PT99485B - Processo para a preparacao de novos derivados de isoquinolina e de preparacoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de isoquinolina e de preparacoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE ISOQUINOLINA E DE PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de novos compostos de fórmula geral (I):
-R3\ N=-C 5-CH2-ÇH -CH2-N (D
0Rc
em que R representa hidrogénio ou um grupo C_ alcoxi de cadeia 1 2 l*“o linear ou ramificada; R e R representam hidrogénio ou um grupo Cj_g alquilo de cadeia linear ou ramificada; R3 e R^ representam, por exemplo, hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada; e dos seus sais e hidratos, bem como das composições farmacêuticas que contêm estes compostos. Os compostos do invento antagonizam os efeitos dos agentes mediadores constritivos, por exemplo histamina, acetilcolina ou serotonina; exibem uma acção antialérgica e têm um efeito anti-inflamatório. Por conseguinte, estes compostos podem ser usados de modo terapêutico como agentes broncodilatadores e também como medicamentos antialérgicos ou anti-inflamatórios, em particular no tratamento da asma brônquica.
referido processo de preparação consiste, por exemplo, em se hidrolisar um composto de fórmula geral (II):
em que X representa um ião haleto, e se fazer depois reagir o derivado com um derivado amino-álcool racémico ou opticamente activo de fórmula geral (IV):
em que Y representa halogénio ou um grupo arilsulfonilo.
Este invento diz respeito a novos compostos de fórmula geral (I)
em que
R representa hidrogénio ou um grupo 0χ_6 alcoxi de cadeia linear ou ramificada;
R representa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada;
R representa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada;
R representa hidrogénio; um grupo C^_g alquilo de cadeia linear ou ramificada facultátivamehte substituído com um ou dois grupo(s) hídroxilo e/ou com um ou dois grupo(s) c1-4 alcoxi de cadeia linear ou ramificada;
ou um grupo C4_? cicloaiquilo;
R representa hidrogénio ou um grupo c^_g alquilo de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou dois grupo(s) hídroxilo e/ou com um ou dois grupo(s) C1-4 alcoxi de cadeia'linear ou ramificada; ou um grupo C cicloalquilo; ou .
R e R em conjunto com o atomo de azoto a que estão ligados formam um grupo cíclico com 4 a 8 membros de fórmula
facultativamente substituído com um ou dois grupo(s)
C, . alcoxi de cadeia linear ou ramificada e/ou com um ou dois grupo(s) ci_4 alquilo de cadeia linear ou ramificada, em que um átomo de oxigénio ou enxofre ou 5 .
um grupo N-R pode substituir facultativamente um atomo 5 de carbono do anel, em que R representa hidrogénio ou um grupo C2__6 alquilo alifático de cadeia linear ou ramificada, estando o grupo cíclico com 4 a 8 membros facultativamente condensado com um anel de benzeno;
g
R representa hidrogénio ou um grupo C1-10 acilo e aos seus sais bem como as composições farmacêuticas que contêm estes compostos.
invento diz também respeito a um processo para a preparação dos novos compostos e composições atrás referidos.
Os compostos de fórmula geral (I) eram até agora desconhecidos na literatura.
R como alcoxi significar inter alia um grupo metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butoxi, pentoxi ou hexiloxi.
R e R podem significar, por ex., um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciário, butilo secundário, pentilo ou isopentilo.
4 ...
R e R podem significar inter alia os grupos defini1 2 dos para R ou R bem como um grupo 2-hidroxietilo ou ciclohexilo.
R3.
pode significar inter alia um grupo piperidinilo, piperazinilo, 4-metil-l-piperazinilo, morfolinilo, hexametilenimino ou 1-pirrolidinilo.
g
R pode representar, por ex., um grupo acetilo ou benzoílo.
A frequência de ocorrência de doenças alérgicas, em particular de asma brônquica, está continuamente a aumentar. As condições sócio-económicas e ambientais, a melhoria na eficácia dos diagnósticos e a ausência de uma terapia adequada que realmente cure estão por detrás deste aumento. Apesar do ou mesmo parcialmente devido aoconsumo elevado de medicamentos, a taxa de mortalidade apresenta também tendência para crescer.
A asma caracteriza-se por um aumento da sensibilidade dos músculos lisos respiratórios aos mais variados estímulos, o que leva a uma constrição ou obstrução reversível das vias respiratórias. A asma crónica resulta eventuaimente numa obstrução irreversível das vias respiratórias.
Por conseguinte, existe por detrás dela um processo inflamatório não controlado do tracto respiratório. Uma terapia baseada apenas numa broncodilatação sem afectar ou mesmo encobrir o processo atrás referido representa um tratamento meramente sintomático que é essencialmente nocivo e contribui muito provavelmente para o aumento da mortalidade.
Opostamente, uma terapia anti-inflamatória suprime a inflamação e reduz pelo menos o processo nocivo que se desenrola por detrás, assim como diminui a frequência com que é necessário recorrer a um tratamento broncodilatório usado simultaneamente.
Nos casos dos medicamentos presentemente disponíveis, aparece nos efeitos adversos mais um problema que diminui em elevado grau a sua utilidade.
Por conseguinte, uma terapia mais vantajosa poderia ser assegurada pela utilização de um medicamento que fosse eficaz contra as substâncias mediadoras que provocam um espasmo dos músculos lisos respiratórios e simultaneamente possuísse uma acção anti-inflamatória e antialérgica sem quaisquer efeitos secundários deletérios.
Devido à natureza patológica da asma brônquica, a acção contra o maior número possível de substâncias mediadoras, de caracteristicas constritivas ou mesmo inflamatórias, é muito importante uma vez que são exercidas simultaneamente acções de muitos tipos de substâncias endógenas. Seria arbitrário supor um papel fundamental desempenhado por qualquer um dos componentes. Assim, a presença simultânea de cada um dos efeitos atrás referidos é importante para o desenvolvimento destes medicamentos para o tratamento da asma brônquica.
Descobriu-se durante o estudo farmacológico dos compostos de fórmula geral (I) que estas substâncias antagonizam os efeitos das substâncias mediadoras de tipo constritivo (por ex. histamina, acetilcolina, serotonina), apresentam uma acção antialérgica e possuem um efeito anti-inflamatório. Assim, os compostos de fórmula geral (I) possuem um efeito do tipo broncodilatador (semelhante ao dos β^ antagonistas ou teofilina) bem como uma acção antialérgica ou anti-inflamatória (semelhante à dos glucocorticóides, cromolina ou nedocromilo).
Por conseguinte, os compostos de fórmula geral (I) satisfazem amplamente os requisitos terapêuticos atrás referidos, uma vez que associam as actividades broncodilatadora, antialérgica e anti-inflamatória com uma toxicidade vantajosa sem efeitos secundários perniciosos (sem efeitos secundários) deletérios.
invento diz também respeito a um processo para a preparação dos novos compostos de fórmula geral (I), em que
R representa hidrogénio ou um grupo C1_6 alcoxi de cadeia linear ou ramificada;
R^ representa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada;
R representa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada;
. . . .
R representa hidrogénio; um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou dois grupo(s) hidroxilo e/ou com um ou dois grupo(s) C1-4 alcoxi de cadeia linear ou ramificada;
ou um grupo C, _ cicloalquilo;
. . .
