PT1272490E

PT1272490E - Novo sal de um derivado azo do ácido 5-aminossalicílico

Info

Publication number: PT1272490E
Application number: PT01940316T
Authority: PT
Inventors: Javier Forn; Elena Carceller; Jorge Salas; Jose Ignacio Escamilla; Joaquim Ramis
Original assignee: Palau Pharma Sa
Priority date: 2000-04-10
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2007-11-08
Also published as: CA2405741C; DE60130444D1; JP2010159293A; DK1272490T3; ATE372999T1; WO2001077109A2; NO20024878D0; CY1107090T1; EP1272490A2; AU2001273937A1; KR20020084306A; NO20024878L; HK1052184B; ES2291320T3; WO2001077109A3; KR100933646B1; ES2165803A1; JP2003530397A; EP1272490B1; BR0109935A

Description

DESCRIÇÃO "NOVO SAL DE UM DERIVADO AZO DO ÁCIDO 5-AMINOSSALICÍLICO"

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um novo sal de um derivado azo do ácido 5-aminossalicílico, e mais particularmente ao sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-1-propenil]fenil]azo]benzóico. A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas que o contêm, a um processo para a sua preparação e para a sua utilização na preparação de medicamentos úteis para a tratamento ou prevenção da doença inflamatória intestinal.

Antecedentes da Invenção A doença inflamatória intestinal é uma doença inflamatória crónica do intestino, cuja etiologia é ainda desconhecida. As formas mais frequentes desta doença são a colite ulcerosa e a doença de Crohn. 0 pedido de patente WO 97/09329 divulga uma série de derivados azo do ácido 5-aminossalicílico (5-ASA) que são úteis para o tratamento da doença inflamatória intestinal. Estes compostos combinam na mesma molécula 5-ASA e um composto apresentando actividade antagonista PAF através de uma ligação azo, e são concebidos para serem metabolizados no cólon através 1 da bactéria intestinal de uma forma semelhante à descrita para o composto de referência sulfasalazina, para distribuir 5-ASA e o antagonista PAF. Um dos compostos descritos neste pedido de patente é o ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-1 propenil]fenil]azo]benzóico, que é conhecido na literatura como UR-12746 e cuja fórmula é mostrada abaixo:

UR-12746

Os autores da presente invenção verificaram que os níveis de azo-redução observados com este composto são baixos quando são realizados estudos sobre a metabolização da referida ligação azo. Uma vez que este tipo de compostos é precisamente concebido para ser metabolizado e distribuído ao cólon 5-ASA e o antagonista PAF, que são as moléculas activas, surge o problema de encontrar compostos que são metabolizados no cólon numa 2 extensão maior. Este problema é resolvido com o novo sal que é o objecto da presente invenção.

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se ao sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-1-il) metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo] benzóico de fórmula I:

I

Foi verificado que o sal de sódio da invenção (i. e. o sal de sódio do UR-12746) pode existir em diferentes formas, em particular na forma amorfa ou não cristalina e na forma cristalina. Foi ainda verificado que o sal de sódio da invenção existe em duas formas cristalinas diferentes, designadas polimorfo I e polimorfo II, dependendo das condições de 3 preparação, como explicado em maior detalhe abaixo. A presente invenção refere-se ao sal de sódio do UR-12746 em qualquer das suas formas. A presente invenção também se refere a um processo para a preparação do sal de sódio de fórmula I. A presente invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade efectiva do sal de sódio de fórmula I e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também se refere à utilização do sal de sódio de fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da doença inflamatória intestinal. Ao longo de toda a presente descrição, o termo "doença inflamatória intestinal" deve ser entendido como compreendendo a colite ulcerosa, a doença de Crohn, bem como qualquer outra forma de doença inflamatória intestinal.

Breve descrição dos desenhos A Figura 1 mostra um espectro de infravermelhos representativo do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5—c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil] -3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azojbenzóico na forma amorfa. A Figura 2 mostra um difractograma de raios-X de pós representativo do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil] -3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo]benzóico na forma amorfa. 4 A Figura 3 mostra um diagrama de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) representativo do polimorfo I do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]-fenil]azo]benzóico. A Figura 4 mostra um espectro de infravermelhos representativo do polimorfo I do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5—c]piridin--l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]-fenil]azo] benzóico. A Figura 5 mostra um difractograma de raios-X de pós representativo do polimorfo I do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo] benzóico. A Figura 6 mostra um espectro de infravermelhos representativo do polimorfo II do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]-fenil]azo] benzóico. A Figura 7 mostra um difractograma de raios-X de pós representativo do polimorfo II do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo] benzóico. A Figura 8 mostra um diagrama de calorimetria de varrimento diferencial (DSC) representativo do polimorfo II do sal de sódio 5 do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]-fenil]azo]benzóico.

