DE60130444T2

DE60130444T2 - Natrium salz eines 5-aminosalicylsäure azoderivates

Info

Publication number: DE60130444T2
Application number: DE60130444T
Authority: DE
Inventors: Elena Carceller; Jorge Salas; Jose Ignacio Escamilla; Joaquim Ramis; Javier Forn
Original assignee: Palau Pharma SA
Current assignee: Palau Pharma SA
Priority date: 2000-04-10
Filing date: 2001-04-10
Publication date: 2008-06-05
Anticipated expiration: 2021-04-11
Also published as: JP4597463B2; DE60130444D1; US20030176401A1; EP1272490B1; US6809087B2; CA2405741C; WO2001077109A3; ES2291320T3; KR20020084306A; PT1272490E; ES2165803A1; BR0109935A; ES2165803B1; KR100859296B1; CY1107090T1; KR20080053417A; DK1272490T3; HK1052184A1; NO20024878D0; MXPA02009934A

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein neues Salz von einem Azoderivat von 5-Aminosalicylsäure und spezieller das Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]-benzoesäure. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die dieselbe enthalten, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Anwendung für die Herstellung von Medikamenten, die für die Behandlung oder Verhinderung bzw. Vorbeugung von entzündlicher Darmkrankheit verwendbar sind.
Hintergrund der Erfindung
Entzündliche Darmkrankheit ist eine chronische entzündliche Krankheit von den Gedärmen, deren Ätiologie noch unbekannt ist. Die meist vorherrschenden Formen von dieser Krankheit sind ulcerative Colitis und Crohn'sche Krankheit.
Die Patentanmeldung WO 97/09329 offenbart eine Reihe von Azoderivaten von 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), die für die Behandlung von entzündlicher Darmkrankheit nützlich sind. Diese Verbindungen kombinieren in dem gleichen Molekül 5-ASA und eine Verbindung mit PAF-Antagonistenaktivität über eine Azobindung und sind aufgebaut, um in dem Dickdarm durch die Darmbakterien in einer ähnlichen Weise zu jener, die für die Bezugsverbindung Sulfasalazin beschrieben wurde, um 5-ASA und den PAF-Antagonisten freizusetzen, metabolisiert zu werden. Eine der in dieser Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen ist (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]- benzoesäure, die in der Literatur als UR-12746 bekannt ist und deren Formel nachstehend gezeigt wird:
Die Erfinder haben gefunden, dass die mit dieser Verbindung beobachteten Spiegel an Azoreduktion niedrig sind, wenn Studien über die Metabolisierung der Azobindung ausgeführt werden. Da diese Art von Verbindungen genau aufgebaut sind, um in dem Dickdarm 5-ASA zu metabolisieren und den PAF-Antagonisten abzugeben, welche die aktiven Moleküle darstellen, entsteht das Problem des Auffindens von Verbindungen, die in dem Dickdarm in einem größeren Ausmaß metabolisiert werden. Dieses Problem wird mit dem neuen Salz, das der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, gelöst.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]-benzoesäure der Formel I:
Es wurde gefunden, dass das Natriumsalz der Erfindung (das heißt das Natriumsalz von UR-12746) in verschiedenen Formen, insbesondere in amorpher oder nicht kristalliner Form und in kristalliner Form vorliegen kann. Es wurde weiterhin gefunden, dass das Natriumsalz der Erfindung in zwei verschiedenen kristallinen Formen vorliegt, bezeichnet Polymorph I und Polymorph II, in Abhängigkeit von den Herstellungsbedingungen, wie nachstehend genauer erläutert. Die vorliegende Erfindung betrifft das Natriumsalz von UR-12746 in beliebigen von seinen Formen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes der Formel I.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge des Natriumsalzes der Formel I und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exipienten umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung des Natriumsalzes der Formel I zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhinderung bzw. Vorbeugung von entzündlicher Darmkrankheit. Innerhalb der gesamten vorliegenden Beschreibung ist der Begriff „entzündliche Darmkrankheit" so zu verstehen, dass er ulcerative Colitis, Crohn'sche Krank heit sowie beliebige andere Form von entzündlicher Darmkrankheit umfasst.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
1 zeigt ein repräsentatives Infrarotspektrum des Natriumsalzes von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo-[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure in amorpher Form.
2 zeigt ein repräsentatives Pulverröntgenbeugungsdiagramm des Natriumsalzes von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure in amorpher Form.
3 zeigt ein repräsentatives Differentialscanningcalorimetrie-(DSC)Diagramm von Polymorph I von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]-phenyl]azo]benzoesäure.
4 zeigt ein repräsentatives Infrarotspektrum von Polymorph I von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure.
5 zeigt ein repräsentatives Pulverröntgenbeugungsdiagramm von Polymorph I von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure.
6 zeigt ein repräsentatives Infrarotspektrum von Polymorph II von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure.
7 zeigt ein repräsentatives Pulverröntgenbeugungsdiagramm von Polymorph II von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure.
8 zeigt ein repräsentatives Differentialscanningcalorimetrie-(DSC)Diagramm von Polymorph II von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]-phenyl]azo]benzoesäure.
Beschreibung der Erfindung
Wie vorstehend erwähnt, betrifft die vorliegende Erfindung das Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure der Formel I:
Innerhalb der gesamten vorliegenden Beschreibung beziehen wir uns auf das neue Natriumsalz, das Gegenstand der Erfindung ist, wie das Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure, das Natriumsalz der Formel I oder das Natriumsalz von UR-12746, ohne Unterscheidung.
Überraschenderweise haben die Erfinder gefunden, dass das Natriumsalz der Formel I in dem Dickdarm zu einem größeren Ausmaß metabolisiert wird, als die entsprechende Säureverbindung, die im Stand der Technik beschrieben wurde, das heißt UR-12746. Deshalb ist das neue Salz, das Gegenstand der Erfindung ist, eine geeignetere Verbindung für die Herstellung von Medikamenten für die Behandlung oder Verhinderung bzw. Vorbeugung von entzündlicher Darmkrankheit.