R representa hidrogénio ou um grupo c-j__g alquilo de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou dois grupo(s) hidroxilo e/ou com um ou dois grupo(s) σχ_4 alcoxi de cadeia linear ou ramificada; ou um grupo C4_7 cicloalquilo; ou a que estão ligados membros de fórmula
R e R em conjunto com o atomo de azoto formam um grupo cíclico com 4 a 8
-N facultativamente substituído com um ou dois grupo(s)
C . alcoxi de cadeia linear ou ramificada e/ou com um ou dois grupo(s) c-j__4 alquilo de cadeia linear ou ramificada, em que um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo N-R pode substituir facultativamente um átomo 5 de carbono do anel, em que R representa hidrogénio ou um grupo alquilo alifático de cadeia linear ou ramificada, estando o grupo cíclico com 4 a 8 membros facultativamente condensado com um anel de benzeno;
g
R representa hidrogénio ou um grupo 0χ_10 acilo
e aos seus sais, que inclui a hidrólise de um composto de fórmula geral (II),
(II)
2 em que R, R e R são tal como foram atrás definidos e X representa um ião haleto, seguida da reacção do derivado obtido de fórmula geral (III)
2 em que R, R e R são tal senta um átomo metálico
a)
(III) como foram atrás definidos e Me reprecom um derivado álcool amínico racémico ou opticamente activo de fórmula geral (IV) /R3··.
Y-CH2-CH—CH2-N.
OH
(IV) em que o grupo
é tal como foi atrás
b) definido e Y representa halogénio ou um grupo arilsulfonilo, ou com um derivado epoxipropilamina de fórmula geral (V)
3·.
CH2“CH“ CH2—N
A··' (V)
em que o grupo definido,
R4' é tal como foi atrás e depois, caso seja desejado, acilando os compostos activos assim 1 2 3 4 5 obtidos de fórmula geral (I), em que R, R , R , R , R e R são tal como foram atrás definidos e R representa hidrogénio, por métodos conhecidos, afim de obter compostos de fórmula geral (I) em que R é tal como foi atrás definido, excepto hidrogénio; ou resolvendo os compostos racémicos de fórmula geral (I) por métodos conhecidos; ou convertendo os compostos racémicos ou opticamente activos de fórmula geral (I) nos seus sais; ou libertando os compostos livres de fórmula geral (I) dos seus sais.
De acordo com o processo do invento, os compostos de fórmula geral (II) podem ser hidrolisados em soluções aquosas de solventes orgânicos, de preferência em soluções aquosas de alcoóis alifáticos por adição de uma base, adequadamente de um hidróxido de metal alcalino. De acordo com uma forma de realização preferida desta reacção, o hidróxido de metal alcalino ou a sua solução aquosa é adicionado à mistura de reacção, e depois a reacção é levada a cabo à temperatura do ponto de ebulição da mistura solvente. Todavia, a hidrólise pode também ser levada a cabo sob agitação à temperatura ambiente, uma vez que os compostos de fórmula geral (I) são também hidrolisados a temperaturas mais baixas.
Embora a hidrólise de compostos de fórmula geral (II) tenha início mesmo após a adição de 1 equivalente molar de solução alcalina, este processo tem lugar de forma consideravelmente baixa, pelo que é adequado utilizar a solução alcalina em excesso. Quando os compostos de fórmula geral (III) são feitos reagir com compostos de fórmula geral (IV) ou os seus sais ou com os sais de compostos de fórmula geral (V), sl quantidade de solução alcalina necessária para libertar a base destes sais pode já ser adicionada à mistura de reacção durante a hidrólise dos compostos de fórmula geral (II). Ao fazer reagir os tióis de fórmula geral (III) com os sais dos compostos de fórmula geral (IV) , é apropriado levar a cabo a reacção na presença de 2 a 6 moles de solução alcalina. A quantidade de base usada é diminuída proporcionalmente quando os compostos de fórmula geral (IV) ou (V) são adicionados sob a forma de base à mistura de reacção.
É adequado fazer reagir os tióis de fórmula geral (III), presentes na solução sob a forma dos seus sais após hidrólise, sem isolamento com os compostos de fórmula geral (IV) ou (V). Os compostos de fórmula geral (IV) ou (V) podem ser adicionados sob a forma dos seus sais sólidos à mistura de reacção, embora alternativamente, após dissolução dos sais dos compostos de fórmula geral (IV) ou (V) em água ou numa mistura de água com um solvente orgânico miscível em água, de preferência um álcool, as suas soluções possam ser adicionadas gota a gota a mistura de reacção. A adição pode ser levada a cabo enquanto se aquece a mistura de reacção à temperatura de refluxo, mas também é possível utilizar uma temperatura mais baixa. As substâncias de fórmula geral (IV) ou (V) podem também ser usadas na forma das suas bases livres; a adição pode ser levada a cabo usando um solvente ou não.
Após a adição dos compostos de fórmula geral (IV) ou (V), a mistura de reacção é adicionaimente submetida a ebulição sob um condensador de refluxo ou agitada a uma temperatura baixa, caso seja desejado, até mesmo sobre arrefecimento. Os compostos de fórmula geral (I) formados no decurso da reacção permanecem em solução sob a forma da sua base livre. Após a conclusão da
reacção, os produtos de fórmula geral (I) são isolados usando métodos de processamento conhecidos de todos. 0 solvente orgânico é de preferência evaporado sob pressão reduzida, mediante o que o produto de fórmula geral (I) é separado sob uma forma oleosa ou cristalina do meio aquoso remanescente. Qualquer base cristalina de fórmula geral (I) é separada do liquor mãe por meio de filtração, enquanto que os produtos oleosos em bruto são extraídos da fase aquosa. A extracção pode ser levada a cabo usando solventes não miscíveis com a água, por ex. éteres, hidrooarbonetos, hidrocarbonetos halogenados e outros análogos geralmente utilizados com essa finalidade. Após a extracção as soluções são secas e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo de evaporação é um produto oleoso que se torna cristalino em diversos casos quando mantido em repouso ou ao ser esfregado, na medida em que tanto substâncias cristalinas como oleosas podem ocorrer entre as bases de fórmula geral (I).
Os produtos em bruto de fórmula geral (I) podem ser purificados sob a forma de bases em bruto ou, alternativamente, as bases em bruto podem ser convertidas nos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos e, caso seja desejado, os sais obtidos podem ser submetidos a uma purificação adicional. Os métodos vulgarmente utilizados em química orgânica de síntese, tais como recristalização, métodos cromatograficos e outros análogos podem ser usados para a purificação. Podem-se formar sais preferidos e farmacologicamente aceitáveis usando, por ex. ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico ou ácido fosfórico como ácidos inorgânicos; ou ácido cítrico, ãcido acético, ácido fórmico, ácido succínico, ácido láctico, ãcido malónico, ãcido maleico, ácido propiónico, ãcido fumãrico e ácido ascórbico como ácidos orgânicos. Outros ácidos orgânicos e inorgânicos são também adequados.
Uma possibilidade de separação de antípodas opticamente activos inclui a formação de sais dos compostos de fórmula geral (I) com ácidos opticamente activos seguida da recristalização dos sais obtidos. Este método pode ser levado a cabo sob as condições usuais de resolução, utilizando ácidos opticamente activos vulgarmente usados tais como ácido d-tartárico e seus derivados, ácido d-canforsulfónico, ácido d-canfórico e outros análogos. A formação de sal pode ser levada a cabo em solventes orgânicos ou numa sua mistura. Os sais cristalinos que precipitam são purificados por meio de recristalização a partir de solventes orgânicos, de preferência a partir de álcoois (por ex. etanol, isopropanol) . Após resolução, as bases opticamente activas são libertadas por meio da adição de uma solução alcalina. Os sais dos antípodas formados com ácidos minerais podem ser obtidos adicionando ácidos minerais sem libertação das bases; alternativamente, estes sais podem ser formados por reacção das bases opticamente activas com ácidos minerais.
