JPH037663B2

JPH037663B2 -

Info

Publication number: JPH037663B2
Application number: JP56064942A
Authority: JP
Inventors: Setsuo Fujii; Toshuki Okutome; Toyoo Nakayama; Takashi Yaegashi; Masateru Kurumi
Original assignee: Torii Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Torii Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-04-28
Filing date: 1981-04-28
Publication date: 1991-02-04
Also published as: JPS57179146A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（）（式中、R₁は水素、C₁〜C₄直鎖又は分岐鎖ア
ルキル基、−Ｏ−R₄、−Ｓ−CH₃、

【式】

【式】−OCOCH₃、− NHCOCH₃、−CH₂−NH₂、−CHO、

【式】

【式】−NO₂、−CN、ハロゲン、メチレンジオキシまたは

【式】であり、 R₄は水素、C₁〜C₄直鎖アルキル基またはベン
ジル基であり、 R₅およびR₆は同一又は異なつてもよく、水素
（但し、R₂およびR₃が同時に水素で、R₁が

【式】の場合、R₅とR₆とは同時に水素であることはない）、メチルまたはｎ−ブチル基で
あり、 R₂は水素、−CF₃又はR₁とR₂で

【式】の環を形成し、R₃は水素又は

【式】である）で示されるアミジン誘導体およびその医薬と
して使用可能な酸付加塩ならびに製造方法に関す
る。本発明の目的は医薬として有用な化合物を提供
することにある。本発明の化合物は、式（）（式中、R₁、R₂およびR₃は上記のとおりであ
る）で示されるカルボン酸誘導体またはその反応
性中間体と式（）で示される６−アミジノ−２−ナフトールとを反
応させることにより製造することができる。ここでいう反応性中間体とは通常の脱水縮合反
応に用いられる酸ハライド、酸無水物およびジシ
クロヘキシルカーボジイミド（DCC）、ジフエニ
ルホスホリルアジド（DPPA）等とカルボン酸誘
導体との反応によつて得られる反応中間体を示
す。更に所望により、アミノ基、ハイドロキシル
基、カルボキシル基の保護基脱離を行い、本発明
化合物を得ることができる。ここでいう保護基とは通常、使用されれる保護
基でよい。その例として、ベンジルオキシカルボ
ニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル
基、ｔ−ブチル基を挙げることができる。例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノメチ
ル基を有する化合物の保護基を脱離することによ
り、アミノメチル基を有する化合物を得ることが
でき、ベンジルオキシ基を有する化合物の保護基
を脱離することにより、ハロドロキシル基を有す
る化合物を得ることができる。更に所望により、適当な還元剤による還元で、
対応する還元体の本発明化合物を得ることができ
る。例えば、ニトロ基を有する化合物を還元する
ことによりアミノ基を有する本発明化合物を得る
ことができ、又、例えば二重結合を有する桂皮酸
エステル誘導体をフエニルプロピオン酸誘導体と
することができる。本発明の化合物は、トリプシン、プラスミン、
カリクレインおよびスロンビンに対し強い阻害活
性を有しており、抗トリプシン剤、抗プラスミン
剤、抗カリクレイン剤および抗スロンビン剤とし
て有用な化合物である。また、本発明の化合物は、強いC1−エステラ
ーゼ阻害活性および抗補体作用を有しており、抗
補体剤として有用な化合物である。一般式（）および（）において、 R₁の例としては水素、メチル基、ｔ−ブチル
基、メトキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ
基、水素基、ナフチル基、アセトキシ基、カルボ
メトキシ基、ハロゲン基、−CN、アミノ基、ベ
ンジルオキシカルボニルアミノメチル基、ベンジ
ルオキシアミノオキシカルボニルアミノエチル
基、アミノメチル基、アミノエチル基、ジメチル
アミノ基、アセトルアミノ基、（N〓メチル）グア
ニジノ基、スルフアミル基、メチルチオ基（−
SCH₃）、ホルミル基、アセチル基、グアニジノ
基（但しR₂，R₃が同時に水素の場合を除く）を、 R₂の例としては、水素、メチル基、ジメチル
アミノ基、グアニジノ基、トリフロロメチル基
を、 R₃の例として水素、ハロゲン、アセトキシ基
を、あげることができる。またR₁とR₂は環を形成
して、

【式】を形成することができる。ここで、C₁〜C₄の直鎖又は分枝鎖アルキルと
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基を表わす。本発明の化合物の製造方法について更に詳細に
述べる。カルボン酸誘導体（）をジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等の有機溶媒に溶解又は懸濁し、通
常脱水縮合剤として用いられるジシクロヘキシル
カーボジイミド（DCC）、ジフエニルホスホリル
アジド（DPPA）等のエステル活性化剤と反応さ
せ、ここに６−アミジノ−２−ナフトール（）、
好ましくはその酸付加塩を加えることによつて本
発明化合物（）を得ることができる。例えば、脱水縮合剤としてDCCを用いる場合
カルボン酸誘導体（）をピリジン等の溶媒に加
え水冷下ないし室温下で10分ないし２時間かくは
んする。ここに６−アミジノ−２−ナフトール
（）を加え−30℃ないし＋80℃、好ましくは室
温でかくはんする。反応は３〜５時間で終了する
が、一晩反応させてもさしつかえない。反応終了
後はジシクロヘキシルウレア（DCC）が析出す
るが、更に本発明化合物（）が同時に析出して
くる場合と、溶媒中に溶けている場合がある。前
者の場合は析出物を取し、これをDMF等の適
当な溶媒に加え、不溶性のDCUを去し、液
にエーテル、酢酸エチル、アセトン等の溶媒を加
え、析出物を取することにより本発明化合物
（）を得ることができる。又は析出物を取し、
これをDMF、水等の適当な溶媒に加え、不溶性
のDCUを去し、液を飽和NaHCO₃水溶液に
加えることにより本発明化合物（）を炭酸塩と
して得ることができる。又、後者の場合は、DCUを去し、液にエ
ーテル、アセトン、酢酸エチル等の溶媒を加える
ことにより本発明化合物（）を得ることができ
る。又、所望により、通常の処理方法により、他の
酸付加塩を得ることができる。例えば、本発明化
合物の炭酸塩をメタノール、DMF等の溶媒に溶
解またはけんだくし、ここに、メタンスルホン
酸、塩酸等の酸を加えて、炭酸塩を溶解させ、得
られた溶液に、ジエチルエーテル、酢酸エチル等
の溶媒を加えると、対応する酸付加塩が得られ
る。使用し得る酸には、医薬として使用可能な塩
酸、硫酸、リン酸等の如き無機酸、酢酸、乳酸、
クエン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、フマル
酸、マレイン酸等の如き有機酸がある。また、他の製造方法として酸ハライドをカルボ
ン酸誘導体（）の反応性中間体として使用する
場合、カルボン酸誘導体（）を、SOCl₂、
SOBr₂、PCl₅等の酸ハロゲン化剤と反応し式
（）で示される

