MXPA01009654A

MXPA01009654A - Uso de inhibidores de la vasopeptidasa para tratar la angina de pecho.

Info

Publication number: MXPA01009654A
Application number: MXPA01009654A
Authority: MX
Inventors: Henry H Holzgrefe
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 1999-03-29
Filing date: 2000-03-09
Publication date: 2002-05-14
Also published as: NO20014697D0; IL144285A0; EP1165088A1; CA2368616A1; US6140319A; WO2000057883A1; JP2002540157A; HUP0200662A3; AU768880B2; HK1039894A1; HUP0200662A2; AU3732100A; CN1347321A; ZA200107962B; BR0009289A; NO20014697L; EP1165088A4; KR20020002487A; RU2245147C2; CZ20013453A3

Abstract

Los inhibidores de la vasopeptidasa, especialmente el omapatrilat, son utiles para tratar/aliviar, los sintomas de la angina pectoris. El inhibidor de la vasopeptidasa puede utilizarse en combinacion con otros agentes farmaceuticamente activos.

Description

USO DE INHIBIDORES DE LA VASOPEPTIDASA PARA TRATAR LA ANGINA DE PECHO Antecedentes de la Invención Durante los últimos años se han reportado compuestos en la literatura técnica y de patente ya que poseen en una sola molécula tanto la actividad inhibitoria de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) como la actividad de inhibición de la endopeptidasa neutral (EC24.11; NEP) . Estos compuestos son de interés a manera de agentes cardiovasculares particularmente para el tratamiento de la hipertensión, falla congestiva del corazón, y enfermedad renal. Estos compuestos también se refieren como inhibidores de la vasopeptidasa, inhibidores duales de la metaloproteasa, NEP/ACE, ó ACE/NEP. El omapatrilat es uno de estos inhibidores de la vasopeptidasa que actualmente experimenta una evaluación clínica. El omapatrilat tiene el nombre químico ácido [4S-[4a(R*) , 1a, lOaß] ] -octahidro-4- [ (2-mercapto-l-oxo-3- REF: 130022 »^^_ •UAÜUAÉ--Ü1 fenilpropil) amino] -5-oxo-7H-pirido [2, 1-b] [1, 3] tiazepin- 7-carboxílico y la fórmula estructural El o apatrilat, su preparación, y su uso para el 5 tratamiento de enfermedades cardiovasculares se describe por Robl en la Patente de E. U. A. 5,508,272. El BMS 189,921 es otro inhibidor de la vasopeptidasa que actualmente está experimentando una evaluación clínica. El BMS 189,921 tiene el nombre químico ácido [S-0 (R*,R*) ] -hexahidro-6- [ (2-mercapto-l-oxo-3- fenilpropil] amino] -2, 2-d?metil-7-oxo-lH-azepin-l-acético y la fórmula estructural rtiirfitf i i - - -- — - ---* - BMS 189,921, su preparación, y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares se describe por Karane sky et al., en la Patente de E . U. A. 5,552,397.

Breve Descripción de la Invención La invención se dirige hacia el uso de un inhibidor de la vasopeptidasa para tratar y/o aliviar los síntomas de la angina de pecho. Los inhibidores preferidos de la vasopeptidasa para este uso son el omapatrilat o una sal farmacéuticamente aceptable de BMS 189,921 o una sal . . . ** » .3 . »— i> farmacéuticamente aceptable de este, o mezclas de este. Más preferido es el uso del omapatrilat. Uno o más inhibidores de la vasopeptidasa pueden emplearse de forma individual o en combinación para 5 tratar la angina de pecho según esta invención. El inhibidor de la vasopeptidasa o inhibidores también pueden emplearse en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos conocidos por ser útiles para el tratamiento de la angina de pecho. Estos agentes 10 incluyen los nitratos de larga duración, los agentes bloqueadores ß-adrenérgicos, bloqueadores de la entrada de calcio, agentes antiplaquetarios, etc. La terapia de combinación puede utilizar una sola dosis para que contenga el inhibidor o inhibidores de la vasopeptidasa o 15 una sal farmacéuticamente aceptable de estos, y el otro agente o agentes antianginales, la co-administración de dosis separadas de cada agente activo, o la administración de dosis separadas de cada agente activo según un programa escalonado. 20 "•-"--iirltlitftft-ilt'TT ,^¡_ Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica que muestra el efecto del inhibidor de la vasopeptidasa omapatrilat sobre la pendiente de Frank-Starling luego de 30 minutos de una isquemia debida a un bajo flujo en un modelo experimental de corazón aislado y perfundido de rata. La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto del inhibidor selectivo de la enzima convertidora de la angiotensina, fosinoprilat, sobre la pendiente Frank-Starling en el mismo modelo experimental de corazón aislado y perfundido de rata.