Os compostos de fórmula geral (I) contendo um grupo C1_1Qacilo como R são preparados por acilaçâo de compostos de fórmula geral (I), em que R6 é hidrogénio. A acilaçâo pode ser levada a cabo usando haletos ou anidridos de acilo, de preferência na presença de bases orgânicas ou inorgânicas de um modo em
si mesmo conhecido . Esta reacção pode ser levada a cabo num
solvente ou usando um excesso do agente de acilaçâo (por ex.
anidrido acético) como solvente. Todos os solventes que são
inertes relativamente aos agentes de acilaçâo (por ex. hidrocarbonetos, halohidrocarbonetos, piridina) são úteis para este fim.
Os produtos são isolados pelos métodos usuais, por ex. mediante evaporação e recristalização.
As substâncias de partida de fórmula, geral (II) e o processo para a sua preparação são conhecidos da Memória Descritiva da Patente Alemã NS 2 426 267.
Os compostos de fórmula geral (IV) são conhecidos e podem ser preparados de acordo com J. Org. Chem. 25, 1424 (1960). Os compostos de fórmula geral (V) são também conhecidos e são preparados tal como se descreve em J. Am. Chem. Soc. 80, 1257 (1958).
Os efeitos farmacológicos dos compostos de acordo com o invento foram investigados usando os métodos a seguir descritos.
I. Estudo dos efeitos relativamente a mediadores espasmocfénicos [método de J.C. Castillo et al.: Exp. Ther. 90, 104 (1947) modificado]
A investigação em orgãos isolados foi levada a cabo como se segue.
Porquinhos-da-índia OHF Lt/R9 de ambos os sexos pesando entre 300 e 400 g cada qual foram anestesiados com pentobarbital. A sua traqueia foi removida e seccionada do lado oposto ao local onde se situa o músculo liso segundo a direcção longitudinal. Depois obteve-se uma preparação em tiras por meio de corte serreado.
orgão foi suspenso num banho para orgãos contendo 35 ml de solução de Krebs a 37°C através da qual se fazia borbulhar gás carbogénio (constituído por 95% de oxigénio e 5% de dióxido de carbono).
Usou-se uma carga residual (rest load”) de 0,5 g. Fizeram-se várias lavagens durante o período de incubação de 30 minutos.
A alteração da tensão do músculo liso da traqueia foi seguida usando um sensor tensiométrico do tipo Grass FT-03 isométrico. Efectuou-se uma lavagem após a série de dosagem cumulativa do mediador em causa (por ex. histamina). Após ter sido alcançada a linha de base, 15 minutos após a administração da concentração em causa da substância inibitória (antiasmática) a ser testada, foi administrada a série de dosagem cumulativa seguinte do administrador. No caso de uma acção inibitória, a intensidade do efeito, após a administração da segunda série de dosagem do mediador, foi aumentada em relação à da primeira série (de controlo).
Para a caracterização da intensidade do efeito antagonista competitivo, o valor pA2 foi determinado de acordo com o método de Schield [Br. J. Pharmacol. 4., 277 (1949)]. Foi calculado uma valor pdz [J.M. Van Rossum: Arch. Int. Pharmacodyn. 143. 317 (1963)] para caracterização da eficácia antagonista não-competitiva. Quanto mais elevados eram os valores pA2 ou pd'2, respectivamente, maior era o efeito antagonista.
Usou-se como medicamento de referência a teofilina, que apresenta os seguintes valores:
valor pú'2 relativamente a histamina: 5,80 valor pú'2 relativamente a acetilcolina: 6,43 valor pd'2 relativamente a serotonina: 6,49.
Os resultados obtidos no teste atrás referido com os compostos de fórmula geral (I) do invento são resumidos no Quadro
I.
Quadro I
Composto do Inibição da constrição induzida por histamina
Exemplo Ns de músculo liso isolado de traqueia de porquinho-da-índia- pd' •
5.04
4.91
4.57
4.30
4.34
6.69
4.76
4.87
Quadro I (cont.)
Composto do Inibição da constrição induzida por histamina
Exemplo NS de músculo liso isolado de traqueia de porquinho-da-índia pd'2
18
4..3 8
3.98
4.45
4.81
4.90
4.58
4.46
4.49
5.74
6.91
4.01
5.54
5.14
4.76
5.93
6.38
5.06
6.27
6.36 teofilina
5.80
II.
Estudo do efeito alérgico
1) 0 efeito da influência sobre a reacção anafilática local activa foi medido de acordo com o método de M. Koltay [Arch. Allergy App. Immun. 71. 181 (1983)].
Ratos OFA fêmea pesando entre 160 g e 180 g cada qual foram sensibilizados por meio de albumina de soro bovino (bovine serum albumine ou BSA) adsorvida sobre 50 μ% de gel de A1(OH)3 em conjunto com a administração simultânea de vacina de Bordatella pertussis.
A reacção anafilática foi provocada por meio da injecção de 100 μg de BSA na planta da pata traseira direita no 14a dia.
As medições foram efectuadas antes e 30 minutos após ter sido provocada a reacção. Os animais foram tratados por via oral com o composto a ser testado 1 hora antes da injecção de BSA. Os resultados foram expressos em termos de inibição percentual relativamente ao grupo de controlo (% média + S.E.M.).
2) O efeito anti-inflamatório agudo foi determinado usando o teste do edema na pata do rato induzido por carraginina [C.A. Winker et al.: Proc. Soc. Exp. Med. 111. 544 (1962)].
Ratos CFY fêmea pesando entre 100 e 120 g cada qual foram usados após terem jejuado durante 24 horas.
A inflamação foi induzida por injecção de 0,1 ml de uma solução de carraginina a 1% na planta da pata traseira direita.
A gravidade da inflamação foi determinada usando um pletismómetro do tipo Ugo-Basile. A medição foi levada a cabo antes e 1,5, 3 e 4,5 horas após a indução da inflamção.
Os animais foram tratados por via oral com a substância a ser testada 1 hora antes da administração da carraginina. O efeito foi expresso em termos de inibição percentual relativamente ao grupo de controlo.
3)
Teste do edema na pata do rato induzido por dextrano
Utilizou-se o método de S. Gourvaisier e R. Ducrot [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 102. 33 (1955)].
Seguiu-se o método descrito para o teste do edema induzido por carraginina, com a excepção de que as medições foram realizadas 30, 60, 90, 120 e 180 minutos após a indução da inflamação.
Para serem utilizados como medicamentos, os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais são formulados de modo a proporcionar composições farmacêuticas tais como comprimidos, drageias, supositórios, cápsulas, soluções, misturas de pós, composições injectáveis ou inaláveis, após a adição de diversos aditivos segundo métodos usuais na indústria farmacêutica. Uma vez que, de um modo geral, são facilmente solúveis em meios aquosos, os sais dos compostos de fórmula geral (I) são próprios para serem utilizados na preparação de soluções que podem ser usadas de modo terapêutico tanto em composições injectáveis como inaláveis.
As substâncias de referência a seguir indicadas, juntamente com os valores dos seus parâmetros farmacêuticos, foram utilizadas nos estudos atrás referidos.
1. Inibição da constrição espasmogénica induzida por um mediador do músculo liso da traqueia de porquinho-da-índia
Histamina Serotonina Acetilcolina
pd'2 de teofilina 5,80 6,16 6,43
2. Efeito da influência sobre local activa no rato a reacção anafilãtica
Composto Dose oral mg/kg Efeito protector % no 30s minuto
Naproxen 3 0 2,2
BW 755C 50 52,9
Dexametasona 0,5 45,5
3. Edema na pata do rato induzido por carraginina
Composto Dose oral mg/kg Efeito protector % 1,5 3 4,5
horas
Naproxen
33,2
44,3 40,4
4.
