ES2209190T3

ES2209190T3 - (+) -norcisaprida util para trastornos mediados por 5-ht3 y 5-ht4.

Info

Publication number: ES2209190T3
Application number: ES98940159T
Authority: ES
Inventors: Jozef Jan Pieter Heykants; Antonius Adrianus Hendrikus Petrus Megens; Willem Emiel Gustaaf Meuldermans; Joannes Adrianus Jacobus Schuurkes
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-07-07
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2018-07-07
Also published as: PL337648A1; EE200000014A; PL190296B1; TR200000020T2; HUP0003078A2; NO20000093L; DK1000029T3; KR100358374B1; MY129130A; EE04491B1; CZ461799A3; EP1000029A1; BG103934A; SK284941B6; NZ502207A; SK182999A3; CA2292480A1; KR20010014027A; NO315183B1; JP2000515560A

Abstract

La invención se refiere a (+)-norcisapride de fórmula (I) y compuestos de fórmula (V), y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, a un procedimiento para preparar dichos compuesto y su empleo para la fabricación de medicamentos para tratar trastornos gastrointestinales mientras que evitan efectos sobre el sistema nervioso central. La invención también se refiere a procedimientos para tratar trastornos gastrointestinales. En los compuestos de la fórmula V el anillo tiene la configuración absoluta (3S, 4R) y PG es metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, tert-butiloxicarbonilo o fenilmetilo.

Description

(+)-Norcisaprida útil para trastornos mediados por 5-HT3 y 5-HT4.

La presente invención se refiere a (+)-norcisaprida, y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, un proceso para preparar dicho compuesto, y su uso para la fabricación de un medicamento para tratamiento de trastornos gastro-intestinales al tiempo que se evitan efectos sobre el sistema nervioso central.

La cisaprida es un gastrocinético ampliamente utilizado, conocido en el comercio como "Prepulsid™". En la actualidad se utiliza fundamentalmente para tratar la enfermedad de reflujo gastro-esofágico. Esta enfermedad está caracterizada como el flujo retrógrado del contenido del estómago al esófago. Otros factores en la patogénesis de la enfermedad son vaciado gástrico retardado, aclaramiento esofágico insuficiente debido a peristaltismo deteriorado y la naturaleza corrosiva del material de reflujo que puede lesionar la mucosa esofágica.

Debido a su actividad como agente procinético, la cisaprida puede ser útil también para tratar dispepsia, gastroparesis, estreñimiento, íleo post-operativo, y pseudo-obstrucción intestinal.

La cisaprida es metabolizada principalmente por la enzima citocromo P450 3A4. como resultado de una metabolización extensa, la cisaprida inalterada representa menos del 10% de la recuperación urinaria y fecal después de la administración oral. El metabolito principal, encontrado en plasma, heces y orina, descrito por Meuldermans W. et al. en Drug Metab. Dispos. 16(3):410-419, 1988, se denomina "norcisaprida" y es una mezcla racémica de dos enantiómeros.

La norcisaprida racémica se describe también en el documento EP-A 0.076.530, publicado el 13 de abril de 1983, como compuesto 211 que tiene propiedades estimulantes gastro-intestinales.

La (+)-norcisaprida es uno de los estereoisómeros ópticos. El nombre químico completo es (+)-4-amino-5-cloro-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-2-metoxibenzamina, al que se hace referencia en lo sucesivo en esta memoria como "(+)-norcisaprida". El término "(+)-norcisaprida" y particularmente la expresión "(+)-norcisaprida ópticamente pura" abarca el (+)-estereoisómero que está sustancialmente exento de su (-)-estereoisómero.

El documento WO 96/40133 da a conocer el uso de (-)-norcisaprida para tratamiento de trastornos del tracto digestivo, en particular para tratamiento de la enfermedad de reflujo gastro-esofágico al tiempo que reduce sustancialmente los efectos adversos asociados con la administración de cisaprida racémica. Dicho documento menciona más adelante que la (-)-norcisaprida ópticamente pura podría ser un agente antiemético eficaz, útil como terapia adyuvante en el tratamiento del cáncer para aliviar la náusea y el vómito inducidos por la quimio- o radioterapia.

El documento WO-94/12494 da a conocer el uso de dimetilbenzofuranos y dimetilbenzopiranos conocidos como antagonistas de la 5HT_{3}. El documento FR-2.717.174 da a conocer 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoatos de piperidinoalquilo como antagonistas 5-HT_{4}. El documento WO-98/03173, publicado el 29 de enero de 1998, da a conocer la (+)-norcisaprida y su uso para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, así como su uso como agente antiemético.

Se ha encontrado ahora que la (+)-norcisaprida, en particular la "(+)-norcisaprida ópticamente pura", a la que se hace referencia también como "(+)-norcisaprida sustancialmente exenta de su (-)-estereoisómero", posee simultáneamente propiedades antagonistas 5-HT_{3} y agonistas 5-HT_{4}, y está sustancialmente desprovista además de efectos sobre el sistema nervioso central.