Wie vorstehend erwähnt, wurde gefunden, dass das Natriumsalz der Erfindung, in Abhängigkeit von den Bedingungen, unter denen es erhalten wird, wie nachstehend genauer beschrieben, in einer amorphen oder nicht kristallinen Form und in kristalliner Form vorliegen kann. Die vorliegende Erfindung betrifft das Natriumsalz von UR-12746 in beliebigen von seinen Formen.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird das Natriumsalz der Formel I in amorpher Form bereitgestellt.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das Natriumsalz der Formel I in kristalliner Form bereitgestellt.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung den Polymorph I von dem Natriumsalz der Formel I bereit, der ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm zeigt, erhalten bei λ = 1, 542 Å, und unter Verwendung einer Strahlungsquelle von Cu Kα, umfassend die Peaks bei einem Winkel 2 θ von 6,04, 6,38, 8,01, 8,54, 11,73, 13,18, 13,65, 14,55, 14,97, 16,08, 16,90, 17,23, 19,10, 19,53, 20,15, 21,12, 21,86, 22,48, 23,71 und 24,23° ± 0,2°.
In einer weiteren Ausführungsform hat der Polymorph I von dem Natriumsalz der Formel I ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm, das im Wesentlichen jenem, das in 5 gezeigt wird, entspricht.
In einer weiteren Ausführungsform hat der Polymorph I von dem Natriumsalz der Formel I ein Infrarotspektrum, das im Wesentlichen jenem, das in 4 gezeigt wird, entspricht.
In einer weiteren Ausführungsform hat der Polymorph I von dem Natriumsalz der Formel I ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm, das im Wesentlichen jenem, das in 5 gezeigt wird, entspricht und ein Infrarotspektrum, das im Wesentlichen jenem, das in 4 gezeigt wird, entspricht.
In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung den Polymorph II von dem Natriumsalz der Formel I bereit, der ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm zeigt, erhalten bei λ = 1, 542 Å und unter Verwendung einer Strahlungsquelle von Cu Kα, umfassend Peaks bei einem Winkel 2 θ von 6,07, 8,30, 8,82, 11,71, 12,52, 13,24, 15,72, 17,77, 18,96, 19,67, 20,33, 20,84, 21,39, 21,71, 22,77, 22,97, 23,50, 23,95 und 29,50° ± 0,2°.
In einer weiteren Ausführungsform hat der Polymorph II von dem Natriumsalz der Formel I ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm im Wesentlichen gemäß jenem, das in 7 gezeigt wird.
In einer weiteren Ausführungsform hat der Polymorph II von dem Natriumsalz der Formel I ein Infrarotspektrum, das im Wesentlichen jenem, das in 6 gezeigt wird, entspricht.
In einer weiteren Ausführungsform hat der Polymorph II von dem Natriumsalz der Formel I ein Pulverröntgenbeugungsdiagramm, das im Wesentlichen jenem, das in 7 gezeigt wird, entspricht und ein Infrarotspektrum, das im Wesentlichen jenem, das in 6 gezeigt wird, entspricht.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die das Natriumsalz der Formel I in beliebigen von seinen Formen und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung angepasst.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die Verwendung von dem Natriumsalz der Formel I in beliebigen von seinen Formen für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhinderung bzw. Vorbeugung von entzündlicher Darmkrankheit, einschließlich ulcerativer Colitis und Crohn'scher Krankheit, bereit.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von dem Natriumsalz der Formel I in beliebigen von seinen Formen für die Behandlung oder Verhinderung bzw. Vorbeugung von entzündlicher Darmkrankheit, einschließlich ulcerativer Colitis und Crohn'scher Krankheit.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Natriumsalz der Formel I in beliebigen von seinen Formen zur Verwendung in der Therapie und insbesondere für die Behandlung oder Verhinderung bzw. Vorbeugung von entzündlicher Darmkrankheit, einschließlich ulcerativer Colitis und Crohn'scher Krankheit.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Behandeln oder Verhindern bzw. Vorbeugen von entzündlicher Darmkrankheit, einschließlich ulcerative Colitis und Crohn'sche Krankheit, bei einem Säuger bei Bedarf davon, speziell einem Menschen, das Verabreichen an den Säuger einer therapeutisch wirksamen Menge des Natriumsalzes von Formel I in beliebigen von seinen Formen, umfasst.
Das Natriumsalz der Formel I kann durch jedes herkömmliche Verfahren zum Herstellen von Salzen erhalten werden. Zum Beispiel kann es aus (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidiny]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure durch Behandlung mit einem Äquivalent von Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Als Beispiele für geeignete Lösungsmittel können Ethanol und Methanol erwähnt werden.
Das Natriumsalz der Formel I wird als eine amorphe feste Form von einer Lösung des Natriumsalzes von UR-12746, entweder durch Verdampfung des Lösungsmittels oder durch Ausfällung, zum Beispiel durch die Zugabe über ein zweites apolareres Lösungsmittel, wie nachstehend in Beispiel 1 genauer erläutert, erhalten.
Das Natriumsalz der Formel I wird in kristalliner Form durch Kristallisation einer Lösung des Natriumsalzes von UR-12746 in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmitteln erhalten.
In Abhängigkeit von den Bedingungen, unter denen die Kristallisation ausgeführt wird, wird das Natriumsalz der Formel I als Polymorph I oder Polymorph II erhalten.
Die Ausgangslösung des Natriumsalzes von UR-12746 zum Ausführen der Kristallisation kann entweder durch Behandlung von UR-12746 mit Natriumhydroxid, wie vorstehend erwähnt, erhalten werden oder kann aus dem Natriumsalz von UR-12746, das vorher erhalten wurde, hergestellt werden.
Um Polymorph I zu erhalten, wird Kristallisation vorzugsweise unter Verwendung von Ethanol als dem Lösungsmittel ausgeführt. Wir haben gefunden, dass das Produkt gut aus einer Lösung in Ethanol bei einer Kristallisationstemperatur in dem Bereich 20 bis 70°C kristallisiert. Vorzugsweise enthält die Lösung eine Konzentration des Natriumsalzes von UR-12746 (ausgedrückt als ml Lösungsmittel/g UR-12746, das als Ausgangsmaterial verwendet wird) in dem Bereich 1,9-6,0 ml/g und muss die geringst mögliche Menge Wasser enthalten, in jedem Fall unter 4% Gewicht/Gewicht. Die Herstellung von Polymorph I des Natriumsalzes von UR-12746 wird genauer in Beispiel 2 erläutert.