Descripción Detallada de la Invención La angina de pecho se describe típicamente como una dolencia subesternal en el pecho que se percibe como estrechez, pesadez, o presión, o una sensación de quemazón. Es característicamente no focal - esto es, que el paciente no puede indicar su localización con un solo dedo. El malestar puede radiarse hacia el hombro izquierdo o los brazos, o hacia el cuello y la mandíbula. Algunos pacientes describen su angina en términos más atípicos, tales como un malestar agudo, un "dolor timpánico", solamente en la quijada, dientes, antebrazos, o la espalda, o un malestar que comienza en la región epigástrica y que se irradia hacia el pecho. Algunos pacientes lo describen como una falta de aliento sin ninguna incomodidad definida, un síntoma que se llama dispnea equivalente de angina. La angina de pecho resulta cuando la demanda de oxígeno del miocardio se incrementa a niveles que no pueden llevarse mediante un flujo sanguíneo incrementado de las arterias coronarias, normalmente debido a las lesiones ateroscleróticas estenóticas en uno o más de los vasos coronarios del epicardio. En consecuencia, la angina normalmente se manifiesta debido a un esfuerzo físico o una fatiga emocional. La mayoría de los pacientes con una angina estable pueden identificar las actividades específicas o situaciones que producen como respuesta de forma predecible la incomodidad; los ejemplos comunes son caminar sobre una pendiente inclinada o ir de prisa. No es raro alguna variabilidad en el umbral de esfuerzo. La actividad que se hace en clima frío, después de las comidas o muy temprano en la mañana también pueden producir de manera probable la * *-- •*-- **•"- angina. Algunos pacientes reportan que la actividad con sus brazos sobre sus cabezas produce de manera más probable el malestar. El umbral variable del esfuerzo para la angina en algunos pacientes sugiere que las 5 alteraciones dinámicas en el flujo sanguíneo coronario (por ejemplo, debido a un incremento intermitente en el tono vasomotor coronario) contribuyen a una estenosis fija aterosclerótica al limitar el flujo sanguíneo. Los epidosios de la angina estable normalmente comienzan 10 gradualmente y duran de 2 a 10 minutos. El malestar normalmente se alivia rápidamente mediante el descanso o nitroglicerina sublingual. La angina inducida por fatiga también ocurre en algunos pacientes con estenosis severa de la válvula de 15 la aorta, hipertrofia ventricular izquierda, o hipertensión de las arterias pulmonares en ausencia de estenosis significativa de las arterias coronarias. En estas situaciones, incluso el flujo sanguíneo coronario normal puede ser inadecuado para reunir la demanda 20 incrementada del oxígeno al miocardio. La angina también puede desarrollarse en personas con ventrículos izquierdos muy dilatados, particularmente cuando se * «at"fe^a^^a^^á., ... - , , -^^.-L,. , ^,^-teA^ acompañan por una presión diastólica reducida de la perfusión coronaria, como en la regurgitación aórtica avanzada . La angina de pecho que ha progresado recientemente o 5 que se ha incrementado espontáneamente en cuanto a severidad, frecuencia, o duración - particularmente si se acompaña por dolor durante el descanso - se considera como una angina inestable. Los pacientes con la manifestación reciente de angina, particularmente si 10 ocurre durante niveles bajos de actividad o en descanso, también se incluyen en esta categoría. La mayoría de los pacientes con angina inestable tienen una enfermedad subyacente obstructiva coronaria; la manifestación impredecible de los síntomas o la conversión de estable a 11 un patrón inestable normalmente resulta debido a una fisuración de la placa aterosclerótica con plaquetas sobrepuestas o trombos ricos en fibrina. Un patrón inestable también puede precipitarse debido a factores extracoronarios (angina inestable secundaria) . La anemia 1T severa o la exposición al monóxido de carbono, por ejemplo, limitan la capacidad de la sangre para llevar o liberar oxígeno y puede resultar en angina bajo condiciones en las cuales un paciente con enfermedad coronaria podría en otras circunstancias tolerar bien. La hipertensión sistémica arterial descontrolada, disrritmias rápidas, o hipoxemia debido a enfermedad pulmonar también puede provocar la angina de pecho, así como también el hipertiroidismo. La angina de Prinzmetal es similar en cuanto al carácter y localización a la angina estable y normalmente responde a la nitroglicerina. Ocurre característicamente durante el descanso, sin embargo, sin una provocación obvia o un incremento precedente en los latidos cardíacos o la presión sanguínea. Estas características se explican por su mecanismo subyacente: espasmo transitorio de las arterias coronarias. Normalmente, los episodios ocurren muy temprano por la mañana. Algunos pacientes con angina de Prinzmetal reportan otros síntomas relacionados al aparato vasomotor tales como migraña o fenómeno