DE69818678T2

DE69818678T2 - (+)-norcisapride verwendbar bei 5-ht3 und 5-ht4 bedingten krankheiten

Info

Publication number: DE69818678T2
Application number: DE69818678T
Authority: DE
Inventors: Jan Jozef HEYKANTS; Adrianus Antonius MEGENS; Emiel Willem MEULDERMANS; Adrianus Joannes SCHUURKES
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-07-07
Publication date: 2004-07-15
Anticipated expiration: 2018-07-08
Also published as: NZ502207A; SK284941B6; EP1000029A1; DE69818678D1; PL190296B1; BR9811676A; PT1000029E; DK1000029T3; TW553934B; US20030060485A1; CZ461799A3; IL133225A0; WO1999002496A1; HRP20000004A2; CZ296212B6; ID24228A; KR100358374B1; SK182999A3; CA2292480A1; HK1025092A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft (+)-Norcisaprid sowie seine pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung solch einer Verbindung und ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen Problemen unter Vermeidung von Auswirkungen auf das Zentralnervensystem.
Cisaprid ist ein häufig verwendetes, im Handel unter der Bezeichnung „Prepulsid^TM" bekanntes Gastrokinetikum. Es wird derzeit in erster Linie zur Behandlung von gastroösophagealem Reflux verwendet. Diese Krankheit wird als Zurückfließen des Mageninhalts in die Speiseröhre definiert. Weitere Faktoren bei der Pathogenese der Krankheit sind eine verzögerte Entleerung des Magens, eine durch Peristaltikstörung verursachte Minderentleerung der Speiseröhre sowie die Korrosivität von gastroösophagealem Reflux, die die Speiseröhrenschleimhaut schädigen kann.
Cisaprid kann sich aufgrund seiner prokinetischen Wirksamkeit auch für die Behandlung von Dyspepsie, Gastroparese, Konstipation, postoperativem Ileus und Pseudo-Darmobstruktion eignen.
Cisaprid wird hauptsächlich durch das Enzym Cytochrom P 450 3A4 metabolisiert. Aufgrund der extensiven Verstoffwechselung beträgt die Wiederfindungsrate für unverändertes Cisaprid nach oraler Verabreichung weniger als 10% im Harn und in den Faeces. Der Hauptmetabolit, der im Plasma, in den Faeces und im Harn auftritt und der von W. Meuldermans et al. in Drug Metab. Dispos. 16(3): 410–419, 1988 beschrieben wird, wird „Norcisaprid" genannt und ist eine racemische Mischung aus zwei Enantiomeren.
Racemisches Norcisaprid ist auch aus der am 13. April 1983 veröffentlichten Schrift EP-A-0,076,530 als Verbindung 211, die über magen- und darmstimulierende Eigenschaften verfügt, bekannt.
Eines der optischen Stereoisomeren ist (+)-Norcisaprid. Die volle chemische Bezeichnung lautet (+)-4-Amino-5-chlor-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-2-methoxybenzamid, im folgenden „(+)-Norcisaprid". Der Ausdruck „(+)-Norcisaprid", insbesondere der Ausdruck „optisch reines (+)-Norcisaprid", umfaßt das (+)-Stereoisomer, das im wesentlichen frei von seinem (–)-Stereoisomer ist.
Die Schrift WO 96/40133 lehrt die Verwendung von (–)-Norcisaprid für die Behandlung von Krankheiten des Verdauungstrakts, insbesondere für die Behandlung von gastroösophagealem Reflux, unter wesentlicher Verringerung der mit der Verabreichung von racemischem Cisaprid einhergehenden Nebenwirkungen. In dieser Schrift wird weiterhin erwähnt, daß optisch reines (–)-Norcisaprid ein wirksames Antiemetikum wäre, das sich für eine Zusatztherapie bei der Behandlung von Krebs zur Linderung der durch Chemo- oder Radiotherapeutika induzierten Übelkeit und Emesis eignen würde.
Aus der Schrift WO-94/12494 ist die Verwendung von bekannten Dimethylbenzofuranen und Dimethylbenzopyranen als 5HT₃-Antagonisten bekannt. Aus der Schrift FR-2,717,174 sind Piperidinoalkyl-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoate als 5-HT4-Agonisten bekannt. Aus der am 29. Januar 1998 veröffentlichten Schrift WO-98/03173 ist (+)-Norcisaprid und seine Verwendung für die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems sowie seine Verwendung als Antiemetikum bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß (+)-Norcisaprid, insbesondere „optisch reines (+)-Norcisaprid", das auch als „im wesentlichen von seinem (–)-Stereoisomer freies (+)-Norcisaprid" bezeichnet wird, sowohl als 5-HT₃-Antagonist als auch als 5-HT₄-Agonist wirkt und weiterhin im wesentlichen keine Wirkung auf das Zentralnervensystem ausübt.
Die vorliegende Erfindung betrifft (+)-Norcisaprid, insbesondere im wesentlichen von seinem (–)-Stereoisomer freies (+)-Norcisaprid, dessen pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze und dessen Verwendung zur Behandlung von 5-HT₃- und/oder 5-HT₄-bedingten Störungen, wobei Wirkungen auf das Zentralnervensystem vermieden werden. (+)-Norcisaprid weist die folgende chemische Struktur auf:
In der obigen Darstellung der chemischen Struktur von (+)-Norcisaprid sind die Bindungen, die die NH-CO- und OCH-Gruppe mit dem Piperidinring verbinden, fettgedruckt, was bedeuten soll, daß diese Gruppen in cis-Konfiguration vorliegen.
Der Ausdruck „(+)-Norcisaprid", insbesondere der Ausdruck „optisch reines (+)-Norcisaprid", umfaßt das (+)-Stereoisomer, das im wesentlichen frei von seinem (–)-Stereoisomer ist. Insbesondere betrifft der Ausdruck „im wesentlichen frei vom (–)-Stereoisomer" eine stereochemische Norcisapridmischung, die zumindest 90 Gew.-% (+)-Norcisaprid und 10 Gew.-% oder weniger (–)-Norcisaprid enthält. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Ausdruck „im wesentlichen frei vom (–)-Stereoisomer", daß die stereochemische Norcisapridmischung mindestens 98 Gew.-% (+)-Norcisaprid und 2% oder weniger (–)-Norcisaprid enthält. In einer am stärksten bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Ausdruck „im wesentlichen frei vom (–)-Stereoisomer" im vorliegenden Zusammenhang, daß die Zusammensetzung über 99 Gew.-% (+)-Norcisaprid enthält. Diese Prozentsätze beziehen sich auf die Norcisaprid-Gesamtmenge in der stereochemischen Mischung.
Verbindungen, die die Ebene von polarisiertem Licht drehen können, werden als optisch aktiv bezeichnet. Bei der Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung bedient man sich der Präfixe D und L oder R und S, um die absolute Konfiguration des Moleküls um sein Chiralitätszentrum bzw. seine Chiralitätszentren anzugeben. Die Präfixe d und 1 oder (+) und (–) werden verwendet, um den Drehtyp von linearpolarisiertem Licht durch die Verbindung anzugeben, wobei (–) und 1 bedeuten, daß die Verbindung linksdrehend ist. Eine Verbindung mit dem Präfix (+) oder d ist rechtsdrehend. Diese Verbindungen einer gegebenen chemischen Struktur, die als Stereoisomere bezeichnet werden, sind in bezug auf ihre Struktur identisch, nur daß sie sich zueinander wie Bild und Spiegelbild verhalten. Ein bestimmtes Stereoisomer kann auch als Enantiomer bezeichnet werden, und eine Mischung von solchen Stereoisomeren wird häufig als racemische Mischung bezeichnet.