Edema na pata
Composto do rato induzido
Dose oral
por dextrano
Efeito protector %
mg/kg 30 60 90 120 minutos 180
Naproxen 20 16,9 20,1 18,9 23,3 21,6
BW-755C 50 15,4 12,3 17,2 7,9 11,3
Dexametasona 0,5 42,7 36,8 51,1 52,1 45,5
o invento é ainda ilustrado em pormenor pelos Exemplso não-limitativos que se seguem.
Exemplo 1
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isocfuinolinilideno) -2- (3-dietilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitrilo
Depois de se dissolverem 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-α(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-metil] isotiurónio (preparado tal como se descreve na nossa Memória Descritiva da Patente Alemã N2 2 426 267 anterior) numa mistura de 80 ml de etanol e 20 ml de ãgua por aquecimento, 16,0 ml de solução de hidróxido de sódio a 10% são adicionados e a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 90 minutos, adicionando-se depois gota a gota à mistura 1,7 g de l-cloro-3-dietilamino-2-propanol dissolvidos em 10 ml de metanol [preparado fazendo reagir dietilamina com epiclorohidrina em metanol de acordo com J. Org. Chem. 25, 1424 (1960)]. Depois de se submeter a mistura de reacção a refluxo durante 6 horas e de se evaporar o solvente
orgânico sob pressão reduzida, adiciona-se ácido clorídrico concentrado gota a gota ao resíduo aquoso-oleoso remanescente até se alcançar um valor de pH entre 5 e 6. A solução é clarificada por meio de carvão vegetal activado, filtrada e o filtrado é tornado alcalino por meio da adição de solução de hidróxido de sódio a 10%. Precipita-se um óleo amarelo que se torna sólido ao ser esfregado. Após filtração e secagem, o produto é dissolvido em 20 ml de isopropanol e acidificada por adição de cloreto de hidrogénio numa solução de etanol absoluto a fim de proporcionar 1,8 g do composto em epígrafe, p.f.: 179°C.
Análise para C2oH3OC1N3°3S (massa molecular 427,99):
Calculado: N 9,82; Cl 8,28; S 7,49%;
Encontrado: N 9,91; Cl 8,40; S 7,50%.
Exemplo 2
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dietoxi-l,2.3,4-tetrahidro-l-isoguinolinilideno)-2-(3-dietilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitrilo processo descrito no Exemplo 1 é seguido, com a excepção de que se usam 4,15 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-metil]isotiurónio e l-cloro-3-dietilamino-2-propanol como reagentes a fim de proporcionar o composto em epígrafe com um rendimento de 2,1 g, p.f.: 149°C.
Análise para C22H34C1N3O3S (massa molecular 456,04):
Calculado: N 9,22; Cl 7,77; S 7,03%;
Encontrado: N 9,08; Cl 7,93; S 7,31%.
Resultados do teste ginina:
do edema na pata do rato induzido por carra50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 horas
Efeito de protecção percentual -22,9 -20,6 -11,3
Inibição do desenvolvimento do edema na pata do rato induzido por dextrano:
mg/kg (p.o.) 30 60 90 120 180 minutos
Inibição percentual -24 -21 -25 -23 -17
Exemplo 3
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilideno)-2-Γ 3-(N-metil-N-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropil1-mercapto-acetonitrilo
processo descrito no Exemplo 1 é seguido, sendo usados 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-metil]isotiurónio e l-cloro-3-(N-metil-N-2-hidroxietil)-amino-2-propanol como substâncias de partida, a fim de se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 2,6 mg, p.f.: 136°C (a partir de etanol absoluto).
(massa molecular 429,96):
N Cl S
9,77; 8,25; 7,46 1
9,40; 8,13; 7,50 %.
Análise para ci9H28C1N3O4S
C H
Calculado: 53,07; 6,56;
Encontrado: 52,82; 6,82;
Exemplo 4
Preparação de di-hidrato de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-Γ 3-(N.N-bis-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropill-mercapto-acetonitrilo processo descrito no Exemplo 1 é seguido, sendo usados 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-metil]isotiurónio e l-cloro-3-(N,N-bis-2-hidroxietil)-amino-2-propanol como substâncias de partida, a fim de se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 2,3 g, p.f.: 135°C (a partir de etanol a 96%).
Análise para C2()H34C1N3O7
C H
Calculado: 48,43; 6,91;
Encontrado: 48,66; 6,77;
(massa molecular 496,02):
N Cl S
8,47; 7,15; 6,46 5- · /
8,25; 7,45; 6,31 %.
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por carraginina:
mg/kg (p.o.) Efeito de protecção percentual
1,5 3
-25,0
-26,0
4,5 horas
-24,0
Exemplo 5
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dietoxi-l.2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-Γ3-(N.N-bis-2-hidroxietil)-amino-2-hidroxipropillmercapto-acetonitrilo processo descrito no Exemplo 1 é seguido, sendo usados 4,15 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-metil]isotiurónio e l-cloro-3-(N,N-bis-2-hidroxietil)-amino-2-propanol como substâncias de partida, a fim de se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 3,1 g, p.f.: 165°C (a partir de etanol absoluto).
Análise para C22H34C1N3°5S (massa molecular 488,04):
C H N Cl S
Calculado: 54,14; 7,02; 8,61; 7,27; 6,57 %;
Encontrado: 54,14; 7,00; 8,61; 7,31; 6,30 %.
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por carraginina:
mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 horas
Efeito de protecção percentual -21,0 -16,5 -10,0
Exemplo 6
Preparação de hemi-hidrato de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropil)mercaptoacetonitrilo processo descrito no Exemplo 1 é seguido, sendo fsados 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-metil]isotiurónio e l-cloro-3-isopropilamino-2-propanol como substâncias de partida, a fim de se obter o composto èm epígrafe com um rendimento de 2,6 g, p.f.: 176°C (a partir isopropanol).
Análise para c19H28ClN3°3S*0,5H2 (massa molecular 422,97):
C H N Cl s
Calculado: 53,95; 6,91; 9,94; 8,38; 7,58 %;
Encontrado: 53,60; 6,69; 10,24; 8,47; 7,60 %.
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por
ginina:
50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 horas
Efeito de protecção
percentual 0 -17,0 0
Exemplo 7
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropil)mercaptoacetonitrilo
O processo descrito no Exemplo 1 é seguido, sendo usados 4,15 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-metil]isotiurónio e l-cloro-3-isopropilamino-2-propanol como substâncias de partida, a fim de se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 2,8 g, p.f.: 185°C (a partir isopropanol).
Análise para C2iH32ClN3°3S (massa molecular 442,01):
C H N Cl s
Calculado: 57,06; 7,30 9,51; 8,02; 7,25 %;
Encontrado: 56,78; 7,35; 9,70; 8,31; 7,05 %.
Exemplo 8
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-l,2.3.4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-(3-terc-butilamino 2-hidroxipropil)mercaptoacetonitrilo
Depois de se adicionarem 80 ml de etanol e 20 ml de água a 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio, a mistura é aquecida até à dissolução do material sólido (1 a 2 minutos). Após a adição de 16,0 ml de solução de hidróxido de sódio a 10%, a mistura é submetida a refluxo durante 90 minutos. Subsequentemente, adicionam-se em porções à mistura de reacção 2,02 g de hidrocloreto de 3-terc-butilamino-l-cloro-2-propanol (preparado por meio de reacção de terc-butilamina com epiclorohidrina em metanol tal como se descreve na literatura atrás referida, seguida da precipitação do sal a partir de uma solução em isopropanol da base em bruto, por adição de solução etanólica de cloreto de hidrogénio; p.f. do hidrocloreto: 160°C), que é em seguida submetida a refluxo durante 5 horas, sendo depois o etanol evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo é a base em bruto oleosa amarela, que cristaliza quando deixada em repouso, p.f.: 112°C. A base em bruto é obtida com um rendimento de 3,6 g·
Por meio da adição de solução etanólica de cloreto de hidrogénio a uma solução de isopropanol da base em bruto obtém-se o hidrocloreto em epígrafe, p.f.: 177°C.