La presente invención se refiere a la (+)-norcisaprida y en particular a la (+)-norcisaprida sustancialmente exenta de su (-)-estereoisómero, sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y el uso de las mismas para tratamiento de trastornos mediados por 5-HT_{3} y/o 5-HT_{4} al tiempo que se evitan efectos sobre el sistema nervioso central. La (+)-norcisaprida puede presentarse por la estructura química siguiente:

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En la representación anterior la estructura química de la (+)-norcisaprida, los enlaces que unen los grupos NH-CO y OCH al anillo de piperidina se representan en negrita para indicar que estos dos grupos están en configuración cis.

El término "(+)-norcisaprida" y particularmente la expresión "(+)-norcisaprida ópticamente pura" abarca el (+)-estereoisómero que está sustancialmente exento de su (-)-estereoisómero. En particular, la expresión "sustancialmente exento del (-)-estereoisómero" hace referencia a una mezcla estereoquímica de norcisaprida que contiene al menos 90% en peso de (+)-norcisaprida y 10% en peso o menos de (-)-norcisaprida. En una realización más preferida, la expresión "sustancialmente exento del (-)-estereoisómero" significa que la mezcla estereoquímica de norcisaprida contiene al menos 98% en peso de (+)-norcisaprida, y 2% o menos de (-)-norcisaprida. En una realización muy preferida, la expresión "sustancialmente exento de (-)-estereoisómero", tal como se utiliza en esta memoria, significa que la composición contiene más de 99% en peso de (+)-norcisaprida. Estos porcentajes están basados en la cantidad total de norcisaprida en la mezcla estereoquímica.

Los compuestos que son capaces de hacer girar el plano de la luz polarizada se conocen como ópticamente activos. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, se utilizan los prefijos D y L o R y S para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su o sus centros quirales. Los prefijos d y l o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significando (-) y l que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto que lleva el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para un estructura química dada, estos compuestos, denominados estereoisómeros, son idénticos excepto que son imágenes especulares uno de otro. Puede hacerse también referencia a un estereoisómero específico como un enantiómero, y una mezcla de tales estereoisómeros se denomina a menudo mezcla racémica.

La cantidad de rotación \alpha no es una constante para un enantiómero dado, dependiendo de la longitud del recipiente de muestra, la temperatura, el disolvente y la concentración (para las soluciones) y de la longitud de onda de la luz. Por esta razón, la rotación específica [\alpha] se define de tal manera que tenga un parámetro que sea independiente de la longitud del recipiente y de la concentración de la solución. La rotación específica [\alpha] = \frac{\alpha}{1c}, donde \alpha es la rotación observada, l es la longitud del recipiente en decímetros y c es la concentración en gramos por mililitro. La rotación específica se da usualmente junto con la temperatura y la longitud de onda, de este modo [\alpha]^{20}_{D}, donde 20 es la temperatura en grados Celsius y D significa que la rotación se midió con la luz D del sodio, es decir para una longitud de onda de 589 nm.

El análisis por rayos X de la sal del ácido L-tartárico de (+)-norcisaprida, es decir (+)-(3S,4R)-cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida-[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato monohidratado, ha revelado la configuración absoluta de (+)-norcisaprida como (3S,4R). Por consiguiente, la (+)-norcisaprida tiene la estereoquímica absoluta siguiente:

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Debe entenderse que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido terapéuticamente activas y no tóxicas que es capaz de formar la (+)-norcisaprida base. La (+)-norcisaprida base se puede convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de la (+)- norcisaprida base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. los ácidos clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido butanoico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos análogos.

Inversamente, dichas formas de sal de adición de ácido pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma libre de (+)-norcisaprida base.

El término sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que son capaces de formar la (+)-norcisaprida y sus sales. Tales solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.

Siempre que se utiliza más adelante en esta memoria, el término (+)-norcisaprida tiene por objeto incluir también sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, y sus formas de solvato.

La (+)-norcisaprida base se puede preparar como se expone en el Esquema 1.

Esquema I

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Los sustituyentes amino y metoxi en el anillo de piperidina en los compuestos intermedios de fórmula cis-(II) y el producto de reacción cis-(IV) tienen la configuración cis, es decir los grupos metoxi y amino están en el mismo lado del plano medio determinado por el anillo de piperidina, tratándose de una mezcla racémica de dos enantiómeros. Para indicar esta configuración, los enlaces que unen estos grupos funcionales se representan en negrita, como en la fórmula I. De acuerdo con la reacción del Esquema I, un compuesto intermedio de fórmula cis-(II), en la cual PG es un grupo protector apropiado tal como, v.g., metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, terc-butiloxi-carbonilo, fenilmetilo y análogos, se hace reaccionar con un ácido carboxílico de fórmula (III), o un derivado funcional reactivo de la misma, en una reacción de formación de amida, produciéndose con ello compuestos intermedios de fórmula cis-(IV). Los compuestos intermedios cis-(II) y (III) se hacen reaccionar en presencia de un agente deshidratante tal como diciclohexilcarbodiimida, o cis-(II) se hace reaccionar con un derivado reactivo del ácido carboxílico (III), v.g. un cloruro de ácido o anhídrido mixto. La reacción se puede efectuar en un disolvente inerte en la reacción tal como, por ejemplo, diclorometano o cloroformo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina. La agitación puede aumentar la velocidad de la reacción. La reacción se puede efectuar convenientemente a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Subsiguientemente, los compuestos intermedios de fórmula cis- (IV) se separan en sus enantiómeros y cada enantiómero aislado del compuesto intermedio cis-(IV) se convierte en su enantiómero de norcisaprida correspondiente por eliminación del grupo protector PG, dependiendo de la naturaleza del grupo PG, por solvólisis ácida o básica o por hidrogenación catalítica, v.g. por tratamiento con una base inorgánica tal como hidróxido de potasio en un medio acuoso. Alternativamente, el grupo protector PG de los compuestos intermedios de fórmula cis-(IV) se puede eliminar, produciéndose con ello la mezcla de norcisaprida racémica, que se separa subsiguientemente en sus enantiómeros.