Die Drehung α ist für ein gegebenes Enantiomer nicht konstant, sondern hängt von der Länge des Probengefäßes, der Temperatur, dem Lösungsmittel, (bei Lösungen) der Konzentration sowie der Wellenlänge des Lichts ab. Um einen Parameter, der von der Länge des Gefäßes und der Konzentration der Lösung unabhängig ist, zur Verfügung zu haben, ist daher die spezifische Drehung [α] definiert. Die spezifische Drehung
, wobei α die beobachtete Drehung, 1 die Länge des Gefäßes in Dezimetern und c die Konzentration in Gramm pro Milliliter bedeutet. Die spezifische Drehung wird üblicherweise gemeinsam mit der Temperatur und der Wellenlänge angegeben, also als [α] 20 / D , wobei 20 die Temperatur in Grad Celsius bedeutet und D bedeutet, daß die Drehung mit Natrium-D-Licht, also mit einer Wellenlänge von 589 nm, bestimmt wurde.
Mittels Röntgenanalyse des L-Weinsäuresalzes von (+)-Norcisaprid, also (+)-(3S,4R)-cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid-[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat-monohydrat, gelangte man zur absoluten Konfiguration von (+)-Norcisaprid, nämlich (3S,4R). (+)-Norcisaprid weist daher die folgende absolute Stereochemie auf:
(3S,4R)-cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid.
Unter den oben genannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen sollen die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die (+)-Norcisaprid-Base bilden kann, verstanden werden. Die (+)-Norcisaprid-Base kann dadurch in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze umgewandelt werden, daß man die (+)-Norcisaprid-Base mit einer entsprechenden Säure behandelt. Zu entsprechenden Säuren zählen z. B. anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, oder organische Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure (also Butandisäure), Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und ähnliche Säuren.
Umgekehrt können diese Säureadditionssalzformen durch Behandeln mit einer entsprechenden Base in die freie (+)-Norcisaprid-Basenform umgewandelt werden.
Der Ausdruck Additionssalz umfaßt im obigen Zusammenhang auch die Solvate, die (+)-Norcisaprid sowie seine Salze bilden können. Bei diesen Solvaten handelt es sich zum Beispiel um Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Im folgenden soll der Ausdruck (+)-Norcisaprid immer auch die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und seine Solvatformen beinhalten.
(+)-Norcisaprid-Base läßt sich gemäß Schema 1 darstellen.
Schema I
Die Amino- und Methoxysubstituenten am Piperidinring in den Zwischenprodukten der Formel cis-(II) und dem Reaktionsprodukt cis-(IV) weisen die cis-Konfiguration auf, d. h., die Methoxy- und die Aminogruppe befinden sich also auf der gleichen Seite der durch den Piperidinring vorgegebenen Mittelebene, und ist eine racemische Mischung aus 2 Enantiomeren. Zur Darstellung dieser Konfiguration sind die Bindungen, die diese funktionellen Gruppen verknüpfen, wie in Formel I fett dargestellt. Gemäß der Reaktion von Schema 1 wird ein Zwischenprodukt der Formel cis-(II), in der PG eine entsprechende Schutzgruppe wie z. B. Methyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenylmethyl und dergleichen bedeutet, mit einer Carbonsäure der Formel (III) oder einem ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate in einer Amidbildungsreaktion umgesetzt, wodurch man Zwischenprodukte der Formel cis-(IV) erhält. Die Zwischenprodukte cis-(II) und (III) werden in Anwesenheit eines Entwässerungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt, oder es wird cis-(II) mit einem reaktionsfähigen Derivat der Carbonsäure (III), z. B. einem Säurechlorid oder Mischanhydrid, umgesetzt. Die Reaktion kann in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform, sowie gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann möglicherweise durch Rühren erhöht werden. Die Reaktion läßt sich bequem bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Ansatzes durchführen. Die Zwischenprodukte der Formel cis-(IV) werden anschließend in ihre Enantiomeren getrennt, und jedes isolierte Enantiomer des Zwischenprodukts cis-(IV) wird durch Entfernen der Schutzgruppe PG in sein entsprechendes Norcisaprid-Enantiomer umgewandelt, und zwar je nach der Art der Gruppe PG durch saure oder basische Solvolyse oder durch katalytische Hydrierung, z. B. durch Behandeln mit einer anorganischen Base wie Kaliumhydroxid in wäßrigem Medium. Die Schutzgruppe PG der Zwischenprodukte der Formel cis-(IV) kann jedoch auch entfernt werden, wodurch man die racemische Norcisaprid-Mischung erhält, die anschließend in ihre Enantiomere getrennt wird.
Bei den gemäß Schema 1 hergestellten Zwischenprodukten der Formel cis-(IV) handelt es sich um eine Mischung von Enantiomeren, die voneinander nach fachbekannten Trennmethoden getrennt werden können. Die Mischung von enantiomeren Formen der Zwischenprodukte der Formel cis-(IV) kann durch Umwandeln in die entsprechenden diastereomeren Salzformen durch Umsetzen mit einer geeigneten chiralen Säure getrennt werden. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, und zwar zum Beispiel durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, und die Enantiomere werden daraus mittels Alkali freigesetzt. Bei einer anderen Art der Trennung der enantiomeren Formen der Zwischenprodukte der Formel cis-(IV) bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie mit einer geeigneten chiralen stationären Phase. Geeignete chirale stationäre Phasen sind zum Beispiel Polysaccharide, insbesondere Cellulose- oder Amylosederivate. Im Handel erhältliche chirale stationäre Phasen auf Polysaccharidbasis sind ChiralCel^TM CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ und OK, sowie Chiralpak^TM AD, AS, OP(+) und OT(+). Entsprechende Elutionsmittel oder mobile Phasen, die in Kombination mit diesen chiralen stationären Polysaccharidphasen verwendet werden, sind Hexan und dergleichen, die mit einem Alkohol wie Ethanol, Isopropyl und dergleichen modifiziert sind.
Enantiomerenreine Formen von Zwischenprodukten der Formel cis-(IV) lassen sich auch aus den entsprechenden enantiomerenreinen Formen der jeweiligen Ausgangsmaterialien gewinnen, unter der Voraussetzung, daß die Reaktion stereospezifisch abläuft. Wünscht man ein bestimmtes Stereoisomer, so wird die Verbindung vorzugsweise mit stereospezifischen Herstellungsmethoden dargestellt. Bei diesen Methoden bedient man sich vorteilhafterweise enantiomerenreiner Ausgangsmaterialien.
Die vorliegende Erfindung sieht auch neue Zwischenprodukte der Formel (V) vor. Diese Zwischenprodukte der Formel (V) sind Zwischenprodukte der Formel (IV), in der der Piperidinring die absolute Konfiguration (3S,4R) aufweist und PG eine entsprechende Schutzgruppe wie Methyloxycarbonyl, Ethyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Phenylmethyl und dergleichen ist.
Bei den Ausgangsmaterialien und manchen Zwischenprodukten handelt es sich um bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sind oder nach traditionellen Herstellungsverfahren, die allgemein fachbekannt sind, hergestellt werden können. So ist zum Beispiel ein Zwischenprodukt der Formel cis-(II), also cis-Ethyl-4-amino-3-methoxy-1-piperidincarboxylat, in EP-0,076,530 als Zwischenprodukt 54 beschrieben, und ein Zwischenprodukt der Formel cis-(IV), also cis-Ethyl-4-(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-3-methoxy-1-piperidincarboxylat, ist in EP-0,076,530 als Verbindung 168 beschrieben. Weiterhin ist das Zwischenprodukt (III), also 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure, im Handel erhältlich.
Angesichts seiner Wirkung als 5-HT₃-Antagonist eignet sich (+)-Norcisaprid für die Behandlung von Erkrankungen, die mit einer übermäßig starken Stimulation der 5-HT₃-Rezeptoraktivität einhergehen. 5-HT₃-vermittelte Erkrankungen sind zum Beispiel Emesis, z. B. die durch cytotoxische Arzneistoffe und Bestrahlung induzierte Emesis (Drugs 42(4), 551–568 (1991)), Colon irritabile, insbesondere von Durchfallerscheinungen geprägtes Colon irritabile, sowie verwandte Erkrankungen.
(+)-Norcisaprid und seine pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionsssalze eignen sich jedoch auch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen oder Problemen, die mit einer übermäßig starken Stimulation der 5-HT₃-Rezeptoraktivität oder im allgemeinen 5-HT₃-vermittelte Krankheiten, also Emesis, durch cytotoxische Arzneistoffe und Bestrahlung induzierte Emesis, Colon irritabile sowie von Durchfallerscheinungen geprägtes Colon irritabile, einhergehen.