Descrição da invenção

Como mencionado acima, a presente invenção refere-se ao sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il))metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil] fenil] azo] benzóico, de fórmula I:

i

OH

Ao longo da presente descrição, referir-nos-emos ao novo sal se sódio, que é o objecto da invenção, como o sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil] fenil]azo]benzóico, o sal de sódio de fórmula I ou o sal de 6 sódio do UR-12746, sem distinção.

Surpreendentemente, os autores da presente invenção verificaram que o sal de sódio de fórmula I é metabolizado no cólon numa extensão muito maior do que o composto ácido correspondente descrito na literatura anterior, ou seja, o UR-12746. Consequentemente, o novo sal que é o objecto da invenção é um composto mais adequado para a preparação de medicamentos para o tratamento ou prevenção da doença inflamatória intestinal.

Como mencionado acima, foi verificado que o sal de sódio da invenção pode existir na forma amorfa ou não cristalina e na forma cristalina, dependendo das condições sob as quais ele é obtido, como descrito mais em pormenor abaixo. A presente invenção refere-se ao sal de sódio do UR-12746 em qualquer das suas formas.

Numa forma de realização da invenção, o sal de sódio de fórmula I é proprocionado na forma amorfa.

Numa outra forma de realização da invenção, o sal de sódio da invenção é proprocionado na forma cristalina.

Numa outra forma de realização, a invenção fornece 0 polimorfo I do sal de sódio de fórmula I, que apresenta um difractograma de raios- -X de pós obtido a λ = 1,542 Â e utilizando uma fonte de radiação de Cu Ka, compreendendo picos a um ângulo 2Θ de 6,04, 6,38, 8,01, 8,54, 11,73, 13,18, 13,65, 14,55, 14,97, 16,08, 16,90, 17,23, 19,10, 19,53, 20,15, 21,12, 21,86, 22,48, 23,71 e 24,23° ± 0,2°. 7

Numa outra forma de realização, o polimorfo I do sal de sódio de fórmula I apresenta um difractograma de raios-X de pós substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 5.

Numa outra forma de realização, o polimorfo I do sal de sódio de fórmula I apresenta um espectro de infravermelhos substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 4.

Numa outra forma de realização, o polimorfo I do sal de sódio de fórmula I apresenta um difractograma de raios-X de pós substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 5 e um espectro de infravermelhos substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 4.

Numa outra forma de realização, a invenção proporciona um polimorfo II do sal de sódio de fórmula I, que apresenta um difractograma de raios-X de pós obtido a λ = 1,542 A e utilizando uma fonte de radiação de Cu Ka, compreendendo picos a um ângulo 2Θ de 6,07, 8,30, 8,82, 11,71, 12,52, 13,24, 15,72, 17, 77, 18, 96, 19, 67, 20, 33, 20, 84, 21,39, 21,71, 22,77, 22, 97, 23,50, 23,95 e 29,50° ± 0,2°.

Numa outra forma de realização, o polimorfo II do sal de sódio de fórmula I apresenta um difractograma de raios-X de pós substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 7.

Numa outra forma de realização, o polimorfo II do sal de sódio de fórmula I apresenta um espectro de infravermelhos substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 6.