de Raynaud. Ver el Libro de Texto de Internal Medicine, Tercera Edición, páginas 316-317 (1997) . Esta invención se dirige al uso de uno o más inhibidores de la vasopeptidasa para tratar y/o aliviar los síntomas de la angina de pecho. Los inhibidores .. » preferidos de la vasopeptidasa para utilizarse son el omapatrilat o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el BMS 189,921 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, particularmente se prefiere 5 omapatrilat. El inhibidor de la vasopeptidasa puede administrarse a un paciente que sufre de angina de pecho en una cantidad que abarca desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 2.0 mg/kg por cada 24 horas, preferiblemente desde aproximadamente 0.3 mg/kg hasta 10 aproximadamente 1.0 mg/kg por cada 24 horas. El inhibidor de la vasopeptidasa puede administrarse en una o más dosis durante el período de 24 horas para proporcionar la cantidad total del agente activo dentro de la gama anterior. Si se administra más de una dosis por cada 24 15 horas, las dosis pueden ser iguales o pueden variar en potencia. Obviamente, la cantidad del agente activo empleado se ha de ajustar por el médico según el tipo y severidad de la angina. También, si se emplea una combinación de inhibidores de la vasopeptidasa, entonces 20 uno o ambos de los inhibidores puede administrarse en una cantidad menor con la condición de que la combinación total de los agentes activos administrados se encuentren dentro de la gama anterior. El inhibidor de la vasopeptidasa preferiblemente se administra de forma oral en tableta o en forma de cápsula. Sin embargo, también se pueden utilizar otros métodos de administración que incluyen sublingual, bucal, parenteral tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa o intramuscular o técnicas de infusión, nasalmente tal como un atomizador de inhalación, en forma tópica tal como en forma de una crema o pomada, en forma transdérmica tal como en forma de un parche que se aplica a la piel, o en forma rectal tal como en forma de supositorios. Las diversas formulaciones de dosificación contienen además del inhibidor de la vasopeptidasa vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables, estabilizadores, preservativos, lubricantes, diluyentes, y otros ingredientes convencionales. La formulación puede administrarse para una liberación inmediata o una liberación prolongada. Otro aspecto de esta invención es el tratamiento de la angina de pecho con uno o más inhibidores de la vasopeptidasa, como se define anteriormente, en combinación con otra clase de agentes farmacéuticamente activos para que sean útiles para el tratamiento de la angina de pecho. Estos agentes incluyen los nitratos de acción larga tales como la nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, y dinitrato de isosorbida, agentes bloqueadores ß-adrenérgicos tales como el hidrocloruro de propanolol, maleato de timolol, carvedilol, tartrato de metorpolol y atenolol, y bloqueadores de la entrada de calcio tales como el besilato de amlodipina, hidrocloruro de diltiazem, e hidrocloruro de verapamilo. Esta invención también incluye la combinación de uno o más inhibidores de la vasopeptidasa y agentes farmacéuticamente activos útiles como adyuvantes para el tratamiento de la angina de pecho tales como agentes antiplaquetarios . Estos agentes antiplaquetarios incluyen el clopidogrel, ticlopidina, aspirina, y dipiridamol. En estas terapias de combinación, la cantidad para el nitrato de larga duración, el agente bloqueador ß-adrenérgico, el bloqueador de entrada de calcio, y/o el agente antiplaquetario empleado es el que se aprueba previamente para el tratamiento de la angina o una cantidad menor como se determina por el médico que trata ,r-~ .^r^^ ^ S al paciente. Tamt ién, en la terapia de combinación, la cantidad de inhi idor de vasopeptidasa puede ser menor que la cantidad que se emplea para la monoterapia descrita anteriormente El inhibidor de la vasopeptidasa y el otro agente o agentes farmacéutiicamente activos pueden formularse en una forma de plosis única, se pueden administrar simultáneamente a partir de formas de dosis separadas, o se pueden administrar a partir de formas de dosis 10 separadas según ur programa escalonado. El término s al farmacéuticamente aceptable incluye las sales de metales alcalinos tales como el sodio y el potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como el calcio y magnesio , sales derivadas de aminoácidos tales 15 como la arginina, lisina, etc., y sales derivadas de aminas tales como las alquilaminas, por ejemplo la t- butila ina, t-ami] amina, etc., alquilaminas sustituidas, por ejemplo benci lamina, dialquilaminas, dialquila inas sustituidas, por ejemplo gluca ina de N-metilo, 20 trialquilaminas, trialquila inas sustituidas, y sales de amonio cuaternario Los siguientes ejemplos demuestran la actividad antianginal del inhibidor de la vasopeptidasa omapatrilat.