Los compuestos intermedios de fórmula cis-(IV) como se preparan en el esquema I son una mezcla de enantiómeros que se pueden separar uno de otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. La mezcla de las formas enantiómeras de los compuestos intermedios de fórmula cis-(IV) se puede separar por conversión en las formas correspondientes de sal diastereoisómeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoisómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de ellas por medio de álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos intermedios de fórmula cis-(IV) implica cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral adecuada. Fases estacionarias quirales adecuadas son, por ejemplo, polisacáridos, en particular derivados de celulosa o amilosa. Fases estacionarias quirales basadas en polisacáridos disponibles comercialmente son ChiralCel™ CA, OA, OB, OC, OD, OF, OG, OJ y OK, y Chiralpak™ AD, AS, OP(+) y OT(+). Eluyentes o fases móviles apropiados(as) para uso en combinación con dichas fases estacionarias quirales de polisacáridos son hexano y análogos, modificados con un alcohol tal como etanol, isopropanol y análogos.

Las formas enantioméricamente puras de los compuestos intermedios de fórmula cis-(IV) se pueden derivar también a partir de las formas enantioméricamente puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con tal que la reacción ocurra de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

La presente invención proporciona también nuevos compuestos intermedios de fórmula (V). Dichos compuestos intermedios de fórmula (V) son compuestos intermedios de fórmula cis-(IV) en la cual el anillo de piperidina tiene la configuración absoluta (3S,4R) y PG es un grupo protector apropiado tal como metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, fenilmetilo y análogos.

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Los materiales de partida y algunos de los compuestos intermedios son compuestos conocidos y están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica. Por ejemplo, un compuesto intermedio de fórmula cis-(II), es decir el cis-4-amino-3-metoxi-1-piperidinacarboxilato de etilo, se describe en el documento EP-0.076.530 como compuesto intermedio 54, y un compuesto intermedio de fórmula cis-(IV), es decir el cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoilamino)-3-metoxi-1-piperidinacarboxilato de etilo, se describe en el documento EP-0.076.530 como compuesto 168. Adicionalmente, el compuesto intermedio (III), es decir el ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico, está disponible comercialmente.

Teniendo presente su actividad antagonista 5-HT_{3}, la (+)-norcisaprida es útil en el tratamiento de trastornos asociados con la supraestimulación de la actividad del receptor 5-HT_{3}. Trastornos mediados por 5-HT_{3} son, por ejemplo, emesis, v.g. emesis inducida por fármacos citotóxicos y por radiación (Drugs 42(4), 551-568 (1991)), síndrome de colon irritable, especialmente síndrome de colon irritable predominante con diarrea, y trastornos afines.

O bien, alternativamente, la (+)-norcisaprida, y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, son útiles para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos o afecciones asociados con la supraestimulación de la actividad del receptor 5-HT_{3} o en general enfermedades mediadas por 5-HT_{3}, a saber emesis, emesis inducida por fármacos citotóxicos y por radiación, síndrome de colon irritable y síndrome de colon irritable predominante con diarrea.

En particular, la (+)-norcisaprida es un agente antiemético eficaz, útil como terapia adyuvante en el tratamiento del cáncer para aliviar la náusea y el vómito inducidos por la quimio- o radioterapia.

La (+)-norcisaprida tiene también propiedades agonistas 5-HT_{4}.

Puede producirse gastroparesis por una anormalidad en el estómago o como una complicación de enfermedades tales como diabetes, esclerosis sistémica progresiva, anorexia nerviosa, después de vagotomía o gastrectomía parcial, y distrofia miotónica. La dispepsia es un deterioro de la función de la digestión, que puede producirse como síntoma de una disfunción primaria gastrointestinal, especialmente una disfunción gastrointestinal relacionada con un tono muscular incrementado o como una complicación debida a otros trastornos tales como apendicitis, perturbaciones de la vesícula biliar, o desnutrición. La (+)-norcisaprida puede utilizarse por consiguiente sea para eliminar la causa real de la afección o para aliviar a los pacientes de los síntomas de las afecciones. Los síntomas de dispepsia pueden producirse también debido a la ingestión de sustancias químicas, v.g. Inhibidores Selectivos de la Re-absorción de Serotonina (SSRI's) tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina y análogos. Otros síntomas que pueden tratarse comprenden íleo post-operativo, que es una obstrucción o un deterioro cinético en el intestino debido a una alteración del tono muscular subsiguiente a cirugía; síntomas de malestar del tracto digestivo superior negativos a los rayos X o la endoscopia; en los bebés: regurgitación crónica y excesiva o vómitos; pseudo-obstrucción intestinal, asociada con alteraciones de la motilidad que dan como resultado peristaltismo propulsivo insuficiente y estasis del contenido gástrico e intestinal; estreñimiento, que puede ser resultado de condiciones tales como falta de tono muscular intestinal o espasticidad intestinal; en particular, la restauración de la motilidad propulsiva del colon como tratamiento a largo plazo del estreñimiento crónico.

