール２．９６ｇの溶液、及びトリクロ
ロメタン３０ml中のＤＣＣ６．７６ｇの溶液を、テトラ
ヒドロフラン４０mlに溶解した参考例２で得られた化合
物６．１ｇに、０℃で連続して添加した。この反応混合
物を、参考例１に記載されたように処理した。この粗生
成物を、ヘキサン：酢酸エチル混合物（２：１）を溶離
剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製した。油状化合物６．４７ｇを得た。 収率：６０％ Ｒf ：０．４９（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）
−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−フェニ
ルプロリンtert−ブチルエステル トリクロロメタン４０ml中の５−フェニルプロリンtert
−ブチルエステル５．４ｇとトリエチルアミン３．３５
mlの溶液、テトラヒドロフラン３０ml中の１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール２．９６ｇの溶液、及びトリクロ
ロメタン３０ml中のＤＣＣ６．７６ｇの溶液を、テトラ
ヒドロフラン４０mlに溶解した参考例２で得られた化合
物６．１ｇに、０℃で連続して添加した。この反応混合
物を、参考例１に記載されたように処理した。この粗生
成物を、ヘキサン：酢酸エチル混合物（２：１）を溶離
剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製した。油状化合物６．４７ｇを得た。 収率：６０％ Ｒf ：０．４９（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）
【００７５】実施例２：Ｎ−〔Ｎ−（２−アセチルチオ
−３−フェニルプロパノイル）−グリシル〕−５−フェ
ニルプロリン トリフルオロ酢酸５mlを、ジクロロメタン１０ml中の実
施例１で得られた化合物３．２ｇの溶液に０℃で添加し
た。この混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間３
０分間撹拌した。蒸発乾固後、エーテル：ヘキサン混合
物（１：１）中に油状残渣が沈殿した。白色固体１．６
６ｇを得た。 収率：５８．５％ Ｒf ：０．５７（ジクロロメタン：メタノール＝９：
１）
−３−フェニルプロパノイル）−グリシル〕−５−フェ
ニルプロリン トリフルオロ酢酸５mlを、ジクロロメタン１０ml中の実
施例１で得られた化合物３．２ｇの溶液に０℃で添加し
た。この混合物を０℃で３０分間、次に室温で２時間３
０分間撹拌した。蒸発乾固後、エーテル：ヘキサン混合
物（１：１）中に油状残渣が沈殿した。白色固体１．６
６ｇを得た。 収率：５８．５％ Ｒf ：０．５７（ジクロロメタン：メタノール＝９：
１）
【００７６】実施例３：Ｎ−〔Ｎ−（２−メルカプト−
３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−フェニル
プロリン 実施例２で得られた化合物０．７００ｇを、脱気したメ
タノール１０mlに溶解した。脱気した１M 水酸化ナトリ
ウム溶液５mlを、０℃で添加し、この混合物を０℃で１
時間、次いで室温で３時間撹拌した。この混合物を、ｐ
Ｈが１に到達するまで１M 塩酸で酸性化して、真空下で
濃縮した。残渣を水にとり、水相を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次
に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と蒸発乾固後、淡黄
色の油状物６１０mgを得、これは緩徐に結晶化した。 収率：９６％ 融点：７５℃ Ｒf ：０．２４（ジクロロメタン：メタノール＝９５：
５）
３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−フェニル
プロリン 実施例２で得られた化合物０．７００ｇを、脱気したメ
タノール１０mlに溶解した。脱気した１M 水酸化ナトリ
ウム溶液５mlを、０℃で添加し、この混合物を０℃で１
時間、次いで室温で３時間撹拌した。この混合物を、ｐ
Ｈが１に到達するまで１M 塩酸で酸性化して、真空下で
濃縮した。残渣を水にとり、水相を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次
に硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過と蒸発乾固後、淡黄
色の油状物６１０mgを得、これは緩徐に結晶化した。 収率：９６％ 融点：７５℃ Ｒf ：０．２４（ジクロロメタン：メタノール＝９５：
５）
【００７７】実施例４：Ｎ−〔Ｎ−（２−アセチルチオ
−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（オル
ト−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエステル 参考例２で得られた化合物０．５００ｇと５−（オルト
−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエステル０．４
００ｇを、実施例１の条件下で縮合させた。ヘキサン：
酢酸エチル混合物（６：４）を用いたシリカゲルクロマ
トグラフィー後、目的生成物０．３２ｇを油状物の形で
得た。 収率：５０％ Ｒf ：０．２（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（オル
ト−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエステル 参考例２で得られた化合物０．５００ｇと５−（オルト
−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエステル０．４
００ｇを、実施例１の条件下で縮合させた。ヘキサン：
酢酸エチル混合物（６：４）を用いたシリカゲルクロマ
トグラフィー後、目的生成物０．３２ｇを油状物の形で
得た。 収率：５０％ Ｒf ：０．２（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
【００７８】実施例５：Ｎ−〔Ｎ−（２−メルカプト−
３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（オルト
−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例４で得られた化合物０．３００ｇを、実施例３に
記載されたように処理した。目的化合物０．２００ｇを
得た。 収率：８８％ Ｒf ：０．６９（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（オルト
−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例４で得られた化合物０．３００ｇを、実施例３に
記載されたように処理した。目的化合物０．２００ｇを
得た。 収率：８８％ Ｒf ：０．６９（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
【００７９】実施例６：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチオ
−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニ
ル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（オルト−ヒドロ
キシフェニル）プロリンメチルエステル ５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエ
ステル０．６５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．７
ml及びＢＯＰ１．２７ｇを、ジクロロメタン中の参考例
５で得られた化合物０．５００ｇの溶液に０℃で添加し
た。室温で４８時間撹拌を続けた。従来法の条件による
処理後、得られた油状物をヘキサン：酢酸エチル混合物
（４：６）でクロマトグラフィーにより精製した。油状
生成物０．３５ｇを得た。 収率：４７％ Ｒf ：０．５３（シクロヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
３：７：０．２）
−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニ
ル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（オルト−ヒドロ
キシフェニル）プロリンメチルエステル ５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエ
ステル０．６５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．７
ml及びＢＯＰ１．２７ｇを、ジクロロメタン中の参考例
５で得られた化合物０．５００ｇの溶液に０℃で添加し
た。室温で４８時間撹拌を続けた。従来法の条件による
処理後、得られた油状物をヘキサン：酢酸エチル混合物
（４：６）でクロマトグラフィーにより精製した。油状
生成物０．３５ｇを得た。 収率：４７％ Ｒf ：０．５３（シクロヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
３：７：０．２）
【００８０】実施例７：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト−
３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリン 脱気した１M 水酸化ナトリウム２mlを、脱気したメタノ
ール１ml中の実施例６で得られた化合物０．２００ｇに
０℃で添加した。０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌
後、この反応混合物を実施例３に記載されたように処理
した。白色固体０．１２５ｇを得た。 収率：８９％ Ｒf ：０．３４（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．２）
３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリン 脱気した１M 水酸化ナトリウム２mlを、脱気したメタノ
ール１ml中の実施例６で得られた化合物０．２００ｇに
０℃で添加した。０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌
