RO112614B1

RO112614B1 - Derivati de izochinolina, procedeu de preparare si compozitie farmaceutica care ii contine

Info

Publication number: RO112614B1
Application number: RO148726A
Authority: RO
Inventors: Kalman Takacs; Ilona Kiss; Istvan Hermecz; Janos Ori; H Maria Pap; Zsolt Bencze; Szekely Peter Kormoczy; Maria Szabo; Judit Szeredy; Csaba Vertesi; Lorand Debreczeni; Jozsef Gaal; Zoltan Kapui
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1990-11-14
Filing date: 1991-11-12
Publication date: 1997-11-28
Also published as: AU8777391A; CZ280715B6; IL99900A; CS344191A3; HU907125D0; SK278791B6; EE02961B1; TW202435B; AR248272A1; IL99900A0; JPH0772178B2; NO179041C; MY107827A; EP0486211A1; BG60584B1; PT99485A; PL166695B1; CA2055225A1; FI915354A; CN1061409A

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de izochinolină, la procedeul de preparare și la compoziția care îi conține, compuși care prezintă activitate antialergică, precum și un efect antiinflamator și bronhodilatator, fiind utilizați în special în tratamentul astmului bronșic.

Se cunosc derivați de izochinolină care conțin sulf și care pot fi utilizați, ca atare sau sub formă de compoziții farmaceutice sau formulați drept agenți diuretici, antiasmatici hipotensivi și antiinflamatori [GB 2.053.914 A],

De asemenea, sunt cunoscuți derivați de izochinolină, care sub formă liberă sau sub formă de săruri acceptabile farmaceutic sau formulați în compoziții farmaceutice, prezintă activitate antiinflamatoare, bronhodilatatoare, fiind recomandați în profilaxia sau pentru tratamentul bolilor obstructive s-au inflamatorii ale căilor respiratorii (GB 2.213.482 A)

Prezenta invenție se referă la derivați racemici sau optic activi cu formula generală I:

O) în care R reprezintă hidrogen sau grupări alcoxi C_1O cu catenă lineară sau ramificată, R² reprezintă hidrogen sau o grupare alchil C1O cu catenă lineară sau ramificată, R³reprezintă hidrogen, un alchil Cw cu catenă lineară sau ramificată opțional substituit cu una sau două grupări hidroxil și/sau una sau două grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată sau o grupare cicloalchil C₄.₇, R⁴ reprezintă hidrogen sau o grupare alchil C_1O lineară sau ramificată opțional substituită cu una sau două grupări hidroxil și/sau una sau două grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată, sau o grupare cicloalchil C₄.₇ sau R³ și R⁴ împreună cu un atom de azot la care ei sunt atașați, formează o grupare ciclică cu 4 la 8 membri cu formula:

opțional substituită cu una sau două grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată, unde în mod opțional un atom de oxigen sau de sulf sau o grupare N- R⁵pot fi substituite cu un nucleu cu atomi de carbon, unde R⁵ semnifică hidrogen sau o gruparealchil alifatică cu catenă lineară sau ramificată, ciclul cu 4 la 8 membri fiind opțional condensat cu un nucleu benzenic, R⁶ reprezintă hidrogen sau o grupare acil C_V1O și sărurile acestora și în aceeași măsură hidrați ai compușilor liberi cu formula generală I și sărurile acestora, derivați care prezintă activitate antialergică și antiinflamatoare.

Derivații de izochinolină cu formula generală I, conform invenției, se obțin prin hidroliza unui compus cu formula generală II:

(Π)

RO 112614 Bl în care R, R¹ și R² au semnificațiile de mai sus și X semnifică un ion de halogenură, urmată de reacția derivatului obținut cu formula III:

(UD în care R, R¹ și R² au semnificațiile de mai sus și Me reprezintă un atom de metal:

a] cu un derivat amino alcool racemic sau optic activ cu formula generală (IV):

Y ^—CH2 ~CH — CH2~N

OH

(iv)

R³. în care gruparea / ·. este definită ca mai sus și Y reprezintă halogen sau \ grupare arilsulfonil sau

b) cu un derivat epoxipropilaminic cu formula generală (V): 75 ,R³··.

ch₂-ch-ch₂-n

V / V·'' (V)

R³.

în care gruparea / este definită ca mai sus, apoi, dacă se dorește alchilarea \ < compusului activ obținut cu formula generală (I), în care ^r4 R, R¹, R^a, R³, R⁴ și R⁵ sunt definiți ca mai sus și R⁶ este hidrogen, prin metode cunoscute pentru a obține compuși 8 5 cu formula generală (I), în care R⁶ este definit ca mai sus cu excepția hidrogenului, sau prin rezoluția compușilor racemici cu formula generală (I) prin metode cunoscute sau convertirea compușilor racemici sau optic activi cu formula generală (I) la sărurile lor, sau punerea în libertate a compușilor cu formula generală (I) din sărurile lor, sau eliberarea compușilor racemici sau optic activi, ca atare, cu formulagenerală (I) din 90 sărurile lor.

Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie o compoziție farmaceutică care conține un derivat de izochinolină racemic sau optic activ, cu formula generală (I) drept ingredient activ în care R reprezintă hidrogen sau □ grupare alcoxi cu catenă lineară sau ramificată sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau un hidrat 95 acceptabil farmaceutic al unui compus liber cu formula generală (I) asociat cu purtători și/sau aditivi obișnuiți.

Derivații de izochinolină conform invenției prezintă avantaj prin faptul că manifestă atât eficiență ca agenți antiinflamatori, antialergici, cât și ca bronhodilatatori, fără a cauza reacții secundare adverse. 100

Este cunoscut faptul că frecvența de apariție a bolilor alergice, în particular a astmului bronșic este în continuă creștere. Responsabile pentru aceasta sunt condițiile social - economice și condițiile legate de mediul înconjurător, creșterea eficienței diagnosticelor și lipsa unei terapii adecvate, reale de vindecare. In ciuda sau

RO 112614 Bl parțial datorită consumului ridicat de medicamente, gradul de mortalitate prezintă de asemenea o tendință de creștere.

Astmul se caracterizează printr-o sensibilitate crescută a mușchilor respiratori netezi la stimuli foarte variați, ceea ce duce la o constricție sau o obstrucție reversibilă a căilor respiratorii. Astmul cronic apare în final ca o obstrucție ireversibilă a căilor respiratorii.

In acest caz, la baza fenomenului, se află un proces inflamator necontrolat a tractului respirator. O terapie bazată numai pe bronhodilatare care nu afectează și care poate chiar să mascheze procesul de mai sus reprezintă aproape un tratament simptomatic care este în mod esențial dăunător și care este posibil să contribuie la creșterea mortalității.

In opoziție cu aceasta, o terapie antiinflamatoare suprimă inflamarea și cel puțin încetinește procesul dăunător de bază, diminuând de asemenea frecvența solicitării unui tratament bronhodilatator aplicat simultan.

In cazurile medicamentelor disponibile în prezent apare problema efectelor adverse care micșorează utilitatea lor într-o foarte mare măsură.

De aceea o terapie foarte avantajoasă poate fi asigurată de un medicament care este eficient împotriva substanțelor mediatoare care provoacă un spasm al mușchilor respiratorii netezi și care posedă simultan efect antiinflamator sau antialergic, fără nici un efect secundar advers.

Datorită naturii patologice a astmului bronșic, efectele împotriva unui număr cât mai mare posibil de substanțe mediatoare, care au un caracter constrictiv sau chiar inflamator sunt foarte importante întrucât acțiunile mai multor tipuri de substanțe endogene se exercită simultan. Se consideră a fi arbitrară presupunerea conform căreia orice component are un rol excepțional. De aceea prezența simultană a fiecăruia din efectele definite mai sus este foarte importantă pentru ca aceste medicamente să fie utilizate pentru tratamentul astmului bronșic.

In prezent, s-a descoperit în timpul studiului farmacologic al compușilor cu formula generală [I] că aceste substanțe antagonizează efectele mediatorilor de tip constrictori, cum ar fi histamina, acetilcolina și serotonina și că prezintă o acțiune antialergică și că posedă un efect antiinflamator.

De aceea compușii cu formula generală (I) au un efect de tip bronhodilatator similar β₂ antagoniștilor sau teofilinei, precum și o acțiune antialergică sau antiinflamatoare similară glicocorticoizilor, cromolinei sau nedocromilului.

In consecință, compușii cu formula generală (I) satisfac cerințele terapeutice discutate mai înainte întrucât asociază activitățile bronhodilatatoare, antialergice și antiinflamatoare cu o toxicitate avantajoasă și fără efecte secundare dăunătoare (fără efecte adverse).

In continuare, se fac precizări privind principalele semnificații ale radicalilor care intervin în formula generală (I).

Astfel, în formula generală (I) radicalul R semnifică, printre altele, o grupare metoxi, etoxi, propiloxi, izopropiloxi, butoxi, pentoxi sau hexiloxi.

Radicalii R¹ și R² reprezintă, printre alții, metil, propil, izopropil, butii, izobutil, terțiar butii, secundar butii pentil sau izopentil.

Radicalii R³ și R⁴ pot să semnifice, printre altele, grupări definite pentru R¹ sau R² și în aceeași măsură gruparea 2-hidroxietil sau ciclohexil.