Insbesondere ist (+)-Norcisaprid ein wirksames Antiemetikum, das sich als Zusatztherapie bei der Behandlung von Krebs zur Linderung von Übelkeit und Emesis, die durch Chemotherapeutika oder Radiotherapeutika induziert werden, eignet.
(+)-Norcisaprid wirkt auch als 5-HT₄-Agonist Gastroparese kann durch eine Abnormität im Magen oder als Komplikation von Krankheiten wie Diabetes, progressive systemische Sklerodermie, Magersucht, nach Vagotomie oder partieller Gastrektomie sowie Curschmann-Steiner-Syndrom bedingt sein. Dyspepsie ist eine Behinderung der Verdauungsfunktion, die als Symptom einer primären Magen-Darm-Funktionsstörung, insbesondere einer Magen-Darm-Funktionsstörung, die mit erhöhtem Muskeltonus oder als Komplikation aufgrund anderer pathologischer Zustände, wie Blinddarmentzündung, Gallenblasenstörungen oder Fehlernährung, auftreten kann. (+)-Norcisaprid kann daher entweder zur Elimination der Ursache des Problems oder zur Linderung der durch das Problem verursachten Symptome an Patienten verwendet werden. Dyspepsiesymptome können auch aufgrund der Einnahme von chemischen Substanzen, z. B. von selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (Selective Serotonine Re-uptake Inhibitors, SSRIs) wie Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin, Sertralin und dergleichen, auftreten. Weitere Symptome, die behandelt werden können, sind zum Beispiel postoperativer Darmverschluß, bei dem es sich um eine Obstruktion oder eine Bewegungsbeeinträchtigung des Darms aufgrund einer Störung des Muskeltonus nach operativen Eingriffen handelt, Symptome von Beschwerden im oberen Verdauungstrakt nach Röntgenbestrahlung oder Endoskopie; bei Kleinkindern chronischer und übermäßig starker Reflux bzw. chronisches und übermäßig starkes Erbrechen; Pseudodarmobstruktion, die mit Motilitätsbeeinträchtigungen einhergeht und zu unzureichender propulsiver Peristaltik sowie zu Stauungen des Magen- und Darminhalts führt; Konstipation, die von Problemen wie fehlendem Darmmuskeltonus oder Darmspastik bedingt sein können; insbesondere die Wiederherstellung der propulsiven Motilität des Colons als Langzeitbehandlung von chronischer Konstipation.
Es wird also die Verwendung von (+)-Norcisaprid für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten oder Beschwerden, die mit einer mangelnden Stimulation der 5-HT₄-Rezeptoraktivität einhergehen, bereitgestellt. Die Verwendung von (+)-Norcisaprid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von 5-HT₄-vermittelten Erkrankungn, wie zum Beispiel gastroösophagealem Reflux, Dyspepsie oder Gastroparese, wird ebenfalls bereitgestellt. Es ist sowohl die prophylaktische als auch die therapeutische Behandlung vorgesehen.
In einem Aspekt wird auch die Verwendung von (+)-Norcisaprid zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Eßstörungen, wie zum Beispiel Anorexie, bereitgestellt. Es wird daher ein Verfahren zur Behandlung von Eßstörungen wie zum Beispiel Anorexie bei Warmblütern bereitgestellt, die dadurch gekennzeichnet ist, daß man diesem Warmblüter (+)-Norcisaprid in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht.
Die vorliegende Erfindung stellt daher auch ein Verfahren zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen bei einem Warmblüter, die gleichzeitig mit einer mangelnden Stimulation der 5-HT₄-Rezeptoraktivität und einer übermäßig starken Stimulation der 5-HT₃-Rezeptoraktivität einhergehen, bereit, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem Warmblüter (+)-Norcisaprid in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Die Verwendung von (+)-Norcisaprid zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Magen-Darm-Störungen, die gleichzeitig mit einer mangelnden Stimulation der 5-HT₄-Rezeptoraktivität und einer übermäßig starken Stimulation der 5-HT₃-Rezeptoraktivität einhergehen.
Außerdem wirkt (+)-Norcisaprid zusammen mit Osmotika synergistisch, wodurch eine Darmspülung, also eine induzierte Form von Durchfall, durchgeführt wird. Die vorliegende Erfindung betrifft also auch die Verwendung von (+)-Norcisaprid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Darmreinigung mit einem Laxativum, insbesondere einem Osmotikum. Es wird daher ein Behandlungsverfahren beansprucht, bei dem (+)-Norcisaprid in einer wirksamen Menge in Kombination mit einem Laxativum verabreicht wird. Außerdem wird ein Verfahren zur Beschleunigung und/oder Förderung der Wirkung von Laxativa, insbesondere Osmotika, bereitgestellt. Bei den Patienten, die für diese Behandlung in Betracht kommen, handelt es sich um Menschen, deren Darm vor diagnostischen oder operativen Eingriffen gereinigt werden muß. Eine weitere Patientengruppe sind solche, die sich bei der Darmentleerung nicht anstrengen dürfen, wobei zu diesen Patienten Menschen, die an Eingeweidebruch leiden, oder Herz-Kreislauf-Kranke zählen. Außerdem kann die erfindungsgemäße Kombination sowohl vor als auch nach operativen Eingriffen zum Weichhalten des Stuhls bei Patienten, die an Hämorrhoiden und anderen Anorektalproblemen leiden, indiziert sein.
Osmotika werden häufig vor der radiologischen Untersuchung des Magen-Darm-Trakts, der Nieren oder sonstiger Abdominal- oder Retroperitonealstrukturen sowie vor operativen Darm-Elektiveingriffen in purgierenden Dosen verwendet. Die Kombination von (+)-Norcisaprid und einem Laxativum kann sich also auch für solche Anwendungen eignen.
Die Kombination von (+)-Norcisaprid und einem Laxativum kann dadurch, daß Stoffe aus dem Darm entfernt werden, auch bei der Behandlung von Drogenüberdosis und -vergiftung verwendet werden. Diese Kombination kann auch in einer zusätzlichen Kombination mit gewissen Anthelmintika verwendet werden.
Abführmittel sind Arzneistoffe, die den Stuhlgang fördern. Die genauen Wirkungsmechanismen vieler Abführmittel sind noch unklar, da die Dickdarmfunktion von komplexen Faktoren beeinflußt wird, zwischen den Testspezies und Zubereitungen starke Schwankungen in bezug auf den Wasser- und Elektrolyttransport herrschen und dieses Forschungsgebiet ziemlich kostspielig ist. Man unterscheidet drei unterschiedliche Mechanismen der Wirkung von Abführmitteln. (1) Aufgrund ihrer hydrophilen oder osmotischen Eigenschaften können Abführmittel zu einer Flüssigkeitsretention im Dickdarminhalt führen, wodurch dessen Volumen und Weichheit erhöht und die Migration erleichtert wird. (2) Abführmittel können sowohl direkt als auch indirekt auf die Dickdarmschleimhaut wirken, wodurch die Wasser- und NaCl-Nettoabsorption herabgesetzt wird. (3) Abführmittel können das Bewegungsvermögen des Dickdarms erhöhen und dadurch nicht nur zu einer verkürzten Verweilzeit, sondern auch zu einer reduzierten Salz- und Wasserabsorption führen. Im allgemeinen unterscheidet man drei Hauptklassen von Abführmitteln, nämlich 1) Ballaststoffe-Abführmittel und volumenbildende Abführmittel, 2) Kochsalzlösung-Abführmittel und Osmotika-Abführmittel, sowie 3) stimulierende Abführmittel (siehe Goodman und Gilman, siebente Ausgabe, S. 999 bis 1003).