Análise para C20H30C^N3°3S (massa molecular 427,99)
Cl
Calculado: 56,12; 7,07 9,82; 8,28; Encontrado: 56,40; 6,87; 9,82; 8,38;
S
7,49 %; 7,72 %.
Exemplo 9
Preparação de hemi-hidrato de hidrocloreto de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isocruinolinilideno) -2-(3-terc-butilamino 2-hidroxipropil)mercaptoacetonitrilo processo descrito no Exemplo 8 é seguido, sendo usados 4,15 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e hidrocloreto de 3-terc-butilamino-l-cloro-2-propanol como substâncias de partida, a fim de se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 2,4 g, p.f.: 160°C (a partir de isopropanol).
Análise para C22H34C^N3°3S’0,5H2O (massa molecular 465,05):
C H
Calculado: 56,82; 7,59
Encontrado: 56,70; 7,76;
Cl
9,04; 7,62; 6,90 %;
9,00; 7,95; 6,82 %.
Exemplo 10
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-1.2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-f 3-ciclohexilamino-2-hidroxipropil)mercaptoacetonitrilo usados processo descrito no Exemplo 1 é seguido, 3,85 de brometo sendo de
S—[α-ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e l-cloro-3-ciclohexilamino-2-propanol como substâncias de partida, a fim de se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 2,7 g, p.f.: 190°C (a partir de isopropanol) .
Análise para C22H32C1N3O3S (massa molecular 454,02):
C H N Cl s
Calculado: 58,20; 7,10 9,26; 7,81; 7,06 %;
Encontrado: 58,00; 7,40; 9,02; 7,81; 6,86 %.
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por carraginina:
mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 horas
Efeito de protecção percentual -14,8 -13,0 -7,2
Inibição do desenvolvimento do edema na pata do rato induzido por dextrano:
mg/kg (p.o.)
Inibição percentual
60
-25 -24 -25
120 180 minutos
-27 -50
Exemplo 11
Preparação de hidrocloreto de 2-(6.7-dietoxi-1.2,3,4-tetrahidro-l-isocruinolinilideno) -2-(3-cicloh.exilamino-2-hidroxipropil)mercaptoacetonitrilo
processo descrito no Exemplo 1 é seguido, sendo usados 4,15 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e l-cloro-3-ciclohexilamino-2-propanol como substâncias de partida, a fim de se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 2,6 g, p.f.: 182°C (a partir de isopropanol).
Análise para C_ .H„,.C1N_O_S r 24 36 33
C H
Calculado: 59,79; 7,53
Encontrado: 60,02; 7,50;
Exemplo 12 (massa molecular 482,08)
N Cl S
8,72; 7,36; 6,65 %;
8,65; 7,16; 6,45 %.
Preparação de hemi-hidrato de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-r2-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)propil1mercaptoacetonitrilo
O processo descrito no Exemplo 1 é seguido, sendo usados 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e l-cloro-3-(1-pirrolidinil)-2-propanol como substâncias de partida, a fim de proporcionar 2,1 g do composto em epígrafe, p.f.: 194°C (a partir de etanol).
Análise para C20H2gClN3O3S.0,5H20 (massa molecular 434,98):
Cl
Calculado: 55,22; 6,72 9,66; 8,15; 7,37 %;
Encontrado: 55,18; 7,03; 9,90; 8,15; 7,55 %.
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por carraginina:
mg/kg (p.o.) 1,5
Efeito de protecção percentual -27,2
4,5 horas
-18,9 -17,6
Inibição do desenvolvimento do edema na pata do rato induzido por dextrano:
mg/kg (p.o.) 30 60 90 120 180 minutos
Inibição percentual -20,2 -15,6 -14,7 -14,6 -12,6
Exemplo 13
Preparação de hidrocloreto de 2-(6.7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-r 2-hidroxi-3-(1-pirrolidinil) propil1mercaptoacetonitrilo
O processo descrito no Exemplo 1 é seguido, sendo usados 4,15 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e l-cloro-3-(pirrolidinil)-2-propanol, a fim de se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 2,6 g, p.f.: 195°C (a partir de etanol).
Análise para C22H32C'*'N3O3S (massa molecular 454,02):
C Η N Cl S
Calculado: 58,20; 7,10; 9,26; 7,81; 7,06 %;
Encontrado: 57,92; 7,30; 9,20; 7,48; 6,82 %.
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por carraginina:
mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 horas
Efeito de protecção percentual -31,8 -21,8 -9,05
Exemplo 14
Preparação de 2-(1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-Γ 2-hidroxi-3-(1-piperidinil)propillmercaptoacetonitrilo processo descrito no Exemplo 8 é seguido, sendo usados 3,25 g de brometo de S-[a-ciano-a-(l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e l-cloro-3-(1-piperidinil)-2-propanol, a fim de se obter o composto em epígrafe com um rendimento de 2,1 g, p.f.: 103°C (a partir de isopropanol).
Análise para cxgH25N3OS (massa molecular 343,48):
C Η N S
Calculado: 66,43; 7,34; 12,23; 9,34 %;
Encontrado: 66,17; 7,14; 12,50; 9,24 %.
O hidrocloreto do composto em epígrafe é obtido por adição de cloreto de solução de hidrogénio em etanol absoluto à base dissolvida em etanol absoluto, p.f.: 187°C.
Inibição da reacção anafilática local activa:
A inibição percentual obtida com uma dose oral de 50 mg/kg de peso corporal é de -44,1% no 302 minuto após a indução da reacção.
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por carraginina:
mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 horas
Efeito de protecção percentual -20,9 -20,0 -20,0
Exemplo 15
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3.4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-r2-hidroxi-3-(1-piperidinil)propil1mercaptoacetonitrilo
Após a dissolução de 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-a- (6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio numa mistura de 80 ml de etanol com 20 ml de água sob aquecimento, adicionam-se 16 ml de solução de hidróxido de sódio a 10% e a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 2 horas, depois ê arrefecida para o valor da temperatura ambiente e adicionam-se 2,2 g de hidrocloreto de l-cloro-3-(1-piperidinil)-2-propanol à mistura de reacção com agitação. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 dias e depois processada como se descreve no Exemplo 1. Deste modo se obtêm 2,7 g do hidrocloreto em epígrafe, p.f.: 210°C (a partir de etanol).
Análise para C2iH3oN3°3S (massa molecular 440,00):
C Η N S
Calculado: 57,32; 6,87; 9,55; 7,29 %;
Encontrado: 56,99; 7,01; 9,32; 7,43 %.
Exemplo 16
Preparação de hemi-hidrato de hidrocloreto de 2-(1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-r2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propilImercaptoacetonitrilo
O processo descrito no Exemplo 15 é seguido, sendo usados 3,25 g de brometo de S-[a-ciano-a-(l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e hidrocloreto de 1-cloro-3-(4-morfolinil)-2-propanol como substâncias de partida, a fim de proporcionar 2,7 g do composto em epígrafe, p.f.: 195°C (a partir de etanol).
Análise para CL H_.C1N_O„S.0,5H„O (massa molecular 390,93):
lo Z4 J £» Z
c Η N S
Calculado: 55,30; 6,44; 10,75; 8,20;
Encontrado: 55,10; 6,30; 10,50; 8,37;.
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por
ginina:
50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 horas
Efeito de protecção
percentual -29,3 -22,2 -20,0
Exemplo 17
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-l,2.3.4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-r2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil1mercaptoacetonitrilo processo descrito no Exemplo 15 é seguido, sendo usados 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e hidrocloreto de l-cloro-3-(4-morfolinil)-2-propanol como substâncias de partida, a fim de se obter o composto em epígrafe com um rendimen to de 3,3 g, p.f.: 210°C (a partir de etanol).