R³.

Gruparea / poate să reprezinte, printre altele, o grupare piperidinil, \ ' piperazinil, morfolinil, hexametilenimino sau 1 -pirolidinil.

R⁴

Radicalul R¹ poate reprezenta de exemplu o grupare acetil sau benzoil.

RO 112614 Bl

Printre compușii preferați ai prezentei invenții sunt derivații de izochinolină cu formula generală (I) în care R reprezintă o grupare metoxi sau etoxi, R¹ și R² sunt hidrogen, R³ reprezintă o grupare izopropil, R⁴ semnifică hidrogen sau gruparea reprezintă o grupare ,”³·. morfolinil și R⁶ este hidrogen sau o grupare -i\ .· benzoil. i.

Derivați preferați de izochinolină racemici sau optic activi sunt compușii cu formula generală (I) în care R, R¹, R² și R⁶ sunt definiți ca mai înainte, iar gruparea

R³.

__NZ reprezintă o grupare pirolidinil, piperidinil, morfolinil sau hexa- - ioz \_d4·' metilenimino.

Derivații de izochinolină reprezentativi pentru prezenta invenție sunt următorii: 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-(3-dietilamino-2-hidroxipropil)mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia; re

2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinolinihden)-2-(3-dietilamino-2-hidroxipropilJmercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[3-(N-metil-N-2-hidroxietil]amino2-hidroxipropil]-mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[3-(N,N-b/s-2-hidroxietil]amino-2- ir⁷5 hidroxipropilj-mercaptoacetonitril, clorhidratul acestuia, ca și clorhidratul acestuia;

2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[3-(N,l\l-b/s-2-hidroxietil)amino-2hidroxipropilj-mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropilj-mercaptoacetonitril sau clorhidratul acestuia, ca și semihidratul clorhi- 18O dratului acestuia;

2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropil)mercaptoacetonitril sau clorhidratul acestuia;

2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden]-2-(3-terț-butilamino-2hidroxipropilj-mercaptoacetonitril sau clorhidratul acestuia; 185

2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2-(3-terț-butilamino-2-hidroxipropil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia, ca și semihidratul clorhidratului acestuia;

2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-(3-ciclohexilamino-2hidroxipropilj-mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2-(3-ciclohexilamino-2-hidroxipropil)- 190 mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2[2-hidroxi-3-(1-pirolidinil]propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia, ca și semihidratul clorhidratului acestuia;

2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-( 1 -p i rolid i n il) propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia; 195

2-(1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden]-2-[2-hidroxi-3-( 1 -piperidinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

2-(1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil]propil]mercapto- 200 acetonitril și clorhidratul acestuia, ca și semihidratul clorhidratului acestuia;

2-(6,7-d i m etoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4morfolinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetra hidro- 1-izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia; 2C5

2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-(3-hexametilenimino-2hidroxipropiljmercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia ca și semihidratul clorhidratului acestuia;

RO 112614 Bl

2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro2-izochinolinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia ca și monohidratul clorhidratului;

2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-metil-1 piperaziniljpropiljmercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

2-(6,7-di etoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-metil-1 piperazinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia, ca și hidrații clorhidratului acestuia;

2-(6,7-di metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoli nil iden )-2-( 2-acetoxi-3-(4morfolinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

2-(6,7-di etoxi-1 ,2,3,4-tetra hidro-1 -izochinoli niliden)-2-[2-acetoxi-3-(4morfolinil)propil)mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

2-( 6,7-di metoxi-1 ,2,3,4-tetra hidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-benzoiloxi-3-(4morfolinil)propil]mercaptoacetonitril;

2-(6,7-di etoxi-1 ,2,3,4-tetra hidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-benzoiloxi-3-(4morfolinil)propil[mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

(-)2-(6,7-dietoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoli ni liden)-2-[2-hid roxi-3-(4morfoliniljpropiljmercaptoacetonitril (-i-)-camforsulfonat;

(+)-2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4morfolinil]propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia;

Prezenta invenție se referă de asemenea la un procedeu pentru prepararea compușilor cu formula (I):

R

în care R reprezintă hidrogen sau grupări alcoxi C_w cu catenă lineară sau ramificată, R¹ reprezintă hidrogen sau o grupare alchil Ο1Έ cu catenă lineară sau ramificată, R²reprezintă hidrogen sau o grupare alchil CV6 cu catenă lineară sau ramificată, R³reprezintă hidrogen, un alchil cu catenă lineară sau ramificată opțional substituită cu una sau două grupări hidroxil și/sau una sau două grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată sau o grupare cicloalchil C4.7, R⁴ reprezintă hidrogen sau o grupare alchil lineară sau ramificată opțional substituită cu una sau două grupări hidroxil și/sau una sau două grupări alcoxi C14 cu catenă lineară sau ramificată, sau o grupare cicloalchil C₄.₇ sau R³ și R⁴ împreună cu un atom de azot la care ei sunt atașați, formează o grupare ciclică cu 4 la 8 membri cu formula: ^r3·.

opțional substituită cu una sau două grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată și/sau una sau două grupări alchil C₁₄ cu catenă lineară sau ramificată, unde în mod opțional un atom de oxigen sau de sulf sau o grupare N-R⁵ pot fi substituite cu un nucleu de atomi de carbon, unde R⁵ semnifică hidrogen sau o grupare alchil alifatică cu catenă lineară sau ramificată, ciclul cu 4 la 8 membri fiind opțional condensat cu un nucleu benzenic, R⁶ reprezintă hidrogen sau o grupare acil C^g și a sărurilor acestora și în aceeași măsură a hidraților liberi cu formula generală (I) și a sărurilor acestora, prin hidroliza unui compus cu formula generală (II):

RO 112614 Bl

/NH (ll) în care R, R¹ și R² au semnificațiile de mai sus și X semnifică un ion de halogenură, urmată de reacția derivatului obținut cu formula (III):

R

R (III) în care R, R¹ și R² au semnificațiile de mai sus și Me reprezintă un atom de metal:

a) cu un derivat amino alcool racemic sau optic activ cu formula generală (IV):

OH

R³.

în care gruparea ^N este definită ca mai sus și Y reprezintă halogen sau

^x r4 ’ grupare arilsulfonil sau

b) cu un derivat epoxipropilaminic cu formula generală (V):

255

R³.

300 este definită ca mai sus, apoi, dacă se dorește alchilarea în care gruparea __N / compusului activ obținut cu formula generală (I), în care ^r4 R, R¹, R², R³, R⁴ și R⁵ sunt definiți ca mai sus și R^B este hidrogen, prin metode cunoscute pentru a obține compuși

305 cu formula generală (I), în care R⁶ este definit ca mai sus cu excepția hidrogenului, sau prin rezoluția compușilor racemici cu formula generală (I) prin metode cunoscute sau convertirea compușilor racemici sau optic activi cu formula generală (I) la sărurile lor, sau punerea în libertate a compușilor cu formula generală (I) din sărurile lor, sau eliberarea compușilor racemici sau optic activi, ca atare, cu formula generală (I) din 310 sărurile lor.

Conform cu procedeul prezentei invenții compușii cu formula generală (II) pot fi hidrolizați în solvenți organici apoși, de preferință în alcooli alifatici apoși prin adăugarea unei baze, cea mai indicată fiind un hidroxid al unui metal alcalin. Conform

RO 112614 Bl cu o variantă preferată a acestei reacții, hidroxidul metalului alcalin sau soluția apoasă a acestuia se adaugă la amestecul de reacție, apoi reacția se realizează la punctul de fierbere al amestecului de solvenți. Totuși hidroliza poate fi realizată de asemenea sub agitare, la temperatura camerei, întrucât compușii cu formula generală (II) sunt hidrolizați de asemenea și la temperaturi mai scăzute.

Deși hidroliza cu formula generală (II) începe imediat după adăugarea unui echivalent 1 molar de alcalii, acest procedeu este lent, de aceea fiind adecvată utilizarea bazelor în exces. Atunci când compușii cu formula generală (III) reacționează cu compușii cu formula generală (IV) sau cu sărurile lor sau cu sărurile compușilor cu formula generală (V), cantitatea de alcalii necesară pentru a pune în libertate baza din aceste săruri poate fi adăugată la amestecul de reacție în timpul hidrolizei compușilor cu formula generală (II). In cazul reacției tiolilor cu formula generală (III) cu sărurile compușilor cu formula generală (IV) este adecvată realizarea reacției în prezența a 2 la 6 moli de alcalii. Cantitatea de bază folosită este în mod proporțional diminuată atunci când compușii cu formula generală (IV) sau (V) se adaugă sub forma lor bazică la amestecul de reacție.

Este adecvată reacția tiolilor cu formula generală (III), prezenți în soluție sub formă de săruri, după hidroliză, fără izolare, cu compușii cu formula generală (IV) sau (V). Compușii cu formula generală (IV) sau (V) pot fi adăugați sub formă de săruri solide la amestecul de reacție, însă în mod alternativ, după dizolvarea sărurilor compușilor cu formula generală (IV) sau (V) în apă sau într-un amestec de apă cu un solvent organic miscibil în apă, de preferință un alcool, soluțiile lor pot fi adăugate în picături la amestecul de reacție. Adăugarea poate fi realizată în timpul refluxării amestecului de reacție, dar se pot utiliza de asemenea temperaturi mai scăzute. Compușii cu formula generală (IV) sau (V) pot fi de asemenea folosiți sub formă de baze libere; adăugarea putând fi realizată cu sau fără un solvent.