Die Kochsalzlösung-Abführmittel und Osmotika-Abführmittel stellen die in der vorliegenden Erfindung in erster Linie in Betracht gezogene Abführmittelklasse dar. Kochsalzlösung-Abführmittel und Osmotika-Abführmittel beinhalten verschiedene Magnesiumsalze, Natrium- und Kaliumsulfat-, -phosphat- und -tartratsalze, das Disaccharid Lactulose, Glyzerin sowie Sorbit. Sie werden schlecht und langsam absorbiert und wirken in der Lungenflüssigkeit aufgrund ihrer osmotischen Eigenschaften. Zwei Beispiele für solche Osmotika, die für Darmreinigungszwecke im Handel erhältlich sind, sind KleanPrep^® und GoLytely^®. Die KleanPrep^®-Lösung besteht aus Polyethylenglycol 3350 (59 g/l), Natriumsulfat (5,685 g/l), Natriumhydrogencarbonat (1,685 g/l), Natriumchlorid (1,465 g/l), Kaliumchlorid (0,7425 g/l), Aspartat (0,0494 g/l) und Vanille (0,3291 g/l).
Außerdem üben (+)-Norcisaprid und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze im wesentlichen keine Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, insbesondere fehlt ihnen eine zentrale Wirkung als Dopaminantagonist und Serotoninantagonist.
Es wurde gefunden, daß (+)-Norcisaprid über einen anderen Weg als den, der vom Cisapridstoffwechsel beschritten wird, metabolisiert wird. Cisaprid wird offenbar hauptsächlich über das Cytochrom-p450-System metabolisiert. Bestimmte Therapeutika, die den hauptsächlichen Cisaprid-Stoffwechselweg hemmen, können zu einem unerwünscht hohen Cisapridspiegel im Blut führen, der Nebenwirkungen verursachen kann. Von der gemeinsamen Verabreichung solcher Therapeutika und Cisaprid kann gegebenenfalls abzuraten sein, was bei (+)-Norcisaprid nicht der Fall ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Oralpräparate, die die (L)-Tartrat- oder (D)-Tartratsalzformen von (+)-Norcisaprid enthalten. Diese Salzformen weisen vorteilhafterweise ein Lösungsprofil auf, das weniger pH-abhängig ist. Die Absorption und biologische Verfügbarkeit von Arzneistoffen mit einem pH-abhängigen Lösungsprofil kann bei oraler Einnahme durch das Vorhandensein von Nahrung im Magen-Darm-Trakt (MD-Trakt), insbesondere im Magen, beeinflußt werden. Die Verweilzeit eines Arzneistoffs im Magen ist üblicherweise in Gegenwart von Nahrung wesentlich länger als im Fastenzustand, das Vorhandensein von Nahrung verlängert daher den Zeitraum, während dem der Arzneistoff in der relativ sauren Magenumgebung verbleibt. Wird die biologische Verfügbarkeit eines Arzneistoffs aufgrund des Vorhandenseins von Nahrung im MD-Trakt über ein bestimmtes Ausmaß hinaus beeinflußt, so sagt man von diesem Arzneistoff, daß er von der Nahrung beeinflußt wird oder daß eine Arzneistoff-Nahrungsmittel-Wechselwirkung vorliegt. Um ausreichend biologisch verfügbar zu sein, müssen solche Arzneistoffe häufig unter speziellen Ernährungsbedingungen, z. B. vor der Mahlzeit, verabreicht werden, wie dies bei Cisaprid der Fall ist. Oralpräparate, die diese Tartratsalze enthalten, weisen den Vorteil auf, daß die biologische Verfügbarkeit von (+)-Norcisaprid von der Einnahme einer Mahlzeit unabhängig ist. Solche Darreichungsformen sind deshalb erwünscht, weil die Patienten nicht immer diszipliniert genug sind, ihre Medizin dann einzunehmen, wenn der Zeitpunkt optimal ist, was zu einer schwankenden und manchmal mangelnden Wirksamkeit führt. Dies ist besonders bei Kindern als Patienten der Fall. Diese Darreichungsformen weisen den zusätzlichen Vorteil auf, daß sie „pro re nata" verabreicht werden können, sich die Verabreichung also nach den Symptomen richtet. Aufgrund ihrer Unabhängigkeit vom pH-Wert können diese Oralpräparate auch gemeinsam mit Mitteln verabreicht werden, die den pH-Wert des Magens verändern, zum Beispiel Mitteln, die den pH-Wert des Magens erhöhen. Zu solchen gemeinsam verabreichten Arzneimitteln zählen Antacida, wie aluminiumhaltige Antacida, z. B. Al(OH)₃, calciumhaltige Antacida, z. B. CaCO₃, oder magnesiumhaltige Antacida, z. B. Mg(OH)₂; H₂-Antagonisten, z. B. Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Nizatidin, Roxatidin und dergleichen; oder Protonenpumpenhemmer, z. B. Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol und dergleichen. Es werden also Darreichungsformen, vorzugsweise feste Darreichungsformen, für die orale Verabreichung, die (+)-Norcisapridtartrat und beliebige Antacida dieser Art als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bereitgestellt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher pharmazeutische Formulierungen, insbesondere feste Darreichungsformen, vorzugsweise für die orale Verabreichung, die sich für eine rasche Auflösung eignen und als Wirkstoff (+)-Norcisaprid-L- oder -D-Tartrat sowie einen geeigneten Träger enthalten. Der Begriff „für rasche Auslösung geeignet" bezieht sich darauf, daß sich der Wirkstoff innerhalb einer Stunde in einem pH-Bereich von 1 bis 7 zu über 60% aus der Darreichungsform lösen kann. Das Auflösen läßt sich nach in dem Europäischen Arzneibuch beschriebenen Standardmethoden oder wie in dem USP-Test <711> in einem USP-2-Dissolution-Gerät (im US-Arzneibuch XXII, S. 1578–1579 beschrieben) bestimmen. Für ein rasches Auflösen sind die Grundstoffe so zu wählen, daß die Tabletten ausreichend schnell, insbesondere in weniger als ungefähr 30 Minuten oder weniger als 20 Minuten, ganz besonders weniger als ungefähr 15 Minuten, vorzugsweise weniger als ungefähr 3 oder 1,5 Minuten, zerfallen. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Patienten, die an Magen-Darm-Störungen leiden, ohne Arzneistoff-Nahrungs-Wechselwirkung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (+)-Norcisaprid-(D)- oder -(L)-Tartrat verabreicht, und zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen bei Patienten, die Medizin, die den Magen-pH erhöht, nehmen, oder die Verwendung zur Herstellung einer Darreichungsform ohne Arzneistoff-Nahrungs-Wechselwirkung zur Behandlung dieser Störungen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können gewünschtenfalls ein blähungswidriges Mittel wie Simethicon, alpha-D-Galactosidase und dergleichen beinhalten.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge einer bestimmten Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vermischt. Dieser Träger kann je nach der für die Verabreichung erwünschten Form des Präparats verschiedenste Formen annehmen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in einer Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise für die orale oder rektale Verabreichung sowie die Verabreichung durch Parenteralinjektion eignet. So können zum Beispiel bei der Herstellung der Zusammensetzungen in Form von Oralpräparaten beliebige übliche pharmazeutische Medien wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen für flüssige Oralpräparate wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen bzw. feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen im Fall von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten verwendet werden. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Einzeldosisform eines Oralpräparats dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für Parenteralzusammensetzungen enthält der Träger zumindest größtenteils steriles Wasser, obwohl auch andere Bestandteile, zum Beispiel um das Lösen zu unterstützen, mit verwendet werden können. So können zum Beispiel Injektionslösungen hergestellt werden, bei denen der Träger Kochsalz- oder Glukoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung enthält. Auch können Suspensionen für Injektionszwecke hergestellt werden, wobei entsprechende flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den Zusammensetzungen, die sich für die perkutane Verabreichung eignen, enthält der Träger gegebenenfalls einen Penetrationsförderer und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Zusatzstoffen beliebiger Art in kleineren Mengen, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf unterschiedliche Weise verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Spoton oder Salbe. Säureadditionssalze sind aufgrund ihrer gegenüber der entsprechenden Basenform höheren Wasserlöslichkeit bei der Herstellung wäßriger Zusammensetzungen offensichtlich besser geeignet.