Por esta razón, se proporciona el uso de (+)-norcisaprida para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos o afecciones que implican la infraestimulación de la actividad del receptor 5-HT_{4}. Asimismo, se proporciona el uso de (+)-norcisaprida para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos mediados por 5-HT_{4}, tales como, v.g. reflujo gastro-esofágico, dispepsia o gastroparesis. Se contemplan tanto el tratamiento profiláctico como el terapéutico.

En un aspecto, se proporciona también el uso de (+)-norcisaprida para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos de la ingesta de alimentos tales como, v.g. la anorexia. Por lo tanto, se proporciona un método de tratamiento de trastornos de la ingesta de alimentos tales como, v.g., anorexia en animales de sangre caliente que comprende administrar a dicho animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de (+)-norcisaprida.

En consecuencia, la presente invención proporciona también un método de tratamiento de trastornos gastro-intestinales en un animal de sangre caliente que están asociados simultáneamente con una infraestimulación de la actividad del receptor 5-HT_{4} y una supra-estimulación de la actividad del receptor 5-HT_{3}, que comprende administrar a dicho animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de (+)-norcisaprida. De ello se deduce el uso de (+)-norcisaprida para la fabricación de un medicamento para tratamiento de trastornos gastro-intestinales asociados simultáneamente con una infraestimulación de la actividad del receptor 5-HT_{4} y una supra-estimulación de la actividad del receptor 5-HT_{3}.

Adicionalmente, la (+)-norcisaprida tiene un efecto sinérgico con agentes osmóticos para obtener lavado intestinal, es decir una forma inducida de diarrea. Por tanto, la presente invención concierne también al uso de (+)-norcisaprida para la fabricación de un medicamento que mejorará la limpieza intestinal por un laxante, en particular un agente osmótico. En consecuencia, se reivindica un método de tratamiento por el cual se administra una cantidad eficaz de (+)-norcisaprida en combinación con un laxante. Adicionalmente, se proporciona un método para acelerar y/o reforzar la acción de los laxantes, especialmente los agentes osmóticos. Los pacientes contemplados en este tratamiento son personas cuyos intestino precisa ser limpiado antes de procedimientos diagnósticos o quirúrgicos. Otro grupo de pacientes son aquellos pacientes que deben evitar padecer esfuerzos en la deposición, incluyendo estos pacientes aquellas personas que sufren hernia o enfermedad cardiovascular. Adicionalmente, la combinación de la presente invención puede estar indicada, tanto antes como después de la cirugía, para mantener heces blandas en pacientes con hemorroides y otros trastornos anorrectales.

Frecuentemente se emplean agentes osmóticos a dosis catárticas antes del examen radiológico del trasto gastro-intestinal, los riñones, u otras estructuras abdominales o retroperitoneales y antes de la cirugía electiva del intestino. Por tanto, también para estas aplicaciones puede ser útil la combinación de (+)-norcisaprida y un laxante.

Adicionalmente, la combinación de (+)-norcisaprida y un laxante puede ser útil también el tratamiento de la sobredosis de fármacos y el envenenamiento, por eliminación de agentes del intestino. Dicha combinación se puede emplear también en combinación ulterior con ciertos antihelmínticos.

Los laxantes son fármacos que promueven la defecación. Los mecanismos precisos de la acción de muchos laxantes siguen siendo inciertos debido a los factores complejos que afectan a la función del colon, variaciones prominentes del transporte del agua y electrólitos entre especies y preparaciones experimentales, y una cierta pereza de la investigación en esta área. Pueden describirse tres mecanismos generales de acción de los laxantes. (1) Por sus propiedades hidrófilas u osmóticas, los laxantes pueden causar retención de fluido en el contenido del colon, aumentando con ello el volumen y la blandura y facilitando el tránsito. (2) Los laxantes pueden actuar, tanto directa como indirectamente, sobre la mucosa del colon para reducir la absorción neta de agua y NaCl. (3) Los laxantes pueden aumentar la motilidad intestinal, causando una disminución de la absorción de sal y agua secundaria al tiempo de tránsito reducido. Se reconocen fundamentalmente tres clases principales de laxantes, a saber 1) laxantes dietéticos formadores de fibras y aumentadores del volumen, 2) laxantes salinos y osmóticos y 3) laxantes estimulantes. (Véase Goodman y Gilman, séptima edición, pp 994 a 1003).

Los laxantes salinos y osmóticos son la clase fundamental de laxantes contemplada en esta invención. Los laxantes salinos y osmóticos incluyen diversas sales de magnesio; las sales sulfato, fosfato, y tartrato de sodio y potasio; el disacárido lactulosa; glicerina; y sorbitol. Dichos laxantes son absorbidos deficiente y lentamente y actúan por sus propias osmóticas en el fluido luminal. Dos ejemplos de estos agentes osmóticos que están disponibles comercialmente para la limpieza del intestino son KleanPrep® y GoLytely®. La solución KleanPrep® se compone de polietilenglicol 3350 (59 g/l), sulfato de sodio (5,685 g/l) hidrógeno-carbonato de sodio (1,685 g/l), cloruro de sodio (1,465 g/l), cloruro de potasio (0,7425 g/l), aspartato (0,0494 g/l) y vainilla (0,3291 g/l).