Numa outra forma de realização, o polimorfo II do sal de sódio de fórmula I apresenta um difractograma de raios-X de pós substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 7 e um espectro de infravermelhos substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 6. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende o sal de sódio de fórmula I em qualquer das suas formas e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Numa forma de realização preferida, a composição farmacêutica é adaptada para administração oral. A presente invenção proporciona ainda a utilização do sal de sódio de fórmula I em qualquer das suas formas para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da doença inflamatória intestinal, incluindo a colite ulcerosa e a doença de Crohn. A presente invenção também se refere à utilização do sal de sódio de fórmula I em qualquer das suas formas para o tratamento ou prevenção da doença inflamatória intestinal, incluindo a colite ulcerosa e doença de Crohn. A presente invenção também se refere ao sal de sódio de fórmula I em qualquer das suas formas, para utilização em terapia, e particularmente para o tratamento ou prevenção da doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn. A presente invenção também se refere a um método de tratamento ou prevenção da doença inflamatória intestinal, incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn, num mamífero com essa necessidade, especialmente um ser humano, o qual compreende 9 administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal de sódio de fórmula I em qualquer das suas formas. 0 sal de sódio de fórmula I pode ser obtido através de qualquer procedimento convencional para a preparação de sais. Por exemplo, pode ser preparado a partir do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4 —[3 —[4 —[(2-metil-lH-imidazo[4,5—c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo]benzóico através de tratamento com um equivalente de hidróxido de sódio num solvente adequado. Como exemplos de solventes adequados podemos mencionar etanol e metanol. 0 sal de sódio de fórmula I é obtido como um sólido amorfo a partir de uma solução do referido sal de sódio do UR-12746, ou através de evaporação do solvente ou por precipitação, por exemplo através da adição de um segundo solvente mais apoiar, como explicado em maior detalhe no exemplo 1. 0 sal de sódio de fórmula I é obtido na forma cristalina através da cristalização de uma solução de sal de sódio do UR-12746 num solvente ou solventes adequados. Dependendo das condições sob as quais se realiza a cristalização, o sal de sódio de fórmula I é obtido como polimorfo I ou polimorfo II. A fonte de solução de sal de sódio do UR-12746 para realizar a cristalização pode ser obtida ou através de tratamento do UR-12746 com hidróxido de sódio, como mencionado acima, ou pode ser preparada a partir de sal de sódio do UR-12746 previamente obtido.

Para obter o polimorfo I, é realizada, de uma forma preferida, uma cristalização utilizando etanol como solvente. 10

Verificou-se que o produto cristaliza bem a partir de uma solução em etanol a uma temperatura de cristalização na gama de 20-70 °C. De uma forma preferida, a solução contém uma concentração de sal de sódio do UR-12746 (expressa em mL solvente/g de UR-12746 utilizado como material de partida) na gama de 1,9-6,0 mL/g e deve conter a menor quantidade possível de água, em qualquer caso abaixo de 4% p/p. A preparação do polimorfo I do sal de sódio do UR-12746 é explicada em maior detalhe no exemplo 2. O polimorfo II é obtido, de uma forma preferida, a partir de misturas de etanol ou metanol com um segundo solvente mais apoiar tal como acetato de etilo, acetonitrilo ou heptano e, opcionalmente, na presença de uma pequena quantidade de água. Por exemplo, verificou-se que o polimorfo II cristaliza bem numa mistura de etanol-acetato de etilo-água. De uma forma preferida, a solução contém uma concentração de sal de sódio do UR-12746 (dada em mL solvente/g de material de partida (i. e. UR-12746 ou sal de sódio de UR-12746) expressa em g UR-12746) de 2,8-6,6 mL etanol/g, 5,4-15 mL acetato de etilo /g e 0,13-0,33 mL água/g e a cristalização é realizada a uma temperatura numa gama entre 25 e 7 0 °C. A preparação do polimorfo II do sal de sódio do UR-12746 é explicada em maior detalhe nos exemplos 3 e 4.

Como será óbvio para os especialistas na técnica, a cristalização pode ser estimulada, se desejável, induzindo a solução com cristais puros, previamente obtidos, da forma cristalina que se pretende obter. O polimorfo I e o polimorfo II apresentam difractogramas de raios-X de pós e espectros de infravermelhos significativamente diferentes e assim podem ser distinguidos utilizando qualquer 11 destas duas técnicas. Difractogramas de raios-X de pós representativos do polimorfo I e do polimorfo II são apresentados nas figuras 5 e 7, respectivamente, enquanto que espectros de infravermelhos representativos são apresentados nas figuras 4 e 6. A região dos difractogramas de raios-X de pós que é mais útil para distinguir o polimorfo I e o polimorfo II é a região que ocorre entre 16,5° e 18° (ângulo 2Θ). 0 polimorfo I apresenta um forte pico a 16,90°, que não está presente no polimorfo II, enquanto o último apresenta um forte pico a 17,77°, que não está presente no polimorfo I.