Die Formulierung der genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform ist für eine einfache Verabreichung und Dosiseinheitlichkeit besonders von Vorteil. Der Begriff Einzeldosisform bezieht sich im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen auf physisch getrennte Einheiten, die sich als Einzeldosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die so berechnet ist, daß damit in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Solche Einzeldosisformen sind zum Beispiel Tabletten (darunter auch Bruchtabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Pulverbriefchen, Oblaten, Injektionslösungen, Suspensionen für Injektionszwecke, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll und dergleichen sowie deren abgetrennte Mehrfache.
Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von festen Arzneiformen, z. B. Tabletten (sowohl Tabletten, die nur zum Schlucken bestimmt sind, als auch kaubare Formen), Kapseln oder Gelcaps vorliegen, die auf traditionelle Art und Weise mit pharmazeutisch unbedenklichen Grundstoffen wie Bindemitteln, Füllstoffen oder Streckmitteln, Gleitmitteln, Sprengmitteln, Netzmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat) und anderen Grundstoffen wie Farbstoffen und Pigmenten hergestellt werden.
Die Tabletten können nach fachbekannten Methoden überzogen werden.
Bei den Bindemitteln kann es sich um Gummi arabicum, Alginsäure, (Natrium-)Carboxymethylcellulose, (mikrokristalline) Cellulose, Dextrin, Ethylcellulose, Gelatine, (flüssige) Glukose, Guargummi, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon (Povidone) oder (vorverkleisterte) Stärke, Hydroxypropylmethylcellulosen, insbesondere die niederviskosen Hydroxypropylmethylcellulosen handeln.
Füllstoffe oder Streckmittel sind zum Beispiel sprühgetrocknete oder wasserfreie Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannit, Sorbit, Stärke, Cellulose (z. B. mikrokristalline Cellulose; Avicel^TM), hydriertes oder wasserfreies Calciummonohydrogenphosphat und andere fachbekannte Füllstoffe oder Streckmittel oder deren Mischungen. Zum Beispiel kann man eine Mischung aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose verwenden. Lactose wird als reines Streckmittel verwendet, während mikrokristalline Cellulose ein Füllstoff ist, der Tabletten mit einer geeigneten Härte ergibt und sprengend wirkt, da Cellulosefasern bei Kontakt mit Wasser anschwellen. Eine bevorzugte Lactoseform ist Lactosemonohydrat DC, insbesondere sprühgetrocknetes Lactosemonohydrat (Pharmatose DCL 11^TM). Füllstoffe oder Streckmittel können in einer Menge von ungefähr 50% bis ungefähr 95% oder von ungefähr 65% bis ungefähr 90% oder von ungefähr 66% (w/w) bis ungefähr 86%, insbesondere ungefähr 75% (jeweils w/w) in bezug auf das Gesamtgewicht der Tablette oder des Tablettenkerns vorliegen. Die 75%ige Mischung ist im Handel unter der Bezeichnung MICROCELAC^® bekannt, die vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 80% (w/w) bis 95% (w/w) in bezug auf das Gesamtgewicht der Tablette oder – bei Filmtabletten – des Tablettenkerns vorliegt.
Beispiele für Gleitmittel sind Magnesiumstearat, Talk, Siliziumdioxid, Stearinsäure, Natriumstearylfumarat, Magnesiumlaurylsulfat, hydriertes Pflanzenöl und andere fachbekannte Substanzen. Gleitmittel liegen üblicherweise in einer Menge von ungefähr 0,2% (w/w) bis 7,0% (w/w) in bezug auf das Gesamtgewicht oder – bei Filmtabletten – auf den Tablettenkern vor. Gleitmittel liegen interessanterweise in Mengen von ungefähr 0,5% (w/w) bis ungefähr 3,0% (w/w) vor. Vorzugsweise liegen Gleitmittel in Mengen von ungefähr 0,9% (w/w) bis ungefähr 1,25 (w/w) vor.
Zu den Sprengmitteln zählen Stärke, z. B. Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Natriumstärkeglycolat (Explotab^®), vernetztes Povidone, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, Tone, mikrokristalline Cellulose (Avicel^®, Alginate, Gummen, Natrium-Carmellose, auch unter der Bezeichnung Natrium-Croscarmellose bekannt, sowie andere fachbekannte Substanzen. Das Sprengmittel kann in einer Menge von ungefähr 2% (w/w) bis ungefähr 15% (w/w) oder von ungefähr 3% (w/w) bis ungefähr 10% (w/w) vorliegen.
Im vorliegenden Zusammenhang werden die Prozentsätze als Gewichtsprozent (w/w) angegeben und bedeuten das Verhältnis (in Prozent) des Bestandteils oder Grundstoffs in bezug auf das Gesamtgewicht der Tablette (bzw. bei Filmtabletten des Tablettenkerns).
Üblicherweise werden Tablettiermischungen vor dem Tablettieren trocken oder feucht granuliert. In manchen Fällen, insbesondere wenn die (D)- oder (L)-Tartrate verwendet werden, können Tabletten mit direkten Komprimiertechniken, mit denen sich ein besseres Auslösungsprofil erzielen lassen kann, hergestellt werden.
Flüssigpräparate für die orale Verabreichung können in Form von z. B. Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen oder als Trockenprodukt, das vor der Verwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Konstituens konstituiert werden, präsentiert werden. Solche Flüssigpräparate lassen sich auf traditionelle Art und Weise, gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen wie Suspendiermitteln (z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder hydrierten Speisefetten), Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Gummi arabicum), nichtwäßrigen Konstituentien (z. B. Mandelöl, ölartigen Estern oder Ethylalkohol) und Konservierungsstoffen (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure), herstellen.
Pharmazeutisch unbedenkliche Süßmittel umfassen vorzugsweise mindestens ein Intensivsüßmittel wie Saccharin, Saccharin-Natrium oder Saccharin-Calcium, Aspartam, Acesulfam-Kalium, Natriumcyclamat, Alitam, ein Dihydrochalcon-Süßmittel, Monellin, Steviosid oder Sucralose (4,1',6'-Trichlor-4,1'-6'-tridesoxygalactosaccharose), vorzugsweise Saccharin, Saccharin-Natrium oder Saccharin-Calcium, sowie gewünschtenfalls ein Bulk-Süßmittel wie Sorbit, Mannit, Fructose, Saccharose, Maltose, Isomalt, Glukose, hydrierten Glukosesirup, Xylit, Karamel oder Honig.
Intensivsüßmittel werden günstig in niedrigen Konzentrationen eingesetzt. Bei Saccharin-Natrium zum Beispiel kann die Konzentration im Bereich von 0,04 bis 0,1% (w/v) in Bezug auf das Gesamtvolumen der Endformulierung liegen und liegt vorzugsweise bei 0,06%; bei Niederdosisformulierungen und bei 0,08% bei Hochdosisformulierungen. Das Bulk-Süßmittel kann wirksam in größeren Mengen im Bereich von ungefähr 10% bis ungefähr 35%, vorzugsweise ungefähr 10% bis 15% (w/v), verwendet werden.
Gewünschtenfalls können in der Zusammensetzung Aromen mit verwendet werden, zum Beispiel um bitteren Geschmack zu verdecken. Aromen, die bitter schmeckende Bestandteile in Niederdosierungsformulierungen verdecken können, sind vorzugsweise Fruchtaromen wie Kirschenaroma, Himbeeraroma, Schwarze-Johannisbeere-Aroma oder Erdbeeraroma. Eine Kombination von zwei Aromen kann zu sehr guten Ergebnissen führen. In Formulierungen mit höherer Dosierung können stärkere Aromen wie Karamel-Schokolade-Aroma, Mint-Cool-Aroma, Fantasie-Aroma und ähnliche pharmazeutisch unbedenkliche starke Aromen erforderlich sein. Jedes Aroma kann in der Endzusammensetzung in einer Konzentration im Bereich von 0,05% bis 1% (w/v) vorliegen. Kombinationen dieser starken Aromen werden vorteilhaft verwendet. Vorzugsweise wird ein Aroma verwendet, bei dem sich unter den sauren Bedingungen der Formulierung Geschmack und Farbe nicht verändern oder verlorengehen.