【式】（R₁，R₂およびR₃は上記のとおりであり、Ｘはハロゲンを
示す）酸ハロゲン化物を合成し、これを６−アミジノ−
２−ナフトール（）、好ましくはその酸付加塩
を溶解したジメチルホルムアミド、ピリジン、ジ
メチルスルホキサイド等の溶液に加え、脱ハロゲ
ン化水素剤の存在下で反応させる。脱ハロゲン化
水素剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム等の如き無機塩基、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン等の如
き有機塩基を使用し得るが、ピリジンが好まし
い。反応は、−30℃ないし＋80℃の温度で容易に
進行するが、副生物の生成を避ける意味で、反応
を、初期には氷冷下で行ない、次いで室温下で行
うのが好ましい。また、反応は２時間ないし５時
間で終了するが、一晩反応させてもさしつかえな
い。反応終了後は反応混合物を、通常の処理方法で
処理する。例えば、ピリジンを反応溶媒として使
用した場合には、反応液にエチルエーテル、酢酸
エチル等の溶媒を加え析出する固型物を適当な溶
媒、例えばメタノールとエチルエーテルの混合
物、から再結晶することにより本発明化合物
（）を得ることができる。また所望により前述
した方法により、他の酸付加塩として得ることが
できる。酵素阻害作用本発明の化合物は、トリプシン、プラスミン、
カリクレイン、スロンビン等の如き酵素に対し強
い阻害活性を有しており、膵炎の治療等に有効な
抗トリプシン剤、出血性疾患の治療に有効な抗プ
ラスミン剤、抗カリクイン剤、血栓等の治療に有
効な抗スロンビン剤として有用な化合物である。
酵素阻害活性を村松らの方法〔M.Muramatsu，
T.Onishi，S.Makino，Y.Hayashi and S.Fujii，
J.Biochem，58，214（1965）〕に従い、本発明化
合物を用いて測定した結果を表１に示す。表中の
データーは、各酵素がTAME（トシルアルギニン
メチルエステル）を加水分解する能力を50％阻害
する化合物の濃度（ID₅₀）をモル濃度で示してい
る。化合物No.は実施例中の化合物No.に相当する。
（）の数字は化合物濃度１×10^-5Mにおける阻
害％を示している。

【表】

【表】抗補体作用本発明化合物およびその医薬として使用可能な
酸付加塩は強いC1エステラーゼ阻害活性、補体
溶血阻止作用および抗原抗体反応に基づく補体系
の活性化が重要な役割を演じていると言われるフ
オルスマンシヨツクに対し治療効果を有してい
る。このことは、補体の関与した腎炎等のアレル
ギー性疾患に有効な抗補体剤として有用であるこ
とを示している。これら試験結果について以下に
示す。 (1) 試験管内試験（C1エステラーゼ阻害活性、
補体溶血阻止）本発明化合物を用い岡村らの方法〔K.
Okamura，M.Muramatsu and S.Fujii：
Biochem.BiophysActa，295，252−257（1973）〕
によつて測定したC1エステラーゼ阻害活性およ
び、Bakerらの方法〔B.R.Baker and E.H.
Ericksou J.Med.chem，12，408−414（1969）〕
に従つて測定した補体溶血阻止率（％）を表２に
示す。尚、表中のデーターは C1：C1がAAME（アセチルアルギニンメチ
ルエステル）を加水分解する能力を50％阻害す
る化合物の濃度（モル濃度）（ID₅₀） C1：C1がATEE（アセチルチロシンエチルエ
ステル）を加水分解する能力を50％阻害する化
合物の濃度（モル濃度）を示し（）の数字は化合物濃度が１×10^-5Mの時の阻
害％を示す。補体溶血阻止：化合物の各濃度における補体溶血
阻止％を示す。化合物No.：実施例中の化合物No.

【表】 (2) 薬理試験（フオルスマンシヨツク）この実験はＩ・Ｇ・Offerness等の方法
（Biochem.Pharmacol.27（14）1873−1878，
1978）に従つて行つた。体重300ｇ前後の雄性Hartlay系モルモツトを
用いた。シヨツクを惹起しうる最少ヘモリジン量
0.5ml／モルモツト（市販ヘモリジン、緒方法
5000U）を静脈内注射し死に至るまでの時間を測
定し、これを対照群とした。化合物投与群はヘモ
リジン投与の５分前に化合物を静脈内投与し死に
至るまでの時間（秒）を測定した。結果については表３に示すが化合物投与群は対
照群に比し有意な死亡延長が見られた。

【表】投与方法本発明化合物は経口投与するのが好適である
が、注射により投与することもできる。本発明化合物は１個の治療剤として、あるいは
他の治療剤との混合物として投与することができ
る。それらは単体で投与してもよいが、一般的に
は医薬用組成物の形態で投与される。前記組成物
の例としては錠剤、散剤、カプセル剤、シロツ
プ、および水溶液があげられる。経口組成物には
通常の結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤
の様な添加剤を用いることができる。経口用液剤
は、水性又は油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツ
プ、エリキシル等の如き形態であつてもよく、又
は使用前水または他の適当な溶媒で再調整する為
のドライシロツプとして供されてもよい。前記の
液剤は、懸濁化剤、香料、希釈剤または乳化剤の
様な通常の添加剤を含有できる。注射用としては
水溶液、油性懸濁液として用いることができる。投与量本発明化合物は哺乳類（人患者を含む）に10〜
200mg／日の経口投与量で投与することができる。
又、静脈内投与のためには１〜20mg／日の投与量
で投与することができる。しかしながら、これらの数字はあくまで例示で
あり、患者の年令、体重、症状の程度により患者
に最も適当な量を投与すべきである。次に本発明の化合物の製剤例をあげる。製剤例１カプセル本発明化合物 100.0mg 乳糖 59.0mg 結晶セルロース 33.4mg カルシウムカルボキシメチルセルロース 3.6mg ステアリング酸マグネシウム 4.0mg 計 200.0mg ２細粒剤本発明化合物 50.0mg 乳糖 249.0mg マンニトール 75.0mg とうもろこしでんぷん 110.0mg ヒドロキシプロピルセルロース 16.0mg 計 500.0mg ３注射剤本発明化合物 5.0mg 注射用蒸留水２ml 常法により注射剤とする。毒性本発明化合物のLD₅₀を表４に示す。