Análise para C„nH„oClN_0 s (massa molecular 441,97):
2v 2o J 4
C Η N Cl S
Calculado: 54,35; 6,39; 9,51; 8,02; 7,26;
Encontrado: 54,42; 6,52; 9,63; 8,00; 7,54.
Inibição da reacção anafilática local activa:
A inibição percentual obtida com uma dose oral de 50 mg/kg de peso corporal é de -53,4% no 302 minuto após a indução da reacção.
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por carraginina:
-4,2 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 horas
Efeito de protecção percentual
Inibição do desenvolvimento do edema na pata do rato induzido por dextrano:
mg/kg (p.o.) 30 60 90 120 180 minutos
Inibição percentual 27,5 32,5 32,1 32,4 20,3
Exemplo 18
Preparação de 2-f6,7-dietoxi-1.2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-r2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propillmercaptoacetonitrilo
Depois de se adicionarem 80 ml de etanol e 20 ml de água a 4,15 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio, a mistura é aquecida até se obter uma dissolução completa (1 a 2 minutos). Após a adição de 11,0 ml de solução de hidróxido de sódio a 10%, a mistura é submetida a refluxo durante 90 minutos. Após a adição de 2,2 g de hidrocloreto de l-cloro-3-(4-morfolinil)-2-pro panol, a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 5 horas. Depois, o metanol é evaporado e o resíduo é arrefecido, o que faz com que a base em bruto se separe por meio de cristalização proporcionando o composto em epígrafe com um rendimento de 3,2 g, p.f.: 97°C (a partir de etanol absoluto).
Análise para C22H31N3O4S (massa molecular 433,56):
N S
9,69; 7,40 %;
9,51; 7,17 %.
C H
Calculado: 60,94; 7,21
Encontrado: 60,72; 7,40;
hidrocloreto da base atrás referida é precipitado por meio da adição de uma solução etanólica de cloreto de hidrogénio a uma solução em etanol absoluto da base, p.f.: 203°C (a partir de etanol).
LD50 i.v. 91,37 mg/kg em ratos macho
132,98 mg/kg em ratos fêmea 165,76 mg/kg em ratinhos macho 150,00 mg/kg em ratinhos fêmea
LD50 p.o. 1204,59 mg/kg em ratos macho 1034,65 mg/kg em ratos fêmea
Inibição da reacção anafilática local activa:
A inibição percentual obtida com uma dose oral de 50 mg/kg de peso corporal é de -31% no 30Q minuto após a indução da reacção.
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por carraginina:
mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 horas
Efeito de protecção percentual -35,2 -29,3 -28,4
Inibição do desenvolvimento do edema na pata do rato induzido por dextrano:
60
120
180 minutos
29,8 38,7
30,4 26,3
28,4 mg/kg (p.o.)
Inibição percentual
Exemplo 19
Preparação de 2-(6,7-dimetoxi-1.2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-(3-hexametilenimino-2-hidroxipropil)mercaptoacetonitrilo
processo descrito no Exemplo 1 é seguido, sendo usados 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e l-cloro-3-hexametilenimino-2-propanol como materiais de partida, a fim de se obter 1,7 g da base em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo.
hidrocloreto da base atrás referida é precipitado a partir de uma solução etanólica. 0 hidrocloreto cristaliza com 1 mole de etanol de cristal e meia mole de água de cristal, p.f. 110 a 112°C (a partir de etanol).
Análise para 509,10):
C22H3lW'HC1 · C2H50H·0'5H2° (massa molecular
C H N Cl S
Calculado: 56,62; 7,72; 8,25; 6,96; 6,30 %
Encontrado: 56,66; 8,05; 8,20; 6,70; 6,65 %.
Resultados do teste ginina:
do edema na pata do rato induzido por carra1,5 3
4,5 horas
-29,0
-24,2
-19,5 mg/kg (p.o.)
Efeito de protecção percentual
Inibição do desenvolvimento do edema na pata do rato induzido por dextrano:
mg/kg (p.o.) 30 60 90 120 180 minutos
Inibição percentual -28,2 -26,6 -27,3 -27,8 -22,8
Exemplo 20
Preparação de hidrato de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-Γ 2-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinil)propil1mercaptoacetonitrilo
O processo descrito no Exemplo 15 é seguido, sendo usados 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e l-cloro-3-(1,2,3,4-tetrahidro-2-isoquinolinil)-2-propanol como materiais de partida, a fim de se obter 3,1 g do produto em epígrafe, p.f.: 140°C (a partir de etanol).
Análise para <“22^30<'^3θ3^^2θ (massa molecular 506,05):
C Η N Cl
Calculado: 59,33; 6,37; 8,30; 7,01 %;
Encontrado: 59,29; 6,38; 7,96; 7,03 %.
Exemplo 21
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-Γ 2-hidroxi-3-(4-metil-l-piperazinil) propillmercaptoacetonitrilo processo descrito no Exemplo 1 é seguido, sendo usados 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e l-cloro-3-(4-metil-l-piperazinil)-2-propanol como materiais de partida, a fim de se obter o produto em epígrafe com um rendimento de 1,7 g, p.f.: 243°C (a partir de etanol a 90%).
Análise para C2iH32Cl2N4°3S (massa molecular 491,48):
C Η N S
Calculado: 51,32; 6,56; 11,40; 6,52 %;
Encontrado: 51,35; 6,61; 11,24; 6,57 %.
Exemplo 22
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-r2-hidroxi-3-(4-metil-l-piperazinil)propillmercaptoacetonitrilo
O processo descrito no Exemplo 1 é seguido, sendo usados 4,15 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e l-cloro-3-(4-metil-l-piperazinil)-2-propanol como substâncias de partida, a fim de se obterem 1,8 g do hidrocloreto em epígrafe, que cristaliza com 2,5 moles de água de cristal a partir de etanol a 96%,
Análise para C23H36C12N4°3S’2,5^0 (massa molecular 564,57):
C Η N S
Calculado: 48,93; 7,32; 9,92; 5,68 %;
Encontrado: 48,96; 7,05; 10,15; 6,05 %.
Exemplo 23
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3.4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno) -2-r2-acetoxi-3-(4-morfolinil) prop i11mercaptoacetonitrilo
Depois de se adicionarem 80 ml de benzeno e 32 ml de anidrido de ácido acético a 4,8 g de 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil] -mercaptoacetonitrilo, a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 2 horas, e depois evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em isopropanol tornado ácido pela adição de uma solução em etanol absoluto de cloreto de hidrogénioa fim de proporcionar o hidrocloreto em epígrafe com um rendimento de 4,72 g, p.f.: 204°C (a partir de etanol absoluto).
Análise para C22H30C^N3°5S (massa molecular 484,01):
c Η N Cl S
Calculado: 54,59; 6,25 8,68; 7,33; 6,63 %;
Encontrado: 54,37; 6,16; 8,90; 7,41; 6,39 %.
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por
ginina:
50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 horas
Efeito de protecção
percentual
-33,8
-30,9
-29,5
Exemplo 24
Preparação de 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoguinolinilideno)-2-r2-acetoxi-3-(4-morfolinil)propillmercaptoacetonitrilo
Depois de se adicionarem 50 ml de benzeno e 20 ml de anidrido de ácido acético a 3,0 g de 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil ]-mercaptoacetonitrilo, a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 1 hora, e depois evaporada até à secura sob pressão reduzida. Após a adição de éter, o resíduo separa-se por meio de cristalização proporcionando o composto em epígrafe com um rendimento de 2,47 g, p.f.: 133°C (a partir de isopropanol).