Polymorph II wird vorzugsweise aus Gemischen von Ethanol oder Methanol mit einem zweiten unpolareren Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, Acetonitril oder Heptan, und gegebenenfalls in Gegenwart einer kleinen Menge Wasser erhalten. Zum Beispiel haben wir gefunden, dass Polymorph II gut in einem Gemisch von Ethanol-Essigsäureethylester-Wasser kristallisiert. Vorzugsweise enthält die Lösung eine Konzentration des Natriumsalzes von UR-12746 (gegeben als ml Lösungsmittel/g Ausgangsmaterial (das heißt UR-12746 oder UR-12746 Natriumsalz) ausgedrückt als g UR-12746) von 2,8-6,6 ml Ethanol/g, 5,4-15 ml Essigsäureethylester/g und 0,13-0,33 ml Wasser/g und die Kristallisation wird bei einer Temperatur in dem Bereich zwischen 25 und 70°C ausgeführt. Die Herstellung von Polymorph II von dem Natriumsalz von UR-12746 wird genauer in Beispielen 3 und 4 erläutert.
Wie dem Fachmann deutlich sein wird, kann die Kristallisation stimuliert werden, falls erwünscht durch Beimpfen der Lösung mit reinen, vorher erhaltenen Impfkristallen aus der kristallinen Form, die zu erhalten gewünscht ist.
Polymorph I und Polymorph II zeigen deutlich verschiedene Pulverröntgenbeugungsdiagramme und Infrarotspektren und können somit unter Verwendung von jeder der von diesen zwei Techniken unterschieden werden. Pulverröntgenbeugungsdiagramme, die für Polymorph I und Polymorph II repräsentativ sind, werden in 5 beziehungsweise 7 gezeigt, während repräsentative Infrarotspektren in 4 und 6 gezeigt werden.
Der Bereich von Pulverröntgenbeugungsdiagrammen, die verwendbarer sind, um Polymorph I und Polymorph II zu unterscheiden, ist der Bereich, der zwischen 16,5° und 18° (Winkel 2 θ) auftritt. Polymorph I zeigt einen starken Peak bei 16,90°, der nicht im Polymorph II vorliegt, während der letztere einen starken Peak bei 17,77° zeigt, der nicht in Polymorph I vorliegt.
Im Fall, dass Infrarotspektroskopie zum Unterscheiden der zwei Polymorphe verwendet wird, sind die Bereiche der Spektren, die verwendbarer sind, um die zwei Polymorphe zu unterscheiden, zwischen 800 und 900 cm^–1 und zwischen 550 und 650 cm^–1.
DSC ist im Gegensatz dazu kein geeignetes Verfahren zum Unterscheiden der zwei Polymorphe, weil sie sehr ähnliche Schmelzpunkte zeigen.
Wie dem Fachmann klar sein wird, können die Werte von dem Winkel 2 θ in den Pulverröntgenbeugungsdiagrammen sowie die relative Intensität der Peaks in Abhängigkeit von angewendetem Instrument sowie von der Herstellung der Probe abhängen. Aus diesem Grund sollten die 2 θ Werte, die zum Beschreiben der Polymorphe I und II erwähnt werden, nicht als Absolutwerte betrachtet werden, sondern um ±0,2° variieren können.
Das Natriumsalz von UR-12746, das der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist, wie vorstehend erwähnt, für die Behandlung oder Verhinderung bzw. Vorbeugung von entzündlicher Darmkrankheit bei Säugern, einschließlich Menschen, verwendbar. Die erfindungsgemäße Verbindung wird vorzugsweise oral verabreicht, obwohl sie auch an andere Verabreichungsmodi, insbesondere rektale Verabreichung, angepasst sein kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein oder mehrere Exipienten oder andere Hilfsmittel, falls erforderlich, umfassen. Die Zusammensetzungen können analog zu den vorstehend in der Patentanmeldung WO 97/09329 für UR-12746 beschriebenen, welche hierin durch Hinweis einbezogen ist, sein und können gemäß pharmazeutischen Standardformulierungstechniken hergestellt werden.
Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung schließen Tabletten, dispergierbare Pulver, Granulate und Kapseln ein. In Tabletten wird die Wirkstoffkomponente mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Laktose, Stärke, Mannit oder Calciumphosphat; Bindemitteln, zum Beispiel Maisstärke, Gelatine, mikrokristalline Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon; und Gleitmitteln, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, angemengt. Die Tabletten können gemäß dem in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannten Verfahren beschichtet werden. Formulierungen zur oralen Verwendung schließen auch Kapseln von absorbierbarem Material, wie Gelatine, enthaltend den Wirkbestandteil mit oder ohne die Zugabe von inerten festen Verdünnungsmitteln oder anderen Exipienten, ein.
Orale Zusammensetzungen können auch als dispergierbare Pulver und Granulate dargereicht werden, die zur Herstellung einer Suspension durch die Zugabe von Wasser oder anderen geeigneten Trägern geeignet sind. Diese Zubereitungen umfassen den Wirkbestandteil und Exipienten, wie dispergierende oder Netzmittel, suspendierende Mittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacantgummi, Xanthamgum mi, Akaziengummi und Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester. Zusätzliche Exipienten, zum Beispiel Süßungsmittel, Geschmacks- und färbende Mittel, können ebenfalls vorliegen.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung schließen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die üblicherweise angewendete inerte Verdünnungsmittel, wie destilliertes Wasser, Ethanol, Sorbit, Glycerin oder Propylenglycol, enthalten, ein. Solche Zusammensetzungen können auch herkömmliche Additive, wie Benetzungsmittel, suspendierende Mittel, Süßungs-, Geschmacks-, Konservierungsmittel und Puffer, umfassen.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch rektal, zum Beispiel in Form von Suppositorien oder Klistieren, verabreicht werden, die wässrige oder ölige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen einschließen. Solche Zusammensetzungen werden gemäß Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt. Zum Beispiel können auch Suppositorien durch Vermischen des Wirkbestandteils mit einer herkömmlichen Suppositoriengrundlage, wie Kakaobutter oder anderen Glyceriden, hergestellt werden.
Die Dosierung und Häufigkeit der Dosis kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, einschließlich Symptomen, Alter und Körpergewicht des Patienten, variieren. Im Allgemeinen kann die erfindungsgemäße Verbindung oral oder rektal an menschliche Patienten bei einer täglichen Dosierung von etwa 500 bis etwa 10000 mg für einen Erwachsenen, die entweder als eine Einzeldosis oder als geteilte Dosen verabreicht werden können, verabreicht werden. Jedoch in speziellen Fällen und nach Ermessen des behandelnden Arztes können Dosen außerhalb dieser Grenzen erforderlich sein.
Die nachstehenden Beispiele erläutern, begrenzen jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht.
Geräte, die verwendet wurden:

– Infrarotspektren wurden in KBr-Scheiben unter Verwendung eines Spektrofotometers Perkin Elmer 983 (Beispiele 1 und 2) oder Bomen MB-100 (Beispiel 3) aufgezeichnet;
– DSC-Spektren wurden unter Verwendung einer Mettler TA-3000 Apparatur und eines DSC-20, gekuppelt an ein Computersystem, ausgestattet mit dem Mettler Toledo STAR^e System Software, aufgezeichnet;
– Pulverröntgenbeugungsdiagramme wurden mit Hilfe eines Philips Xpert-MPD automatisierten Pulverbeugungsspektrometers und unter Verwendung einer Strahlungsquelle von Cu Kα (λ = 1,542 Å) aufgezeichnet.

Beispiel 1
Herstellung von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure in amorpher Form
107 mg NaOH wurden in 67 ml siedendem Methanol gelöst. 1,7 g (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure (erhalten gemäß dem in der Patentanmeldung WO 97/09329 beschriebenen Verfahren) wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 10 min. weiter erhitzt. Das Gemisch wurde, während noch heiß, filtriert, im Vakuum auf 5 ml aufkonzentriert und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu Essigsäureethylester (30 ml) bei Raumtemperatur und unter Rühren gegeben, um einen feinen gelben Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde filtriert und im Vakuum bei 70°C getrocknet, um 1,5 g von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure in amorpher Form zu ergeben.
Das erhaltene Produkt zeigt ein flaches DSC-Diagramm, das für amorphe Produkte charakteristisch ist, mit einer geringen Wärmeabsorption bei etwa 260°C. Ein repräsentatives Infrarotspektrum von diesem Produkt wird in 1 gezeigt. Mit Hilfe des Pulverröntgenbeugungsdiagramms wurde gezeigt, dass die Verbindung amorph ist, ihr entsprechendes Beugungsdiagramm wurde in 2 gezeigt.
Beispiel 2
Herstellung von Polymorph I von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]-phenyl]azo]-benzoesäure
Zu einer Suspension von 100,0 g von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]-phenyl]azo]benzoesäure (93,3% Assay) in 1,5 l absolutem Ethanol wurden 6,58 g Natriumhydroxid gegeben und das Gemisch wurde bei 60-65°C bis zur Auflösung gerührt. Die erhaltene Lösung wurde filtriert und durch Destillation im Vakuum zu einem Volumen von 200-300 ml aufkonzentriert. Diese aufkonzentrierte Lösung wurde bei 55-65°C für etwa 4 Stunden gerührt, was reichlich Ausfällung ergab. Das Erhitzen wurde gestoppt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (18-22°C) für etwa 16-20 Stunden weitergerührt. Das Produkt wurde zentrifugiert, in der Zentrifuge mit absolutem Ethanol (2 × 10 ml) gewaschen und im Vakuum bei 80°C getrocknet. 85-87 g von dem Polymorph von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure wurden erhalten.