După adăugarea compușilor cu formula generală (IV) sau (V) amestecul de reacție este mai departe încălzit sub un condensator la reflux sau este agitat la o temperatură mai scăzută, dacă se dorește chiar la rece. Compușii cu formula generală (I) formați în reacție rămân în soluție sub formă de baze libere. După terminarea reacției produșii cu formula generală (I) se izolează utilizând metode de lucru uzuale. Solventul organic este de preferință evaporat sub presiune redusă, iar produsul cu formula generală (I) este separat sub o formă uleioasă sau cristalină din mediul apos remanent. Orice bază cristalină cu formula generală (I) se separă din soluția mumă prin filtrare, în timp ce produșii bruți uleioși se extrag din faza apoasă. Extracția poate fi realizată utilizând solvenți nemiscibili cu apa, ca de exemplu: eteri, hidrocarburi halogenate și alți asemenea folosiți în mod uzual în acest scop. După extracție, soluțiile se usucă și solventul se evaporă sub presiune redusă. Reziduul de la evaporare este un produs uleios care devine cristalin în anumite cazuri atunci când este lăsat la vedere sau prin frecare, întrucât atât substanțele cristaline cât și cele uleioase pot apărea printre bazele cu formula generală (I).

Produșii bruți cu formula generală (I) se pot purifica sub formă de baze brute sau în mod alternativ, bazele brute pot fi convertite la sărurile lor cu acizi organici sau minerali și, dacă se dorește, sărurile obținute pot fi supuse unei purificări avansate. Metodele folosite uzual în chimia organică de sinteză, cum ar fi recristalizarea, metode cromatografice și alte asemenea pot fi utilizate pentru purificare. Sărurile preferate și acceptabile farmaceutic se pot forma utilizând, de exemplu acid clorhidric, acid bromhidric, acid iodhidric, acid sulfuric, acid azotic sau acid fosforic drept acizi anorganici: sau acid citric, acid acetic, acid formic, acid succinic, acid lactic, acid malonic, acid maleic, acid propionic, acid fumărie și acid ascorbic, drept acizi organici. Alți acizi organici sau anorganici sunt de asemenea adecvați.

O posibilitate de separare a antipozilor optic acitvi cuprinde formarea compușilor cu formula (I) cu acizi optic activi și apoi cristalizarea sărurilor obținute.

RO 112614 Bl

Această metodă poate fi realizată în condiții obișnuite de rezoluție utilizând acizi optic folosiți în mod uzual cum ar fi: acidul d-tartric și derivații acestuia, acidul d-camforsulfonic, acid d-camforic și alți asemenea. Formarea sărurilor poate fi 370 realizată în solvenți organici sau într-un amestec al acestora. Sărurile cristaline care se precipită se purifică prin recristalizare din solvenți organici, de preferință din alcooli cum ar fi: etanol, izopropanol. După rezoluție, bazele optic active sunt puse în libertate prin adăugarea unui hidroxid alcalin. Sărurile antipozilor formate cu acizi minerali se pot obține prin adăugarea acizilor minerali fără a pune în libertate bazele; în mod 375 alternativ aceste săruri se pot forma prin reacția bazelor optic active cu acizi minerali.

Compușii cu formula generală (I) care conțin o grupare acil drept R ⁶ sunt preparați prin acilarea compușilor cu formula generală (I), în care R⁶ este hidrogen. Acilarea poate fi realizată prin utilizarea halogenurilor de acil sau a anhidridelor, preferabil în prezența bazelor organice și anorganice într-o manieră cunoscută. 380 Această reacție poate fi condusă într-un solvent sau prin utilizarea unui exces de agent de acilare (de exemplu anhidridă acetică) drept solvent. In acest scop, sunt utili toți solvenții inerți față de agenții de acilare (de exemplu, hidrocarburi, hidrocarburi halogenate, piridină). Produșii sunt izolați prin metode uzuale, ca de exemplu, evaporarea și recristalizarea. 335

Materiile prime cu formula generală (II) și procedeul pentru prepararea lor sunt descrise în brevetul DE 2.426.267.

Compușii cu formula generală (IV) sunt cunoscuți și pot fi preparați conform cu metodele descrise în J.Org.Chem., Chem., 25, 1424 (1960). Compușii cu formula generală (V) sunt de asemenea cunoscuți și se prepară după metodele descrise în 390 J.Am.Soc., 80, 1257 (1958).

Prezenta invenție are ca obiect și o compoziție farmaceutică care conține un derivat de izochinolină racemic sau optic activ cu formula generală (I) drept ingredient activ în care R reprezintă hidrogen sau o grupare alcoxi 0_1Έ cu catenă lineară sau ramificată sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau un hidrat acceptabil 395 farmaceutic al unui compus liber cu formula generală (I) asociat cu purtători și/sau aditivi obișnuiți.

Efectele farmacologice ale compușilor conform invenției au fost investigate prin metode cunoscute, iar rezultatele obținute sunt prezentate în descrierea invenției.

Se dau în continuare 32 de exemple de realizare a prezentei invenții. 400

Exemplul 1. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1izochinoliniliden)-2-(3-dietilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitril.

După dizolvarea a 3,85 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil)izotiuroniu (preparat conform metodei descrise în brevetul DE 2.426.267) într-un amestec de 80 ml de etanol și 20 ml apă, prin 405 încălzire, se adaugă 16 ml de soluție de hidroxid de sodiu 10 % și amestecul de reacție se refluxează timp de 90 min, apoi 1,7 g de 1-clor-3-dietilamino-2-propanol (preparat prin reacția dietilaminei cu epiclorhidrină în metanol, conform J.Org.Chem., 25, 1424 (1960) dizolvați în 10 ml metanol se adaugă în picături la amestecul de reacție. După refluxarea amestecului de reacție timp de 6 h și apoi evaporarea 410 solventului organic sub presiune redusă, se adaugă în picături acid clorhidric concentrat la reziduul uleios-apos care rămâne, până la atingerea unei valori a pH-ului de la 5 la 6. Soluția se limpezește prin adăugare de cărbune activ, se filtrează și filtratul se alcalinizează prin adăugare de soluție de hidroxid de sodiu 10 %. Rezultă un ulei galben care devine solid prin frecare. După filtrare și uscare, produsul se 415 dizolvă în 20 ml de izopropanol și se acidulează prin adăugare de acid clorhidric gazos în soluție de etanol absolut pentru a obține 1,8 g de compus corespunzător denumirii chimice redată în titlu, cu punct de topire: 179°C.

RO 112614 Bl

Analiza pentru C_2OH_3OCIN₃0₃S (greutate moleculară 427,99)

Calculat : N 9,82 %; CI 8,28 %; S 7,49 %;

Găsit: N 9,91 %; CI 8,40 %; S7,5O%;

Exemplul 2. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1izochinoliliniliden)-2-(3-dietilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 1, cu excepția faptului că sunt utilizați ca reactanți 4,15 g de bromură de S-[cc-cian-a-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro1-izochinoliniliden)-metil)izotiuroniu și 1-clor-3-dietilamino-2-propanol pentru a da compusul cu denumirea chimică din titlu cu randament de 2,1 g, punct de topire 149°C.

-25

120 -23

180 min -17

Analiza pentru C₂₂H₃₄CIN₃0₃S (greutate moleculară 456,04)

Calculat : N 9,22 %; CI 7,77 %; S 7,03 %;

Găsit : N9,O8%; CI 7,93 %; S 7,31 %;

Rezultatele testului edemului labei de șobolan indus de carrageenin sunt redate mai jos:

mg/kg (per oral) 1,5 h 3 h4,5 h

Efectul de protecție, în procente -22,9 -20,6-11,3

Inhibarea dezvoltării edemului labei de șobolan indus de dextran:

mg/kg (per oral)30

Inhibare, în procente-24

Exemplul 3. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinoliniliden)-2-[3-(N-metil-N-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropil]-mercaptoacetonitril.

Se urmează procedeul descris în exemplul 1, utilizând 3,85 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil)izotiuroniu și 1-clor3-(N-metil-N-2-hiroxietil)-amino-2-propanol drept materii prime pentru a obține compusul cu denumirea din titlu cu un randament de 2,6 mg, punct de topire: 136°C (din alcool absolut).

Analiza pentru C_igH_2aCIN₃0₄S (greutate moleculară 429,96)

C

53,07 %;

52,82 %;

Calculat: Găsut:

H

6,56 %;

6,82 %;

N

9,77 %;

9,40 %;

S

7,46 %;

7,50%;

Exemplul 4. Preparare de dihidrat al clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[3-(N,N-b/s-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropil]-mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 1, utilizând 3,85 g de bromură de S-[acian-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniu și 1-clor-3(N,N-b/s-2-hidroxietil)-amino-2-propanol drept materii prime pentru a obține compusul cu denumirea din titlu cu un randament de 2,3 g, punct de topire: 135°C (din alcool etilic 96%).