後、この反応混合物を実施例３に記載されたように処理
した。白色固体０．１２５ｇを得た。 収率：８９％ Ｒf ：０．３４（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．２）
【００８１】実施例８：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチオ
−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニ
ル）プロパノイル〕グリシル〕−５−フェニルプロリン
tert−ブチルエステル 参考例３で得られた化合物０．５９０ｇを、参考例１の
条件下でＧｌｙ−（５−フェニル）−Ｐｒｏジペプチド
tert−ブチルエステルと縮合させた。目的化合物１ｇを
得た。 収率：９８％ Ｒf ：０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）
−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニ
ル）プロパノイル〕グリシル〕−５−フェニルプロリン
tert−ブチルエステル 参考例３で得られた化合物０．５９０ｇを、参考例１の
条件下でＧｌｙ−（５−フェニル）−Ｐｒｏジペプチド
tert−ブチルエステルと縮合させた。目的化合物１ｇを
得た。 収率：９８％ Ｒf ：０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）
【００８２】実施例９：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチオ
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−フェニルプロリン 実施例８で得られた化合物１ｇを、トリス（トリフルオ
ロ酢酸）ホウ素とトリフルオロ酢酸の混合物に、窒素
下、０℃で溶解した。この混合物を、同一温度で２０分
間撹拌した。蒸発乾固後、残渣をメタノールに３回と
り、再度蒸発乾固した。次に油状残渣がジエチルエーテ
ル中に沈殿して、淡黄色の粉末７１０mgを得た。 収率：７５％ Ｒf ：０．７１（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−フェニルプロリン 実施例８で得られた化合物１ｇを、トリス（トリフルオ
ロ酢酸）ホウ素とトリフルオロ酢酸の混合物に、窒素
下、０℃で溶解した。この混合物を、同一温度で２０分
間撹拌した。蒸発乾固後、残渣をメタノールに３回と
り、再度蒸発乾固した。次に油状残渣がジエチルエーテ
ル中に沈殿して、淡黄色の粉末７１０mgを得た。 収率：７５％ Ｒf ：０．７１（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
【００８３】実施例１０：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−フェニルプロリン 実施例９で得られた化合物４５０mgを、脱気したメタノ
ール５mlに溶解した。１M 水酸化ナトリウム２mlを０℃
で添加し、実施例３に記載されたように反応を続けた。
目的化合物４００mgを白色固体の形で得た。 収率：９７％ Ｒf ：０．８３（トリクロロメタン：メタノール：酢酸
＝７：３：０．５）
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−フェニルプロリン 実施例９で得られた化合物４５０mgを、脱気したメタノ
ール５mlに溶解した。１M 水酸化ナトリウム２mlを０℃
で添加し、実施例３に記載されたように反応を続けた。
目的化合物４００mgを白色固体の形で得た。 収率：９７％ Ｒf ：０．８３（トリクロロメタン：メタノール：酢酸
＝７：３：０．５）
【００８４】実施例１１：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチ
オ−３−（パラ−ニトロフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−フェニルプロリンtert−ブチルエステル 参考例６で得られた化合物１ｇとＮ−グリシル−５−フ
ェニルプロリンtert−ブチルエステル１．１５ｇを、実
施例１に記載された条件下で反応させることにより、油
状化合物を得、これをシクロヘキサン：酢酸エチル混合
物（１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製した。淡黄色の油状物１．０９ｇを得た。 収率：５３％
オ−３−（パラ−ニトロフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−フェニルプロリンtert−ブチルエステル 参考例６で得られた化合物１ｇとＮ−グリシル−５−フ
ェニルプロリンtert−ブチルエステル１．１５ｇを、実
施例１に記載された条件下で反応させることにより、油
状化合物を得、これをシクロヘキサン：酢酸エチル混合
物（１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製した。淡黄色の油状物１．０９ｇを得た。 収率：５３％
【００８５】実施例１２：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチ
オ−３−（パラ−ニトロフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−フェニルプロリン トリフルオロ酢酸２mlを、ジクロロメタン２mlに溶解し
た実施例１１で得られた化合物０．７２ｇに０℃で添加
した。実施例２に記載された条件下で処理後、白色固体
０．５８ｇを得た。 収率：９０％ Ｒf ：０．３９（ジクロロメタン：メタノール＝９：
１）
オ−３−（パラ−ニトロフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−フェニルプロリン トリフルオロ酢酸２mlを、ジクロロメタン２mlに溶解し
た実施例１１で得られた化合物０．７２ｇに０℃で添加
した。実施例２に記載された条件下で処理後、白色固体
０．５８ｇを得た。 収率：９０％ Ｒf ：０．３９（ジクロロメタン：メタノール＝９：
１）
【００８６】実施例１３：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチ
オ−３−（パラ−アミノフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−フェニルプロリン 実施例１２で得られた化合物３００mgを、メタノール１
５mlと数滴の酢酸に溶解し、次にこの混合物を常圧下で
パラジウム担持炭素の存在下で水素化した。触媒の濾去
と溶媒の留去後、白色固体０．２８０ｇを得た。 収率：１００％ Ｒf ：０．３１（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．２５）
オ−３−（パラ−アミノフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−フェニルプロリン 実施例１２で得られた化合物３００mgを、メタノール１
５mlと数滴の酢酸に溶解し、次にこの混合物を常圧下で
パラジウム担持炭素の存在下で水素化した。触媒の濾去
と溶媒の留去後、白色固体０．２８０ｇを得た。 収率：１００％ Ｒf ：０．３１（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．２５）
【００８７】実施例１４：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト
−３−（パラ−アミノフェニル）プロパノイル〕グリシ
ル〕−５−フェニルプロリン 実施例１３で得られた化合物０．１５０ｇを、実施例３
の条件下で処理した。有機相を通常処理後、白色固体
０．１０３ｇを得た。 収率：８９％ Ｒf ：０．３６（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．３）
−３−（パラ−アミノフェニル）プロパノイル〕グリシ
ル〕−５−フェニルプロリン 実施例１３で得られた化合物０．１５０ｇを、実施例３
の条件下で処理した。有機相を通常処理後、白色固体
０．１０３ｇを得た。 収率：８９％ Ｒf ：０．３６（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．３）
【００８８】実施例１５：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチ
オ−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（パラ−アミノ
フェニル）プロリンメチルエステル 参考例５の化合物を、実施例６に記載された条件によ
り、５−（パラ−アミノフェニル）プロリンメチルエス
テルとカップリングさせた。油状生成物を得て、これを
ジクロロメタン：メタノール：酢酸混合物（１５：０．
４：０．１）を用いたクロマトグラフィーに付した。白
色の泡状生成物を得た。 収率：３５％ Ｒf ：０．２５（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．２５）
オ−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（パラ−アミノ
フェニル）プロリンメチルエステル 参考例５の化合物を、実施例６に記載された条件によ
り、５−（パラ−アミノフェニル）プロリンメチルエス
テルとカップリングさせた。油状生成物を得て、これを
ジクロロメタン：メタノール：酢酸混合物（１５：０．
４：０．１）を用いたクロマトグラフィーに付した。白
色の泡状生成物を得た。 収率：３５％ Ｒf ：０．２５（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．２５）
【００８９】実施例１６：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（パラ−アミノフェニル）プロリン 実施例１５で得られた化合物を実施例７の条件により処
理した。目的生成物に対応する白色固体を得た。 収率：６０％ Ｒf ：０．３７（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（パラ−アミノフェニル）プロリン 実施例１５で得られた化合物を実施例７の条件により処
理した。目的生成物に対応する白色固体を得た。 収率：６０％ Ｒf ：０．３７（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