【表】実施例１（化合物No.１）６−アミジノ−２−ナフチルベンゾエートの合
成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート2.8ｇをピリジン50mlにけんだくする。ここ
にベンゾイルクロライド14.1ｇを氷冷かくはん下
に加える。加え終つた後更に氷令下１時間、室温
下に１晩かくはんする。応終了後、Et₂Oを加え、
析出物を取する。これをメタノールに溶解し、
飽和NaHCO₃水溶液に加え、析出物を取し、
６−アミジノ−２−ナフチルベンゾエート炭酸塩
を得る。これをメタノールにけんだくし、メタン
スルホン酸を加え、更にエーテルを加え、無色粉
末の６−アミジノ−２−ナフチルベンゾエートメ
タンスルホネート2.4ｇを得る。 mp 252−255℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3320，3130，1730，1670，1208 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.60（3H，ｓ），7.60−8.73（11H，ｍ），9.10
−9.77（4H，ｂ）実施例２（化合物No.２）６−アミジノ−２−ナフチル２−メチルベン
ゾエートの合成２−メチル安息香酸2.4ｇを無水ピリジン50ml
に加え、DCC4.4ｇを氷冷下に加えて、30分撹拌
した後、６−アミジノ−２−ナフトールメタンス
ルホネート5.0ｇを加え、次いで室温で一夜撹拌
する。析出物を取し、少量のピリジンで洗い次
いでEt₂Oとアセトンで洗う。DMFに溶解し不溶
物を別し、液にEt₂Oを加える。析出する結
晶をEtOHより再結晶して無色リン片晶の６−ア
ミジノ−２−ナフチル２−メチルベンゾエート
メタンスルホネート1.4ｇを得る。 mp 219−220℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3130，1730，1675 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.48（3H，ｓ），2.63（3H，ｓ），7.25〜8.40
（10H，ｍ），9.17〜9.77（4H，br）実施例３（化合物No.３）６−アミジノ−２−ナフチル３−メチルベン
ゾエートの合成ｍ−メチル安息香酸2.3ｇの無水ピリジン30ml
溶液にDCC4.4ｇを加え、氷令撹拌下、６−アミ
ジノ−２−ナフトールメタンスルホネート５ｇを
加える。１昼夜撹拌した後不溶物を去し、液
にEt₁Oを加える。生成油状物をデカンテーシヨ
ンすると、結晶化する。MeOH，Et₂Oより再結
晶すると、６−アミジノ−２−ナフチル３−メ
チルベンゾエートメタンスルホネート2.2ｇを得
る。 mp 168〜172℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3050，1725，1670，1280，1210 NMR（DMSO−d₆）δ：（2.47，3H，ｓ）（2.50，3H，ｓ）（7.50〜
8.60，10H，ｍ）（9.16〜9.76，4H，br）実施例４（化合物No.４）６−アミジノ−２−ナフチル４−メチルベン
ゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート9.9ｇの無水ピリジン100ml溶液に、氷令撹拌
下、４−メチルベンゾイルクロライド5.4ｇを加
える。室温で一晩撹拌し、析出物を取する。
Et₂O、アセトンで洗浄後乾燥する。MeOHに懸
濁し、撹拌下、飽和NaHCO₃水を加え、析出物
を取する。水、アセトンで洗浄後、MeOHに
懸濁し、撹拌下メタンスルホン酸を加える。しば
らく撹拌後Et₂Oを加え析出物を取する。
MeOH−Et₂Oより再結晶し、６−アミジノ−２
−ナフチル４−メチルベンゾエートメタンスル
ホネート8.1ｇを得る。 mp 255〜257℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3120，1730，1680 実施例５（化合物No.５）６−アミジノ−２−ナフチル４−ｔ−ブチル
ベンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート5.0ｇの無水ピリジン50ml溶液に、氷令撹拌
下、４−ｔ−ブチルベンゾイルクロライド3.5ｇ
を加える。室温にて一昼夜撹拌し、Et₂Oを加え
析出物を取する。Et₂O、アセトンで洗浄後、
MeOHに懸濁撹拌下、飽和NaHCO₃水を加え析
出物を取する。水、アセトンで洗浄後MeOH
に懸濁撹拌下メタンスルホン酸を加える。しばら
く撹拌後、Et₂Oを加え析出物を取する。DMF
−Et₂Oより再結晶し、白色粉末の６−アミジノ
−２−ナフチル４−ｔ−ブチルベンゾエートメ
タンスルホネートを2.4ｇ得る。 mp 286〜288℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3100，1730，1670，1265，1200，
1180，1045，695，540 NMR（DMSO−d₆）δ： 1.33（9H，ｓ） 2.50（3H，ｓ） 7.43−8.80（10H，ｍ） 9.15−9.83（4H，ｂ）実施例６（化合物No.６）６−アミジノ−２−ナフチル３，４−ジメチ
ルベンゾエートの合成３，４−ジメチル安息香酸2.7ｇを無水ピリジ
ン50mlに加え、DCC4.4ｇを氷令下に加えて、30
分撹拌した後、６−アミジノ−２−ナフトールメ
タンスルホネート5.0ｇを加え、次いで室温で一
夜撹拌する。析出物を別し、少量のピリジンで
洗い、液にEt₂Oを加え析出する結晶を取し、
Et₂Oで洗浄する。MeOH−Et₂Oより再結晶し、
無色針状晶の６−アミジノ−２−ナフチル３，
４−ジメチルベンゾエートメタンスルホネート
2.8ｇを得る。 mp 219〜222℃（dec.） IRν^KBr _naxcm^-1： 3350，3100，1730，1670 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.38及び2.50（9H，ｓ×２），7.33〜8.85（9H，
ｍ），9.22〜9.82（4H，br）実施例７（化合物No.７）６−アミジノ−２−ナフチル４−メトキシベ
ンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート11.1ｇの無水ピリジン100ml溶液に氷令撹拌
下、４−メトキシベンゾイルクロライド6.7ｇを
加える。室温にて一昼夜撹拌し、Et₂Oを加え析
出物を取する。Et₂O、アセトンで洗浄後、
MeOHに懸濁撹拌下、飽和NaHCO₃水を加え析
出物を取する。水、アセトンで洗浄後、
MeOHに懸濁撹拌下メタンスルホン酸を加える。
しばらく撹拌後、Et₂Oを加え析出物を取する。
DMF−Et₂Oより再結晶し白色粉末の６−アミジ
ノ−２−ナフチル４−メトキシベンゾエートメ
タンスルホネートを10.3ｇ得る。 mp 263−265℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3350，3100，1715，1675，1600，1260，
1210，1170，1150，690，550，525 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.47（3H，ｓ） 3.90（3H，ｓ） 7.57−8.87（10H，ｍ） 8.90−10.02（4H，br）実施例８（化合物No.８）６−アミジノ−２−ナフチル４−ｎ−ブチル
オキシベンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート9.9ｇの無水ピリジン100ml溶液に氷令撹拌下
４−ｎ−ブチルオキシベンゾイルクロライド7.4
ｇを加える。室温で１晩撹拌し、析出物を取す
る。Et₂Oで洗浄後、乾燥する。MeOTに懸濁し、
撹拌下、飽和NaHCO₃水を加え、析出物を取
する。水、アセトンで洗浄後、MeOHに懸濁し、
撹拌下メタンスルホン酸を加える。しばらく撹拌
後、Et₂Oを加え析出物を取する。MeOH−
Et₂Oより再結晶し、６−アミジリー−２−ナフ
チル４−ｎ−ブチルオキシベンゾエートメタン
スルホネート8.2ｇを得る。 mp 231〜233℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3320，3130，1720，1680 実施例９（化合物No.９）６−アミジノ−２−ナフチル４−ベンジルオ
キシベンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート5.7ｇの無水ピリジン50ml溶液に、氷令撹拌
下、４−ベンジルオキシベンゾイルクロライド５
ｇを加える。室温にて一昼夜撹拌し、Et₂Oを加
え析出物を取する。Et₂O、アセトンで洗浄後、
MeOHに懸濁撹拌下、飽和NaHCO₃水を加え析
出物を取する。水、アセトンで洗浄後、
MeOHに懸濁撹拌下、メタンスルホン酸を加え
る。しばらく撹拌後、Et₂Oを加え析出物を取