Analiza pentru C_2OH₃₄CIN₃0₇S (greutate moleculară 496,02)

C Η N CI

Calculat: 48,43%; 6,91%; 8,47%; 7,15%;

Găsit: 48,66 %; 6,77 %; 8,25 %; 7,45 %;

S

6,46 %;

6,31 %;

mg/kg(per oral) 1,5 h 3 h 4,5 h

Efectul de protecție, în procente -25,0 -26,0 -24,00

Exemplul 5. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1izochinoliniliden)-2-[3-(N,N-b/s-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropil]-mercaptoacetonitril. Se realizează procedeul din exemplul 1, utilizând 4,15 g de bromură de S-[a-cian-a(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniu și 1-clor-3-(N,N-bis-2hidroxietil)-amino-2-propanol drept materii prime pentru a obține compusul cu

RO 112614 Bl denumirea din titlu, cu un randament de 3,1 g, punct de topire: 165°C (din alcool absolut).

Analiza pentru C₂₂H₃₄CIN₃0₅S (greutate moleculară 488,04)

C Η N

Calculat: 54,14%; 7,02%; 8,61%;

Găsit: 54,14%; 7,00% 8,61%;

Rezultatele testului edemului labei de șobolan indus de carrageenin sunt redate mai

CI S

7,27%; 6,57%; 475

7,31 %; 6,30%;

jos:

C Η N CI S

Calculat: 54,14%; 7,02%; 8,61%; 7,27%; 6,57%;·;

Găsit: 54,14%; 7,00%; 8,61%; 7,31%; 6,30%;

mg/kg (per oral) 1,5 h 3h 4,5 h

Efectul de protecție, în procente -21,0 -16,5 -10,0

Exemplul 6. Preparare de semihidrat al clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propil)mercaptoacetonitril.

Se urmează procedeul descris în exemplul 1, utilizând 3,85 g de bromură de S-[a-ciana-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniu și 1-clor-3izopropilamino-2-propanol drept materii prime pentru a obține compusul cu denumirea din titlu cu un randament de 2,6 g, punct de topire: 176°C (din alcool izopropilic). Analiza pentru C₁₉H_2aCIN₃O₃S. 0,5 H_s0 (greutate moleculară 422,97)

C Η N CI S

Calculat: 53,95%; 6,91; 9,94%; 8,38%; 7,58%;

Găsit: 53,60%; 6,69%; 10,24%; 8,47%; 7,60%;

Rezultatele testului edemului labei de șobolan indus de carregeenin sunt redate mai jos:

mg/kg (per oral) 1,5 h 3 h 4,5 h

Efectul de protecție, în procente O -17,0 O soo

Exemplul 7. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1izochinoliniliden)-2-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propil)-mercaptoacetonitril.

Se urmează procedeul descris în exemplul 1, utilizând 4,15 g de bromură de S-[a-ciana(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniu și 1-clor-3-izopropilamino-2-propanol drept materii prime pentru a obține compusul cu denumirea din titlu 505

cu un randament de 2,8 g, punct de topire:	185°C (din alcool izopropilic).
Analiza pentru C₂₁H₃₂CIN₃O₃S (greutate moleculară 442,01)
C H	N	CI	S
Calculat: 57,06%; 7,30%;	9,51 %;	8,02 %;	7,25 %;
Găsit: 56,78 %; 7,35 %;	9,70 %;	8,31 %;	7,05%; 510

Exemplul 8. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-1 -izochinoliniliden)-2-(3-terț-butilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitril.

După adăugarea a 80 ml de etanol și a 20 ml de apă la 3,85 g de bromură de S-[acian-a-(6,7-dimetoxi-1 ^.S^-tetrahidro-l-izochinolinilidenj-metilJizotiuroniu se încălzește până la dizolvarea materialului solid (1 la 2 min). După adăugarea a 16,0 ml de soluție 515 de hidroxid de sodiu, amestecul se refluxează timp de 90 min. Ulterior, 2,02 g de clorhidrat de 3-terț-butilamino-1-clor-2-propanol (preparat prin reacția terț-butilaminei cu epiclorhidrină în metanol, așa cum s-a descris în literatura citată mai sus, precipitând apoi sarea din soluția izopropanolică de bază liberă, prin adăugarea soluției etanolice de acid clorhidric gazos; punct de topire al clorhidratului: 160°C) se adaugă 520 în porțiuni la amestecul de reacție care este apoi refluxat timp de 5 h, după care se evaporă etanolul sub presiune redusă. Reziduul este o bază brută uleioasă galbenă

RO 112614 Bl care devine cristalină la vedere, punct de topire: 112°C. Baza brută se obține cu randament de 3,6 g.

Prin adăugarea soluției etanolice de acid clorhidric gazos la soluția izopropanolică a bazei brute, se obține clorhidratul din titlu, cu punct de topire: 177°C. Analiza pentru C_2OH_3OCII\I₃C₃S (greutate moleculară 427,99) :

C Η N CI S

Calculat: 56,12%; 7,07%; 9,82%; 8,28%; 7,49%;

Găsit: 56,40%; 6,87%; 9,82%; 8,38%; 7,72%;

Exemplul 9. Preparare de semihidratal clorhidratului de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4 tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-(3-terț-butilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 8, utilizând 4,15 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliliniden)-metil]izotiuroniu și clorhidrat de 3-terț-butilamino-1-clor-2-propanol ca materii prime pentru a obține compusul cu denumirea din titlu cu un randament de 2,4 g cu punct de topire: 16O°C (din izopropanol).

Analiză pentru C₂₂H₃₄CIN₃0₃S. 0,5 H₂0 (greutate moleculară 465,05)

C Η N CI

Calculat: 56,82 %; 7,59%; 9,04%; 7,62%;

Găsit: 56,70%; 7,76%; 9,00%; 7,95%;

S

6,90%;

6,82%;

Exemplul 10. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro1-izochinoliniliden)-2-(3-ciclohexilamino-2-hidroxipropil]-mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 1, utilizând 3,85 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden) metil]izotiuroniu și de 1clor-3-ciclohexilamino-2-propanol ca materii prime pentru a obține compusul cu denumirea din titlu cu un randament de 2,7 g cu punct de topire: 19O°C (din izopropanol).

Analiză pentru C₂₂H₃₃CIN₃0₃S (greutate moleculară 454,02)

Calculat: Găsit:

C Η N CI S 58,20% 7,10%; 9,26%; 7,81%; 7,06%; 58,00% 7,40%; 9,02%; 7,81%; 6,86%;

50 mg/Kg (per oral)	1,5 h	3h	4,5 h
Efectul de protecție, în procente	-14,8	-13,0	-7,2
Inhibarea dezvoltării labei de șob(	?lan indusă de	! dextran:
50 mg/Kg (per oral) 30 60	90	120	180 Min
Inhibare, în procente -25 -24	-25	-27	-50

Exemplul 11. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1izochinoliniliden]-2-(3-ciclohexilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 1, utilizând 4,15 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniu și 1-clor-3ciclohexilamino-2-propanol ca materii prime pentru a obține compusul cu denumirea din titlu cu un randament de 2,6 g cu punct de topire: 182°C (din izopropanol). Analiză pentru C₂₄H₃₆CIN₃0₃S (greutate moleculară 482,08)

C Η N CI S

Calculat:

Găsit:

59,79 %

60,02 %;

7,53 %;

7,50%;

8,72 %;

8,65 %;

7,37 %;

7,16 %;

6,65%;

6,45%;

Exemplul 12. Preparare de semihidrat al clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(1-pirolidinil)-propil)-mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 1, utilizând 3,85 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniu și 1-clorRO 112614 Bl

3-( 1 -pirolidinil)-2-propanol ca materii prime pentru a obține compusul cu denumirea din titlu cu un randament de 2,1 g cu punct de topire: 194°C (din etanol).

Analiză pentru C₂₀H₂₈CIN₃0₃S .0,5 H₂0 (greutate moleculară 434,98):

C Η N CI S

575

Calculat:

Găsit:

55,22 % 6,72 %; 9,66 %;

55,18%; 7,03 %; 9,90 %;

8,15 %;

7,37 %;

7,55 %;

mg/Kg (per oral) 1,5 h 3h4,5 h

Efectul de protecție, în procente -27,2 -18,9-17,6

Inhibarea dezboltării edemului labei de șobolan indusă de dextran:

mg/Kg (per oral) 30 60 90 120 180 min

Inhibare în procente -20,2 -15,6 -14,7 -14,6-12,6

Exemplul 13. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(1-pirolidinil)-propil)-mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 1, utilizând 4,15 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniu și 1-clor-3(1 -pirolidinil]-2-propanol ca materii prime pentru a obține compusul cu denumirea din titlu cu un randament de 2,6 g cu punct de topire: 195°C (din etanol). Analiză pentru C₂₂H₃₂CIN₃0₃S (greutate moleculară 454,02):

C Η N CIS

Calculat: 58,20% 7,10%; 9,26%; 7,81%; 7,06%;

Găsit: 57,92%; 7,30%; 9,20%; 7,48%; 6,82%;

Rezultatele testului edemului labei de șobolan indus de carrageenin sunt redate mai jos:soo mg/Kg (per oral) 1,5 h 3 h4,5 h

Efectul de protecție, în procente -31,8 -21,8-9,05

Exemplul 14. Preparare de 2-( 1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[2hidroxi-3-(1-piperidinil)propil]mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 8 prin utilizarea a 3,25 g de 605 bromură de S-[a-cian-a-(1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniu și 1-clor3-(1-piperidinil)-2-propanol pentru a da compusul cu denumirea chimică din titlu cu randament de 2,1 g, punct de topire: 103°C (din izopropanol).