Ejemplo 1 Modelo Experimental de Corazón Aislado Perfundido de Rata por Isquemia debido a Bajo Flujo Metodología Las ratas macho Sprague-Dawley (350-450 gramos) se ponen en ayuno durante la noche y luego se anestesian con pentobarbital sódico (30 - 40 mg/kg, ip) . Después de la entubación mediante traqueotomía, los animales se ventilan con un respirador para roedores (Modelo 683, Harvard Instruments, South Natick, MA) a un volumen total de la respiración de 4 - 5 ml administrado a 65-75 respiraciones/minuto y se anticoagulan con heparina sódica (1000 IU/kg) que se administra por medio de la vena yugular externa. Se lleva a cabo una toracotomía media, las costillas se retraen, y se expone el corazón. El pericardio se retira y la arteria ascendente se depura de todo el tejido conectivo. Se coloca una sutura de seda -" * ' mr'-'" de 2 - O alrededor de la base de la aorta a fin de asegurar una cánula de perfusión. La vena cava inferior luego se sujeta con abrazadera y se hace una incisión en la base de la aorta. Una cánula de acero a la medida que se conecta a una llave de paso de 3 vías se inserta rápidamente a través de la incisión y luego se aseguran con la sutura colocada anteriormente. La perfusión retrógrada extracorpórea se establece con una solución oxigenada (95% oxígeno, 5% dióxido de carbono, pH 7.4) Krebs-Henseleit que comprende (en mM) de 1.25 cloruro de calcio, 112 cloruro de sodio, 25 bicarbonato de sodio, 5 cloruro de potasio, 1 difosfato de potasio, 1.2 sulfato de magnesio y 5.5 de dextrosa. Luego el corazón se transfiere a un aparato convencional de perfusión Langendorff [Doring et al., The isolated perfused warm-blooded heart according to Langendorff, Ia edición. March: Biomesstechnik-Verlag; 1988] en donde se perfunde con un amortiguador oxigenado de Krebs-Henseleit que se calienta a 37°C y se administra a una presión constante de perfusión de 86 mm Hg. Se confecciona un globo de látex lleno de agua a partir de un manguito hecho de un dedo de guante de látex (#55613-413, VWR Scientific, S.