する。DMF−Et₂Oより再結晶し、白色粉末の６
−アミジノ−２−ナフチル４−ベンジルオキシ
ベンゾエートメタンスルホネート5.5ｇを得る。 mp 268〜269℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3100，1720，1665，1600，1275，
1250，1195，1165，760，695，550，530，
520 NMR（TFA）δ： 3.10（3H，ｓ） 5.37（2H，ｓ） 6.77−8.53（19H，ｍ）実施例10 （化合物No.10）６−アミジノ−２−ナフチル３，４−メチレ
ンジオキシベンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート8.4ｇの無水ピリジン80ml溶液に、氷令撹拌
下、３，４−メチレンジオキシベンゾイルクロラ
イド5.5ｇを加える。室温にて一昼夜撹拌し、
Et₂Oを加え析出物を取する。Et₂O、アセトン
で洗浄後、MeOHに懸濁撹拌下、飽和NaHCO₃
水を加え析出物を取する。水、アセトンで洗浄
後、MeOHに懸濁撹拌下、メタンスルホン酸を
加える。しばらく撹拌後、Et₂Oを加え析出物を
取する。DMF−Et₂Oより再結晶し、白色粉末
の６−アミジノ−２−ナフチル３，４−メチレ
ンジオキシベンゾエートメタンスルホネート6.3
ｇを得る。 mp 263〜267℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3350，3150，1720，1670，1500，1285，
1265，1205，1145，755，550，525 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.47（3H，ｓ） 6.20（2H，ｓ） 6.97−8.82（9H，ｍ） 9.07−9.77（4H，ｂ）実施例11 （化合物No.11）６−アミジノ−２−ナフチル４−ハイドロキ
シベンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフチル４−ベンジルオ
キシベンゾエートメタンスルホネート4.0ｇと10
％Pd−C0.4ｇの無水DMF50ml溶液を接触還元す
る。理論量の水素を吸収させ、Pd−Ｃを去後
液に撹拌下Et₂Oを加え、析出物を取する。
DMF−Et₂Oより再結晶し、白色粉末の６−アミ
ジノ−２−ナフチル４−ハイドロキシベンゾエ
ートメタンスルホネートを2.4ｇ得る。 mp 238〜241℃ dec. IRν^KBr _naxcm^-1： 3450−2850，1730，1670，1600，1585，
1240，1210，1160，1140，1050，1040，715，
690，550 NMR（DMSO−d₆）δ 2.57（3H，ｓ） 7.50−8.85（10H，ｍ） 8.98−9.82（4H，ｂ） 10.65（1H，ｓ）実施例12 （化合物12）６−アミジノ−２−ナフチル２−アセトキシ
ベンゾエートの合成アセチルサリチル酸3.2ｇの無水ピリジン50ml
溶液に氷冷撹拌下DCC4.4ｇを加える。30分後、
６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネー
ト5.0ｇを加える。室温にて一昼夜撹拌し、Et₂O
を加え析出物を取する。その析出物にDMFを
加え、不溶物を去する。DMF可溶部にEt₂Oを
加え析出物を取する。DMF−Et₂Oより再結晶
し、白色粉末の６−アミジノ−２−ナフチル２
−アセトキシベンゾエートメタンスルホネートを
0.35ｇ得る。 IRν^KBr _naxcm^-1： 3400−3300，1730，1675，1205，1190，
1040，550，530 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.47（6H，ｓ） 6.70−8.80（10H，ｍ） 9.32−10.22（4H，ｂ）実施例13 （化合物No.13）６−アミジノ−２−ナフチル４−アセトキシ
ベンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート7.8ｇの無水ピリジン70ml溶液に、氷冷撹拌
下、４−アセトキシベンゾイルクロライド5.5ｇ
を加える。室温にて一昼夜撹拌し、Et₂Oを加え
析出物を取する。Et₂O、アセトンで洗浄後、
MeOHに撹拌下、飽和NaHCO₃水を加え析出物
を取する。水、アセトンで洗浄後MeOHに撹
拌下メタンスルホン酸を加える。しばらく撹拌
後、Et₂Oを加え析出物を取する。DMF−Et₂O
より再結晶し、白色粉末の６−アミジノ−２−ナ
フチル４−アセトキシベンゾエートメタンスル
ホネートを4.2ｇを得る。 mp 246〜249゜dec IRν^KBr _naxcm^-1： 3350，3100，1750，1730，1670，1270，
1240，1190，690，545，530 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.38（3H，ｓ） 2.57（3H，ｓ） 7.30−8.92（10H，ｍ） 8.98−10.28（4H，ｂ）実施例14 （化合物No.14）６−アミジノ−２−ナフチル４−カルボメト
キシベンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート5.0ｇの無水ピリジン50ml溶液に、氷冷撹拌
下４−カルボメトキシベンゾイルクロライド3.5
ｇを加える。室温にて一昼夜撹拌し、Et₂Oを加
え析出物を取する。Et₂O、アセトンで洗浄後、
MeOHに懸濁撹拌下、飽和NaHCO₃水を加え析
出物を取する。水、アセトンで洗浄後MeOH
に懸濁撹拌下メタンスルホン酸を加える。しばら
く撹拌後、Et₂Oを加え析出物を取する。DMF
−Et₂Oより再結晶し白色粉末の６−アミジノ−
２−ナフチル４−カルボメトキシベンゾエート
メタンスルホネート3.5ｇを得る。 mp 258〜260℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3350，3050，1730（肩），1720，1665，1500，
1290，1270，1205，1190，715，555，530 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.52（3H，ｓ） 3.95（3H，ｓ） 7.52−8.78（10H，ｍ） 9.22−9.87（4H，ｂ）実施例15 （化合物No.15）６−アミジノ−２−ナフチル４−フルオロベ
ンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート10.0ｇの無水ピリジン100ml溶液に、氷冷撹
拌下４−フルオロベンゾイルクロライド5.6ｇを
加える。室温にて一昼夜撹拌し、Et₂Oを加え析
出物を取する。Et₂O、アセトンで洗浄後、
MeOHに懸濁撹拌下、飽和NaHCO₃水を加え析
出物を取する。水、アセトンで洗浄後MeOH
に懸濁撹拌下、メタンスルホン酸を加える。しば
らく撹拌後、Et₂Oを加え析出物を取する。
DMF−Et₂Oより再結晶し白色粉末の６−アミジ
ノ−２−ナフチル４−フルオロベンゾエートメ
タンスルホネート4.3ｇを得る。 mp 243〜245℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3400−3000，1730，1650，1600，1265，
1240，1205，1145，755，550，530 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.57（3H，ｓ） 7.23−8.93（10H，ｍ） 9.17−9.87（4H，ｂ）実施例16 （化合物No.16）６−アミジノ−２−ナフチル４−クロルベン
ゾエートの合成４−クロル安息香酸2.8ｇを無水ピリジン50ml
に加え、DCC4.4ｇを氷冷下に加えて、30分撹拌
した後、６−アミジノ−２−ナフトールメタンス
ルホネート5.0ｇを加え、次いで室温で一夜撹拌
する。析出物を取し、少量のピリジンで洗い、
次いでEt₂Oとアセトンで洗う。DMFに溶解し不
溶物を別し、液にEt₂Oを加える。析出する
結晶をMeOH−EtOH（１：１）より再結晶し無
色針状晶の６−アミジノ−２−ナフチル４−ク
ロルベンゾエートメタンスルホネート2.1ｇを得
る。 mp 215〜217℃（dec.） IRν^KBr _naxcm^-1： 3320，3100，1725，1675 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.57（3H，ｓ），7.53〜8.88（10H，ｍ），9.22
〜9.92（4H，br）実施例17 （化合物No.17）６−アミジノ−２−ナフチル４−ブロムベン
ゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート5.0ｇの無水ピリジン50ml溶液に、氷冷撹拌
下４−ブロムベンゾイルクロライド3.9ｇを加え