Analiza pentru C₁₉H₂₅N₃OS (Greutate moleculară 343,48):

	C	H	N	S	610
Calculat:	66,43 %;	7,34 %;	12,23 %;	9,34 %;
Găsit:	66,17 %;	7,14%;	12,50%;	9,24 %;

Clorhidratul produsului din titlu se obține prin adăugarea de soluție de acid clorhidric gazos în etanol absolut, punct de topire: 187°C.

Inhibarea reacției anafilactice active local:615

Inhibarea în procente realizată de o doză orală de 50 mg/kg greutate corp este de -44,1 %în minutul 30 după inducerea reacției.

Rezultatele testului edemului labei de șobolan indus de carrageenin:

mg/Kg (per oral) 1,5 h 3 h4,5 h

Efectul de protecție, în procente -20,9 -20,0 -20,0620

Exemplul 15. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro1-izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)propil]mercaptoacetonitril.

După dizolvarea a 3,85 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniu într-un amestec de 80 ml etanol cu 20 ml apă sub încălzire, se adaugă 16 ml de soluție de hidroxid de sodiu 10 % și 625 amestecul de reacție se refluxează timp de 2 h, apoi se răcește la temperatura

RO 112614 Bl camerei și se adaugă 2,2 g de clorhidrat de 1-clor-3-(1-piperidinil)-2-propanol la amestecul de reacție agitând continuu. Amestecul se agită timp de 2 zile și apoi se prelucrează așa cum s-a descris în exemplul 1. In acest mod, se obțin 2,7 g de clorhidrat din titlu cu punct de topire: 210°C (din etanol).

Analiza pentru C₂₁H_3ON₃0₃S (greutate moleculară 440,00)

C Η N S

Calculat:

Găsit:

57,32%; 6,87%; 9,55%; 7,29%;

56,99%; 7,01%; 9,32%; 7,43%;

Exemplul 16. Preparare de semihidrat al clorhidratului de 2-(1,2,3,4tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil)mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 15 prin utilizarea a 3,25 g de bromură de S-[a-cian-a-(1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniu și clorhidrat de 1-clor-3-(4-morfolinil)-2-propanol pentru a da compusul cu denumirea chimică din titlu cu randament de 2,7 g, punct de topire: 195°C (din etanol). Analiza pentru C_iaH₂₄CI N₃0₂S . 0,5 H₂0 (greutate moleculară 390,93).

C Η NS

Calculat:	55,30%; 6,44%; 10,75%; 8,20%;
Găsit:	55,10%; 6,30%; 10,50%; 8,37%;

(Greutate moleculară 441,97)

H

6,39 %;

6,52 %;

N

9,51 %;

9,63 %;

CI

8,02 %;

8,00 %;

4,5 h O

120

180 min

20,3

Rezultatele testului edemului labei de șobolan indus de carrageenin: 50 mg/Kg (per oral) 1,5 h 3 h4,5 h

Efectul de protecție, în procente -29,3 -22,2-20,0

Exemplul 17. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro1-izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil)mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 15 prin utilizarea a 3,25 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochiniliniliden)-metil]izotiuroniu și clorhidrat de 1-clor-3-(4-morfolinil)-2-propanol pentru a da compusul cu denumirea chimică din titlu cu randament de 3,3 g, punct de topire: 210°C (din etanol). Analiza pentru CaoH 28^1 N₃0₄S

C

Calculat: 54 %;

Găsit: 54,42 %;

Inhibarea reacției anafilactice active local: Efectul de protecție realizată de o doză orală de 50 mg/Kg greutate corp este de 53,4 %în minutul 30 după inducerea reacției.

Rezultatele testului edemului labei de șobolan indus cu carrageenin: 50 mg/Kg per oral) 1,5 h3 h

Efectul de protecție, în procente -4,2O

Inhibarea dezvoltării edemului labei de șobolan indus dextran: 50 mg/Kg [per oral) 30 6090

Inhibare (în procente) 27,5 32,5 32,1 32,4

Exemplul 18. Prepararea 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]mercaptoacetonitril.

După adăugarea a 80 ml de metanol și 20 ml de apă la 4,15 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniu, amestecul de reacție se încălzește până la completa dizolvare (1 la 2 min). După adăugarea a 11,0 ml de soluție de hidroxid de sodiu 10 % amestecul se refluxează timp de 90 min. După adăugarea a 2,2 g de clorhidrat de 1-clor-3-(4-morfolinil)-2propanol amestecul se refluxează timp de 5 h. Apoi se evaporă metanolul și reziduul se răcește pentru a cristaliza baza brută pentru a da compusul cu denumirea chimică din titlu cu randament 3,2 g. Punctul de topire: 97°C (din etanol absolut).

RO 112614 Bl

Analiza pentru C₂₂H₃₁N₃0₄S (Greutate moleculară 433,56)

	C	H	N
Calculat:	60,94 %	7,21 %;	9,69 %;
Găsit:	60,72 %	7,40 %;	9,51 %;

S

7,40 %;

7,17 %;

Clorhidratul bazei de mai sus se precipită prin adăugarea unei soluții etanolice de acid clorhidric gazos la o soluție a bazei în etanol absolut, punct de topire: 203°C (din etanol).

LD₅₀ intravenos

LD₅₀ per oral

38,7

30,4

120

26,3

80 min

28,4

91,37 mg/kg la șobolan mascul

132,98 mg/kg la șobolan femelă

165,76 mg/kg la șoarece mascul 150,00 mg/kg la șoarece femelă 1204,59 mg/kg la șoarece mascul 1034,65 mg/kg la șoarece femelă

Inhibarea reacției anafilactice active local:

Inhibarea, în procente, realizată de o doză orală de 50 mg/kg greutate corp este de -31 %în minutul 30 după inducerea reacției:

Rezultatele testului edemului labei de șobolan indus cu carrageenin: 50 mg/kg (per oral) 1,5 h 3 h4,5 h

Efectul de protecție, în procente -35,8 -29,3-28,4

Inhibarea dezvoltării edemului labei de șobolan indus dextran: 50 mg/Kg (per oral)30

Inhibare (în procente)29,8

Exemplul 19. Prepararea a 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-(3-hexametilenimino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 1, utilizând 3,85 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-metil]izotiuroniuși 1-clor3-hexametilenamino-2-propanol ca materii prime pentru a obține baza cu denumirea din titlu ca un ulei galben cu un randament de 1,7 g.

Clorhidratul bazei de mai sus se precipită din soluție etanolică. Clorhidratul cristalizează cu 1 mol de etanol de cristalizare și cu o jumătate de mol de apă de cristalizare, punct de topire: 110 la 112°C (din etanol).

Analiză pentru C₂₂H₃₁N₃0₃S.HCI. C₂H₅0H. 0,5 H₂0 (greutate moleculară 509,10) S 6,30%; 6,65%;

Calculat: Găsit:

C

56,62 %

56,66 %;

H

7,72 %;

8,05 %;

IC O

705

710

mg/kg (per oral) 1,5 h 3 h4,5 h

Efectul de protecție, în procente -29,0 -24,2-19,5

Inhibarea dezvoltării edemului labei de șobolan indusă de dextran:

mg/Kg (per oral) 30 60 90 120 180 Min

Inhibare, în procente -28,2 -26,6 -27,8-22,8

Exemplul 20. Hidrat al clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-2-izochinoliniliden)propil] mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 15 prin utilizarea a 3,25 g bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dimetoxi-1,2,2,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-metil]izotiuroniu și 1clor-3-(1,2,3₁4-tetrahidro-2-izochinolinil)-2-propanol ca materii prime, pentru a da compusul cu denumirea chimică din titlu cu randament de 3,1 g, punct de topire: 140°C(din etanol)

715

720

725

RO 112614 Bl

Analiza pentru C₂₂H_3OCIN₃0₃S. H₂0

C

Calculat: 59,33 %;

Găsit: 59,29 %;

(Greutate moleculară 506,05)

Η N CI

6,37 %; 8,30 %; 7,01 %;

6,38%; 7,96%; 7,03%;

Exemplul 21. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,2,4-tetrahidro1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-metil-1 -piperaziniljpropiI] mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 1 prin utilizarea a 3,25 g de bromură de S-[a-cian-a-(6,7-dimetoxi-1,2,2,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-metil]izotiuroniu și 1-clor-3-(4-metil-1-piperazinil)-2-propanol ca materii prime, pentru a da compusul cu denumirea chimică din titlu cu randament de 1,7 g, punct de topire: 243°C (din etanol 90 %).