Adicionalmente, la (+)-norcisaprida y sus sales farmacéuticamente aceptables están desprovistas sustancialmente de efectos sobre el sistema nervioso central, en particular la ausencia de actividades antagonista central de la dopamina y antagonista central de la serotonina.

Se ha encontrado que la (+)-norcisaprida se metaboliza por un camino distinto del que es responsable del metabolismo de la cisaprida. La última es metabolizada al parecer fundamentalmente por el sistema del citocromo p450. Ciertos agentes terapéuticos que inhiben el camino metabólico principal de la cisaprida pueden dar lugar a niveles indeseablemente altos de cisaprida en sangre, que pueden causar efectos secundarios. La co-medicación de tales agentes terapéuticos con cisaprida puede ser disuasiva, lo cual no sucede con la (+)-norcisaprida.

La presente invención se refiere también a formas de dosificación oral que comprenden las formas de (L)-tartrato o (D)-tartrato de (+)-norcisaprida. Dichas formas de sal muestran ventajosamente un perfil de disolución que es menos dependiente del pH. La absorción y biodisponibilidad de los fármacos que tienen un perfil de solubilidad dependiente del pH, cuando se ingieren por vía oral, pueden verse afectadas por la presencia de alimentos en el tracto gastro-intestinal (GI), en particular en el estómago. El tiempo de residencia gástrica de un fármaco es por lo general significativamente más largo en presencia de alimentos que en estado de ayuno, es decir - la presencia de alimentos prolongará la permanencia del fármaco en el medio relativamente ácido del estómago. Si la biodisponibilidad de un fármaco se ve afectada más allá de cierto punto debido a la presencia de alimentos en el tracto GI, se dice que dicho fármaco exhibe un "efecto alimentos" o presenta una interacción fármaco-alimentos. Con objeto de tener una biodisponibilidad adecuada, tales fármacos tienen que administrarse a menudo en condiciones de alimentación específicas, v.g. antes la ingesta de una comida, como sucede con la cisaprida. Las formas de dosificación oral que comprenden dichas sales tartrato tienen la ventaja de que la biodisponibilidad de (+)-norcisaprida es independiente de la ingesta de una comida. Por consiguiente, tales formas de dosificación son atractivas debido a que los pacientes no siempre tienen la disciplina necesaria para tomar su medicación en el momento óptimo, lo cual da como resultado una eficacia variable y a veces inadecuada. Esto sucede en particular en las aplicaciones pediátricas. Tales formas de dosificación presentan la ventaja adicional de administración "pro re nata", es decir una administración dirigida por los síntomas. Adicionalmente, debido a su independencia del pH, dichas formas de dosificación orales pueden co-administrarse con agentes que alteran el pH del estómago, por ejemplo agentes que aumentan el pH del estómago. Ejemplos de tal co-medicación son los antiácidos, tales como antiácidos que contienen aluminio, v.g. Al(OH)_{3}, antiácidos que contienen calcio v.g. CaCO_{3}), o antiácidos que contienen magnesio (v.g. Mg(OH)_{2}; antagonistas de H_{2} (v.g. cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina y análogos); o inhibidores de las bombas de protones, v.g. omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol y análogos. Por consiguiente, se proporcionan formas de dosificación, preferiblemente formas de dosificación sólidas para administración oral, que comprenden tartrato de (+)-norcisaprida y cualquiera de estos anti-ácidos, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o sucesivo.

Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención concierne a formulaciones farmacéuticas, en particular formas de dosificación sólidas, preferiblemente para administración oral, adecuadas para disolución rápida que comprenden como ingrediente activo L- o D-tartrato de (+)-norcisaprida y un vehículo adecuado. La expresión "adecuado para disolución rápida" se refiere al hecho de que el ingrediente activo puede disolverse a partir de la forma de dosificación en proporción mayor que 60% dentro de una hora en un intervalo de pH de 1 a 7. La disolución puede medirse de acuerdo con métodos estándar descritos en la Farmacopea Europea o como se indica en el ensayo USP <711> en un aparato de disolución USP-2 (descrito en la Farmacopea US XXII, pp 1578-1579). Con objeto de lograr una disolución rápida, los excipientes deben seleccionarse de tal modo que las tabletas se desintegren con suficiente rapidez, en particular en menos de aproximadamente 30 minutos, o menos de 20 minutos y más particularmente en menos de aproximadamente 15 minutos, preferiblemente menos de aproximadamente 3, o 1,5 minutos. En otro aspecto adicional, la invención concierne a un método de tratamiento de pacientes que sufren trastornos gastrointestinales, sin interacción fármaco-alimentos, que comprende la administración de (D)- o (L)-tartrato de (+)-norcisaprida y de tratamiento de trastornos gastrointestinales en pacientes que toman medicación que aumenta el pH del estómago; o el uso para la fabricación de una forma de dosificación sin interacción fármaco-alimentos para el tratamiento de dichos trastornos.