No caso da espectroscopia de infravermelhos ser utilizada para distinguir os dois polimorfos, as regiões do espectro que são mais úteis para distinguir os dois polimorfos são entre 800 e 900 cm-1 e entre 550 e 650 cm-1. A DSC, pelo contrário, não é um método adequado para distinguir os dois polimorfos porque eles apresentam pontos de fusão muito semelhantes.

Como será óbvio para os especialistas na técnica, os valores do ângulo 2Θ nos difractogramas de raios-X de pós, bem como a intensidade relativa dos picos, podem variar dependendo do instrumento particular utilizado bem como da preparação da amostra. Por esta razão, os valores de 2Θ mencionados para descrever os polimorfos I e II não devem ser considerados como valores absolutos mas podem variar de ± 0,2°. O sal de sódio do UR-12746 que é o objecto da presente invenção é útil, como mencionado acima, para o tratamento ou 12 prevenção da doença inflamatória intestinal em mamíferos, incluindo o homem. O composto da presente invenção é, de uma forma preferida, administrado oralmente, embora também possa ser adaptado a outros modos de administração, particularmente administração rectal. A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas que compreendem o composto da presente invenção e um ou mais excipientes ou outros agentes auxiliares, se necessário. As referidas composições podem ser análogas às descritas para o UR-12746 no pedido de patente WO 97/09329, o qual é aqui incorporado como referência, e podem ser preparadas seguindo técnicas de formulação farmacêutica padrão.

Composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, pós solúveis, grânulos e cápsulas. Nos comprimidos, o componente activo é misturado com, pelo menos, um diluente inerte tal como lactose, amido, manitol ou fosfato de cálcio; agentes ligantes, por exemplo amido de milho, gelatina, celulose microcristalina ou polivinilpirrolidona; e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal. Formulações para utilização oral também incluem cápsulas de material absorvível, tal como gelatina, contendo o ingrediente activo com ou sem a adição de diluentes sólidos inertes ou outros excipientes.

Também podem ser apresentadas composições orais, como pós solúveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão através da adição de água ou outro veículo adequado. Estas preparações compreendem o ingrediente activo e excipientes, tais 13 como agentes dispersantes ou humidificantes, agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto, goma de xantano, goma de acácia, e conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de metilo ou propilo. Excipientes adicionais, por exemplo, adoçantes, aromatizantes ou agentes corantes também podem estar presentes.

Composições liquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes geralmente utilizados, tais como água destilada, etanol, sorbitol, glicerol, ou propilenoglicol. Tais composições podem também compreender aditivos convencionais, tais como agentes humidificantes, agentes de suspensão, adoçantes, aromatizantes, agentes conservantes e tampões. 0 composto da invenção pode também ser administrado por via rectal, por exemplo na forma de supositórios ou clisteres, que incluem soluções aquosas ou oleosas bem como suspensões e emulsões. Tais composições são preparadas seguindo processos padrão, bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Por exemplo, podem ser preparados supositórios misturando o ingrediente activo com uma base de supositório convencional, tal como manteiga de cacau ou outros glicéridos. A dosagem e frequência da dose podem variar dependendo de vários factores incluindo sintomas, idade e peso corporal do doente. Em geral, o composto da invenção pode ser administrado oralmente ou rectalmente a doentes humanos numa dosagem diária de cerca de 500 a cerca de 10000 mg para um adulto, que pode ser administrada ou como uma dose única ou em doses divididas. Contudo, em casos especiais e segundo o prescrito pelo médico 14 assistente, podem ser requeridas doses fora desta margem.

Os exemplos seguintes ilustram, mas não limitam, o âmbito da presente invenção.

Aparelhos que foram utilizados: - os espectros de infravermelho foram registados em discos de KBr utilizando um espectrofotómetro Perkin Elmer 983 (exemplos 1 e 2) ou Bomen mb-100 (exemplo 3); - os espectros DSC foram registados utilizando um aparelho Mettler TA-3000 e um DSC-20 acoplado a um computador equipado com o sistema de software da Mettler Toledo STARe; - os difractogramas de raios-X de pós foram registados através de um difractómetro de pós automático Philips Xpert-MPD e utilizando uma fonte de radiação de Cu Κα (λ = 1,542 Â). EXEMPLO 1

Preparação do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil] -3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo]benzóico na forma amorfa