Analiza pentru C₂₁H₃₂CI₂N₄0₃S (Greutate moleculară 491,48]

	C	H	N	CI
Calculat:	51,32 %;	6,56 %;	11,40 %;	6,52 %;
Găsit:	51,35 %;	6,61 %;	11,24;	6,57 %;

Exemplul 22. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1izochinoliniliden]-2-[2-hidroxi-3-(4-metil-1-piperizinil]propil] mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul descris în exemplul 1 prin utilizarea a 4,15 g de bromură deS-[a-cian-a-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidrQ-1-izochiniliniliden]-metil]izotiuroniu și 1-clor-3-(4-metil-1-piperizinil)-2-propanol ca materii prime, pentru a da clorhidratul cu denumirea chimică din titlu cu randament de 1,8 g, care cristalizează cu 2,5 moli de apă de cristalizare din etanol 96 %, punct de topire: 22O°C.

Analiză pentru C₂₃H_3BCI₂ N₄0₃S. 2,5 H₂0 (greutate moleculară 564,57).

Calculat :

Găsit :

C

48,93 %;

48,96 %;

H

7,32 %;

7,05 %;

N

9,92 %;

10,15 %;

S

5,68 %:

6,05 %:

Exemplul 23. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro1 -izochinoliniliden)-2-[2-acetoxi-3-(4-morfolinil)propil] mercaptoacetonitril. După adăugarea a 80 ml de benzen și 32 ml anhidridă a acidului acetic la 4,8 g de 2-(6,7-dimetoxi1,2,3,4-tetra hidro-1 -izochinol inilid en]-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil] propil] mercaptoacetonitril, amestecul de reacție se refluxează timp de 2 h, apoi se evaporă la sec sub presiune redusă. Reziduul se dizolvă în izopropanol și se acidulează prin adăugare de soluție de acid clorhidric gazos în etanol absolut pentru a da clorhidratul cu denumirea chimică din titlu, cu un randament de 4,72 g, punct de topire: 2O4°C (din etanol absolut].

Analiza pentru C₂₂H_3OCIN₃0S (greutate moleculară 484,01) C ΗN

Calculat: 54,59%; 6,25%; 8,68%;

Găsit: 54,37%; 6,16%; 8,90%;

CI

7,33 %;

7,41%;

S

6,63%;

6,39 %;

Rezultatele testului edemului labei de șobolan indus de carrageenin mg/kg (per oral) 1,5 h 3h4,5 h

Efectul de protecție, în procente -33,8 -30,9-29,5

Exemplul 24. Prepararea 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2[2-acetoxi-3-(4-morfolinil]propil]mercaptoacetonitril.

După adăugarea a 50 ml de benzen și 20 ml anhidridă a acidului acetic la 3,0 g de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil]propil ] mercaptoacetonitril, amestecul de reacție se refluxează timp de 1 h, apoi se evaporă la sec sub presiune redusă. După adăugare de eter, reziduul cristalizează pentru a da compusul cu denumirea chimică din titlu, cu un randament de 2,47 g, punct de topire : 133°C (din izopropanol).

RO 112614 Bl

785

Analiza pentru C₂₄H₃₃N₃0₅ (greutate moleculară 475,59] S

6,74 %;

6,66 %;

N

Calculat: 8,84%;

Găsit : 8,71 %;

Inhibarea acțiunii constrictive a acetilcolinei pd'₂ : 5,05

Inhibarea acțiunii constrictive a serotoninei pd’₂ : 5,05

Rezultatele testului edemului labei de șobolan indus de carrageenin 50 mg/kg (per oral] 1,5 h 3 h 4,5 h

Efectul de protecție, în procente -25,8 -20,3 -20,0

Exemplul 25. Prepararea a 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2-[2-benzoiloxi-3-(4-morfolinil]propil] mercaptoacetonitril.

După adăugarea a 40 ml de benzen, 1 ,□ g trietilamină și 1,5 g de clorură de benzoil la 4,06 g de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2-[2-hidroxi-3-(4morfolinil]propil ] mercaptoacetonitril, amestecul de reacție se refluxează timp de 45 min, apoi se răcește și se filtrează. După evaporarea filtratului, reziduul cristalizează la adăugare de acetat de etil pentru a da compusul cu denumirea chimică din titlu, cu un randament de 3,25 g, punct de topire: 144°C (din izopropanol).

Analiza pentru C₂₇H₃₁N₃0₅S (greutate moleculară 509,61].

C

Calculat : 63,63 %;

Găsit : 64,03 %;

Inhibarea acțiunii constrictive a acetilcolinei pd₂ : 4,81

Rezultatele testului edemului labei de șobolan indus de carrageenin 50 mg/kg (per oral] 1,5 h 3 h

Efectul de protecție, în procente : -26,6 -17,7

Exemplul 26. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1izochinoliniliden)-2-[2-benzoiloxi-3-[4-morfolinil)propil] mercaptoacetonitril. Se adaugă 40 ml de benzen, 1,0 g trietilamină și 1,5 g de clorură de benzoil la 4,34 g de 2-(6,7dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]mercaptoacetonitril și amestecul de reacție se refluxează timp de 45 min, apoi se răcește și se filtrează. După filtrarea și evaporarea solventului sub presiune redusă, reziduul se dizolvă în izopropanol și se acidulează prin adăugare de soluție de acid clorhidric gazos în etanol. Pe această cale, cristalizează clorhidratul cu denumirea chimică din titlu, cu un randament de 3,77 g, punct de topire: 2O7°C (din etanol).

Analiza pentru C_sgH₃₆CIN₃0₅S (greutate moleculară 574,13)

C

Calculat: 60,66 %;

Găsit: 60,80%;

Inhibarea acțiunii constrictive a acetilcolinei pd’₂ : 4,81

Exemplul 27. Prepararea (-)-2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]mercaptoacetonitril d-camforsulfonat. Amestecul care conține 8,0 g de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[2hidroxi-3-(4-morfolinil)propil] mercaptoacetonitril și 3,9 g de acid d-camforsulfonic în 50 ml etanol absolut se încălzește până la dizolvarea materialului solid (câteva min). După răcire, precipitatul cristalin se filtrează și se recristalizează din 40 ml alcool etilic absolut pentru a da 5,0 g de sare cu denumirea chimică din titlu, punct de topire: 172°C.

H

6,13 %;

6,37 %;

4,5 h

-16,0

810 s

5,59 %; 5,88%;

H

6,32 %;

6,37 %;

815

820

825

RO 112614 Bl

Baza este eliberată prin adăugare de hidroxid de sodiu la o soluție a sării camforsulfonate.

Baza se topește la 97°C, [cc] =-11,3° (c=1, cloroform).

Clorhidratul produsului poate fi precipitat din soluția etanolică anhidră prin adăugare de soluție etanolică de acid clorhidric gazos.

Exemplul 28. a) Prepararea clorhidratului de (+)-2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochiniliniliden]-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil] mercaptoacetonitril.

Soluția mumă, etanolică, a sării separate descrisă în exemplul 27 se evaporă la sec sub presiune redusă și se adaugă apă la reziduu. După alcalinizarea soluției obținute prin soluția de hidroxid de sodiu, materialul uleios galben se extrage cu cloroform. După uscarea soluției cloroformice pe sulfat de sodiu și evaporarea solventului sub presiune redusă, se dizolvă reziduul în etanol absolut și se acidulează prin adăugare de soluție etanolică de acid clorhidric gazos. Clorhidratul din titlu se obține cu un randament de 2,65 g, punct de topire: 201 °C (din etanol absolut], [a] =7,7°(c=1, apă],

b] Prepararea (+)-2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-(2hidroxi-3-(4-morfolinil]propil] mercaptoacetonitril 1 -camfosrsulfonat.

Se realizează procedeul din exemplul 27, utilizând 8,0 g de 2-(6,7-dietoxi1, 2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]mercaptoacetonitril și 3,9 g de acid d-camforsulfonic ca materii prime pentru a obține 5,2 g de sare de camforsulfonat cu denumirea chimică din titlu.

Exemplul 29. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro1-izochinoliniliden]-2-(2-hidroxi-3-(4-morfolinil]propil] mercaptoacetonitril. După adăugarea a 4 ml de soluție de hidroxid de sodiu 10 % și a 6 ml de etanol la 0,48 g de clorhidrat de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2-[2-acetoxi-3-(4morfolinil]propil] mercaptoacetonitril (produs din exemplul 23], amestecul de reacție se refluxează timp de 30 min, apoi etanolul se evaporă sub presiune redusă. Reziduul uleios cristalizează și se filtrează, se spală cu apă și se usucă. Produsul obținut se dizolvă în 5 ml de etanol absolut sub încălzire și soluția se acidulează cu soluție etanolică de acid clorhidric gazos pentru a da 0,4 g de clorhidrat cu denumirea chimică din titlu care este identic cu produsul din exemplul 17, punct de topire: 21O°C.

Exemplul 30. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]mercaptoacetonitril.

După adăugarea a 4 ml de soluție de hidroxid de sodiu 10 % și a 6 ml de etanol la 0,48 g de clorhidrat de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2-(2acetoxi-3-(4-morfolinil)propil] mercaptoacetonitril (produs din exemplul 24), amestecul de reacție se refluxează timp de 30 min. După evaporarea solventului, reziduul se extrage cu cloroform. Soluția organică se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. După evaporarea solventului, reziduul se dizolvă în 5 ml de etanol anhidru la încălzire și se acidulează cu soluție etanolică de acid clorhidric gazos, care este identic cu produsul din exemplul 18, punct de topire: 2O3°C.