【００９０】実施例１７：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチ
オ−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロ
キシフェニル）プロリンメチルエステル 参考例３で得られた化合物０．３５ｇを、参考例７で得
られた化合物０．３ｇと、参考例１に記載された方法に
よりカップリングさせた。油状生成物を得、これをヘキ
サン：酢酸エチル混合物（４：６）を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーに付した。目的生成物０．２４ｇを
得た。 収率：４０％ Ｒf ：０．３７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
オ−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロ
キシフェニル）プロリンメチルエステル 参考例３で得られた化合物０．３５ｇを、参考例７で得
られた化合物０．３ｇと、参考例１に記載された方法に
よりカップリングさせた。油状生成物を得、これをヘキ
サン：酢酸エチル混合物（４：６）を用いたシリカゲル
クロマトグラフィーに付した。目的生成物０．２４ｇを
得た。 収率：４０％ Ｒf ：０．３７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
【００９１】実施例１８：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例１７で得られた化合物０．２４ｇを、脱気したメ
タノールに溶解し、次に脱気した１N 水酸化ナトリウム
水溶液４当量で処理した。０℃で３０分間、そして室温
で２時間撹拌後、この反応混合物を酸性化して、酢酸エ
チルで抽出した。蒸発乾固後、白色固体０．１２ｇを得
た。 収率：７１％ Ｒf ：０．３４（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例１７で得られた化合物０．２４ｇを、脱気したメ
タノールに溶解し、次に脱気した１N 水酸化ナトリウム
水溶液４当量で処理した。０℃で３０分間、そして室温
で２時間撹拌後、この反応混合物を酸性化して、酢酸エ
チルで抽出した。蒸発乾固後、白色固体０．１２ｇを得
た。 収率：７１％ Ｒf ：０．３４（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
【００９２】実施例１９：Ｎ−〔Ｎ−（２−アセチルチ
オ−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（メ
タ−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエステル 参考例７で得られた化合物を、参考例１に記載された方
法により２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸
とカップリングさせた。油状生成物を得て、これをｎ−
ヘキサン：酢酸エチルの混合物（１：１）を用いてクロ
マトグラフィーに付した。 収率：５０％ Ｒf ：０．２８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
オ−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（メ
タ−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエステル 参考例７で得られた化合物を、参考例１に記載された方
法により２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸
とカップリングさせた。油状生成物を得て、これをｎ−
ヘキサン：酢酸エチルの混合物（１：１）を用いてクロ
マトグラフィーに付した。 収率：５０％ Ｒf ：０．２８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
【００９３】実施例２０：Ｎ−〔Ｎ−（２−メルカプト
−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（メタ
−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例１９で得られた化合物を、実施例３の方法により
処理した。目的化合物に対応するペースト状生成物を得
た。 収率：８５％ Ｒf ：０．２９（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：０．５：０．２５）
−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（メタ
−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例１９で得られた化合物を、実施例３の方法により
処理した。目的化合物に対応するペースト状生成物を得
た。 収率：８５％ Ｒf ：０．２９（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：０．５：０．２５）
【００９４】実施例２１：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチ
オ−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（パラ−ヒドロ
キシフェニル）プロリンメチルエステル 参考例３で得られた化合物を、参考例７の工程ａ及びｂ
に記載された方法により調製されたＮ−グリシル−５−
（パラ−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエステル
とカップリングさせた。目的化合物に対応する油状生成
物を得た。 収率：５０％ Ｒf ：０．２６（シクロヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
５．５：４．５：０．５）
オ−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（パラ−ヒドロ
キシフェニル）プロリンメチルエステル 参考例３で得られた化合物を、参考例７の工程ａ及びｂ
に記載された方法により調製されたＮ−グリシル−５−
（パラ−ヒドロキシフェニル）プロリンメチルエステル
とカップリングさせた。目的化合物に対応する油状生成
物を得た。 収率：５０％ Ｒf ：０．２６（シクロヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
５．５：４．５：０．５）
【００９５】実施例２２：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例２１の化合物を、実施例３に記載された方法によ
り処理した。ペースト状生成物を得た。 収率：７７％ Ｒf ：０．２４（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例２１の化合物を、実施例３に記載された方法によ
り処理した。ペースト状生成物を得た。 収率：７７％ Ｒf ：０．２４（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
【００９６】実施例２３：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチ
オ−３−（パラ−クロロフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリン
メチルエステル ２−アセチルチオ−３−（パラ−クロロフェニル）プロ
ピオン酸と、参考例７に記載されたのと同様のプロトコ
ールにより得られたＮ−グリシル−５−（オルト−ヒド
ロキシフェニル）プロリンメチルエステルとの縮合によ
り、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）を用い
たクロマトグラフィー後、目的生成物を油状物の形で得
た。 収率：５３％ Ｒf ：０．３８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
オ−３−（パラ−クロロフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリン
メチルエステル ２−アセチルチオ−３−（パラ−クロロフェニル）プロ
ピオン酸と、参考例７に記載されたのと同様のプロトコ
ールにより得られたＮ−グリシル−５−（オルト−ヒド
ロキシフェニル）プロリンメチルエステルとの縮合によ
り、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）を用い
たクロマトグラフィー後、目的生成物を油状物の形で得
た。 収率：５３％ Ｒf ：０．３８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
【００９７】実施例２４：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト
−３−（パラ−クロロフェニル）プロパノイル〕グリシ
ル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例２３で得られた化合物を、実施例３に記載された
方法により処理した。ペースト状の白色固体を得た。 収率：８８％ Ｒf ：０．２６（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：０．５：０．２５）
−３−（パラ−クロロフェニル）プロパノイル〕グリシ
ル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例２３で得られた化合物を、実施例３に記載された
方法により処理した。ペースト状の白色固体を得た。 収率：８８％ Ｒf ：０．２６（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：０．５：０．２５）
【００９８】実施例２５：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチ
オ−３−（パラ−メトキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリ
ンメチルエステル ２−アセチルチオ−３−（パラ−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸と、参考例７に記載されたのと同様のプロト
コールにより得られたＮ−グリシル−５−（オルト−ヒ