Foram dissolvidos 107 mg de NaOH em 67 mL de metanol em ebulição. Foram adicionados 1,7 g de ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo]benzóico (obtido de acordo com o método descrito no pedido de patente WO 97/09329), e a mistura foi ainda aquecida durante 10 min. A 15 mistura foi filtrada enquanto ainda estava quente, concentrada a um volume de 5 mL e a solução resultante foi adicionada, gota a gota, a acetato de etilo (30 mL) à temperatura ambiente e sob agitação, para produzir um sólido amarelo fino. Este sólido foi filtrado e seco in vacuo a 70 °C, para dar origem a 1,5 g do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-1-propenil]fenil]azo]benzóico na forma amorfa. O produto obtido apresenta um diagrama DSC liso que é caracteristico de produtos amorfos, com uma pequena absorção de calor a cerca de 260 °C. Um espectro de infravermelhos representativo deste produto é mostrado na figura 1. Através de difracção de raios-X de pós, o composto mostrou ser amorfo; o seu correspondente difractograma é mostrado na figura 2. EXEMPLO 2

Preparação do polimorfo I do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo] benzóico A uma suspensão de 100,0 g de ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]-fenil]azo]benzóico (93,3% ensaio) em 1,5 L de etanol absoluto, foram adicionados 6,58 g de hidróxido de sódio e a mistura foi agitada a 60-65 °C até à dissolução. A solução resultante foi filtrada e concentrada por destilação in vacuo até um volume de 200-300 mL. Esta solução concentrada foi agitada a 55-65 °C durante cerca de 4 horas, 16 dando origem a um precipitado abundante. Cessou o aquecimento e a mistura foi ainda agitada, à temperatura ambiente (18-22 °C), durante cerca de 16-20 horas. O produto foi centrifugado, lavado na centrífuga com etanol absoluto (2x10 mL) e seco in vacuo a 80 °C. Foram obtidos 85-87 g do polimorfo I do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c] piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil] fenil]azo]benzóico.

Um diagrama DSC representativo do polimorfo I é mostrado na figura 3. O produto apresenta um pico de fusão DSC geralmente na gama de 263-267 °C. Um espectro de infravermelhos representativo do polimorfo I é mostrado na figura 4. Um difractograma de raios-x de pós representativo do polimorfo I é mostrado na figura 5. Os valores do ângulo 2Θ (em graus), o espaçamento "d" (em Angstroms) e a intensidade relativa (%) do referido difractograma de raios-X são apresentados na Tabela 1 na forma numérica para os picos com uma intensidade relativa igual ou superior a 10%. TABELA 1 Ângulo 2Θ d Intens. Relat. (°) (Â) (%) 6, 035 14,645 74 6, 375 13,865 36 8,010 11,038 15 8, 535 10,360 18 11,725 7, 548 16 13,180 6,718 22 13,650 6, 487 17 14,545 6, 090 19 17 (continuação) 14,970 5, 918 15 16,080 15,512 26 16,895 5,248 100 17,225 5,148 35 17,580 5, 045 11 18,200 4,874 14 18,445 4,810 15 19,095 4,648 71 19,530 4,545 46 20,145 4,408 39 21,115 4,208 61 21,430 4,146 37 21,565 4,121 41 21,855 4,067 40 22,480 3, 955 40 23,710 3, 753 32 24,060 3, 699 44 24,230 3, 673 41 25,140 3, 542 18 25,535 3, 488 17 26,065 3, 419 12 27,400 3,255 16 27,905 3,197 10 28,330 3,150 16 30,815 2, 902 14 32,880 2, 724 11 18 EXEMPLO 3

Preparação do polimorfo II do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo] benzóico a partir do polimorfo I do sal de sódio do UR-12746 41 g do polimorfo I do sal de sódio do UR-1274 6 foram dissolvidos em 160 mL de etanol absoluto e 11 mL de água, a

60-65 °C. A esta solução foram adicionados, lentamente, 500 mL de acetato de etilo, mantendo a temperatura a 65-70 °C. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente durante 2 horas, pelo que o produto cristalizou, e foi ainda arrefecida, num banho de gelo, durante mais 2 horas. O produto foi centrifugado e seco in vacuo a 80 °C, rendendo 30 g do polimorfo II.