Exemplul 31. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-( 1 -piperidinil]propil]mercaptoacetonitril.

După dizolvarea a 3,85 g de bromură de S-(a-cian-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro1-izochinoliniliden)metil]izotiuroniu în amestec de 80 ml de metanol și 20 ml de apă, se adaugă 11,0 ml de soluție 10 % de hidroxid de sodiu, amestecul de reacție se refluxează timp de 2 h și la această soluție fierbinte, se adaugă în picături o soluție care conține 1,44 g de 1,2-epoxi-3-(1-piperidinil)propan (preparată așa cum s-a descris în J-Am.Chem.Soc. 80, 1257, (1958)] dizolvată în 5 ml de metanol. Amestecul de reacție se refluxează pentru încă 5 h. După evaporarea metanolului sub presiune redusă amestecul de reacție se prelucrează în modul descris în exemplul 1

RO 112614 Bl pentru a se obține 2,3 g de clorhidrat cu denumirea chimică din titlu care este identic 88c cu produsul din exemplul 15, punct de topire: 21O°C (din etanol anhidru).

Exemplul 32. Prepararea clorhidratului de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)propil]mercaptoacetonitril.

Se realizează procedeul din exemplul 31, utilizând 4,15 g de bromură de S-[a-cian-a(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)metil] izotiuroniu și 1,41 g de 1,2- 885 epoxi-3-(1-piperidinil)propan pentru a da 2,6 g de clorhidrat cu denumirea chimică din titlu.

In continuare, sunt ilustrate testele efectuate cu compușii conform invenției, precum și rezultatele acestora, care confirmă activitatea lor antiinflamatoare, ' antialergică și bronhidilatatoare. :

Studiul efectelor împotriva mediatorilor spasmogenici. La baza studiului efectului pe care produșii conform invenției îl au împotriva mediatorilor spasmogenia a stat Metoda modificată a lui J.C.Castillo și colaboratorii : Exp. Ther. 90, 104 (1947)

S-a realizat investigarea pe organele izolate după cum urmează :

Cobai OHF Lt/R9 de ambele sexe, cântărind fiecare 300 la 400 g sunt 8?5 anesteziați cu pentobarbital. Traheea acestor animale se îndepărtează și se secționează longitudinal în partea opusă mușchiului neted. Ulterior, se obține un preparat sub formă de fâșii prin tăiere serată.

Organul se suspendă într-o baie de organe conținând 35 ml de soluție Krebs la 37°C în care se barbotează un amestec gazos constând din 95 % oxigen și 5 % dioxid de carbon.

Se utilizează un rest de material de 0,5 g. Se realizează câteva spălări în timpul perioadei de incubare de 30 min.

Schimbarea privind tensionarea mușchiului neted, se urmărește cu un dispozitiv tensiometric cu senzori izometrici de tip Grass FT-03. Se face o spălare după ?οξ administrarea seriilor de doze cumulative din mediatorul respectiv, de exemplu histamina. După atingerea liniei de bază la 15 min după administrarea concentrației date din substanța inhibitoare (antiastmatică) care se testează, se administrează următoarele serii de doze cumulative de mediator. In cazul unei acțiuni inhibitoare, intensitatea efectului după cele două serii de doze de mediator crește comparativ cu 910 cea a primelor serii de doze cumulative de mediator. In cazul unei acțiuni inhibitoare, intensitatea efectului după cele două serii de doze de mediator crește comparativ cu cea a primelor serii de control.

Pentru a determina intensitatea efectului antagonist competitiv se determină valoarea pA₂ conform cu metoda lui Schield, Br.J.Pharmacol, 4, 277(1949). Se 915 calculează și o valoare pd’₂ după J.M. Van Rossum: Aech.Int.Pharmacodyn. ,143, 317 (1963), pentru a caracteriza eficiența antagonistă necompetitivă. Cu cât valorile pA₂sau pd’₂ sunt mai mari, cu atât efectul antagonist este mai puternic.

Se utilizează teofilină drept medicament de referință care are următoarele valori: 920 valoarea pd’₂ față de histamină: 5,80;

valoarea pd’₂ față de acetilcolină : 6,43; valoarea pd'₂ față de serotonină: 6,49.

Rezultatele obținute în testul de mai sus, utilizând compuși cu formula generală (I) a invenției, sunt prezentate în tabelul 1. 925

RO 112614 Bl

Tabelul 1

Compus din exemplul Nr. I	Inhibarea constricției de histamină a mușchiului traheal neted izolat de la cobai pd’₂II
1	5,04
2	4,91
3	4,57
4	4,30
5	4,34
6	6,69
7	4,76
8	4,87
9	4,38
10	3,98
11	4,45
12	4,81
13	4,90
14	4,58
15	4,46
16	4,49
17	5,74
18	6,91
19	4,01
20
21	5,54
22	5,14
23	4,76
24	5,93
25	6,38
26	5,06
27	6,27
28	6,36
teofilină	5,80

RO 112614 Bl

Studiul efectului antialergic

1) Se măsoară efectul care influențează reacția activă anafilactică locală prin metoda lui M.Koltay, Arch.Allergy App.lmmun. 71, 181 (1983).

Femele de șobolan OFA, cântărind fiecare 160 la 180 g se sensibilizează cu albumină serică bovină (BSA) adsorbită pe 50 pg gel de AI(OH)₃ împreună cu administrarea simultană a vaccinului Bordatella pertussis.

Reacția anafilactică este provocată prin injectarea a 100 pg de BSA în planta labei drepte posterioare în a 14-a zi.

Măsurătorile se efectuează înainte și după 30 de min de la inițierea reacției. Animalelor li se administrează pe cale orală compusul care se testează, cu o oră înainte de injecția cu BSA. Rezultatele se exprimă ca inhibare, în procente, comparativ cu grupul de control (medie % ± S.E.M.).

2) Se determină efectul antiinflamator acut, utilizând testul edemului labei de șobolan indus de carregeenin după C.A. Winker și colaboratorii: Proc.Soc.Exp.Med. 111,544(1962).

Femelele de șobolan CFY, cântărind fiecare 100 la 120 g se utilizează după înfometare timp de 24 h.

Inflamarea se induce prin injectarea a 0,1 ml soluție de carrageenin 1% în planta labei drepte posterioare.

Gravitatea inflamării se determină utilizând un pletismometru de tip UgoBasile. Măsurătorile se efectuează înainte și după 1,5; 3 și 4,5 h de la inducerea inflamării.

Animalelor li se administrează pe cale orală substanța care se testează, cu o oră înainte de administrarea cu carregeenin. Efectul se exprimă ca inhibarea, în procente, comparativ cu grupul de control.

3) Testul edemului labei de șobolan indus de dextran

Se utilizează metoda lui S.Gourvaisier și R.Ducrot, Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.102., 33 (1995).

Se urmărește metoda descrisă pentru testul edemului cu carrageenin, cu deosebirea că, măsurătorile se efectuează după 30, 60, 90, 120 și 180 min de la inducerea inflamării.

Pentru utilizarea ca medicamente, compușii cu formula generală (I) și sărurile lor sunt formulați sub forma unor compoziții farmaceutice cum ar fi tablete, drajeuri, supozitoare, capsule, soluții, amestec sub formă de pulbere, compoziții injectabile sau pentru inhalare, după adăugarea a numeroși aditivi prin metode utilizate în mod obișnuit în industria farmaceutică. Pentru că sunt în general rapid solubile în mediu apos, sărurile compușilor cu formula generală (I) sunt convenabile pentru utilizarea în scopul preparării soluțiilor care pot fi folosite din punct de vedere terapeutic drept compoziții injectabile și pentru inhalare.

Substanțele de referință enumerate în cele ce urmează împreună cu valorile lor farmacologice se utilizează în investigațiile discutate mai sus.

1. Inhibarea constricției spasmogenice induse de mediator al mușchiului traheal neted, izolat de la cobai

Histamină Serotonină Acetilcolină

5,80 6,16 6,43

985

990

995

1000

1005 pd’₂ al teofilinei

RO 112614 Bl

2. Efectul care influențează reacția activă anafilactică la șobolan

Compus	Doză orală mg/kg	% Efect de protecție în 30 min
Naproxen	30	2,2
BW 755C	50	52,9
Dexametazonă	0,5	45,5

3. Efectul labei de șobolan indus de carrageenin

Compus	Doză orală mg/kg	% Efect de protecție
1,5	3	4,5
	h
Naproxen	20	33,2	44,3	40,2

4. Testul edemului labei de șobolan indus de dextran

Compus	Doză orală mg/kg	% Efect de protecție
30	60	90	120	180
		min
Naproxen	20	16,9	20,1	18,9	23,3	21,6
BW-755C	50	15,4	12,3	17,2	7,9	11,3
Dexametroză	0,5	42,7	36,8	51,1	52,1	54,5

Revendicări

Claims

Revendicări

1. Derivați de izochinolină racemici sau optic activi, caracterizați prin aceea că au formula generală I :

^-R³\ \_r4··(i) în care R reprezintă hidrogen sau grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată, R¹ reprezintă hidrogen sau o grupare alchil cu catenă lineară sau ramificată, R^{(i) 2} reprezintă hidrogen sau o grupare alchil cu catenă lineară sau ramificată, R³ reprezintă hidrogen, o grupare alchil Ο^θ cu catenă

RO 112614 Bl lineară sau ramificată opțional substituită cu una sau două grupări hidroxil și/sau una sau două grupări alcoxi C^₄ cu catenă lineară sau ramificată sau o grupare cicloalchil C₄.₇, R⁴ reprezintă hidrogen sau o grupare alchil lineară sau ramificată opțional substituită cu una sau două grupări hidroxil și/sau una sau două grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată, sau o grupare cicloalchil C₄.₇ sau R³ și R⁴ împreună cu un atom de azot la care ei sunt atașati, formează o grupare ciclică cu 4 la 8 membri cu formula:

R³.