ドロキシフェニル）プロリンメチルエステルとの縮合に
より、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（４：６）を用
いたクロマトグラフィー後、目的生成物を油状物の形で
得た。 収率：５０％ Ｒf ：０．２８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
オ−３−（パラ−メトキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリ
ンメチルエステル ２−アセチルチオ−３−（パラ−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸と、参考例７に記載されたのと同様のプロト
コールにより得られたＮ−グリシル−５−（オルト−ヒ
ドロキシフェニル）プロリンメチルエステルとの縮合に
より、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（４：６）を用
いたクロマトグラフィー後、目的生成物を油状物の形で
得た。 収率：５０％ Ｒf ：０．２８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
【００９９】実施例２６：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト
−３−（パラ−メトキシフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例２５で得られた化合物を、実施例３に記載された
条件により処理することによって、白色固体を得た。 収率：８８％ Ｒf ：０．４２（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：０．５：０．２５）
−３−（パラ−メトキシフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例２５で得られた化合物を、実施例３に記載された
条件により処理することによって、白色固体を得た。 収率：８８％ Ｒf ：０．４２（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：０．５：０．２５）
【０１００】実施例２７：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチ
オ−３−（パラ−メトキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（オルト−メトキシフェニル）プロリン
メチルエステル ２−アセチルチオ−３−（パラ−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸と、参考例７に記載されたのと同様のプロト
コールにより得られたＮ−グリシル−５−（オルト−メ
トキシフェニル）プロリンメチルエステルとの縮合によ
り、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）を用い
たクロマトグラフィー後、目的生成物を白色固体の形で
得た。 収率：５９％ Ｒf ：０．２６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
オ−３−（パラ−メトキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（オルト−メトキシフェニル）プロリン
メチルエステル ２−アセチルチオ−３−（パラ−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸と、参考例７に記載されたのと同様のプロト
コールにより得られたＮ−グリシル−５−（オルト−メ
トキシフェニル）プロリンメチルエステルとの縮合によ
り、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：１）を用い
たクロマトグラフィー後、目的生成物を白色固体の形で
得た。 収率：５９％ Ｒf ：０．２６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
【０１０１】実施例２８：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト
−３−（パラ−メトキシフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−（オルト−メトキシフェニル）プロリン 実施例２７で得られた化合物を、実施例３の条件により
処理することによって、白色固体を得た。 収率：８９％ Ｒf ：０．２２（シクロヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
５：５：０．５）
−３−（パラ−メトキシフェニル）プロパノイル〕グリ
シル〕−５−（オルト−メトキシフェニル）プロリン 実施例２７で得られた化合物を、実施例３の条件により
処理することによって、白色固体を得た。 収率：８９％ Ｒf ：０．２２（シクロヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝
５：５：０．５）
【０１０２】実施例２９：Ｎ−〔Ｎ−（２−アセチルチ
オ−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（パ
ラ−メチルフェニル）プロリンメチルエステル 参考例８で得られた化合物を、参考例７の工程ｂに記載
された方法により脱保護し；得られたジペプチドを、参
考例１に記載された方法により、２−アセチルチオ−３
−フェニルプロピオン酸とカップリングさせた。このよ
うにして得られた油状生成物を、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル混合物（５．５：４．５）を用いたクロマトグラフ
ィーに付して、白色固体を得た。 収率：６９％ Ｒf ：０．５５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
オ−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（パ
ラ−メチルフェニル）プロリンメチルエステル 参考例８で得られた化合物を、参考例７の工程ｂに記載
された方法により脱保護し；得られたジペプチドを、参
考例１に記載された方法により、２−アセチルチオ−３
−フェニルプロピオン酸とカップリングさせた。このよ
うにして得られた油状生成物を、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル混合物（５．５：４．５）を用いたクロマトグラフ
ィーに付して、白色固体を得た。 収率：６９％ Ｒf ：０．５５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
【０１０３】実施例３０：Ｎ−〔Ｎ−（２−メルカプト
−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（パラ
−メチルフェニル）プロリン 実施例２９で得られた化合物を、実施例３に記載された
方法により処理した。白色固体を得た。 収率：８９％ Ｒf ：０．５９（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：０．５：０．５）
−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（パラ
−メチルフェニル）プロリン 実施例２９で得られた化合物を、実施例３に記載された
方法により処理した。白色固体を得た。 収率：８９％ Ｒf ：０．５９（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：０．５：０．５）
【０１０４】実施例３１：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチ
オ−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（パラ−メチル
フェニル）プロリンメチルエステル 参考例８で得られた化合物を、参考例７の工程ｂに記載
された方法により脱保護して；得られたジペプチドを、
参考例３で得られた化合物と、参考例１に記載された方
法によりカップリングさせた。このようにして得られた
油状生成物を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：
１）を用いたクロマトグラフィーに付して、白色固体を
得た。 収率：５２％ Ｒf ：０．１４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
オ−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（パラ−メチル
フェニル）プロリンメチルエステル 参考例８で得られた化合物を、参考例７の工程ｂに記載
された方法により脱保護して；得られたジペプチドを、
参考例３で得られた化合物と、参考例１に記載された方
法によりカップリングさせた。このようにして得られた
油状生成物を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：
１）を用いたクロマトグラフィーに付して、白色固体を
得た。 収率：５２％ Ｒf ：０．１４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
【０１０５】実施例３２：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（パラ−メチルフェニル）プロリン 実施例３１で得られた化合物を実施例３に記載された方
法により処理した。白色固体を得た。 収率：９２％ Ｒf ：０．６０（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（パラ−メチルフェニル）プロリン 実施例３１で得られた化合物を実施例３に記載された方
法により処理した。白色固体を得た。 収率：９２％ Ｒf ：０．６０（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：１：０．５）
【０１０６】実施例３３：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチ
オ−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（オルト−メチ
ルフェニル）プロリンメチルエステル 参考例９で得られた化合物を、参考例７の工程ｂに記載
された方法により脱保護して、得られたジペプチドを、