Plainfield, NJ) y se une a una cánula de acero inoxidable (modelo LL2 Hugo Sachs, March-Hugstetten, Alemania) que luego se inserta en el ventrículo izquierdo. La cánula se une a un transductor de presión (modelo P23, Gould Instruments, Valley View, OH) para la cuantificación de la fuerza ventricular que se desarrolla. Luego el corazón se sumerge en un baño para órganos con camisa exterior de agua (a 37°C) . El flujo de perfusión se monitorea con una sonda electromagnética extracorporal para flujo (modelo MDL 1401, Skalar Instruments, Litchfield, CT) . A los corazones se les permite latir a su velocidad intrínsica y normal de la cavídad. Todos los datos se digitalizan continuamente a 2 50 Hz para los análisis subsecuentes (Po-Neh-Mah Acquis tion System, Gould Instruments, Valley View, OH) . A partir de los datos digitalizados, las cuantificaciones en estado estable para la velocidad de los latidos cardiacos, el flujo de perfusión y la presión que se desarrolla en el LV (ventrículo izquierdo) (LV sistólica - LV p resión diastólica final) se obtienen durante el control, en pre-tratamiento con el fármaco, un bajo flujo y reperfusión. Los corazones se preparan y se valoran en cuadrup. icado . afc-a-ága-j-a Desempeño Ventricular Los índices independientes de carga periódica del desempeño del miocardio se obtienen cono la pendiente media de la porción lineal de curvas por triplicado de Frank-Starling (FS) [Schlant, Normal physiology of the cardiovascular system. In: Hurst JW, ed. The Heart. 4a edición. Nueva York: McGraw-Hill; 1978: 71-100]. De manera similar, el valor medio de las presiones máximas desarrolladas en el ventrículo izquierdo (LVDPma?) que se obtiene durante cada serie discreta de las curvas FS también se registran y se le calcula su media. Las curvas FS se obtienen mediante el inflado del balón intraventricular a una velocidad constante de 50 µl/min con una bomba programable de infusión/restiramiento (modelo 44, Harvard Apparatus, South Natick, MA) . El inflado del globo se discontinua en el momento del comienzo del extremo dependiente de la curva (FS) , que se define como el punto en donde se declina la presión desarrollada en el ventrículo izquierdo (LVDP) con incrementos posteriores en el volumen del globo (precarga) . El volumen del globo luego se disminuye a 300 µl/min hasta que no pudo detectarse el LVDP (< 2 mm Hg) . a-ajáS-fe-fa -US el LVDP (< 2 mm Hg) . Este proceso se repite hasta que se obtienen 3 curvas reproducibles.