Um diagrama DSC representativo do polimorfo II é mostrado na figura 8. 0 produto apresenta um pico de fusão DSC geralmente na gama de 264-275 °C. Um espectro de infravermelhos representativo do polimorfo II é mostrado na figura 6. Um difractograma de raios-X de pós representativo do polimorfo II é mostrado na figura 7. Os valores do ângulo 2Θ (em graus), o espaçamento "d" (em Angstroms) e intensidade relativa (%) do referido difractograma de raios-X são apresentados na Tabela 2 na forma numérica, para os picos com uma intensidade relativa igual ou superior a 10%. 19 TABELA 2 Ângulo 2Θ d Intens. Relat. (°) 0 (A) (%) 6, 065 14,573 27 8,295 10,659 23 8, 820 10,026 28 11,710 7, 557 63 12,520 7, 070 29 13,235 6, 690 55 13,400 6, 608 34 13,695 6,4 66 15 15,155 5, 846 11 15,715 5, 639 86 17,165 5,166 15 17,770 4, 991 51 18,955 4, 682 100 19,670 4,513 23 20,330 4,368 92 20,835 4,264 43 21,390 4,154 54 21,710 4,094 46 22,080 4,026 29 22,770 3, 905 41 22,965 3, 873 39 23,495 3, 787 50 23,950 3, 716 59 24,270 3, 667 19 25,060 3, 553 31 25,605 3, 479 21 26,230 3, 398 24 20 (continuação) 26, 640 3, 346 25 27,135 3,286 27 27,960 3,191 13 28,495 3,132 12 28,960 3, 083 23 29,500 3,028 31 29,895 2, 989 13 30,480 2, 933 14 31,725 2, 821 12 32,220 2, 778 13 33,400 2, 683 11 40,720 2,216 11 EXEMPLO 4

Preparação do polimorfo II do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo] benzóico a partir de UR-12746 14,80 g de UR-12746 e 0,96 g de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 225 mL de etanol contendo 3,15% (p/p) de água. A mistura foi aquecida a 45-50 °C até à dissolução e foi depois filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo, obtendo-se um destilado de cerca de 180 mL de etanol a partir da solução. Foram adicionados à solução concentrada 2 mL de água, e a solução resultante foi aquecida a 65 °C. A 60-65 °C foram adicionados, lentamente, 80 mL de acetato de etilo em porções. A solução resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente durante 3 horas, pelo que o produto cristalizou. O produto obtido foi centrifugado e seco in vacuo a 80 °C, rendendo 4,75 g 21 do polimorfo II. EXEMPLO 5

Estudo comparativo da azo-redução do UR-12746 e do sal de sódio do UR-12746 após administração oral

Como mencionado acima, o UR-12746 é um composto projectado para ser metabolizado no cólon pela bactéria intestinal para distribuir 5-ASA e uma amina com actividade antagonista paf, UR-12715.

UR-12746 0 nível de azo-redução foi estudado determinando a distribuição de UR-12746 e UR-12715 nas fezes após a administração oral do UR-12746 e do seu sal de sódio a ratos e macacos. 22 i) Estudo em ratos

Para o estudo em ratos foram utilizadas 6 ratos fêmeas Sprague-Dawley pesando entre 169 e 185 g. 0 UR-12746 e o sal de sódio do UR-12746 (polimorfo I) foram administrados oralmente a três ratos, cada um na forma de uma suspensão em 0,2% de carboximetilcelulose (CMC), numa dose de 50 mg/kg (100 mg do composto teste/10 mL de 0,2% CMC).

Os ratos foram colocados em gaiolas metabólicas, de modo a que a urina e as fezes pudessem ser recolhidas separadamente, e as fezes foram recolhidas durante os períodos de 0-24 h e 24-48 h. As fezes recolhidas no mesmo período foram pesadas e desintegradas. Foi adicionada água (2 mL de água/g de fezes) e a pasta obtida foi agitada até à homogeneidade. Foi então determinado o peso do homogeneizado.