る。室温にて一昼夜撹拌し、Et₂Oを加え析出物
を取する。Et₂O、アセトンで洗浄後、MeOH
に懸濁撹拌下、飽和NaHCO₃水を加え析出物を
取する。水、アセトンで洗浄後MeOHに懸濁
撹拌下、メタンスルホン酸を加える。しばらく撹
拌後、Et₂Oを加え析出物を取する。DMF−
Et₂Oより、再結晶し白色粉末の６−アミジノ−
２−ナフチル４−ブロムベンゾエートメタンス
ルホネート4.2ｇを得る。 mp 255〜259℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3100，1725，1680，1275，1200，
1170，1070，1035，740，545，515 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.53（3H，ｓ） 7.23−8.82（10H，ｍ） 9.22−9.83（4H，ｂ）実施例18 （化合物No.18）６−アミジノ−２−ナフチル４−ニトロベン
ゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート5.0ｇの無水ピリジン50ml溶液に氷冷撹拌下
４−ニトロベンゾイルクロライド3.3ｇを加える。
室温にて一昼夜撹拌し、Et₂Oを加え析出物を
取する。Et₂O、アセトンで洗浄後、MeOHに懸
濁撹拌下、飽和NaHCO₃水を加え析出物を取
する。水、アセトンで洗浄後、MeOHに懸濁撹
拌下、メタンスルホン酸を加える。しばらく撹拌
後、Et₂Oを加え析出物を取する。DMF−Et₂O
より再結晶し白色粉末の６−アミジノ−２−ナフ
チル４−ニトロベンゾエートメタンスルホネー
ト2.8ｇを得る。 mp 160〜162 IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3050，1740，1670，1520，1260，
1240，1210，710，540 NMR（TFA）δ： 3.13（3H，ｓ） 7.45−9.10（15H，ｍ）実施例19 （化合物No.19）６−アミジノ−２−ナフチル４−シアノベン
ゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネ
ート5.0ｇの無水ピリジン50ml溶液に、氷冷撹拌
下４−シアノベンゾイルクロライド2.9ｇを加え
る。室温にて一昼夜撹拌し、Et₂Oを加え析出物
を取する。Et₂O、アセトンで洗浄後、MeOH
に懸濁撹拌下、飽和NaHCO₃水を加え析出物を
取する。水、アセトンで洗浄後MeOHに懸濁
撹拌下、メタンスルホン酸を加える。しばらく撹
拌後、Et₂Oを加え析出物を取する。DMF−
Et₂Oより再結晶し白色粉末の６−アミジノ−２
−ナフチル４−シアノベンゾエートメタンスル
ホネート2.8ｇを得る。 mp 258〜260℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3400−3000，2230，1735，1670，1265，
1205，760，545，530 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50（3H，ｓ） 7.52−8.78（10H，ｍ） 9.07−9.70（4H，ｂ）実施例20 （化合物No.20）６−アミジノ−２−ナフチル４−アミノベン
ゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフチル４−ニトロベン
ゾエートメタンスルホネート3.0ｇを10％Pd−
C0.3ｇの無水DMF50ml溶液にMSA0.88ｇを加え
接触還元をおこなう。理論量の水素を吸収させ
Pd−Ｃを去後液に撹拌下Et₂Oを加え、析出
物を取する。DMF−Et₂Oより再結晶し白色粉
末の６−アミジノ−２−ナフチル４−アミノベ
ンゾエートジメタンスルホネートを3.5ｇ得る。 mp 136〜139℃ dec. IRν^KBr _naxcm^-1： 3500−2750，1735，1670，1205，1190，
1145，1040，780，560，535 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.57（6H，ｓ） 6.77−8.83（13H，ｍ） 9.15−9.67（4H，ｂ）実施例21 （化合物No.21）６−アミジノ−２−ナフチル４−ベンジルオ
キシカルボニルアミノメチルベンゾエートの合
成４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル安
息香酸5.1ｇ、およびDCC4.4ｇを乾燥ピリジン50
mlに加え氷冷下で、30分間撹拌する。ここに６−
アミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート
5.0ｇを加え、氷冷下１時間、更に１晩撹拌する。
反応液を過し、※ 液にEt₂Oを加え析出物を
取する。これをDMFおよびEtOHの混合溶媒
で再結晶することにより、白色粉末の６−アミジ
ノ−２−ナフチル４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノメチル−ベンゾエートメタンスルホネー
ト3.8ｇを得る。 ※取物をDMFに加え加熱溶解し、不溶物を
去し、液にEt₂Oを加え析出する白色粉末を
取することにより、目的物を更に3.5ｇ得る。 mp 160−165℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3110，1730，1680 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.55（3H，Ｓ），4.20−4.50（2H，ｂ），5.15
（2H，Ｓ），7.17−8.60（15H，ｍ），9.00−9.60
（4H，ｂ）実施例 22 ６−アミジノ−２−ナフチル４−ベンジルオ
キシカルボニルアミノエチルベンゾエートの合
成実施例21に従い４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−メチル安息香酸の代りに４−ベンジルオ
キシカルボニル−アミノエチル安息香酸を用い合
成できる。実施例23 （化合物No.22）６−アミジノ−２−ナフチル４−アミノメチ
ルベンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフチル４−ベンジルオ
キシカルボニルアミノメチル安息香酸メタンスル
ホネート5.0ｇ、10％Pd−Ｃ 1.0ｇおよびメタン
スルホン酸1.1ｇをMeOH100mlとDMF20mlの混
合溶媒に加え、激しく撹拌しながら３時間水素ガ
スを通じる。反応終了後、過し、液を約半分
まで濃縮し、ここにEt₂Oを加え、析出結晶を
取することにより白色粉末の６−アミジノ−２−
ナフチル４−アミノメチルベンゾエートジメタ
ンスルホネート3.0ｇを得る。 mp 242−244℃ IRν^KBr _nax： 3400−2750，1725，1665，1190 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.53（6H，ｓ），4.27（2H，Ｓ），7.53−8.77
（13H，ｍ），9.13−9.77（4H，ｂ）実施例 24 ６−アミジノ−２−ナフチル４−アミノエチ
ルベンゾエートの合成実施例23の方法に従い６−アミジノ−２−ナフ
チル４−ベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ルベンゾエートを原料にし合成できる。実施例25 （化合物No.23）６−アミジノ−２−ナフチル３−ジメチルア
ミノベンゾエートの合成３ジメチルアミノ安息香酸2.9ｇおよびDCC4.4
ｇを乾燥ピリジン70mlに加え氷冷下で30分間撹拌
する。ここに６−アミジノ−２−ナフトールメタ
ンスルホネート5.0ｇを加え、氷冷下１時間、更
に１晩撹拌する。反応液を過し、液にEt₂O
を加える。析出物を取し、これを少量のメタノ
ールに溶解し、飽和NaHCO₃水に撹拌下加える。
析出する結晶を取することにより６−アミジノ
−２−ナフチル３−ジメチルアミノベンゾエー
ト炭酸塩3.8ｇを得る。 mp 120℃〜（dec.）これをEtOHに懸濁し、酢酸1.4ｇを加え撹拌す
ると一度透明な溶液となり、後に結晶が析出す
る。これを取しエタノールから再結晶すると、
６−アミジノ−２−ナフチル３−ジメチルアミ
ノベンゾエートアセテート2.5ｇが白色粉末とし
て得られる。 mp 170−178℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3400−2510，1725，1240 NMR（DMSO−d₆）δ： 1.87（3H，Ｓ），3.02（6H，Ｓ），7.00−9.40
（ｍ）実施例26 （化合物No.24）６−アミジノ−２−ナフチル４−ジメチルア
ミノベンゾエートの合成４−ジメチルアミノ安息香酸2.9ｇ、および
DCC4.4ｇを乾燥ピリジン50mlに加え氷冷下で30
分間撹拌する。ここに６−アミジノ−２−ナフト