Análise para ^24^33N3°5 (massa molecular 475,59):
N S
Calculado: 8,84; 6,74 %;
Encontrado: 8,71; 6,66 %.
Inibição da acção constritiva de acetilcolina pd'2: 5,02
Inibição da acção constritiva de serotonina pd'2: 5,05
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por carraginina:
mg/kg (p.o.)
1,5
4,5 horas
-25,8
-20,3
-20,0
Efeito de protecção percentual
Exemplo 25
Preparação de 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoguinolinilideno)-2-r2-benzoiloxi-3-(4-morfolinil)propilImercaptoacetonitrilo
Depois de se adicionarem 40 ml de benzeno, 1,0 g de trietilamina e 1,5 g de cloreto de benzoilo a 4,06 g de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo, a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 45 minutos, e depois é arrefecida e filtrada. Após a evaporação do filtrado, o resíduo separa-se por meio de cristalização ao ser adicionado acetato de etilo, proporcionando o produto em epígrafe com um rendimento de 3,25 g, p.f.: 144°C (a partir de isopropanol).
Análise para C27H31N3O5S (massa molecular 509,61):
C Η N S
Calculado: 63,63; 6,13; 8,25; 6,29 %;
Encontrado: 64,03; 6,37; 8,58; 6,37 %.
Inibição da acção constritiva de acetilcolina pd'2: 4,81
Resultados do teste do edema na pata do rato induzido por carraginina:
mg/kg (p.o.) Efeito de protecção
1,5
4,5 horas percentual
-26,6 -17,7 -16.,0
Exemplo 26
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dietoxi-1.2.3.4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-Γ 2-benzoiloxi-3-(4-morfolinil)propil1mercaptoacetonitrilo ml de benzeno, 1,0 g de trietilamina e 1,5 g de cloreto de benzoílo são adicionados a 4,34 g de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 45 minutos, e depois é arrefecida. Após filtração e evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em isopropanol e tornado ácido por meio da adição de uma solução de cloreto de hidrogénio em etanol absoluto. Deste modo separam-se por meio de cristalização 3,77 g do hidrocloreto em epígrafe, p.f.: 207°C (a partir de etanol).
Análise para C2gH36ClN3O,-S (massa molecular 574,13):
C Η N Cl S
Calculado: 60,66; 6,32; 7,32; 6,18; 5,59 %;
Encontrado: 60,80; 6,37; 7,22; 6,24; 5,88 %.
Inibição da acção constritiva de acetilcolina pd'2: 4,81
Exemplo 27
Preparação de d-canforsulfonato de (-)-2-(6,7-dietoxi-1,2.3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno) -2- Γ2-hidroxi-3- (4-morfolinil) -propilImercaptoacetonitrilo
A mistura contendo 8,0 g de 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)-propil ]mercaptoacetonitrilo e 3,9 g de ácido d-canforsulfónico em 50 ml de etanol absoluto é aquecida até à solução do material sólido (alguns minutos). Após arrefecimento, o precipitado cristalino é filtrado e recristalizado a partir de 40 ml de etanol absoluto quente a fim de proporcionar 5,0 g do sal em epígrafe, p.f.: 172°C.
A base é libertada adicionando hidróxido de sódio a uma solução aquosa do sal canforsulfonato. A base funde a 97°C, [a] = -11,3° (c = 1, clorofórmio).
hidrocloreto do produto pode ser precipitado a partir de uma solução etanólica anidra mediante a adição de uma solução etanólica anidra de cloreto de hidrogénio.
Exemplo 28
a) Preparação de hidrocloreto de (+)-2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-Γ 2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil1mercaptoacetonitrilo liquor-mãe etanólico da separação de sal descrita no
Exemplo 27 é evaporado até à secura sob pressão reduzida e adiciona-se água ao resíduo. Depois de tornar alcalina a solução obtida por meio de uma solução de hidróxido de sódio a 10%, o material amarelo oleoso separado é extraído para clorofórmio. Após secagem da solução de clorofórmio sobre sulfato de sódio anidro e evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo é dissolvido em etanol absoluto e tornado ácido por meio da adição de uma solução etanólica de cloreto de hidrogénio. 0 hidrocloreto em epígrafe é obtido com um rendimento de 2,65 g, p.f.: 201°C (a partir de etanol absoluto), [a] = 7,7° (c = 1, água).
b) Preparação de 1-canforsulfonato de (+)-2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-Γ 2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil1mercaptoacetonitrilo
O processo descrito no Exemplo 27 é seguido, sendo usados 8,0 g de 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]mercaptoacetonitrilo e 3,9 g de ácido 1-canforsulfónico como substâncias de partida, para se obterem 5,2 g do sal canforsulfonato em epígrafe, p.f.: 169-170°C (a partir de etanol absoluto).
Exemplo 29
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-r2-hidroxi-3-(4-morfolinil)prop i11mercaptoacetonitrilo
Depois de se adicionarem 4 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10% e 6 ml de etanol a 0,48 g de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)—2—[2— -acetoxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo (produto do Exemplo 23), a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 30 minutos, e depois o etanol é evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo oleoso separa-se por meio de cristalização, e é filtrado, lavado com água e seco. 0 produto obtido é dissolvido em 5 ml de etanol absoluto sob aquecimento e a solução é tornada ácida por meio de uma solução em etanol absoluto de cloreto de hidrogénio, proporcionando 0,4 g do hidrocloreto em epígrafe que é idêntico ao produto do Exemplo 17, p.f.: 210°C.
Exemplo 30
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dietoxi-l,2.3.4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-r2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]mercaptoacetonitrilo
Depois de se adicionarem 4 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10% e 6 ml de etanol a 0,48 g de 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-acetoxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo (produto do Exemplo 24), a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 30 minutos. Após evaporação do solvente, o resíduo é extraído com clorofórmio. A solução orgânica é seca sobre sulfato de sódio anidro. Após evaporação do solvente, o resíduo é dissolvido em 5 ml de etanol anidro sob aquecimento e acidificado por meio de uma solução em etanol absoluto de cloreto de hidrogénio, proporcionando 0,38 g do hidrocloreto em epígrafe, que é idêntico ao produto do Exemplo 18, p.f.: 203°C.
Exemplo 31
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)-2-Γ 2-hidroxi-3-(1-piperidinil)propil1mercaptoacetonitrilo
Depois de se dissolverem 3,85 g de brometo de S-[a-ciano-α(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio numa mistura de 80 ml de metanol e 20 ml de água, são adicionados 11,0 ml de solução de hidróxido de sódio a 10%, a mistura de reacção é submetida a refluxo durante 2 horas e uma solução contendo 1,44 g de l,2-epoxi-3-(1-piperidinil)propano [preparado tal como se descreve no J. Am. Chem. Soc. 80, 1257 (1958)] dissolvidos em 5 ml de metanol é adicionada gota a gota à solução quente. A mistura de reacção é submetida a refluxo durante mais 5 horas. Após a evaporação do metanol sob pressão reduzida, a mistura de reacção é processada tal como se descreve no Exemplo 1, proporcionando 2,3 g do hidrocloreto em epígrafe que é idêntico ao produto do Exemplo 15, p.f.: 210°C (a partir de etanol anidro).