参考例３で得られた化合物と参考例１に記載された方法
によりカップリングさせた。このようにして得られた油
状生成物を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：
１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、油状
物を得た。 収率：５６％ Ｒf ：０．２８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
オ−３−（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（オルト−メチ
ルフェニル）プロリンメチルエステル 参考例９で得られた化合物を、参考例７の工程ｂに記載
された方法により脱保護して、得られたジペプチドを、
参考例３で得られた化合物と参考例１に記載された方法
によりカップリングさせた。このようにして得られた油
状生成物を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物（１：
１）を用いたクロマトグラフィーにより精製して、油状
物を得た。 収率：５６％ Ｒf ：０．２８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
【０１０７】実施例３４：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（オルト−メチルフェニル）プロリン 実施例３３で得られた化合物を、実施例３の方法により
処理した。白色固体を得た。 収率：８７％ 融点：１３０℃（分解） Ｒf ：０．２４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（オルト−メチルフェニル）プロリン 実施例３３で得られた化合物を、実施例３の方法により
処理した。白色固体を得た。 収率：８７％ 融点：１３０℃（分解） Ｒf ：０．２４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
【０１０８】実施例３５：Ｎ−〔Ｎ−（２−アセチルチ
オ−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（オ
ルト−メチルフェニル）プロリンメチルエステル 参考例９で得られた化合物を、参考例７の工程ｂに記載
された方法により脱保護して、得られたジペプチドを、
参考例１の方法により、２−アセチルチオ−３−フェニ
ルプロピオン酸とカップリングさせた。このようにして
得られた白色固体を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物
（５５：４５）を用いたクロマトグラフィーに付した。 収率：５８％ 融点：９７℃ Ｒf ：０．４０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
オ−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（オ
ルト−メチルフェニル）プロリンメチルエステル 参考例９で得られた化合物を、参考例７の工程ｂに記載
された方法により脱保護して、得られたジペプチドを、
参考例１の方法により、２−アセチルチオ−３−フェニ
ルプロピオン酸とカップリングさせた。このようにして
得られた白色固体を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル混合物
（５５：４５）を用いたクロマトグラフィーに付した。 収率：５８％ 融点：９７℃ Ｒf ：０．４０（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：６）
【０１０９】実施例３６：Ｎ−〔Ｎ−（２−メルカプト
−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（オル
ト−メチルフェニル）プロリン 実施例３５で得られた化合物を、実施例３の方法により
処理した。白色固体を得た。 収率：６３％ 融点：１１０℃（分解） Ｒf ：０．１５（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：０．７：０．２５）
−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（オル
ト−メチルフェニル）プロリン 実施例３５で得られた化合物を、実施例３の方法により
処理した。白色固体を得た。 収率：６３％ 融点：１１０℃（分解） Ｒf ：０．１５（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝
９：０．７：０．２５）
【０１１０】類似の方法を使用して、下記実施例の化合
物を得た： 実施例３７：Ｎ−〔Ｎ−（２−プロパノイルチオ−３−
フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（オルト−ヒ
ドロキシフェニル）プロリン 実施例３８：Ｎ−〔Ｎ−（２−ベンゾイルチオ−３−フ
ェニルプロパノイル）グリシル〕−５−フェニルプロリ
ン 実施例３９：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト−３−（パラ
−スルファモイルフェニル）プロパノイル〕グリシル〕
−５−フェニルプロリン 実施例４０：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト−３−（パラ
−プロピルスルファモイルフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例４１：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチオ−３−（パ
ラ−スルファモイルフェニル）プロパノイル〕グリシ
ル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）プロリンシク
ロヘキシルメチルエステル 実施例４２：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト−３−（パラ
−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グリシル〕−５
−（メタ−ヒドロキシフェニル）プロリンベンジルエス
テル 実施例４３：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト−３−（パラ
−クロロフェニル）プロパノイル〕グリシル〕−２−
（オルト−ヒドロキシフェニル）イミダゾリジン−５−
カルボン酸 実施例４４：Ｎ−〔Ｎ−（２−メルカプト−３−フェニ
ルプロパノイル）グリシル〕−２−フェニルオキサゾリ
ジン−５−カルボン酸 実施例４５：Ｎ−〔Ｎ−（２−メルカプト−３−フェニ
ルプロパノイル）グリシル〕−２−（オルト−ヒドロキ
シフェニル）チアゾリジン−５−カルボン酸 実施例４６：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト−３−（パラ
−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グリシル〕−２
−（メタ−ヒドロキシフェニル）ヘキサヒドロピリミジ
ニル−６−カルボン酸
物を得た： 実施例３７：Ｎ−〔Ｎ−（２−プロパノイルチオ−３−
フェニルプロパノイル）グリシル〕−５−（オルト−ヒ
ドロキシフェニル）プロリン 実施例３８：Ｎ−〔Ｎ−（２−ベンゾイルチオ−３−フ
ェニルプロパノイル）グリシル〕−５−フェニルプロリ
ン 実施例３９：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト−３−（パラ
−スルファモイルフェニル）プロパノイル〕グリシル〕
−５−フェニルプロリン 実施例４０：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト−３−（パラ
−プロピルスルファモイルフェニル）プロパノイル〕グ
リシル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）プロリン 実施例４１：Ｎ−〔Ｎ−〔２−アセチルチオ−３−（パ
ラ−スルファモイルフェニル）プロパノイル〕グリシ
ル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）プロリンシク
ロヘキシルメチルエステル 実施例４２：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト−３−（パラ
−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グリシル〕−５
−（メタ−ヒドロキシフェニル）プロリンベンジルエス
テル 実施例４３：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト−３−（パラ
−クロロフェニル）プロパノイル〕グリシル〕−２−
（オルト−ヒドロキシフェニル）イミダゾリジン−５−
カルボン酸 実施例４４：Ｎ−〔Ｎ−（２−メルカプト−３−フェニ
ルプロパノイル）グリシル〕−２−フェニルオキサゾリ
ジン−５−カルボン酸 実施例４５：Ｎ−〔Ｎ−（２−メルカプト−３−フェニ
ルプロパノイル）グリシル〕−２−（オルト−ヒドロキ
シフェニル）チアゾリジン−５−カルボン酸 実施例４６：Ｎ−〔Ｎ−〔２−メルカプト−３−（パラ
−ヒドロキシフェニル）プロパノイル〕グリシル〕−２
−（メタ−ヒドロキシフェニル）ヘキサヒドロピリミジ
ニル−６−カルボン酸
【０１１１】実施例４７：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２
Ｓ）−２−メルカプト−３−（パラ−ヒドロキシフェニ
ル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロキ
シフェニル）−Ｌ−プロリン J. Ezquerra et al.（Tetrahedron Letters, 34(39),
(1993), 6317-6320）に記載された調製方法により得ら
れた（５Ｒ）−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）−Ｌ
−プロリンを、参考例７に記載された条件下で処理し、
参考例３で得られた（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−
（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニル）プ