ールメタンスルホネート5.0ｇを加え、氷冷下１
時間、更に１晩撹拌する。反応液を過し、取
物をピリジンおよびEt₂Oで洗浄する。これを
DMFに加え加熱する。不溶物を過し、液に
Et₂Oを加え析出物を取する。これをMeOHと
Et₂Oの混合溶媒で再結晶することにより白色粉
末の６−アミジノ−２−ナフチル４−ジメチル
アミノベンゾエートメタンスルホネート1.2ｇを
得る。 mp 223−229℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3320，3120，1705，1660，1183 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.47（3H，Ｓ），3.01（6H，Ｓ），6.73−8.63
（10H，ｍ），9.00−9.60（4H，ｂ）実施例27 （化合物No.25）６−アミジノ−２−ナフチル４−アセチルア
ミノベンゾエートの合成４−アセチルアミノ安息香酸3.8ｇ、および
DCC5.3ｇを乾燥ピリジン40mlに加え氷令下で、
30分間撹拌する。ここに６−アミジノ−２−ナフトールメタンス
ルホネート5.0ｇを加え、氷冷下１時間、更に１
晩撹拌する。反応液を過し、取物をピリジン
およびEt₂Oで洗浄する。これをDMFに加え加熱
する。不溶物を過し、液にEt₂Oを加え析出
物を取する。これをDMF−EtOHの混合溶媒
で再結晶することにより白色粉末の６−アミジノ
−２−ナフチル４−アセチルアミノベンゾエー
トメタンスルホネート2.3ｇを得る。 mp 270−279℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3600−2900，1720，1663，1201 実施例28 （化合物No.26）６−アミジノ−２−ナフチル３−グアニジノ
ベンゾエートの合成ｍ−アミノ安息香酸塩酸塩32ｇをEtOH200ml
に懸濁させ、NCNH₂15.5ｇを加え、油浴温度55
℃で一昼夜撹拌する。析出物を取し、これに飽
和NaHCO₃水を加え、結晶を取する。これを
EtOHに懸濁させ、メタンスルホン酸を加え溶解
後Et₂Oを加えると油状物が生成する。デカンテ
ーシヨンするとｍ−グアニジノ安息香酸メタンス
ルホネート27ｇを得る。ｍ−グアニジノ安息香酸
メタンスルホネート4.7ｇの無水ピリジン50ml溶
液にDCC4.4ｇを加える。氷冷撹拌下６−アミジ
ノ−２−ナフトールメタンスルホネート５ｇを加
える。一昼夜撹拌した後、不溶物を去し、液
にEt₂Oを加える。生成油状物にAcOEtを加える
と結晶化する。MeOH，Et₂Oより再結晶すると
６−アミジノ−２−ナフチル３−グアニジノベ
ンゾエートジメタンスルホネート3.2ｇを得る。 mp 43〜46℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3100，1730，1670，1200 NMR（DMSO−d₆）δ：（2.6，6H，Ｓ）（7.50〜8.70，14H，ｍ）
（9.20〜9.83，4H，br）（10，23，1H，Ｓ）実施例 29は欠番とする。実施例30 （化合物No.28）６−アミジノ−２−ナフチル４−（N〓−メチ
ル）グアニジノベンゾエートの合成ｐ−メチルアミノ安息香酸塩酸塩19ｇを
MeOH150mlにけんだくし、これにシアナミド8.4
ｇを加えて50℃で一夜撹拌する。減圧下溶媒を留
去し、残渣にEtOH20mlを加えて良く撹拌する：
さらにAcOEt200mlを加えて撹拌を続けると、茶
色固型物が析出する。ろ取しさらに同様操作を繰
返して薄茶色粉末の４−（N〓−メチル）グアニジ
ノ安息香酸塩酸塩14ｇを得る。 NMR（DMSO−d₆）δ： 3.33（3H，Ｓ）４−（N〓−メチル）グアニジノ安息香酸塩酸
塩4.6ｇをピリジン100mlに溶解しこれにDCC6.2
ｇを加えて室温で30分撹拌する。６−アミジノ−
２−ナフトールメタンスルホネート5.6ｇを加え
室温で一夜撹拌する。不溶物をろ取し、水50mlに
けんだくする。不溶物を除いたのち母液に飽和
NaHCO₃水100mlを加え氷冷下撹拌する。析出結
晶をろ取しMeOH5mlにけんだくする。撹拌しな
がらメタンスルホン酸を加えたのちEt₂Oを加え
ると結晶が析出する。溶媒を除いたのち残渣を熱
MeOHに溶解し、冷後Et₂Oを加え、結晶を析出
させる。ろ取して６−アミジノ−２−ナフチル
４−（N〓−メチル）グアニジノベンゾエートジメ
タンスルホネートを灰白色粉末として0.8ｇを得
る。 mp 243−245℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3150，1730，1660 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.48（6H，Ｓ），3.42（3H，Ｓ），7.17−8.67
（14H，ｍ），9.10−9.67（4H，ｍ）実施例 31 実施例30の方法に従い合成できる。実施例32 （化合物No.29）６−アミジノ−２−ナフチル４−スルフアミ
ルベンゾエート４−スルフアミル安息香酸3.6ｇ、および
DCC4.4ｇを乾燥ピリジン70mlに加え氷冷下で、
30分間撹拌する。ここに６−アミジノ−２−ナフ
トールメタンスルホネート50ｇを加え、水冷下１
時間、更に１晩撹拌する。反応液を過し、取
物をピリジンおよびEt₂Oで洗浄する。これを
DMFに加え加熱する。不溶物を過し、液に
Et₂Oを加え析出物を取する。これをDMFおよ
びEtOHの混合溶媒で再結晶することにより白色
粉末の６−アミジノ−２−ナフチル４−スルフ
アミルベンゾエートメタンスルホネート4.9ｇを
得る。 mp 240−242℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3400，3340，3100，1729，1680，1205 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.20（3H，Ｓ），7.77−8.68（10H，ｍ），10.03
−10.53（4H，ｂ）実施例33 （化合物No.30 ６−アミジノ−２−ナフチル４−メチルチオ
ベンゾエートの合成４−メチルチオ安息香酸3.0ｇ、およびDCC4.4
ｇを乾燥ピリジン70mlに加え氷冷下で、30分間撹
拌する。ここに６−アミジノ−２−ナフトールメ
タンスルホネート5.0ｇを加え、水冷下１時間、
更に１晩撹拌する。反応液を過し、取物をピ
リジンおよびEt₂Oで洗浄する。これをDMFに加
え加熱する。不溶物を過し、液にEt₂Oを加
え、析出物を取する。これをDMFおよび
EtOHの混合溶媒で再結晶することにより白色粉
末の６−アミジノ−２−ナフチル４−メチルチ
オベンゾエートメタンスルホネート3.5ｇを得る。 mp 260−263℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3330，3100，1725，1668 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50（3H，Ｓ），2.57（3H，Ｓ），7.37−8.60
（10H，ｍ），9.10−9.70（4H，ｂ）実施例34 （化合物No.31）６−アミジノ−２−ナフチル４−ホルミルベ
ンゾエートの合成４−ホルミル安息香酸2.6ｇの無水ピリジン50
ml溶液に、DCC4.4ｇを加え、氷冷撹拌下６−ア
ミジノ−２−ナフトールメタンスルホネート５ｇ
を加え一昼夜撹拌する。不溶物をロ取し、DMF
を加え撹拌し過する。液にEt₂Oを加え、析
出物を取する。MeOH−Et₂Oより再結晶する
と６−アミジノ−２−ナフチル４−ホルミルベ
ンゾエートメタンスルホネート2.1ｇを得る。 mp 182〜５℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3350，3150，1720，1670，1200 NMR（DMSO−d₆）δ：（2.47，3H，Ｓ）（7.63〜8.70，10H，ｍ）
（9.26〜9.89，4H，br）（10.23，1H，Ｓ）実施例35 （化合物No.32）６−アミジノ−２−ナフチル４−アセチルベ
ンゾエートの合成４−アセチル安息香酸3.5ｇ、およびDCC5.3ｇ
を乾燥ピリジン40mlに加え氷冷下で、30分間撹拌
する。ここに６−アミジノ−２−ナフトールメタ
ンスルホネート5.0ｇを加え、水冷下１時間、更
に１晩撹拌する。反応液を過し、取物をピリ
ジンおよびEt₂Oで洗浄する。これをDMFに加え
加熱する。不溶物を過し、液にEt₂Oを加え
析出物を取する。これをDMFおよびエタノー
ルの混合溶媒で再結晶することにより白色粉末の
６−アミジノ−２−ナフチル４−アセチルベン
ゾエートメタンスルホネート1.5ｇを得る。 mp 213−217℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3100，1730，1670，1195 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50（3H，Ｓ），2.67（3H，Ｓ），7.50−8.70