Exemplo 32
Preparação de hidrocloreto de 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isocfuinolinilideno) -2- Γ2-hidroxi-3- (1-piperidinil) propil1mercaptoacetonitrilo
O processo descrito no Exemplo 31 é seguido, sendo usados 4,15 g de brometo de S-[a-ciano-a-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-isoquinolinilideno)metil]isotiurónio e 1,41 g de l,2-epoxi-3-(1-piperidinil)propano a fim de proporcionar 2,6 g do hidrocloreto em epígrafe, p.f.: 192°C.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Ia - Processo para a preparação de derivados de isoquinolina racémicos ou opticamente activos de fórmula geral (I):
    (I) em representa hidrogénio ou um grupo C^g alcoxi de cadeia linear ou ramificada;
    representa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada;
    representa hidrogénio ou um grupo c^_g alquilo de cadeia linear ou ramificada;
    representa hidrogénio; um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada facultàtivamehte substituído com um ou dois grupo(s) hidroxilo e/ou com um ou dois grupo(s) C^_4 &1°οχϊ de cadeia linear ou ramificada; ou um grupo C4_7 cicloalquilo;
    representa hidrogénio ou um grupo Cj__g alquilo de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou dois grupo(s) hidroxilo e/ou com um ou dois grupo(s) C1-4 alcoxi de cadeia linear ou ramificada; ou um grupo C. _ cicloalquilo; ou
    3 4 . '
    R e R em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um grupo cíclico com 4 a 8 membros de fórmula
    -N
    R3.
    r4· facultativamente substituído com um ou dois grupo(s) Cj_4 alcoxi de cadeia linear ou ramificada e/ou com um ou dois grupo(s) c1_4 alquilo de cadeia linear ou ramificada, em que um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo N-R pode substituir facultativamente um átomo de carbono do anel, em que R representa hidrogénio ou um grupo alquilo alifãtico de cadeia linear ou ramificada, estando o grupo cíclico com 4 a 8 membros facultativamente condensado com um anel de benzeno;
    g
    R representa hidrogénio ou um grupo 01-10 acilo e dos seus sais bem como dos hidratos dos compostos livres de fórmula geral (I) e dos seus sais;
    caracterizado por se hidrolisar um composto de fórmula geral (II) z (II)
    1 2 em que R, R e R são tal como foram atrás definidos e X representa um ião haleto, e se fazer depois reagir o derivado obtido de fórmula geral (III)
    1 2 em que R, R e R são tal senta um átomo de metal como foram atrás definidos e Me reprea) com um derivado amino-álcool racémico ou opticamente activo de fórmula geral (IV), y-ch2-ch
    OH (IV) em que o grupo é tal como foi atrás definido e Y representa halogénio ou um grupo arilsulfonilo, ou
    b) com um derivado de epoxipropilamina de fórmula geral (V) ch2-ch-ch7-n (V) em que o grupo
    R3.
    -Ν R4· é tal como foi atrás definido, e em seguida, caso seja desejado, se acilar os compostos àctivos • . 1 2 3 4 5 assim obtidos de formula geral (I), em que R, R , R , R , R e R g
    são tal como foram atrás definidos e R representa hidrogénio, recorrendo a métodos conhecidos, a fim de obter compostos de fórmula geral (I), em que R é tal como foi atrás definido, excepto hidrogénio; ou resolver os compostos racémicos de fórmula geral (I) recorrendo a métodos conhecidos; ou se converter os compostos racémicos ou opticamente àctivos de fórmula geral (I) nos seus sais; ou se libertar os compostos livres de fórmula geral (I) dos seus sais; ou se libertar os compostos racémicos ou opticamente àctivos livres de fórmula geral (I) dos seus sais.
    23 - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção dos compostos de fórmula geral (III) sem isolamento destes com os compostos de fórmula geral (IV) ou (V), respectivamente.
    33 - Processo de acordo com á Reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos racémicos ou opticamente àctivos, em que
    R representa um grupo metoxi ou um grupo etoxi;
    12 . .
    R e R são hidrogénio;
    R representa um grupo isopropilo e
    R4 representa hidrogénio;
    ou o grupo
    -N
    R3 representa um grupo morfolinilo e representa hidrogénio ou um grupo benzoilo.
    4a - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos racémicos ou opticamente
    X 2 6 activos, em que R, R , R e R são tal como foram definidos na Reivindicação 1 e
    -N representa um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo ou hexametilenimino.
    5a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-(3-dietilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    6a - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-(3-dietilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    7a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[3-(N-metil-N-2-hidroxietil)amino-2-hidroxipropil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    8a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte1 rizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[3-(N,N-bis-2-hidroxietil)amino-2-hidroxipropil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto bem como o di-hidrato do seu hidrocloreto.
    9a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[3-(N,N-bis-2-hidroxietil)amino-2-hidroxipropil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    10a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2/3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropil)-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto bem como o hemi-hidrato do seu hidrocloreto.
    lia - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteW rizado por se preparar o 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-lisoquinolinilideno)-2-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropil)-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    12a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    132 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto bem como o hemi-hidrato do seu hidrocloreto.
    142 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-(3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    152 - processo de acordo com a reivindicação l, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-(3-ciclo-hexilamino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    162 - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto bem como o hemi-hidrato do seu hidrocloreto.
    172 - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    182 - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(1,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    19a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(1-piperidinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    20a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto bem como o hemi-hidrato do seu hidrocloreto.
  2. 2ia - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    22a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    23a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-(3-hexametilenimino-2-hidroxipropil)-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto bem como o hemi-hidrato do seu hidrocloreto.
    24® - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-1-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto bem como o mono-hidrato do seu hidrocloreto.
    25a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-metil-l-piperazinil)propil] -mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    263 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte' rizado por se preparar o 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-metil-l-piperazinil)propil] -mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto bem como os hidratos do seu hidrocloreto.
    I
    273 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-acetoxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    283 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-acetoxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo .
    293 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-lW -isoquinolinilideno)-2-[2-benzoiloxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo.
    30a - processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-benzoiloxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    preparar o rizado
  3. 3ia - processo de acordo com a reivindicação 1, caractepor se preparar o (+)-canforo-sulfonato de (-)-2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-l-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo.
    32a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o (+)-2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-1-isoquinolinilideno)-2-[2-hidroxi-3-(4-morfolinil)propil]-mercaptoacetonitrilo e o seu hidrocloreto.
    33a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar como ingrediente activo um derivado de isoquinolina racémico ou opticamente activo (1)
    R~ representa hidrogénio ou um grupo c1_g alcoxi de cadeia linear ou ramificada;
    representa hidrogénio ou um grupo Cd cadeia linear ou ramificada; representa hidrogénio ou um grupo C cadeia linear ou ramificada;
    representa hidrogénio; um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou dois grupo(s) hidroxilo e/ou com um ou dois '1-6
    1-6 alquilo de alquilo de grupo(s) C1_4 alcoxi de cadeia linear ou ramificada;
    ou um grupo C. „ cicloalquiio;
  4. 4 . ~
    R representa hidrogénio ou um grupo C1_g alquilo de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou dois grupo(s) hidroxilo e/ou com um ou dois grupo(s) c1-4 alcoxi de cadeia linear ou ramificada; ou um grupo C, 7 cicloalquiio; ou
    3 4
    R e R em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados formam um grupo cíclico com 4 a 8 membros de fórmula facultativamente substituído com um ou dois grupo(s) C1_4 alcoxi de cadeia linear ou ramificada e/ou com um ou dois grupo(s) ci_4 alquilo de cadeia linear ou ramificada, em que um ãtomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo N-R pode substituir facultativamente um átomo de carbono do anel, em que R representa hidrogénio ou um grupo alifático de cadeia linear ou ramificada, estando o grupo cíclico com 4 a 8 membros facultativamente condensado com um anel de benzeno;
    R representa hidrogénio ou um grupo acilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um hidrato de um composto livre de fórmula geral (I) farmaceuticamente aceitável ou um seu sal, preparados utilizando um processo de acordo com a
    Reivindicação 1, com suportes e/ou aditivos vulgarmente utilizados na indústria farmacêutica e se transformar numa composição farmacêutica.
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