Las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un anti-flatulento, tal como simeticona, alfa-D-galactosidasa y análogos.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición de base o de ácido, como ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración por vías oral, rectal o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para favorecer la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos, agentes de suspensión apropiados y análogos. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causen un efecto perjudicial significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g. como un parche transdérmico, como una aplicación local por toque, o como un ungüento. Las sales de adición de ácido de (I) debido a su solubilidad incrementada en agua con respecto a la forma de base correspondiente, son evidentemente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma unitaria de dosificación, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas fraccionables o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y sus múltiplos segregados.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse como formas sólidas de dosificación, por ejemplo, tabletas (tanto las formas que deben tragarse únicamente como formas masticables), cápsulas ordinarias o cápsulas de gel ("gelcaps"), preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes, cargas o diluyentes, lubricantes, desintegrantes, agentes humectantes (v.g. lauril-sulfato de sodio), y otros excipientes tal como agentes colorantes y pigmentos.

Las tabletas pueden recubrirse por métodos conocidos en la técnica.

Los agentes aglutinantes pueden ser goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa (sódica), celulosa (microcristalina), dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa (líquida), goma guar, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, metilcelulosa, poli(óxido de etileno), polivinilpirrolidona (povidona), o almidón (pregelatinizado), hidroxipropil-metilcelulosas, especialmente las hidroxipropil-metilcelulosas de baja viscosidad.

Ejemplos de cargas o diluyentes son lactosa secada por pulverización o anhidra, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (v.g. celulosa microcristalina; Avicel™), fosfato de calcio dibásico hidratado o anhidro, y otros conocidos en la técnica, o mezclas de los mismos. Por ejemplo, se puede utilizar una mezcla de lactosa y celulosa microcristalina. La lactosa se utiliza como un diluyente puro, mientras que la celulosa microcristalina es una carga que tiene la propiedad de producir tabletas con una dureza apropiada y tiene propiedades desintegrantes debido a que las fibras de celulosa se hinchan en contacto con el agua. Una forma preferida de lactosa es el monohidrato de lactosa DC, en particular monohidrato de lactosa secado por pulverización (Pharmatose DCL 11™). Pueden estar presentes cargas o diluyentes en un intervalo de aproximadamente 50% a aproximadamente 95%, o de aproximadamente 65% a aproximadamente 90%, o de aproximadamente 66% (p/p) a aproximadamente 86%, en particular aproximadamente 75% (en todos los casos p/p) basado en el peso total de la tableta o núcleo de la tableta. La mezcla con 75% está disponible en el comercio bajo el nombre comercial MICROCELAC®, que está presente preferiblemente en una cantidad comprendida aproximadamente entre 80% (p/p) y 95% (p/p) basada en el peso total de la tableta o núcleo de la tableta en el caso de las tabletas recubiertas con película.

Ejemplos de lubricantes son estearato de magnesio, talco, sílice, ácido esteárico, estearil-fumarato de sodio, lauril-sulfato de magnesio, aceite vegetal hidrogenado y otros conocidos en la técnica. Los lubricantes están presentes generalmente en una cantidad que va desde aproximadamente 0,2% (p/p) a 7,0% (p/p) basada en el peso total de la tableta o núcleo de la tableta en el caso de tabletas recubiertas con película. Es interesante que los lubricantes están presentes en cantidades que van desde aproximadamente 0,5% (p/p) a aproximadamente 3,0% (p/p). Preferiblemente, los lubricantes están presentes en cantidades de van desde aproximadamente 0,9% (p/p) a aproximadamente 1,25% (p/p).

Los desintegrantes comprenden almidón, v.g. almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón-glicolato de sodio (Explotab®), povidona reticulada, carboximetil-celulosa sódica reticulada, arcillas, celulosa microcristalina (Avicel®), alginatos, gomas, carmelosa sódica, a la que se hace referencia también como sodio-croscarmelosa, y otros conocidos en la técnica. El desintegrante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 2% (p/p) a aproximadamente 15% (p/p) o desde aproximadamente 3% (p/p) a aproximadamente 10% (p/p).

Tal como se utilizan en esta memoria, los porcentajes se expresan en peso por unidad de peso (p/p) y representan la relación (en porcentaje) del ingrediente o excipiente basada en el peso total de la tableta (o en el caso de tabletas recubiertas, del núcleo de la tableta).

Usualmente, las mezclas en tabletas se granulan en seco o se granulan en húmedo antes de la producción de las tabletas. En algunos casos, en particular cuando se utilizan los (D)- o (L)-tartratos, puede ser posible preparar tabletas utilizando técnicas de compresión directas, que pueden dar lugar a un perfil de disolución mejor.

Las preparaciones líquidas para administración oral pueden presentar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su utilización. Dichas preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (v.g. jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxi-propil-metilcelulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsionantes (v.g. lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (v.g. aceite de almendras, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (v.g. p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina sódica o cálcica, aspartamo, acesulfamo potásico, ciclamato de sodio, alitama, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviosido o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalacto-sacarosa), preferiblemente sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel.