（10H，ｍ），9.17−9.67（4H，ｂ）実施例36 （化合物No.33）６−アミジノ−２−ナフチル３−トリフルオ
ロメチルベンゾエートの合成３−トリフルオロメチル安息香酸3.4ｇ、およ
びDCC4.4ｇを乾燥ピリジン50mlに加え氷冷下で、
30分間撹拌する。ここに６−アミジノ−２−ナフ
トールメタンスルホネート5.0ｇを加え、氷冷下
１時間、更に１晩撹拌する。反応液を過し、
取物をピリジンおよびEt₂Oで洗浄する。これを
DMFに加え加熱する。不溶物を過し、液に
Et₂Oを加え析出物を取する。これをEtOHおよ
びEt₂Oの混合溶媒で再結晶することにより白色
粉末の６−アミジノ−２−ナフチル３−トリフ
ルオロメチルベンゾエートメタンスルホネート
3.2ｇを得る。 mp 172−175℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3320，3150，1733，1685，1230 実施例37 （化合物No.34）６−アミジノ−２−ナフチル３−メチル−４
−ニトロベンゾエートの合成３−メチル−４−ニトロ安息香酸6.4ｇを無水
ピリジン150mlに加え、DCC8.8ｇを氷冷下に加え
て、30分撹拌した後、６−アミジノ−２−ナフト
ールメタンスルホネート10.0ｇを加え、次いで室
温で一夜撹拌する。析出物を取し、少量のピリ
ジン次いでアセトンで洗い、DMFに溶解し不溶
物を別する。Et₂Oを加え析出する結晶を取
しMeOHより再結晶し白色粒晶の６−アミジノ
−２−ナフチル３−メチル−４−ニトロベンゾ
エートメタンスルホネート4.1ｇを得る。 mp 235〜238℃（dec.） IRν^KBr _naxcm^-1： 3330，3120，1730，1680，1520，1350 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.48（3H，Ｓ），2.62（3H，Ｓ），7.62〜8.78
（9H，ｍ），9.18〜9.75（4H，br）実施例38 化合物No.35）６−アミジノ−２−ナフチル４−アミノ−３
−メチルベンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフチル３−メチル−４
−ニトロベンゾエートメタンスルホネート2.2ｇ、
メタンスルホン酸0.63ｇ、10％Pd−C0.23ｇを無
水DMF25mlに加え激しく撹拌しながら水素ガス
を通じる。Pd−Ｃを去し、Et₂Oを加えると油
状物が得られる。Et₂Oで洗浄し、EtOH−Et₂O
より結晶化して白色〜淡褐色粉末の６−アミジノ
−２−ナフチル４−アミノ−３−メチルベンゾ
エートジメタンスルホネート2.8ｇを得る。 mp〜117℃（dec.） IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3100，1725，1670 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.28（3H，Ｓ），2.57（6H，Ｓ），7.55〜8.85
（12H，ｍ），9.22〜9.85（4H，br）実施例 39−１４−グアニジノ−３−メチル安息香酸塩酸塩の
合成４−アミノ−３−メチル安息香酸塩酸塩22.6ｇを
EtOH140mlに加え、シアナミド7.6ｇを加え60℃
で一夜撹拌する。減圧で溶媒を留去し、アセトン
を加え結晶を取し、アセトンで洗浄後EtOH−
AcOEtより再結晶し白色粒晶の４−グアニジノ
−３−メチル安息香酸塩酸塩8.9ｇを得る。 mp〜231℃（dec.） IRν^KBr _naxcm^-1： 3350，3100，1690，1660，1595 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.32（3H，Ｓ），7.22〜8.00（8H，ｍ），9.50〜
11.00（1H，br）実施例39−２（化合物No.36）６−アミジノ−２−ナフチル４−グアニジノ
−３−メチルベンゾエートの合成４−グアニジノ−３−メチル安息香酸塩酸塩
4.1ｇを無水ピリジン50mlに加え、DCC4.4ｇを氷
冷下に加えて、30分撹拌した後、６−アミジノ−
２−ナフトールメタンスルホネート5.0ｇを加え、
次いで室温で一夜撹拌する。Et₂Oを加え、結晶
を取しEt₂Oで洗浄後水に溶解する。不溶物を
別し、撹拌しながら飽和NaHCO₃水に加える。
析出する結晶を取し、水とアセトンで洗い、乾
燥して表題の炭酸塩を得る。これをMeOHに加
え氷冷下2.5当量のメタンスルホン酸を加える。
次いでEt₂Oを加え、析出する油状物をEtOHより
再結晶し白色粒状晶の６−アミジノ−２−ナフチ
ル４−グアニジノ−３−メチルベンゾエートジ
メタンスルホネート4.8ｇを得る。 mp〜175℃（dec.） IRν^KBr _naxcm^-1： 3300，3150，1720，1660 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.40（3H，Ｓ），2.48（6H，Ｓ），7.37〜8.70
（13H，ｍ），9.20〜9.63（4H，br），9.78（1H，
br）実施例40 （化合物No.37）６−アミジノ−２−ナフチル２−クロル−４
−ニトロベンゾエートの合成２−クロル−４−ニトロ安息香酸15.0ｇの無水
ピリジン200ml溶液に氷冷撹拌下DCC18.4ｇを加
える。30分後６−アミジノ−２−ナフトールメタ
ンスルホネート21.0ｇを加える。室温にて一昼夜
撹拌し、Et₂Oを加え析出物を取する。その析
出物にDMFを加え不溶物を去する。DMF可溶
部にEt₂Oを加え析出物を取する。DMF−Et₂O
より再結晶し、白色粉末の６−アミジノ−２−ナ
フチル２−クロル−４−ニトロベンゾエートメ
タンスルホネートを16.4ｇ得る。 mp 239〜242℃（dec.） IRν^KBr _naxcm^-1： 3400−3000，1730，1670，1520，1210，550，
530 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.50（3H，Ｓ） 7.57−8.83（9H，ｍ） 9.13−9.80（4H，ｂ）実施例41 （化合物No.38）６−アミジノ−２−ナフチル２−クロル−４
−アミノベンゾエートの合成６−アミジノ−２−ナフチル２−クロル−４
−ニトロベンゾエートメタンスルホネート7.0ｇ
と10％Pd−c0.7ｇの無水DMF100ml溶液にメタン
スルホン酸1.7ｇを加え接触還元をおこなう。理
論量の水素を吸収させPd−Ｃを去後、母液に
撹拌下Et₂Oを加える。析出する油状物をDMF−
エーテルで洗浄する。DMF−AcOEtより再結晶
し微黄色粉末の６−アミジノ−２−ナフチル２
−クロル−４−アミノベンゾエートジメタンスル
ホネートを5.5ｇ得る。 mp 126〜128℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3550−2800，1730，1660，1200，1140，
1090，1035，775，550 実施例42−１（化合物No. ）２−クロル−４−グアニジノ安息香酸２−クロル−４−アミノ安息香酸塩酸塩5.0と
シアナミド1.5ｇの無水MeOH20ml溶液を50℃で
１昼夜撹拌する。減圧下溶媒を留去し、EtOH−
AcOEもより結晶化する。その粗結晶に少量の
MeOHとメタンスルホン酸2.3ｇを加える。撹拌
下アセトンを加え結晶化させ、MeOH−アセト
ンより再結晶をおこない、白色粉末の２−クロル
−４−グアニジノ安息香酸メタンスルホネートを
2.8ｇ得る。 mp 136〜140℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3330，3150，1710（肩），1660，1595，1220，
1205，1190，780，560，530，520 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.55（3H，Ｓ） 7.17−7.55（2H，ｍ） 7.67−8.17（4H，ｍ） 8.58（2H，Ｓ） 10.25（1H，Ｓ）実施例42−２（化合物No.39）６−アミジノ−２−ナフチル２−クロル−１
−グアニジノベンゾエートの合成２−クロル−４−グアニジノ安息香酸メタンス
ルホネート2.0ｇの無水ピリジン20ml溶液に氷冷
撹拌下、DCC1.6ｇを加える。30分後６−アミジ
ノ−２−ナフトールメタンスルホン酸塩1.8ｇを
加える。室温にて一昼夜撹拌し、不溶物を去す
る。母液にEt₂Oを加え、析出物を取する。
DMF−Et₂Oより再結晶し、白色粉末の６−アミ
ジノ−２−ナフチル２−クロル−４−グアニジ
ノベンゾエートメタンスルホネートを1.2ｇ得る。 mp 200〜210℃ IRν^KBr _naxcm^-1： 3450−2950，1730（肩），1670，1200，1040，
775，550，530 NMR（DMSO−d₆）δ： 2.57（3H，Ｓ） 7.50−8.82（13H，ｍ） 9.15−9.82（4H，ｂ） 10.45（1H，Ｓ）