Die Verbindungen können auch als Depotpräparate formuliert werden. Solche Formulierungen mit Langzeitwirkung können durch Implantation (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen zum Beispiel mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Substanzen (zum Beispiel als Emulsion in einem unbedenklichen Öl) oder Ionenaustauscherharzen oder als schwerlösliche Derivate, zum Beispiel als schwerlösliches Salz, formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung mittels Injektion, günstigerweise intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektion, zum Beispiel mittels Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion, formuliert werden. Injektionsformulierungen können in Einzeldosisform, z. B. in Ampullen, oder in Mehrdosisbehältnissen mit Konservierungsmittelzusatz präsentiert werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Konstituentien vorliegen und Formulierungshilfsmittel wie Isotonisierungsmittel, Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Der Wirkstoff kann jedoch auch in Pulverform vorliegen und vor der Verwendung mit einem geeigneten Konstituens, zum Beispiel sterilem pyrogenfreiem Wasser, konstituiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zu Rektalzusammensetzungen wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, die zum Beispiel traditionelle Suppositoriengrundstoffe wie Kakaobutter und andere Glyceride enthalten, formuliert werden.
Zur intranasalen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Beispiel als flüssiges Spray, als Pulver oder in Form von Tropfen verwendet werden.
Im allgemeinen ist vorgesehen, daß eine therapeutisch wirksame Menge im Bereich von 0,001 mg/kg bis ungefähr 2 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,02 mg/kg bis ungefähr 0,5 mg/kg Körpergewicht, liegt. Der Gehalt von geeigneten festen Oralia entspricht, wenn diese in Einzeldosisform vorliegen, ungefähr 0,1 mg bis 100 mg Wirkstoff, insbesondere ungefähr 1 mg bis ungefähr 50 mg bis ungefähr 20 mg. Ein Behandlungsverfahren kann auch die Verabreichung des Wirkstoffs nach einem Dosierschema von mehreren Gaben pro Tag, z. B. 2–4 Gaben pro Tag, beinhalten.
Versuchsteil
Im folgenden bedeutet „ACN" Acetonitril, „CH₃OH" Methanol und „DIPE" Diisopropylether.
Die absolute stereochemische Konfiguration wurde bei manchen erfindungsgemäßen Verbindungen nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wird die stereochemisch isomere Form, die zuerst isoliert wurde, mit „B" und die zweite mit „A" bezeichnet, ohne daß weiter auf die tatsächliche absolute stereochemische Konfiguration Bezug genommen wird.
Die optische Drehung (OD) bzw. spezifische Drehung [α]^20,D wurde mit einem Perkin-Elmer-Gerät, Modell 241, gemessen. Die Drehung [α] wurde bei einer Temperatur von 20°C unter Verwendung der Natrium-D-Linie (Wellenlänge 589 nm) und einer Küvette und einer Schichtdicke von 100 mm gemessen. Die Verbindung wurde zu einer Konzentration von 1% w/v in Methanol gelöst. Chiralpak AD (Amylose-3,5-dimethylphenylcarbamat) ist ein Säulenmaterial für eine chirale stationäre Phase, das von Daicel Chemical Industries, Ltd., in Japan erworben wurde.
A. Synthese von (+)-Norcisaprid
Beispiel A.1
Cis-Ethyl-4-(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-3-methoxy-1-piperidincarboxylat (0,12 mol, 46 g) (in den Beispielen in EP-0,076,303 als Verbindung Nr. 168 angeführt) wurde durch chirale Säulenchromatographie über Chiralpak AD (2 kg; innerer Säulendurchmesser (ID): 110 mm, Elutionsmittel: n-Hexan/Ethanol 70/30; Einspritzmenge: 5 g/Liter, Durchflußgeschwindigkeit: 400 ml/Minute, Detektion: UV bei 254 nm) in seine Enantiomere getrennt. Zwei gewünschte Fraktionsgruppen wurden aufgefangen, und ihr Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand des zuerst eluierenden Enantiomers wurde in Methanol gelöst, die Lösung wurde über Dicalite filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, die Suspension anschließend auf 0°C gekühlt und der erhaltende Niederschlag abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40°C), wodurch man 18 g (–)-cis-Ethyl-4-(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-3-methoxy-1-piperidincarboxylat (Enantiomer 1; OR (–); Fp.: 164°C); [α] 20 / D = –55,88° (c = 1% w/v in CH₃OH) (Zwischenprodukt 1) erhielt. Dieses Zwischenprodukt 1 wies eine optische Reinheit von über 99% auf. Der Rückstand des als zweites eluierenden Enantiomers wurde in Methanol gelöst, die Lösung wurde über Dicalite filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE suspendiert, die Suspension anschließend auf 0°C gekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und getrocknet (Vakuum, 40°C), wodurch man 17,6 g (+)-cis-Ethyl-4-(4-amino-5-chlor-2-methoxybenzoylamino)-3-methoxy-1-piperidincarboxylat (Enantiomer 2; OR (+); Fp.: 164°C; [α] 20 / D = +55,10° (c = 1% w/v in CH₃OH) (Zwischenprodukt 2) mit einer optischen Reinheit von über 98% erhielt.
Beispiel A.2
Eine Mischung aus Zwischenprodukt (2) (0,042 mol, 16 g) und Kaliumhydroxid (23 g) in 2-Propanol (230 ml) wurde 6 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Man versetzte mit Wasser. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser suspendiert, die Suspension anschließend filtriert und der Feststoff in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet (Vakuum), wodurch man Fraktion 1 erhielt (57%; Fp.: 188°C). Diese Fraktion wurde aus ACN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man Fraktion 2 erhielt (5,3 g).
Alle Kristallisationsfiltrate wurden aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand sowie Fraktion 2 wurden mittels Säulenchromatographie über Silikagel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Die festen Rückstände wurden getrocknet, wodurch man 5,6 g (+)-cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid (also (+)-Norcisaprid) erhielt; [α] 20 / D = +5,60° (c = 1% w/v in CH₃OH) (Verbindung 1).
Beispiel A.3
Eine Mischung aus Zwischenprodukt (1) (0,044 mol, 17 g) und Kaliumhydroxid (24 g) in 2-Propanol (250 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man versetzte mit Wasser. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrührt, anschließend filtriert, und der Feststoff wurde aus ACN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in DCM gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus ACN umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 7 g (54%) (–)-cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid (also (–)-Norcisaprid) erhielt; [α] 20 / D = –6,09° (c = 50,90 mg in 5 ml in CH₃OH) (Verbindung 2).
Beispiel A.4
Eine Lösung von (+)-cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)benzamid (Verbindung 1) wurde in einer Mischung von Wasser und Methanol unter Rühren mit einer Lösung von [R(R*,R*)]-2,3-Dihydroxybutandisäure (L-Weinsäure) in einer Mischung aus Wasser und Methanol versetzt, und das Produkt wurde kristallisieren gelassen. Es wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man (+)-(3S,4R)-cis-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(3- methoxy-4-piperidinyl)benzamid-[R(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioat-monohydrat erhielt. Die Röntgendiffraktionsbestimmungen wurden mit einem P4-Vierkreisdiffraktometer von Siemens durchgeführt.
B. Pharmakologische Beispiele
Beispiel B.1. Mit MgSO₉ induzierte Darmlavage
Beagle-Hunde (beiderlei Geschlechts und mit unterschiedlichem Körpergewicht, 16 Stunden Nüchternheit) wurden oral mit (+)-Norcisaprid oder Lösungsmittel vorbehandelt und eine Stunde später mit oral verabreichtem Magnesiumsulfat (MgSO₉, 7H₂O, 64 g/l, 0,26 M; 200 ml) provoziert. Der Beginn der mit MgSO₉ induzierten Darmspülung wurde über einen Zeitraum von 4 Stunden nach der Provokation beurteilt. Bei mit destilliertem Wasser behandelten Kontrolltieren wurde innerhalb von 4 Stunden praktisch nie flüssiger Stuhl beobachtet (2,5% falsche Positive; n = 200), was als Anzeichen für eine wesentliche Beschleunigung der mit MgSO₉ induzierten Darmspülung betrachtet wurde. Dosierungen im Wirkdosisbereich wurden an je fünf Tiere verabreicht, die unter Einbeziehung von mit Lösungsmittel behandelten Kontrolltieren in getrennten Versuchsansätzen geprüft wurden. Die ED₅₀-Werte (effektive Dosis) sowie 955-Konfidenzintervalle wurden nach Finneys Annäherungsverfahren anhand von Schwarzweißkriterien, die auf der Verteilung der mit einer großen Anzahl von lösungsmittelbehandelten Tieren erzielten Ergebnisse beruhten, berechnet (Finney 1962).