ロピオン酸と、参考例１に記載された方法によりカップ
リングさせた。このように得られたエステルを、実施例
１８に記載されたようにけん化して、標題化合物を得
た。
Ｓ）−２−メルカプト−３−（パラ−ヒドロキシフェニ
ル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロキ
シフェニル）−Ｌ−プロリン J. Ezquerra et al.（Tetrahedron Letters, 34(39),
(1993), 6317-6320）に記載された調製方法により得ら
れた（５Ｒ）−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）−Ｌ
−プロリンを、参考例７に記載された条件下で処理し、
参考例３で得られた（２Ｓ）−２−アセチルチオ−３−
（パラ−ベンジルオキシカルボニルオキシフェニル）プ
ロピオン酸と、参考例１に記載された方法によりカップ
リングさせた。このように得られたエステルを、実施例
１８に記載されたようにけん化して、標題化合物を得
た。
【０１１２】実施例４７に記載されたようにして、実施
例４８〜５３の化合物を同様に得た。 実施例４８：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−（２−
メルカプト−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−
５−フェニル〕−Ｌ−プロリン 実施例４９：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−（２−
メルカプト−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−
５−（オルト−ヒドロキシフェニル）〕−Ｌ−プロリン 実施例５０：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−〔２−
メルカプト−３−（パラ−クロロフェニル）プロパノイ
ル〕グリシル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニ
ル）〕−Ｌ−プロリン 実施例５１：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−〔２−
メルカプト−３−（パラ−アミノフェニル）プロパノイ
ル〕グリシル〕−５−フェニル〕−Ｌ−プロリン 実施例５２：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｓ）−〔（２Ｓ）−〔２−
メルカプト−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパ
ノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニ
ル）〕−Ｄ−プロリン 実施例５３：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｒ）−〔２−
メルカプト−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパ
ノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニ
ル）〕−Ｌ−プロリン
例４８〜５３の化合物を同様に得た。 実施例４８：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−（２−
メルカプト−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−
５−フェニル〕−Ｌ−プロリン 実施例４９：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−（２−
メルカプト−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕−
５−（オルト−ヒドロキシフェニル）〕−Ｌ−プロリン 実施例５０：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−〔２−
メルカプト−３−（パラ−クロロフェニル）プロパノイ
ル〕グリシル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニ
ル）〕−Ｌ−プロリン 実施例５１：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−〔２−
メルカプト−３−（パラ−アミノフェニル）プロパノイ
ル〕グリシル〕−５−フェニル〕−Ｌ−プロリン 実施例５２：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｓ）−〔（２Ｓ）−〔２−
メルカプト−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパ
ノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニ
ル）〕−Ｄ−プロリン 実施例５３：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｒ）−〔２−
メルカプト−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパ
ノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニ
ル）〕−Ｌ−プロリン
【０１１３】実施例５４：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｓ）−〔（２
Ｓ）−〔２−メルカプト−３−（パラ−ヒドロキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロ
キシフェニル）〕−Ｌ−プロリン 工程ａ：（２Ｓ）−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）
−３，４−ジヒドロ〔２Ｈ〕ピロール−２−カルボン酸 Gershon et al.（J. Med. Chem., (1965), 8, 877-881
）に記載されたプロトコールにより化合物を得た。 工程ｂ：（５Ｓ）−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）
−Ｌ−プロリン 工程ａで得られた化合物を還元（ＯＨ- 、Ｈ+ 及びＮａ
ＢＨ4 により処理）して、（２Ｓ，５Ｒ）と（２Ｓ，５
Ｓ）異性体の混合物を得、次にこれらをC.G. Overberge
r et al.（Macromolecules, (1972), 5(4), 368-372)に
記載された方法により分離した。 工程ｃ：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｓ）−〔（２Ｓ）−〔２−メル
カプト−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイ
ル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）〕
−Ｌ−プロリン 実施例４７に記載された調製方法により、前工程で得ら
れた化合物から標記化合物を得た。
Ｓ）−〔２−メルカプト−３−（パラ−ヒドロキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロ
キシフェニル）〕−Ｌ−プロリン 工程ａ：（２Ｓ）−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）
−３，４−ジヒドロ〔２Ｈ〕ピロール−２−カルボン酸 Gershon et al.（J. Med. Chem., (1965), 8, 877-881
）に記載されたプロトコールにより化合物を得た。 工程ｂ：（５Ｓ）−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）
−Ｌ−プロリン 工程ａで得られた化合物を還元（ＯＨ- 、Ｈ+ 及びＮａ
ＢＨ4 により処理）して、（２Ｓ，５Ｒ）と（２Ｓ，５
Ｓ）異性体の混合物を得、次にこれらをC.G. Overberge
r et al.（Macromolecules, (1972), 5(4), 368-372)に
記載された方法により分離した。 工程ｃ：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｓ）−〔（２Ｓ）−〔２−メル
カプト−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパノイ
ル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）〕
−Ｌ−プロリン 実施例４７に記載された調製方法により、前工程で得ら
れた化合物から標記化合物を得た。
【０１１４】実施例５５：Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２
Ｓ）−〔２−メルカプト−３−（パラ−ヒドロキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロ
キシフェニル）〕−Ｄ−プロリン （２Ｒ）−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジヒドロ〔２Ｈ〕ピロール−２−カルボン酸から出発
して、実施例５４に記載された調製方法により化合物を
得た。
Ｓ）−〔２−メルカプト−３−（パラ−ヒドロキシフェ
ニル）プロパノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロ
キシフェニル）〕−Ｄ−プロリン （２Ｒ）−５−（メタ−ヒドロキシフェニル）−３，４
−ジヒドロ〔２Ｈ〕ピロール−２−カルボン酸から出発
して、実施例５４に記載された調製方法により化合物を
得た。
【０１１５】薬理学的試験 実施例Ａ：中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）及びペプ
チジルジペプチダーゼＡ（ＡＣＥ）に及ぼすin vitro
（試験管内）の阻害作用 〔 3Ｈ〕−Ｄ−Ａｌａ2 −Ｌｅｕ−エンケファリンを中
性エンドペプチダーゼの基質として使用して、Llorens
et al.（Biochem. Biophys. Res. Commun., 96, (198
0), 1710sqq ）に記載されたプロトコールにより、及び
ペプチジルジペプチダーゼＡの場合には基質としてＺ−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕを使用してBiochem. Biophys.