R⁴ este hidrogen

-N

107 0

1075 reprezintă o grupare pirolidinil, piperidinil, morfolinil sau hexametilenimino.

opțional substituită cu una sau două grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată și/sau una sau două grupări alchil C_lJt cu catenă lineară sau ramificată, unde în mod opțional un atom de oxigen sau de sulf sau o grupare N-R⁵ pot fi substituite cu un inel cu atomi de carbon, unde R⁵ semnifică hidrogen sau o grupare alchil alifatică cu catenă lineară sau ramificată, ciclul cu 4 la 8 membri fiind opțional condensat cu un nucleu benzenic, R⁶reprezintă hidrogen sau o grupare acil și sărurile acestora, precum și hidrați ai compușilor liberi cu formula generală I și sărurile acestora și că prezintă activitate antialergică și antiinflamatoare.
2. Derivați de izochinolină racemici sau optic activi, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R reprezintă o grupare metoxi sau etoxi, R¹și R² sunt hidrogen, R³ reprezintă o grupare izopropil, R⁴ semnifică hidrogen sau gruparea >^r3·· reprezintă o grupare morfolinil și R⁶ x : sau o grupare benzoil.

R⁴'
3. Derivați de izochinolină racemici sau optic activi, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R, R¹, R² și R⁶ sunt definiți ca în revendicarea 1 și gruparea /^r3’·
4·'·

R⁴

4. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochi noii niliden)-2-(3-dietilamino-2hidroxipropilj-mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
5. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2-(3-dietilamino-2-hidroxipropil)mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
6. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[3-(N-metil-N-2hidroxietil)amino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
7. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden]-2-[3-(N,l\l-b/s-2hidroxietil)amino-2-hidroxipropil]-mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia, ca și dihidratul clorhidratului acestuia.
8. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-[3-(N, N-jb/s-2hidroxietil]amino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.

1080

1085

1090

1095

RO 112614 Bl
9. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropil)-mercaptoacetonitril sau clorhidratul acestuia, ca și hemihidratul clorhidratului acestuia.
10. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropilj-mercaptoacetonitril sau clorhidratul acestuia.
11. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-(3-terț-butilamino-2hidroxipropilj-mercaptoacetonitril sau clorhidratul acestuia.
12. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden )-2-( 3-tert-butilam ino-2hidroxipropil)-mercaproacetonitril și clorhidratul acestuia, ca și hemihidratul clorhidratului acestuia.
13. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-(3-ciclohexilamino-2hidroxipropil)-mercaptoacetonitril și clorhidratului acestuia.
14. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden )-2-(3-ciclohexilamino-2hidroxipropilj-mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
15. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1, 2,3,4-tetra hidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(1 pirolidinil)propil]-mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia, ca și hemihidratul clorhidratului acestuia.
16. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dietoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -izoch in oii nil i den )-2-( 2-hidroxi-3-( 1 pirolidinil)propil]-mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
17. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(1,2,3,4-tetrahidro-1 -izoch i η o I i η i I i de n )-2-( 2-h id roxi-3-( 1 -p i pe r i d i n i I )p rop i I ] m e rcaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
18. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetra hidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(1piperidinil)propil]-mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
19. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia, ca și hemihidratul clorhidratului acestuia.
20. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4morfolinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
21. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-di etoxi-1 ,2,3,4-tetra hidro-1 -izochinoliniliden )-2-[2-hidroxi-3-(4morfolinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
22. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-(3-hexametilenimino-2hidroxipropiljmercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia ca și hemihidratul clorhidratului acestuia.

RO 112614 Bl
23. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izoch i nolinili de n )-2-[ 2-h i droxi-3-( 1,2,3,4tetrahidro-2-izochinolinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia ca și monohidratul clorhidratului acestuia.
24. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4-metil-1 piperaziniljpropiljmercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
25. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden]-2-[2-hidroxi-3-(4-metil-1piperazinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia, ca și hidratul clorhidratului acestuia.
26. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochi noi in iliden)-2-[ 2-acetoxi-3-(4morfolinil]propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
27. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dietoxi-1 ,2,3,4-tetra hidro-1 -izochi noi inii iden)-2-[ 2-acetoxi-3-(4morfolinil)propil]mercaptoacetonitril.
28. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dimetoxi-1, 2,3,4-tetrahidro-1-izochinoliniliden)-2-[2-benzoiloxi-3-(4morfolinil]propil]meΓcaptoacetonitΓil.
29. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 2(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochi noliniliden]-2-[2-benzoiloxi-3-(4morfoliniljpropiljmercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
30. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (-)2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4morfolinil)propil]mercaptoacetonitril (+)-camforsulfonat.
31. Derivat conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este (+]2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izochinoliniliden)-2-[2-hidroxi-3-(4morfolinil)propil]mercaptoacetonitril și clorhidratul acestuia.
32. Procedeu pentru prepararea derivaților de izochinolină racemici sau optic activi cu formula (I):

114 5

1150

1155

1160

1165

1170 (i) în care R reprezintă hidrogen sau grupări alcoxi C^g cu catenă lineară sau ramificată, R¹ reprezintă hidrogen sau o grupare alchil C^g cu catenă lineară sau ramificată, R² reprezintă hidrogen sau o grupare alchil C^g cu catenă lineară sau ramificată, R³ reprezintă hidrogen, o grupare alchil CV6 cu catenă lineară sau ramificată opțional substituită cu una sau două grupări hidroxil și/sau una sau două grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată sau o grupare cicloalchil C4.7, R⁴ reprezintă hidrogen sau o grupare alchil Cv6

1175

1180

1185

1190

RO 112614 Bl lineară sau ramificată opțional substituită cu una sau două grupări hidroxil și/sau una sau două grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată, sau o grupare cicloalchil C₄_₇ sau R³ și R⁴ împreună cu un atom de azot la care ei sunt atașați, formează o grupare ciclică cu 4 la 8 membri cu formula:

opțional substituită cu una sau două grupări alcoxi cu catenă lineară sau ramificată și/sau una sau două grupări alchil C_1J} cu catenă lineară sau ramificată, unde în mod opțional un atom de oxigen sau de sulf sau o grupare N-R⁵ pot fi substituite cu un inel cu atomi de carbon, unde R⁵ semnifică hidrogen sau o grupare alchil alifatică cu catenă lineară sau ramificată, ciclul cu 4 la 8 membri fiind opțional condensat cu un inel benzenic, R⁶reprezintă hidrogen sau o grupare acil C^g și sărurile acestora precum și hidrați ai compușilor liberi cu formula generală (I) și sărurile acestora, caracterizat prin aceea că se hidrolizează un compus cu formula generală (II):

NH2 © X

NH₂ (II) în care R,R¹ și R² au semnificațiile de mai sus și X semnifică un ion de halogenură, urmată de reacția derivatului obținut cu formula (III) în care R,R¹ și R² au semnificațiile de mai sus și Me reprezintă un atom de metal,

a) cu un derivat amino alcool racemic sau optic activ cu formula generală (IV) (iv)

R³. în care gruparea / '·. ’ \ / R⁴ este definită ca mai sus și Y reprezintă halogen sau grupare arilsulfonil sau

RO 112614 Bl

b) cu un derivat epoxipropilaminic cu formula generală (V):

R³.

1240 (V)

124 5 în care gruparea este definită ca mai sus, apoi, dacă se dorește acilarea compusului activ obținut cu formula generală (I), în care R, R¹, R², R³, R⁴ și R⁵sunt definiți ca mai sus și R⁶ este hidrogen, prin metode cunoscute pentru a se obține 1250 compuși cu formula generală (I), în care R⁶ este definit ca mai sus cu excepția hidrogenului, sau prin rezoluția compușilor racemici cu formula generală (I) prin metode cunoscute sau convertirea compușilor racemici sau optic activi cu formula generală (I) la sărurile lor, sau punerea în libertate a compușilor liberi cu formula generală (I) din sărurile lor, sau eliberarea compușilor racemici sau 1255 optic activi, ca atare, cu formula generală (I) din sărurile lor.
33. Procedeu conform revendicării 32, caracterizat prin aceea că cuprinde reacția compușilor cu formula generală (III), fără izolarea lor, cu compușii cu formula generală (IV) sau respectiv (V).
34. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține un derivat de izochinolină racemic sau optic activ cu formula generală (I) drept ingredient activ în care R reprezintă hidrogen sau o grupare alcoxi cu catenă lineară sau ramificată sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia sau un hidrat acceptabil farmaceutic a unui compus liber cu formula generală (I) asociat cu purtători și/sau aditivi uzuali.