Los edulcorantes intensos se emplean convenientemente en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, la concentración puede estar comprendida entre 0,04% y 0,1% (p/v) basada en el volumen total de la formulación final, y con preferencia es aproximadamente 0,06% en las formulaciones de dosificación baja y aproximadamente 0,08% en las de dosificación alta. El edulcorante a granel puede utilizarse eficazmente en cantidades mayores que van desde aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, con preferencia desde aproximadamente 10% a 15% (p/v).

Opcionalmente, pueden incorporarse saborizantes en la composición, por ejemplo para enmascarar un sabor amargo. Saborizantes que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de dosificación más baja son preferiblemente sabores de frutas tales como saborizante de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos saborizantes puede proporcionar resultados muy satisfactorios. En las formulaciones de dosificación más alta pueden requerirse saborizantes más intensos tales como saborizante de Caramelo-Chocolate, saborizante de Refresco de Menta, saborizante Fantasía, y saborizantes intensos análogos farmacéuticamente aceptables. Cada saborizante puede estar presente en la composición final en una concentración que va desde 0,05% a 1% (p/v). Se utilizan ventajosamente combinaciones de dichos saborizantes intensos. Preferiblemente se utiliza un saborizante que no sufra cambio o pérdida de sabor y color alguno en las condiciones ácidas de la formulación.

Los compuestos de la invención se pueden formular también como preparaciones de acción prolongada. Tales formulaciones de larga duración pueden administrarse por implantación (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales polímeros o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas cambiadoras de iones, o como derivados poco solubles, por ejemplo como una sal poco soluble.

Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección de tipo bolus o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, v.g. en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden presentar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de isotonización, suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, v.g. agua estéril exenta de pirógenos antes de su utilización.

Los compuestos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, v.g. que contengan bases convencionales de supositorio tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para administración intranasal, los compuestos de la invención se pueden utilizar, por ejemplo, como una pulverización líquida, en forma de polvo o en forma de gotas.

En general se contempla que una cantidad terapéuticamente podría ser de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, con preferencia de aproximadamente 0,02 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. Una forma de dosificación oral sólida adecuada cuando se encuentra en forma de dosis unitaria comprende el equivalente de aproximadamente 0,1 mg a 100 mg del ingrediente activo, de modo más particular desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 20 mg. Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo en un régimen de varias tomas al día, v.g. 2-4 tomas al día.

Parte experimental

En lo sucesivo "ACN" significa acetonitrilo, "CH_{3}OH" significa metanol y "DIPE" significa diisopropiléter.

De algunos compuestos de la presente invención no se ha determinado experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta. En tales casos, la forma estereoquímicamente isómera que se aisló en primer lugar se designa como "B" y la segunda como "A", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica absoluta real.

Las medidas de rotación óptica (OR), o rotación específica [\alpha]^{20}_{D}, se realizaron con un modelo Perkin Elmer 241. La rotación [\alpha] se midió a una temperatura de 20ºC, utilizando la línea D del sodio (cuya longitud de onda es 589 nm) y una cubeta con un recorrido de 100 mm. El compuesto se disolvió en metanol con una concentración de 1% p/v. Chiralpak AD (3,5-dimetilfenil-carbamato de amilosa) es un material quiral de fase estacionaria para columnas adquirido de Daicel Chemical Industries, Ltd., en Japón.

A. Síntesis de (+)-norcisaprida

Ejemplo A.1

Se separó cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil-amino)-3-metoxi-1-piperidina-carboxilato de etilo (0,12 mol, 46 g) (ilustrado en el documento EP-0.076.303 como compuesto No. 168) en sus enantiómeros por cromatografía quiral en columna sobre Chiralpak AD (2 kg; diámetro interior de la columna (DI): 110 mm, eluyente: n-hexano/etanol 70/30; inyección: 5 g/litro; caudal: 400 ml/minuto, detección: UV a 254 nm). Se recogieron dos grupos de fracciones deseadas y se evaporó su disolvente. El residuo del enantiómero que se eluyó en primer lugar se disolvió en metanol, se filtró sobre dicalite, y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se enfrió luego a 0ºC, y el precipitado resultante se separó por filtración y se secó (vacío, 40ºC), obteniéndose 18 g de (-)-cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoilamino)-3-metoxi-1-piperidinacarboxilato de etilo (enantiómero 1; OR (-); pf: 164ºC); [\alpha]^{20}_{D} = -55,88º (c = 1% p/v en CH_{3}OH) (compuesto intermedio 1). Dicho compuesto intermedio 1 tenía una pureza óptica superior a 99%. El residuo del enantiómero que se eluyó en segundo lugar se disolvió en metanol, se filtró sobre dicalite, y se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en DIPE, se enfrió luego a 0ºC, y el precipitado resultante se separó por filtración y se secó (vacío, 40ºC), obteniéndose 17,6 g (+)-cis-4-(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoilamino)-3-metoxi-1-piperi-dinacarboxilato de etilo (enantiómero 2; OR (+); pf: 164ºC); [\alpha]^{20}_{D} = +55,10º (c = 1% p/v en CH_{3}OH) (compuesto intermedio 2), que tenía una pureza óptica superior a 98%.