Acta, 206, (1970), 136-142に記載されたプロトコール
により、本発明化合物の阻害作用を測定した。
チジルジペプチダーゼＡ（ＡＣＥ）に及ぼすin vitro
（試験管内）の阻害作用 〔 3Ｈ〕−Ｄ−Ａｌａ2 −Ｌｅｕ−エンケファリンを中
性エンドペプチダーゼの基質として使用して、Llorens
et al.（Biochem. Biophys. Res. Commun., 96, (198
0), 1710sqq ）に記載されたプロトコールにより、及び
ペプチジルジペプチダーゼＡの場合には基質としてＺ−
Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕを使用してBiochem. Biophys.
Acta, 206, (1970), 136-142に記載されたプロトコール
により、本発明化合物の阻害作用を測定した。
【０１１６】結果を表１に示した。ここにＮ−（２−メ
ルカプトメチル−３−フェニル−１−オキソプロピル）
グリシン（チオルファン）で得られた結果も示した。こ
れは構造は非常に相似しているが、中性エンドペプチダ
ーゼ（ＮＥＰ）にのみ活性を示した。
ルカプトメチル−３−フェニル−１−オキソプロピル）
グリシン（チオルファン）で得られた結果も示した。こ
れは構造は非常に相似しているが、中性エンドペプチダ
ーゼ（ＮＥＰ）にのみ活性を示した。
【０１１７】
【表１】
【０１１８】実施例Ｂ：腎の中性エンドペプチダーゼ
（ＮＥＰ）及び肺のペプチジルジペプチダーゼＡ（ＡＣ
Ｅ）に及ぼすin vivo （生体内）の阻害作用 マウスに単回用量で本化合物を経口投与した。両方の酵
素の阻害を、各酵素についての特異的放射標識マーカー
による競合実験により、１時間〜１６時間の期間測定し
た。放射標識ＡＣＥ阻害剤（〔 3Ｈ〕トランドラプリレ
ート（trandolaprilate ））又は放射標識ＮＥＰ阻害剤
（〔 3Ｈ〕ＨＡＣＢＯＧｌｙ）の静脈内投与後、マウス
を屠殺し、肺又は腎を取り出した。臓器をホモジナイズ
し、M.C.Fournie-Zaluski et al. （J. Med. Chem., 3
7, (1994), 1070-1083）によるプロトコールに記載され
たように、液体シンチレーションによりこれらのホモジ
ネートの放射活性を測定した。
（ＮＥＰ）及び肺のペプチジルジペプチダーゼＡ（ＡＣ
Ｅ）に及ぼすin vivo （生体内）の阻害作用 マウスに単回用量で本化合物を経口投与した。両方の酵
素の阻害を、各酵素についての特異的放射標識マーカー
による競合実験により、１時間〜１６時間の期間測定し
た。放射標識ＡＣＥ阻害剤（〔 3Ｈ〕トランドラプリレ
ート（trandolaprilate ））又は放射標識ＮＥＰ阻害剤
（〔 3Ｈ〕ＨＡＣＢＯＧｌｙ）の静脈内投与後、マウス
を屠殺し、肺又は腎を取り出した。臓器をホモジナイズ
し、M.C.Fournie-Zaluski et al. （J. Med. Chem., 3
7, (1994), 1070-1083）によるプロトコールに記載され
たように、液体シンチレーションによりこれらのホモジ
ネートの放射活性を測定した。
【０１１９】例として、実施例４７に記載された化合物
により得られた結果を、表２に示した：
により得られた結果を、表２に示した：
【０１２０】
【表２】
【０１２１】実施例Ｃ：抗高血圧作用 本発明化合物の抗高血圧作用を、ＤＯＣＡ塩（デオキシ
コルチコステロン酢酸塩）の投与により誘導された高血
圧を有するラット、及び突発性高血圧の雄性ラット（Ｓ
ＨＲ）において、Trapani et al.（J. Cardiovasc. Pha
rmacol., 14, (1989), 419-424）に記載されたプロトコ
ールにより、in vivo で測定した。この試験で、本発明
化合物は、強力な抗高血圧剤であって非毒性であること
が判明した。
コルチコステロン酢酸塩）の投与により誘導された高血
圧を有するラット、及び突発性高血圧の雄性ラット（Ｓ
ＨＲ）において、Trapani et al.（J. Cardiovasc. Pha
rmacol., 14, (1989), 419-424）に記載されたプロトコ
ールにより、in vivo で測定した。この試験で、本発明
化合物は、強力な抗高血圧剤であって非毒性であること
が判明した。
【０１２２】例として、実施例４７に記載された化合物
のＳＨＲラットで得られた結果を下記の表３に示した：
のＳＨＲラットで得られた結果を下記の表３に示した：
【０１２３】
【表３】
【０１２４】実施例Ｄ：医薬組成物：錠剤 各々活性成分１０mgを含む１０００錠の錠剤を調製する
ための処方 実施例５の化合物 １０ｇ ラクトース ５０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 小麦デンプン ２０ｇ コーンスターチ １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｇ
ための処方 実施例５の化合物 １０ｇ ラクトース ５０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０ｇ 小麦デンプン ２０ｇ コーンスターチ １０ｇ シリカ ５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｇ
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＥＱ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＥＤ // Ｃ１２Ｎ 9/99 ＡＥＱ (72)発明者 ベルナール・ピエール・ロック フランス国、エフ−94410 サン−モリス、 リュ・ユージェン・ドラクロワ、12 (72)発明者 マリ−クロード・フルニ−ザリュスキー フランス国、エフ−75020 パリ、アヴニ ュ・ドゥ・ブヴァン、16
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒは、水素、直鎖又は分岐鎖状の１〜６個の炭素原子を
有するアシル基、ベンゾイル、ナフトイル及びアダマン
トイル基、並びに式： 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ’、Ｘ及びｎは、下記と同義で
ある）で示される基から選択され；Ｒ1 及びＲ2 は、同
一であるか又は異なり、各々他と独立して、水素、ヒド
ロキシ基、直鎖又は分岐鎖状の１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基、直鎖又は分岐鎖状の１〜６個の炭素原
子を有するアルコキシ基、フルオロ、クロロ、ブロモ及
びヨードから選択されるハロゲン原子、ニトロ基、アミ
ノ基、カルボキシル基、直鎖又は分岐鎖状の１〜６個の
炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、ベンジルオ
キシカルボニルオキシ基、ホスホン酸基、スルホン酸
基、ＳＯ2 −ＮＨ2 基及びＳＯ2 −ＮＨ−アルキル基
（ここで、アルキルという用語は、直鎖又は分岐鎖状の
１〜６個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味す
る）から選択され；Ｒ’は、水素、直鎖又は分岐鎖状の
１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル
基及びシクロアルキルアルキル基から選択され；Ｘは、
酸素、硫黄、ＣＨ2 基及びＮＨ基から選択され；ｎは、
整数１及び２から選択される。ただし、「アラルキル
基」は、直鎖又は分岐鎖状の１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基に結合しているフェニル及びナフチルから
選択されるアリール基により形成される基を意味し；
「シクロアルキルアルキル基」は、直鎖又は分岐鎖状の
１〜６個の炭素原子を有するアルキル基に結合している
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基により形
成される基を意味するものと理解される〕で示される化
合物、純粋な形又は混合物におけるその立体異性体、あ
るいは薬学的に許容しうるその付加塩。 - 【請求項２】 ｎ＝１であり、かつＸが、ＣＨ2 基を表
す、請求項１記載の化合物、純粋な形又は混合物におけ
るその立体異性体、あるいは薬学的に許容しうるその付
加塩。 - 【請求項３】 式： 【化３】 で示される基を結合している炭素原子が、Ｓ配置を有
し、かつ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’基を結合している炭素原
子が、Ｓ配置を有し、かつ一方の式： 【化４】 で示される基と他方の−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’基が、環の
基準平面に関してｃｉｓ配置に位置する、請求項１記載
の化合物、純粋な形又は混合物におけるその立体異性