Uma alíquota deste homogeneizado (cerca de 2 g) foi misturada com 4 mL de MeOH, agitada num Vortex e centrifugada durante 10 minutos a 4500 rpm (3000 g) . O sobrenadante foi filtrado através de um filtro de 0,45 pm, e as concentrações do produto administrado e do metabolito presente na amostra foram determinadas através de um método cromatográfico com gradiente de eluição e detecção ultravioleta, sob as condições detalhadas abaixo:

Coluna: Hypersil - Elite C18 5pm (4,6 x 150mm)

Eluente: Bomba A: Acetonitrilo - Metanol (25:75)

Bomba B: Tampão Fosfato, 25 mM pH:7,5 0, 54g KH2P04 3,74g Na2HP04.2H20 num litro de água 23

Tabela de gradiente: Tempo

Início 1 minuto 26 minutos 30 minutos 32 minutos 42 minutos

Volume de injecção: 50 pL Detecção: U.V., λ: 210

Tempos de retenção: UR-12746: 24 (aprox.)

Bomba A Bomba B Fluxo 30 70 1 ml/min 30 70 1 ml/min 80 20 1 ml/min 80 20 1 ml/min 30 70 1 ml/min 30 70 1 ml/min nm 2 min; UR- -12715: 20,1 min O nível de azo-redução foi determinado a partir das quantidades de produto e UR-12715 recuperado nas fezes. A percentagem relativa das quantidades correspondentes ao produto (UR-12746 ou sal de sódio do UR-12746) a ao metabolito (UR-12715) encontradas nas fezes após a administração oral são mostradas na Tabela 3. Os resultados são apresentados como valores médios.

Tabela 3 UR-12746 Sal de sódio do UR-12746 Produto UR-12715 Produto UR-12715 0-24 h 78,8 % 21, 2% 21,1 % 78,9 % 24-48 h 52,5 % 47,5 % 12,1 % 87,9 % 0-48 h 76,1 % 23, 9 % 20,8 % 79,2 %

Resultados semelhantes foram obtidos quando foi utilizado o sal de sódio do UR-12746 na forma amorfa. 24 ii) Estudo em macacos

Para este estudo foram utilizados 6 macacos Cynomolgus. Cada produto teste foi administrado a três macacos, respectivamente. 0 UR-12746 foi administrado na forma de uma suspensão em 0,2% CMC, numa dose de 100 mg/kg p, . 0 . (1000 mg UR-12746/10 mL de 0,2% CMC) , enquanto que o sal de sódio do UR-12746 (polimorfo I) foi administrado na forma de cápsulas individualizadas para cada animal numa dose de 100 mg/kg p.o.

Os macacos foram colocados em gaiolas metabólicas, de modo a que a urina e as fezes pudessem ser recolhidas separadamente, e as fezes foram recolhidas durante os períodos de 0-24 h e 24-48 h. O tratamento das fezes e a determinação da quantidade de produto administrado e de metabolito presente nas amostras foram realizados seguindo o mesmo processo descrito acima para o estudo em ratos.

Como no estudo em ratos, o nível de azo-redução foi determinado a partir das quantidades de produto e de UR-12715 recolhido nas fezes. Os resultados obtidos são mostrados na Tabela 4:

Tabela 4 UR-12746 Sal de Sódio do UR-12746 Produto UR-12715 Produto UR-12715 0-24 h > 99 % 0% 12,6% 87,4 % 24-48 h > 99 % 0% 6,5 % 93,5 % 48-72 h > 99 % 0% 5,0 % 95,0 % 0-72 h > 99 % 0% 9,7 % 90,3 % 25

Os resultados destes estudos mostram, claramente, que o sal de sódio do UR-12746 é metabolizado no cólon em muito maior extensão do que o UR-12746. Assim, enquanto apenas 24% da azo-redução ocorre após a administração oral do UR-12746 em ratos, uma azo-redução muito mais elevada, cerca de 79%, é observada quando é administrado o sal de sódio do UR-12746. Este comportamento diferente comportamento é ainda mais claramente observado em macacos, onde não é observada nenhuma azo-redução após a administração do UR-12746 ao passo que se observa um nivel muito elevado de metabolização no cólon (cerca de 90%) quando é administrado o sal de sódio do UR-12746. O sal de sódio do UR-12746 é, consequentemente, um composto muito mais adequado para ser utilizado no tratamento ou prevenção da doença inflamatória intestinal.