Ein repräsentatives DSC-Diagramm von Polymorph I wird in 3 gezeigt. Das Produkt zeigt einen DSC-Schmelzpeak, gewöhnlich in dem Bereich von 263-267°C. Ein repräsentatives Infrarotspektrum von Polymorph I wird in 4 gezeigt. Ein repräsentatives Pulverröntgenbeugungsdiagramm von Polymorph I wird in 5 gezeigt. Die Werte von Winkel 2 θ (in Grad), Abstand „d" (in Angström) und relative Intensität (%) von dem Röntgenbeugungsdiagramm werden in Tabelle 1 in numerischer Form für die Peaks mit einer relativen Intensität gleich oder höher als 10% gezeigt. Tabelle 1

Winkel 2 θ (°)	d (Å)	Relative Intensität (%)
6,035	14,645	74
6,375	13,865	36
8,010	11,038	15
8,535	10,360	18
11,725	7,548	16
13,180	6,718	22
13,650	6,487	17
14,545	6,090	19
14,970	5,918	15
16,080	5,512	26
16,895	5,248	100
17,225	5,148	35
17,580	5,045	11
18,200	4,874	14
18,445	4,810	15
19,095	4,648	71
19,530	4,545	46
20,145	4,408	39
21,115	4,208	61
21,430	4,146	37
21,565	4,121	41
21,855	4,067	40
22,480	3,955	40
23,710	3,753	32
24,060	3,699	44
24,230	3,673	41
25,140	3,542	18
25,535	3,488	17
26,065	3,419	12
27,400	3,255	16
27,905	3,197	10
28,330	3,150	16
30,815	2,902	14
32,880	2,724	11

Beispiel 3
Herstellung von Polymorph II von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure von Polymorph I von dem Natriumsalz von UR-12746
41 g des Polymorphs I von dem Natriumsalz von UR-12746 wurden in 160 ml absolutem Ethanol und 11 ml Wasser bei 60-65°C gelöst. Zu dieser Lösung wurden langsam 500 ml Essigsäureethylester unter Halten der Temperatur bei 65-70°C gegeben. Die Lösung wurde über 2 Stunden auf Raumtemperatur heruntergekühlt, wobei das Produkt kristallisierte und wurde in einem Eisbad für 2 weitere Stunden weiter gekühlt. Das Produkt wurde zentrifugiert und im Vakuum bei 80°C getrocknet, was 30 g Polymorph II ergab.