Wie in Tabelle B.1 dargestellt reichte eine geringe Dosiserhöhung von 0,032 mg/kg auf 0,15 mg/kg aus, um bei 1 Stunde nach Provokation mit Magnesiumsulfat Diarrhö herbeizuführen.
Tabelle B.1 : ED₅₀-Werte (95%-Konfidenzintervall, mg/kg, peroral) von (+)-Norcisaprid für die Förderung der mit Magnesiumsulfat induzierten Darmspülung bei Hunden 1 Stunde nach peroraler Verabreichung. Es sind die ED₅₀-Werte für das Herbeiführen von flüssigem Stuhl innerhalb von 1 bis 4 Stunden nach der Provokation mit Magnesiumsulfat angeführt.
Beispiel B.2: „Apomorphin-Tryptamin-Norepinephrin-Test (ATN-Test) bei der Ratte"
Die beim kombinierten Apomorphin (APO)-, Tryptamin (TTY)- und Norepinephrin (NOR)-Test bei der Ratte erhaltenen Versuchsdaten belegen, daß den vorliegenden Verbindungen eine zentrale dopamin- und serotoninantagonistische Wirkung fehlt. Dieser kombinierte Apomorphin-, Tryptamin- und Norepinephintest ist in Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238–253 (1977) beschrieben; es handelt sich dabei um eine empirische Auswertung der relativen Spezifität, mit der Arzneistoffe bestimmte Neurotransmittersysteme zentral (ZNS) bzw. peripher beeinflussen können. Bei diesem Test wurden die Ratten auf Auswirkungen oder Reaktionen, die eine periphere und zentrale Wirkung anzeigen, beobachtet. Ein zentraler Dopaminantagonismus wird dadurch ausgewertet, daß man Ratten, die subkutan mit unterschiedlichen Dosen der Prüfverbindung vorbehandelt wurden, mit Apomorphin, einem Dopaminagonisten, provoziert. Anschließend wird der Serotoninantagonismus dadurch ausgewertet, daß man die gleichen Ratten, die subkutan mit unterschiedlichen Dosen der Prüfverbindung vorbehandelt wurden, mit Tryptamin, einem Agonisten an Serotonin-5HT₂-Rezeptoren, provoziert. In diesem Test können sowohl der zentrale als auch der periphere Serotoninantagonismus beurteilt werden. Zentral wirkende Serotoninantagonisten sind Kandidaten für antipsychotisch wirkende Arzneistoffe, insbesondere, wenn sie gleichzeitig im ersten Teil dieses Tests Dopaminantagonismus aufweisen. Schließlich wird die α-adrenerge antagonistische Wirkung der Testverbindungen dadurch ausgewertet, daß man die gleichen Ratten, die subkutan mit unterschiedlichen Dosen der Testverbindung vorbehandelt wurden, mit Norepinephrin, einem α-adrenergen Agonisten, provoziert.
Die Versuchsdaten sind in Tabelle B.2 zusammengefaßt und als ED₅₀-Werte in mg/kg Körpergewicht ausgedrückt; hierbei handelt es sich um diejenige Dosis, bei der jede der geprüften Verbindungen 50% der Versuchstiere vor einer entsprechenden, von den oben genannten Provokationssubstanzen hervorgerufenen Reaktion schützt. In der Spalte APO sind die Ergebnisse der Provokation mit Apomorphin angeführt, die eine zentrale dopaminantagonistische Wirkung anzeigen. In der Spalte TRY-Krämpfe und TRY-Hyperämie sind die Ergebnisse der Provokation mit Tryptamin angeführt, die eine zentrale bzw. periphere serotoninantagonistische Wirkung anzeigen. In der Spalte NOR sind die Ergebnisse der Provokation mit Norepinephrin angeführt, die eine Wirkung als α-adrenerger Agonist anzeigen. Die günstigen pharmakologischen Eigenschaften von (+)-Norcisaprid bestehen im Fehlen einer zentralen dopaminantagonistischen Wirksamkeit (Spalte APO) sowie einer zentralen serotoninantagonistischen Wirksamkeit (Spalte TRY-Krämpfe).
Tabelle B.2:
Beispiel B.3: „5-Hydroxykynuramin-Antagonismus am Meerschweinchen-Ileum".
Es wurde gezeigt, daß den 5-HT₃-Rezeptoren eine wichtige Rolle beim Erbrechen zukommt. Da 5-OH-K (5-Hydroxykynuramin) einen spezifischen Agonisten am 5-HT₃-Rezeptor darstellt, werden in diesem Test die möglichen 5-HT₃-antagonistischen Wirkungen ausgewertet.
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts und mit einem Körpergewicht von ±450 g wurden durch Dekapitation getötet. Nichtterminale intakte Ileumsegmente (die distalen 10 cm wurden verworfen), Streifen wurden gereinigt, Länge 4,5 cm, vertikal mit einer Vorlast von 0,75 g in 100 ml für isotonische Registrierung suspendiert [(Displacement Transducer Control Unit; Janssen Scientific Instrument Division), HP7 DGDT-1000 (Hewlett-Packard CY)]. Das Organbad wurde mit einer Tyrode-Lösung (37,5°C) gefüllt, mit einer Mischung aus 95% O₂ und 5% CO₂ begast. Nach einer Stabilisierungsdauer von 20 Minuten wurde die Badflüssigkeit mit Methacholin (3·10^–6 M, Kontaktzeit 30 Sekunden) versetzt, um die potentielle Maximalkonzentration auszuwerten, und die Badflüssigkeit wurde anschließend aufgefrischt. Danach versetzte man in 10-Minuten-Abständen mit dem Serotoninantagonisten 5-OH-K (Kontaktzeit 30 Sekunden; Endkonzentration 3·10^–6 M), wobei die Badflüssigkeit 30 Sekunden nach jeder Zugabe aufgefrischt wurde. Nach dem Erreichen von reproduzierbaren Kontraktionswirkungen wurde die Badflüssigkeit mit einer Einzeldosis der Testverbindung und 5 Minuten später mit 5-OH-K versetzt. Nach dem Erstellen der Log-Konzentrations-Reaktions-Kurve der Testverbindung wurden die IC₅₀-Werte, die die durch 5-OH-K induzierte Wirkung um 50% reduzierten, mittels linearer Regressionsanalyse berechnet.
Der IC₅₀-Wert von Verbindung 1, also (+)-Norcisaprid, beträgt 93 nM und der IC₅₀-Wert von Verbindung 2, also (–)-Norcisaprid, 450 nM.