Preparación y Administración del Fármaco 5 Los compuestos del análisis se disuelven a 2500 x la concentración administrada en 100% de dimetilsulfóxido (DMSO) y luego se infunde en el flujo distal de perfusión de cada corazón con una bomba programable de infusión (modelo 22, Harvard Apparatus, South Natick, MA) . Cada 10 bomba se controla por un programa personalizado de computadora que monitorea continuamente el flujo de perfusión en cada corazón, y ajusta de forma dinámica la velocidad de infusión del compuesto de análisis para mantener una concentración constante de DMSO del 0.04%. 15 Los corazones a los que se les administra el vehículo se someten a tratamiento de una forma idéntica pero sin el fármaco .

Protocolo Experimental 20 Al utilizar este modelo experimental, el inhibidor de la vasopeptidasa omapatrilat, se compara tanto al vehículo como al inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina fosinoprilat (forma de ácido libre del fosinoprilo) . El omapatrilat se administra en 20 corazones, el vehículo en 21, y el fosinoprilat en 19. La dosis máxima de cada compuesto se limita a la dosis hemodinámica máxima sin efecto, se evalúa en corazones normales, a fin de evitar efectos confusores de la depresión cardiaca farmacológicamente inducida sobre el desempeño ventricular. Después de un período preliminar de equilibrio de cinco minutos, las curvas testigo de FS se llevan a cabo en cada corazón y el LVDPmax se registra para cada corazón. La precarga experimental (volumen del balón) luego se ajusta para que el volumen único del globo que produce el 70% de LVDPmax en cada corazón. Este volumen luego se mantiene como se detalla subsecuentemente. Un período de control de cinco minutos se asegura una vez que la precarga especificada se ha logrado en todos los corazones. En este momento la infusión ya sea del fármaco o del vehículo comienza y continua durante el resto del experimento . A fin de evitar efectos inotrópicos confusores del fármaco, la base lógica de la dosificación para el tratamiento con el fármaco durante la isquemia por bajo flujo debe de terminar con la mayor concentración que no afecta a la hemodinámica del estado equilibrado a una presión normal de perfusión. Después de un período de 5 cinco minutos de control, el fármaco se administra como una infusión continua durante 10 minutos a una perfusión normal (86 mm Hg) , y durante 45 minutos a una isquemia de bajo flujo (50mm Hg) . La pendiente de la relación Frank- Starling (FS) se emplea como un índice independiente de 10 la carga de la función reticular contráctil durante el control y la isquemia por bajo flujo. Todos los datos FS se normalizan y se expresan como porcentaje del control FS para cada corazón. Los datos para todos los grupos similares se agrupan y se expresan como valor medio ± sem 15 (error estándar para el valor medio) . Todos los grupos se comparan mediante un análisis de varianza de una sola cola. Un valor p de <0.05 se considera significativo. 20 Omapatrilat Dosis (µM) 0 3 10 30 % de 48.1 57 . 0 63 . 5 71 . 1 Pendiente FS de Testigo sem 2.7 4 . 2 3 . 3 3 . 9 Fosinoprilat Dosis 0 10 30 o de 47.7 49.4 52.3 Pendiente FS de Testigo sem 2.7 3.4 3.4 La representación gráfica de esta fecha se muestra en las Figuras 1 (omapatrilat ) y 2 (fosinoprilat) . Estos datos demuestran que el inhibidor de la vasopeptidasa, omapatrilat, mejora la pendiente FS en una forma dependiente de dosis (R- = 0.99) mientras que el inhibidor selectivo de la enzima convertidora de la angiotensina, fosinoprilat, no es significativamente diferente del vehículo a dosis equimolares.