Lisboa 25 de Outubro de 2007 26

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-1-fenil-l-propenil]fenil]azo]benzóico de fórmula I:

OH
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, na forma amorfa.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, na forma cristalina.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, apresentando um difractograma de raios-X de pós obtido a λ = 1, 542 Â e utilizando uma fonte de radiação de Cu Ka, compreendendo picos a um ângulo 2Θ de 6,04, 6,38, 8,01, 8,54, 11,73, 13,18, 13, 65, 14,55, 14, 97, 16, 08, 16, 90, 17, 23, 19, 10, 19,53, 20,15, 21,12, 21,86, 22,48, 23,71 e 24,23° ± 0,2° 1
5. Composto, de acordo com a reivindicação 3, apresentando um difractograma de raios-X de pós substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 5.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3, apresentando um espectro de infra-vermelhos substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 4.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 3, apresentando um difractograma de raios-X de pós substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 5 e um espectro de infravermelhos substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 4.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 3, apresentando um dif ractograma de raios-X de pós obtido a λ = 1, 542 Â e utilizando uma fonte de radiação de Cu Ka, compreendendo picos a um ângulo 2Θ de 6, 07, 8, 30, 8,82, 11, 71, 12, 52, 13,24, 15, 72, 17,77, 18, 96, 19, 67, 20, 33, 20, 84, 21, 39, 21,71, 22,77, 22,97, 23,50, 23,95 e 29,50° ± 0,2°.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 3, apresentando um difractograma de raios-X de pós substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 7.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 3, apresentando um espectro de infra-vermelhos substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 6.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 3, apresentando um difractograma de raios-X de pós substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 7 e um espectro de infra- 2 vermelhos substancialmente de acordo com o que é mostrado na figura 6.
12. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade efectiva de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
13. Utilização de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da doença inflamatória intestinal.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para utilização em terapia.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para o tratamento ou prevenção da doença inflamatória intestinal.
16. Processo para preparação de um composto, de acordo com a reivindicação 1, que compreende o tratamento do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piri-din-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]-fenil]azo] benzóico com um equivalente de hidróxido de sódio num solvente adequado.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, em que o solvente é etanol ou metanol.
18. Processo para a preparação de um composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser obtido a 3 partir de uma solução do sal de sódio do ácido (Z) —2— hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il) metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo]-benzóico ou por evaporação do solvente ou por precipitação através da adição de um segundo solvente mais apoiar.
19. Processo para a preparação de um composto, de acordo com a reivindicação 3, que compreende a cristalização de uma solução do sal se sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo]benzóico num solvente ou solventes adequados.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, em que a solução fonte do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo]benzóico é preparada por tratamento do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo]benzóico com um equivalente de hidróxido de sódio num solvente ou solventes adequados.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 19, em que a solução fonte do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo]benzóico é preparada a partir de sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-C]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil]azo]benzóico obtida previamente. 4
22. Processo para a preparação de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, que compreende a cristalização de uma solução do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piri-din-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l- propenil]fenil] azo]benzóico em etanol.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, em que a cristalização se realiza a uma temperatura na gama de 20-70 °C.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, em que a solução contém uma concentração de sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin -1-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil] azo]benzóico (expressa em mL solvente/g de ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piri-din-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]-fenil]azo]benzóico utilizado como material de partida) na gama de 1,9-6,0 mL/g.
25. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, em que a solução contém menos do que 4% p/p de água.
26. Processo para a preparação de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, que compreende a cristalização de uma solução do sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5- c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil] fenil] azo] benzóico em misturas de etanol ou metanol com um segundo solvente mais apoiar, e, opcionalmente, na presença de uma pequena quantidade de água. 5
27. Processo, de acordo com a reivindicação 26, em que o segundo solvente mais apoiar é seleccionado de acetato de etilo, acetonitrilo e heptano.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, em que o segundo solvente mais apoiar é o acetato de etilo.
29. Processo, de acordo com a reivindicação 26, em que a cristalização se realiza numa mistura de etanol - acetato de etilo - água.
30. Processo, de acordo com a reivindicação 26, em que a cristalização se realiza a uma temperatura na gama entre 25 e 70 °C.
31. Processo, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, em que a solução contém uma concentração de sal de sódio do ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin -1-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil]fenil] azo]benzóico (dada em mL solvente/g de material de partida expresso em g de ácido (Z)-2-hidroxi-5-[[4-[3-[4-[(2-metil-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)metil]-1-piperidinil]-3-oxo-l-fenil-l-propenil] fenil]azo]benzóico) de 2,8-6,6 mL etanol/g, 5,4 - 15 mL acetato de etilo/g e 0,13-0,33 mL água/g. Lisboa, 25 de Outubro de 2007 6