Ein repräsentatives DSC-Diagramm von Polymorph II wird in 8 gezeigt. Das Produkt hat gewöhnlich einen DSC-Schmelzpeak von 264-275°C. Ein repräsentatives Infrarotspektrum von Polymorph II wird in 6 gezeigt. Ein repräsentatives Pulverröntgenbeugungsdiagramm von Polymorph II wird in 7 gezeigt. Die Werte von Winkel 2 θ (in Grad), der Abstand „d" (in Angström) und relative Intensität (%) von dem Röntgenbeugungsdiagramm werden in Tabelle 2 in numerischer Form für die Peaks mit einer relativen Intensität gleich oder höher als 10% gezeigt. Tabelle 2

Winkel 2 θ (°)	d (Å)	Relative Intensität (%)
6,065	14,573	27
8,295	10,659	23
8,820	10,026	28
11,710	7,557	63
12,520	7,070	29
13,235	6,690	55
13,400	6,608	34
13,695	6,466	15
15,155	5,846	11
15,715	5,639	86
17,165	5,166	15
17,770	4,991	51
18,955	4,682	100
19,670	4,513	23
20,330	4,368	92
20,835	4,264	43
21,390	4,154	54
21,710	4,094	46
22,080	4,026	29
22,770	3,905	41
22,965	3,873	39
23,495	3,787	50
23,950	3,716	59
24,270	3,667	19
25,060	3,553	31
25,605	3,479	21
26,230	3,398	24
26,640	3,346	25
27,135	3,286	27
27,960	3,191	13
28,495	3,132	12
28,960	3,083	23
29,500	3,028	31
29,895	2,989	13
30,480	2,933	14
31,725	2,821	12
32,220	2,778	13
33,400	2,683	11
40,720	2,216	11

Beispiel 4
Herstellung von Polymorph II von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]-benzoesäure aus UR-12746
14,80 g von UR-12746 und 0,96 g Natriumhydroxid wurden in 225 ml Ethanol, enthaltend 3,15% (Gewicht/Gewicht) Wasser, gelöst. Das Gemisch wurde auf 45-50°C bis zur Auflösung erhitzt und wurde dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert und von etwa 180 ml Ethanol aus der Lösung abdestilliert. Zu der konzentrierten Lösung wurden 2 ml Wasser gegeben und die erhaltene Lösung wurde auf 65°C erhitzt. Bei 60-65°C wurden langsam und in Portionen 80 ml Essigsäureethylester zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde innerhalb 3 Stunden auf Raumtemperatur heruntergekühlt, wobei das Produkt kristallisierte. Das erhaltene Produkt wurde zentrifugiert und im Vakuum bei 80°C getrocknet, was 4,75 g Polymorph II ergab.
Beispiel 5
Vergleichsstudie der Azoreduktion von UR-12746 und dem Natriumsalz von UR-12746 nach oraler Verabreichung
Wie vorstehend erwähnt, ist UR-12746 eine Verbindung, die aufgebaut ist, um in dem Dickdarm durch die Darmbakterien metabolisiert zu werden, um 5-ASA und ein Amin mit PAF-Antagonistenaktivität, UR-12715, freizusetzen.
Der Spiegel an Azoreduktion wurde durch Bestimmen der Verteilung von UR-12746 und UR-12715 im Stuhl nach oraler Verabreichung von UR-12746 und dessen Natriumsalz in Ratten und Affen untersucht.
i) Studie in Ratten
Für die Studie in Ratten wurden 6 weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit dem Gewicht zwischen 169 und 185 g verwendet. UR-12746 und das Natriumsalz von UR-12746 (Polymorph I) wurden an drei Ratten jeweils als eine Suspension in 0,2% Carboxymethylcellulose (CMC) bei einer Dosis von 50 mg/kg (100 mg von Testverbindung/10 ml von 0,2% CMC) oral verabreicht.
Die Ratten wurden in metabolische Käfige gegeben, sodass Urin und Kot getrennt gesammelt werden konnten und der Kot während der Perioden 0-24 Stunden und 24-48 Stunden gesammelt wurde. Der in dem gleichen Zeitraum gesammelte Kot wurde gewogen und zerkrümelt. Wasser wurde zugegeben (2 ml Wasser/g Kot) und die erhaltene Paste wurde homogen verrührt. Das Gesamtgewicht des Homogenisats wurde dann bestimmt.
Eine aliquote Menge von diesem Homogenisat (etwa 2 g) wurde mit 4 ml MeOH vermischt, in einem Vortex gerührt und für 10 Minuten bei 4500 U/min (3000 g) zentrifugiert. Der Überstand wurde durch ein 0,45 μm Filter filtriert und die Konzentrationen des verabreichten Produkts von in der Probe vorliegenden Metaboliten wurden durch ein chromatographisches HPLC-Verfahren mit Gradientenelution und Ultraviolettnachweis unter den nachstehend im Einzelnen angegebenen Bedingungen bestimmt:
Säule: Hypersil-Elite C18 5 μm (4,6 × 150 mm)
Elutionsmittel: Pumpe A: Acetonitril-Methanol (25:75)
Pumpe B: Phosphatpuffer, 25 mM pH: 7,5
0,54 g KH₂PO₄
3,74 g Na₂HPO₄·2 H₂O in 1 Liter Wasser Gradiententabelle:

Zeit Pumpe A Pumpe B Fluss

Start 30 70 1 ml/min

1 Minute 30 70 1 ml/min

26 Minuten 80 20 1 ml/min

30 Minuten 80 20 1 ml/min

32 Minuten 30 70 1 ml/min

42 Minuten 30 70 1 ml/min

Einspritzvolumen: 50 μl
Detektion: U.V., λ: 210 nm
Retentionszeit: UR-12746: 24,2 min; UR-12715: 20,1 min (ungefähr)
Der Spiegel an Azoreduktion wurde aus den Mengen von Produkt und UR-12715, die im Kot gefunden wurden, bestimmt. Der relative Prozentsatz von den Mengen entsprechend dem Produkt (UR-12746 oder Natriumsalz von UR-12746) und dem Metaboliten (UR-12746), die nach oraler Verabreichung in dem Kot gefunden wurden, werden in Tabelle 3 gezeigt. Die Ergebnisse werden als die Mittelwerte angegeben. Tabelle 3

UR-12746 Natriumsalz von UR-12746

Produkt UR-12715 Produkt UR-12715

0-24 h 78,8% 21,2% 21,1% 78,9%

24-48 h 52,5% 47,5% 12,1% 87,9%

0-48 h 76,1% 23,9% 20,8% 79,2%
Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn das Natriumsalz von UR-12746 in amorpher Form verwendet wurde.
ii) Studien bei Affen
6 Cynomolgus-Affen wurden für diese Studie verwendet. Jedes Testprodukt wurde an drei Affen entsprechend verabreicht. UR-12746 wurde als eine Suspension in 0,2% CMC, bei einer Dosis in 100 mg/kg p.o. (100 mg UR-12746/10 ml 0,2% CMC) verabreicht, während das Natriumsalz von UR-12746 (Polymorph I) als einzelne Kapseln für jedes Tier bei einer Dosis von 100 mg/kg p.o. verabreicht wurde.
Die Affen wurden in metabolische Käfige gesetzt, sodass Urin und Kot getrennt gesammelt werden konnten und der Kot entsprechend den Perioden 0-24 h, 24-48 h und 48-72 h gesammelt wurde.
Die Behandlung des Kots und die Bestimmung der Menge an verabreichtem Produkt und in den Proben vorliegendem Metaboliten wurden gemäß dem gleichen vorstehend für die Studie in Ratten beschriebenen Verfahren ausgeführt.
Wie bei der Studie von Ratten wurde der Azoreduktionsspiegel aus den Mengen an Produkt und UR-12715, die im Kot gewonnen wurden, bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt: Tabelle 4

UR-12746 Natriumsalz von UR-12746

Produkt UR-12715 Produkt UR-12715

0-24 h > 99% 0% 12,6% 87,4

24-48 h > 99% 0% 6,5% 93,5%

48-72 h > 99% 0% 5,0% 95,0%

0-72 h > 99% 0% 9,7% 90,3%
Die Ergebnisse von diesen Studien zeigen deutlich, dass das Natriumsalz von UR-12746 in dem Dickdarm zu einem größeren Ausmaß als UR-12715 metabolisiert wird. Somit, während gerade 24% Azoreduktion nach oraler Verabreichung von UR-12746 bei Ratten stattfindet, wird viel höhere Azoreduktion, rund 79%, beobachtet, wenn das Natriumsalz von UR-12746 verabreicht wird. Das unterschiedliche Verhalten wird noch deutlicher bei Affen beobachtet, wo keine Azoreduktion nach Verabreichung von UR-12746 beobachtet wird, während ein sehr hoher Spiegel an Metabolisierung im Dickdarm (rund 90%) beobachtet wird, wenn das Natriumsalz von UR-12746 verabreicht wird. Das Natriumsalz von UR-12746 ist deshalb eine geeignetere Verbindung, um für die Behandlung oder Verhinderung bzw. Vorbeugung von entzündlicher Darmkrankheit verwendet zu werden.