Claims

【特許請求の範囲】１式（）（式中、R₁は水素、C₁〜C₄は直鎖又は分枝鎖
アルキル基、 −Ｏ−R₄、−Ｓ−CH₃、【式】【式】【式】−OCOCH₃、− NHCOCH₃、−CH₂−NH₂、−CHO、
【式】【式】−NO₂、−CN、ハロゲン、メチレンジオキシまたは
【式】であり、 R₄は水素、C₁〜C₄直鎖アルキル基またはベン
ジル基であり、 R₅およびR₆は同一又は異なつてもよく、水素
（但し、R₂およびR₃が同時に水素で、 R₁が【式】の場合、R₅とR₆とは同時に水素であることはない）、メチルまたはｎ−ブ
チル基であり、 R₂は水素、−CF₃又はR₁とR₂で【式】の環を形成し、R₃は水素又は【式】である）で示されるアミジン誘導体およびその医薬と
して使用可能な酸付加塩。２式（）（式中、R₁は水素、C₁〜C₄直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基、−Ｏ−R₄、−Ｓ−CH₃、【式】【式】【式】−OCOCH₃、− NHCOCH₃、−CH₂−NH₂、−CHO、
【式】【式】−NO₂、−CN、ハロゲン、メチレンジオキシまたは
【式】であり、 R₄は水素、C₁〜C₄直鎖アルキル基またはベン
ジル基であり、 R₅およびR₆は同一又は異なつてもよく、水素
（但し、R₂およびR₃が同時に水素で、R₁が
【式】の場合、R₅とR₆とは同時に水素であることはない）、メチルまたはｎ−ブチル基であ
り、 R₂は水素、−CF₃又はR₁とR₂で【式】の環を形成し、R₃は水素又は【式】である）で示される化合物またはその反応性誘導体と式（）で示される６−アミジノ−２−ナフトールとを反
応させることを特徴とする式（）（式中、R₁、R₂およびR₃は上記のとおりであ
る）で示されるアミジン誘導体およびその医薬と
して使用可能な酸付加塩の製造方法。３活性成分として式（）（式中、R₁は水素、C₁〜C₄直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基、−Ｏ−R₄、−Ｓ−CH₃、【式】【式】【式】−OCOCH₃、− NHCOCH₃、−CH₂−NH₂、−CHO、
【式】【式】−NO₂、−CN、ハロゲン、メチレンジオキシまたは
【式】であり、 R₄は水素、C₁〜C₄直鎖アルキル基またはベン
ジル基であり、 R₅およびR₆は同一又は異なつてもよく、水素
（但し、R₂およびR₃が同時に水素で、R₁が
【式】の場合、R₅とR₆とは同時に水素であることはない）、メチルまたはｎ−ブチル基で
あり、 R₂は水素、−CF₃又はR₁とR₂で【式】の環を形成し、R₃は水素又は【式】である）で示されるアミジン誘導体またはその医薬と
して使用可能な酸付加塩を含有する抗補体剤。