体、あるいは薬学的に許容しうるその付加塩。 - 【請求項４】 Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−２−
メルカプト−３−（パラ−ヒドロキシフェニル）プロパ
ノイル〕グリシル〕−５−（メタ−ヒドロキシフェニ
ル）−Ｌ−プロリンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−（２
−メルカプト−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕
−５−フェニル〕−Ｌ−プロリンである、請求項１記載
の化合物。 - 【請求項６】 Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−（２
−メルカプト−３−フェニルプロパノイル）グリシル〕
−５−（オルト−ヒドロキシフェニル）〕−Ｌ−プロリ
ンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−〔２
−メルカプト−３−（パラ−クロロフェニル）プロパノ
イル〕グリシル〕−５−（オルト−ヒドロキシフェニ
ル）〕−Ｌ−プロリンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｎ−〔Ｎ−（５Ｒ）−〔（２Ｓ）−〔２
−メルカプト−３−（パラ−アミノフェニル）プロパノ
イル〕グリシル〕−５−フェニル〕−Ｌ−プロリンであ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 請求項１記載の化合物の製造方法であっ
て、式（II）： 【化５】 （式中、Ｒ2 、Ｒ’、Ｘ及びｎは、式（Ｉ）の化合物と
同義である）で示されるジペプチドを、ペプチド合成に
通常使用される条件下で、式（III)： 【化６】 （式中、Ｒ及びＲ1 は、式（Ｉ）の化合物と同義であ
る）で示される酸によりアシル化する〔ただし、式（I
I）のジペプチドは、式（IV）： 【化７】 で示されるＺ−グリシンアシル塩化物と、式（Ｖ）： 【化８】 （式中、Ｒ2 、Ｒ’、Ｘ及びｎは、上記と同義である）
で示されるエステルとの縮合、及びこれに続く接触水素
化により得られる〕ことを特徴とする方法。 - 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか１項記載の少
なくとも１つの化合物を、単独か、又は１つ以上の薬学
的に許容しうる非毒性で不活性な担体若しくは賦形剤と
組み合せて含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9500694 | 1995-01-23 | ||
| FR9500694A FR2729668A1 (fr) | 1995-01-23 | 1995-01-23 | Nouveaux derives de mercaptoalcanoyldipeptides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325290A true JPH08325290A (ja) | 1996-12-10 |
Family
ID=9475379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8009092A Withdrawn JPH08325290A (ja) | 1995-01-23 | 1996-01-23 | 新規メルカプトアルカノイルジペプチド化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5741781A (ja) |
| EP (1) | EP0723974B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08325290A (ja) |
| CN (1) | CN1137040A (ja) |
| AT (1) | ATE204293T1 (ja) |
| AU (1) | AU699204B2 (ja) |
| CA (1) | CA2167763A1 (ja) |
| DE (1) | DE69614417T2 (ja) |
| DK (1) | DK0723974T3 (ja) |
| ES (1) | ES2162986T3 (ja) |
| FI (1) | FI960284A (ja) |
| FR (1) | FR2729668A1 (ja) |
| GR (1) | GR3037041T3 (ja) |
| NO (1) | NO960250L (ja) |
| NZ (1) | NZ280870A (ja) |
| PT (1) | PT723974E (ja) |
| ZA (1) | ZA96516B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE19512484A1 (de) | 1995-04-04 | 1996-10-17 | Bayer Ag | Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika |
| MXPA01009654A (es) * | 1999-03-29 | 2002-05-14 | Squibb Bristol Myers Co | Uso de inhibidores de la vasopeptidasa para tratar la angina de pecho. |
| FR2823212B1 (fr) * | 2001-04-10 | 2005-12-02 | Inst Nat Sante Rech Med | Inhibiteurs de la toxine botulique de type b |
| FR2931151A1 (fr) * | 2008-05-13 | 2009-11-20 | Pharmaleads Soc Par Actions Si | Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique |
| EA019511B1 (ru) * | 2009-05-28 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Замещенные производные аминопропионовой кислоты в качестве ингибиторов неприлизина |
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|---|---|---|---|---|
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| US4560506A (en) * | 1984-05-25 | 1985-12-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptocycloalkylcarbonyl and mercaptoarylcarbonyl dipeptides |
| FR2679564A1 (fr) * | 1991-07-23 | 1993-01-29 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux acylmercaptoalcanoldipeptides, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
| WO1994017036A1 (en) * | 1993-01-22 | 1994-08-04 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | S-lipophilic aliphatic carbonyl [n-mercaptoacyl-(amino acid or peptide)] compounds as antihypertensive agents |
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-
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-
1996
- 1996-01-19 FI FI960284A patent/FI960284A/fi unknown
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- 1996-01-22 EP EP96400136A patent/EP0723974B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-22 CA CA002167763A patent/CA2167763A1/fr not_active Abandoned
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-
2001
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