Claims

Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure der Formel I:
Verbindung nach Anspruch 1 in amorpher Form.
Verbindung nach Anspruch 1 in kristalliner Form.
Verbindung nach Anspruch 3 mit einem Röntgenpulverbeugungsspektrum, erhalten bei λ = 1,542 Angström und unter Anwendung einer Strahlungsquelle von Cu Kα, umfassend Peaks bei einem Winkel 2θ von 6,04, 6,38, 8,01, 8,54, 11,73, 13,18, 13,65, 14,55, 14,97, 16,08, 16,90, 17,23, 19,10, 19,53, 20,15, 21,12, 21,86, 22,48, 23,71 und 24,23° ± 0,2°.
Verbindung nach Anspruch 3 mit einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm im Wesentlichen gemäß jenem, das in 5 gezeigt wird.
Verbindung nach Anspruch 3 mit einem Infrarotspektrum im Wesentlichen gemäß jenem, das in 4 gezeigt wird.
Verbindung nach Anspruch 3 mit einem Röntgenpulverbeugungsdiagramm im Wesentlichen gemäß jenem, das in 5 gezeigt wird, und einem Infrarotspektrum im Wesentlichen gemäß jenem, das in 4 gezeigt wird.
Verbindung nach Anspruch 3 mit einem Röntgenpulverbeugungsspektrum erhalten bei λ = 1,542 Angström und unter Anwendung einer Strahlungsquelle von Cu Kα, umfassend Peaks bei einem Winkel 2θ von 6,07, 8,30, 8,82, 11,71, 12,52, 13,24, 15,72, 17,77, 18,96, 19,67, 20,33, 20,84, 21,39, 21,71, 22,77, 22,97, 23,50, 23,95 und 29,50° ± 0,2°.
Verbindung nach Anspruch 3 mit einem Röntgenpulverbeugungsspektrum im Wesentlichen gemäß jenem, das in 7 gezeigt wird.
Verbindung nach Anspruch 3 mit einem Infrarotspektrum im Wesentlichen gemäß jenem, das in 6 gezeigt wird.
Verbindung nach Anspruch 3 mit einem Röntgenpulverbeugungsspektrum im Wesentlichen gemäß jenem, das in 7 gezeigt wird, und einem Infrarotspektrum im Wesentlichen gemäß jenem, das in 6 gezeigt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhinderung bzw. Vorbeugung von entzündlicher Darmkrankheit.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung bei einer Therapie.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Behandlung oder Verhinderung bzw. Vorbeugung von entzündlicher Darmkrankheit.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das Behandeln von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure mit einem Äquivalent von Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Lösungsmittel Ethanol oder Methanol ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung aus einer Lösung des Natriumsalzes von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure entweder durch Verdampfung des Lösungsmittels oder durch Ausfällung durch den Zusatz von einem zweiten polareren Lösungsmittel erhalten wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 3, das die Kristallisation einer Lösung des Natriumsal zes von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo-[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmitteln umfasst.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Stammlösung von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure durch Behandlung von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo] benzoesäure mit einem Äquivalent von Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmitteln hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 19, wobei die Stammlösung von dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure aus dem Natriumsalz von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure, das vorher erhalten wurde, hergestellt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 4 bis 7, das Kristallisieren einer Lösung des Natriumsalzes von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure in Ethanol umfasst.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 70°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, wobei die Lösung eine Konzentration eines Natriumsalzes von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure (ausgedrückt als ml Lösungsmittel/g von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure, die als Ausgangsmaterial verwendet wird) in dem Bereich 1,9 bis 6,0 ml/g enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 24, wobei die Lösung weniger als 4% Gewicht/Gewicht Wasser enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 8 bis 11, das Kristallisieren einer Lösung des Natriumsalzes von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure in Gemischen von Ethanol oder Methanol mit einem zweiten unpolareren Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer kleinen Menge Wasser umfasst.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei das zweite unpolarere Lösungsmittel ausgewählt ist aus Essigsäureethylester, Acetonitril und Heptan.
Verfahren nach Anspruch 27, wobei das zweite unipolarere Lösungsmittel Essigsäureethylester ist.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei die Kristallisation in einem Gemisch von Ethanol-Essigsäureethylester-Wasser ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 29, wobei die Kristallisation bei einer Temperatur in dem Bereich zwischen 25 und 70°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 29 oder 30, wobei die Lösung eine Konzentration eines Natriumsalzes von (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure (angegeben als ml Lösungsmittel/g Ausgangsmaterial, ausgedrückt als g (Z)-2-Hydroxy-5-[[4-[3-[4-[(2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)methyl]-1-piperidinyl]-3-oxo-1-phenyl-1-propenyl]phenyl]azo]benzoesäure) von 2,8-6,6 ml Ethanol/g, 5,4-15 ml Essigsäureethylester/g und 0,13-0,33 ml Wasser/g enthält.