Beispiel B.4: „Coaxiale Stimulation des Meerschweinchen-Ileum"
Dunkin-Hartley-Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (mit einem Gewicht zwischen 600 und 900 g) wurden durch Dekapitation getötet. Das Ileum wurde entfernt und mit warmer, sauerstoffangereicherter Krebs-Henseleit-Lösung gereinigt. Teile des Ileums (15 cm) wurden über eine Glaspipette gestülpt. Die Längsmuskelschicht mit dem Plexus myentericus wurde mittels eines mit Krebs-Lösung befeuchteten Baumwollfadens entfernt. Streifen mit einer Länge von 8 cm wurden umgefaltet, und diese Streifen (4 cm) wurden zwischen zwei Platinelektroden (Länge 8 cm, Abstand 0,5 cm) befestigt. Die Streifen wurden mit einer Vorlast von 1,5 g in 100 ml Krebs-Henseleit-Lösung (37,5°C), die mit einer Mischung von 95% O₂ und 5% CO₂ begast wurde, suspendiert. Die Präparate wurden mit einzelnen Rechteckstimuli angeregt (1 cm; 0,1 Hz; submaximale Reaktion (Strom, der zu 80% der Maximalreaktion führt), von programmierbarem Stimulator (Janssen Scientific Instruments Division)]. Die Kontraktionen wurden isometrisch gemessen (Verstärker: Statham UC2, Janssen Scientific Instruments, Schreiber: Kipp BD-0). Während des 30minütigen Stabilisierungszeitraums wurden die Streifen wiederholt gespannt, um zu einer kontinuierlichen Spannung von 1,5 g zu gelangen. Vor dem Beginn der elektrischen Stimulation wurde eine kumulative Konzentrationsreaktionskurve von Acetylcholin (3·10^–9, 10^–8, 3·10^–8 und 10^–7 M) erstellt. Die Badflüssigkeit wurde durch frische Krebs-Lösung ersetzt und die Streifen wurden weitere 30 Minuten lang stabilisieren gelassen. Anschließend wurden die Streifen elektrisch (Power-Stimulator) 1 ms lang mit einer Frequenz von 0,1 Hz stimuliert. Die Spannung wurde in Schritten von 2 V erhöht (maximal 15 V), bis eine maximale Kraftentwicklung beobachtet wurde. Die Zuckreaktion wurde (durch Verringerung der Spannung) auf ungefähr 80% der bei maximaler Spannung vorliegenden Reaktion verringert. Durch sorgfältiges Einstellen der Spannung konnte eine submaximale Zuckreaktion erzielt werden, die sich über einen Zeitraum von mindestens 2 Stunden nicht veränderte. Sobald die Zuckreaktionen über einen Zeitraum von mindestens 15 Minuten stabil waren, wurde die Badflüssigkeit 30 Minuten lang mit der Testverbindung versetzt. Verursachte die Testverbindung eine Hemmung von unter 50%, so wurde die Badflüssigkeit mit Cisaprid (3·10^–7 M) versetzt, um in Erfahrung zu bringen, ob die Testverbindung antagonistisch auf die stimulierende Cisaprid-Wirkung wirken konnte. Verursachte die Testverbindung eine Hemmung von über 50%, so wurde mit Naloxon (10^–7 M) versetzt, um in Erfahrung zu bringen, ob die Hemmung über Opiatrezeptoren vermittelt wurde. Nach dem Zusatz von Cisaprid bzw. Naloxon wurde nochmals supramaximal stimuliert. Danach wurde die elektrische Stimulation unterbrochen, und es wurde eine zweite kumulative Dosis-Effekt-Kurve mit Acetylcholin erstellt. Diese beiden kumulativen Acetylcholindosis-Effekt-Kurven wurden erstellt, um zwischen Wirkungen, die durch eine verringerte Freisetzung von Acetylcholin verursacht wurden, und einer direkten anticholinergen Wirkung unterscheiden zu können bzw. um zwischen Wirkungen, die durch eine erhöhte Freisetzung von Acetylcholin verursacht wurden, und einer Sensibilisierung der Muscarinrezeptoren unterscheiden zu können. Die EC₅₀ (also diejenige Konzentration, die die Reaktion auf elektrische Stimulation um 50% stimuliert) einer Verbindung wurde mittels linearer Regressionsanalyse berechnet, wenn die Testverbindung eine Stimulation verursachte.
Die EC₅₀ von Verbindung 1, also (+)-Norcisaprid, beträgt 0,6 μM und die EC₅₀ von Verbindung 2, also (–)-Norcisaprid, 5 μM.
Beispiel B.5: „Coaxiale Stimulation des Meerschweinchen-Colons"
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts (Körpergewicht ±450 g) wurden durch Dekapitation getötet. Das Colon ascendens wurde entfernt und gespült, und anschließend wurden Abschnitte mit einer Länge von ungefähr 3 cm hergestellt. Diese Streifen wurden in einem Organbad (100 ml) suspendiert und mit einer Vorlast von 2 g mit einem isotonischen Messwandler verbunden [Displacement Transducer Control Unit (Janssen Scientific Instrument Division); HP 7 DGDT 1000 (Hewlett Packard)). Das Organbad wurde mit einer DeJalon-Lösung (37,5°C), die mit einer Mischung aus 95% O₂ und 5% CO₂ begast wurde, gefüllt. Nach einem Stabilisierungszeitraum von 20 Minuten wurde die Badflüssigkeit mit Methacholin (3·10^–6 M) versetzt, um die potentielle Maximalwirkung auf den Streifen auszuwerten (Kontaktzeit: 30 Sekunden); die Badflüssigkeit wurde anschließend erneuert. Dies wurde in Abständen von 10 Minuten wiederholt, bis nach der Methacholinzugabe eine reproduzierbare Reaktion erzielt wurde. Danach wurde 10 Minuten lang die Testverbindung zugegeben. Danach wurde, ohne die Badflüssigkeit zu erneuern, mit Cisaprid (3·10⁷ M) versetzt, um eine mögliche 5HT₄-Wirkung auszuwerten. Als die durch Cisaprid verursachte Kontraktion ein stabiles Maximum erreicht hatte, wurde die Badflüssigkeit mit Methacholin (3·10^–6 M) versetzt, um eine mögliche anticholinerge Wirkung auszuwerten, und zwar bis eine Maximalkontraktion erzielt wurde. Die EC₅₀ (also diejenige Konzentration, die die maximale Tonuswirkung um 50% stimuliert) einer Verbindung wurde mittels linearer Regressionsanalyse berechnet.
Der EC₅₀-Wert von Verbindung 1, also (+)-Norcisaprid, beträgt 1,9 μM und der EC₅₀-Wert von Verbindung 2, also (–)-Norcisaprid, 11 μM.
C. Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
C.1 Filmtablette
Der Wirkstoff, die Lactose und die nichtmodifizierte Stärke wurden im Wirbelbett vermischt, und das so erhaltene Pulver wurde mit einer HPMC-Lösung in Wasser besprüht. Das so erhaltene, homogen befeuchtete Granulat wurde getrocknet und zusammen mit der mikrokristallinen Cellulose, Croscarmellose-Natrium, kolloidaler wasserfreier Silika und Mg-Stearat versiebt. Das gesiebte Pulver wurde vermischt und zu Tabletten verpreßt. Die Beschichtungssuspension wurde dadurch hergestellt, daß man zuerst HPMC und Propylenglycol in Wasser löste und diese Lösung zu einer homogenisierten Mischung aus Wasser, Talk, Titandioxid und dem Farbstoff gab. Die Beschichtungssuspension wurde in einem Beschichtungsapparat bei erhöhter Temperatur auf die Tabletten gesprüht.
Tablettenkern:
Tablettenbeschichtung:
Außerdem ist die Viskosität (15 mPa·s) einer 2%igen wäßrigen Lösung, die bei 20°C gemessen wird, angegeben. Dadurch wird das Molekulargewicht der verwendeten HPMC angegeben.
C.2 Unbeschichtete Tablette
Die Bestandteile werden in einem Planetenmischwerk vermischt und in einer Tablettiermaschine verpresst.

Claims

Verwendung von (+)-Norcisaprid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von 5-HT₄-vermittelten Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Erkrankung um gestörten oder behinderten Magen-Darm-Transport handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Erkrankung um die gestörte oder behinderte Entleerung des Magens handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Erkrankung um gastroösophagealen Reflux handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Erkrankung um Dyspepsie oder Gastroparese handelt.
Verwendung von (+)-Norcisaprid zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Essstörungen.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei es sich bei der Essstörung um Anorexie handelt.
Verwendung von (+)-Norcisaprid zur Herstellung eines Arzneimittels, das sich für die Beschleunigung der Darmabführung mit einem Laxativum eignet.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Laxativum um ein Osmotikum handelt.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei dem Laxativum um eine Polyethylenglykol(PEG)-Elektrolyt-Lösung handelt.
Verwendung von (+)-Norcisaprid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von 5-HT₃-vermittelten Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei es sich bei der Erkrankung um Colon irritabile bzw. um von Durchfallerscheinungen geprägtes Colon irritabile handelt.