, . - -^ , --W > if-rHUr f Ejemplo 2 Modelo Canino de Disfunción por Esfuerzo El omapatrilat (0.3 mg/kg, iv, n = 7) se evalúa para su eficacia en un modelo canino de disfunción por esfuerzo del miocardio [Matsuzaki et al, "Effects of a calcium-entry blocker (diltiazem) on regional myocardial flow and function during exercise in conscious dogs" Circulation, 1984, _69, 801-814] . Se entrenan perros con instrumentos de medida colocados con una perfusión colateral dependiente de la pared posterior para que corran sobre un tapiz rodante motorizado. Después de un período de control (Etapa - 2), y de la administración del fármaco (Etapa - 1), el ejercicio comienza (Etapa -1), y se incrementa cada dos minutos hasta que la velocidad de los latidos cardíacos no pueda incrementar junto con la carga de trabajo incrementada, o cuando rehusen correr. El ejercicio máximo se predefine como la Etapa 7. De manera similar, las etapas de recuperación después del ejercicio (8, 9) también son de una duración de dos minutos. Se emplea el siguiente protocolo: 10 15 La hemodinámica sistémica, el engrosamiento regional de la pared del miocardio, y los electrogramas ventriculares localizados se adquieren y digitalizan continuamente para su análisis subsecuente. Todos los 20 estudios de ejercicios se llevan a cabo tal, de manera tal que el estudio para el tratamiento con el vehículo sigue en 4 horas por omapatrilat. Todos los datos se normalizan y se expresan como porcentaje del valor apropiado para el control del vehículo. Todos los grupos se comparan mediante un análisis de varianza de una sola cola o análisis-t para los valores medios, como sea apropiado. Un valor p de < 0.05 se considera significativo. Los datos actuales, así como los datos históricos y los publicados a partir de protocolos similares, han demostrado que una recuperación completa de un solo encuentro de ejercicio agudo ocurre dentro de 3 horas. En el estudio actual, la recuperación completa del ejercicio de los animales testigo se confirma mediante la observación de que todos los valores hemodinámicos antes del segundo estudio de ejercicio (omapatrilat) se han recuperado en un 100% del valor respectivo del testigo que utiliza el vehículo farmacéutico. En este experimento, el omapatrilat (0.3 mg/kg, iv) no afecta significativamente la presión sistólica del ventrículo izquierdo o el producto doble (velocidad cardiaca x LV presión sistólica) durante el control o el ejercicio. Ya que cada perro tiene un punto final variable de ejercicio, todos los datos de ejercicio se expresan como porcentaje de los animales testigo que utilizan el vehículo. Los datos que se obtienen son como sigue: Presión Sistólica del Ventrículo Izquierdo (LVS) 10 15 20 j^j^^ ^^*¿U(mí Sl mlmíl?~ Velocidad de Latidos Cardiacos >H>MÉßÉti Producto Doble (velocidad cardiaca x LV presión sistólica) 10 15 De los datos anteriores, puede concluirse que las 20 mejoras en el desempeño del ejercicio no pueden atribuirse a cambios ya sea debido a la carga ventricular o a la velocidad cardiaca. »^^^!jg g|g^g^glg *"• - ~ ?- - •*' '- Mientras que la hemodinámica sistémica no se afectó por el omapatrilat, la capacidad máxima de ejercicio se extiende en 6 de 7 perros como se muestra mediante los siguientes datos: Capacidad Máxima de Ejercicio (Kcal) Este incremento en la capacidad máxima de ejercicio se acompaña por un incremento robusto del engrosamiento mural del área isquémica, (p < 0.001), y una tendencia hacia una disminución en la elevación ST en el electrograma localizado correspondiente (P = 0.06) . Los datos recolectados se muestran a continuación: Engrosamiento de la Pared Posterior 10 15 20 Segmento ST El engrosamiento de la pared posterior se mejora significativamente con el omapatrilat. La elevación correspondiente del segmento ST refleja esta función de la zona isquémica. Esta mejora en la función es consistente con la capacidad intensificada de ejercicio que se muestra anteriormente. ^h^^u^^ ^^^^^^ Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 5 1. Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de la vasopeptidasa y aspirina.
2. Una composición farmacéutica de conformidad con la 10 reivindicación 1, caracterizada porque el inhibidor de la vasopeptidasa se selecciona a partir del grupo que consiste de omapatrilat o una sal farmacéuticamente aceptable de este, ácido [S- (R* , R* ) ]-hexahidro-6-[ (2- mercapto-l-oxo-3-fenilpropil) amino]-2, 2-dimetil-7-oxo-lH- 15 azepin-1-acético o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y mezclas de estos.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el inhibidor de la vasopeptidasa es 20 omapatrilat. ¡ ß***. . . .,. . , , , .^ .. . k,... .^-.^featt ttti^K^
4. El uso de una composición que comprende un inhibidor de la vasopeptidasa para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o alivio de los síntomas de la angina de pecho. 5
5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el inhibidor de la vasopeptidasa se selecciona a partir del grupo que consiste de omapatrilat o una sal farmacéuticamente aceptable de este, ácido [S- 10 (R*,R*)]-hexahidro-6-[ (2-mercapto-l-oxo-3- fenilpropil) amino]-2, 2-dimetil-7-oxo-lH-azepin-l-acético o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y mezclas de estos. 15
6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el inhibidor de la vasopeptidasa es omapatrilat .
7. El uso de conformidad con la reivindicación 4, 20 caracterizado porque la composición comprende un liÉHrif?fftf''" li inhibidor de la vasopeptidasa junto con otro agente farmacéuticamente activo.
8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, 5 caracterizado porque el inhibidor de la vasopeptidasa se selecciona a partir del grupo que consiste de omapatrilat o una sal farmacéuticamente aceptable de este, ácido [S- (R* , R* ) ]-hexahidro-6-[ (2-mercapto-1-oxo-3- fenilpropil) amino]-2, 2-dimetil-7-oxo-lH-azepin-l-acético 10 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y mezclas de estos.
9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el inhibidor de la vasopeptidasa es 15 omapatrilat.
10. El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el otro agente farmacéuticamente activo es un nitrato orgánico, un bloqueador ß- 20 adrenérgico, un bloqueador de la entrada de calcio, o un agente antiplaquetario . -« ifmMriftiffliirirf us.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el nitrato orgánico se selecciona a partir del grupo que consiste de nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, y dinitrato de isorbida.
12. El método de uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el agente ß-adrenérgico se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrocloruro de propanolol, maleato de timolol, carvedilol, tartrato de metoprolol, y atenolol.
13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el bloqueador de la entrada de calcio se selecciona a partir del grupo que consiste de bes lato de amlodipina, hidrocloruro de diltiazem, e hidrocloruro de verapamilo.
14. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el agente antiplaquetario se selecciona a partir del grupo que consiste de clopidogrel, ticlopidina, aspirina y dipiridamol. y***' '-