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Ejemplo A.2

Una mezcla del compuesto intermedio (2) (0,042 mol, 16 g) e hidróxido de potasio (23 g) en 2-propanol (230 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. Se añadió agua. Se evaporó el disolvente. El residuo se suspendió en agua, se filtró luego y el sólido se disolvió en diclorometano. La solución orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío), obteniéndose la fracción 1 (57%; pf: 188ºC). Esta fracción se recristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose la fracción 2 (5,3 g). Se recogieron todos los filtrados de la cristalización y se evaporó el disolvente. El residuo, así como la fracción 2, se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el disolvente. Los residuos sólidos se secaron, obteniéndose 5,6 g de (+)-cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida (es decir (+)-norcisaprida); [\alpha]^{20}_{D} = +5,60º (c = 1% p/v en CH_{3}OH) (compuesto 1).

Ejemplo A.3

Una mezcla del compuesto intermedio (1) (0,044 mol, 17 g) e hidróxido de potasio (24 g) en 2-propanol (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente. Se añadió agua. Se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en agua, se filtró luego y el sólido se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración, y se disolvió en DCM. La solución orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 7 g (54%) de (-)-cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida (es decir (-)-norcisaprida); [\alpha]^{20}_{D} = -6,09º (c = 50,90 mg en 5 ml en CH_{3}OH) (compuesto 2).

Ejemplo A.4

A una solución agitada de (+)-cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida (compuesto 1) en una mezcla de agua y metanol se añadió una solución de ácido [R(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioico (ácidoL-tartárico) en una mezcla de agua y metanol, y el producto se dejó cristalizar. Se separó por filtración y se secó, obteniéndose (+)-(3S,4R)-cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida-[R(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato monohidratado. Las medidas de difracción de rayos X se efectuaron en un difractómetro Siemens P4 de cuatro círculos.

B. Ejemplos farmacológicos

Ejemplo B.1.

Lavado intestinal inducido por MgSO_{4}

Perros Beagle (de ambos sexos y de peso corporal variable, privados de comida durante 16 horas) se sometieron a pretratamiento oral con (+)-norcisaprida o disolvente y se enfrentaron una hora después a una administración oral de sulfato de magnesio (MgSO_{4}\cdot7H_{2}O, 64 g/l, 0,26 M; 200 ml). El comienzo del lavado intestinal inducido por MgSO_{4} se evaluó durante un periodo de 4 horas después del enfrentamiento. No se produjeron heces líquidas casi en ningún caso en el transcurso de 4 horas en los animales de control tratados con agua destilada (2,5% de positivos falsos; n = 200) y se consideró que reflejaban la aceleración significativa del lavado intestinal inducido por MgSO_{4}. Se administraron dosis comprendidas en el intervalo activo de dosificación a cinco animales en cada caso, y se ensayaron en sesiones experimentales separadas que incluían animales de control tratados con disolvente. Se utilizaron criterios de todo o nada, basados en la distribución de los resultados obtenidos en un gran número de animales tratados con disolvente, para calcular los valores DE_{50} (dosis eficaz) y límites de confianza del 95% de acuerdo con el método iterativo de Finney (Finney, 1962).

Como se ilustra en la Tabla B.1, un pequeño aumento en la dosis desde 0,032 mg/kg a 0,15 mg/kg fue suficiente para producir diarrea dentro de una hora después del enfrentamiento a sulfato de magnesio.

TABLA B.1

Valores DE_{50} (límite de confianza 95%, mg/kg, p.o.) de (+)-norcisaprida para promover el lavado intestinal inducido por sulfato de magnesio en perros al cabo de 1 hora después de la administración p.o. Se indican los valores DE_{50} para obtención de heces líquidas dentro de 1 a 4 horas después del enfrentamiento a sulfato de magnesio

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Efecto	Valores DE_{50} (mg/kg, p.o.)
Aparición de diarrea en 4 horas	0,032
Aparición de diarrea en 3 horas	0,049
Aparición de diarrea en 2 horas	0,064
Aparición de diarrea en 1 hora	0,15

Ejemplo B.2

Ensayo de apomorfina, triptamina, y norepirefrina (ATN) en ratas

La ausencia de actividad central antagonista de dopamina y antagonista de serotonina de los compuestos de la presente invención se evidencia por los datos experimentales obtenidos en el ensayo combinado de apomorfina (APO) triptamina (TRY) y norepirefrina (NOR) en ratas. Dicho ensayo combinado de apomorfina, triptamina y nor-epinefrina se describe en Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977) y proporciona una evaluación empírica de la especificidad relativa con la cual los fármacos pueden afectar a sistemas neurotransmisores particulares centralmente (CNS) así como periféricamente. En este ensayo, se observaron ratas respecto a los efectos o respuestas que indicaban actividad periférica y central. El antagonismo central de la dopamina se evalúa por enfrentamiento de las ratas, pretratadas subcutáneamente con dosis diferentes del compuesto de ensayo, con apomorfina, que es un agonista de la dopamina. A continuación, se evalúa el antagonismo de la serotonina por enfrentamiento de las mismas ratas, pretratadas por vía subcutánea con dosis diferentes del compuesto de ensayo, con triptamina, que es un agonista en los receptores 5HT_{2} de serotonina. En este ensayo puede evaluarse el antagonismo tanto central como periférico de la serotonina. Los antagonistas de la serotonina de acción central son fármacos antipsicóticos potenciales, en particular cuando los mismos exhiben simultáneamente antagonismo de la dopamina en la primera parte de este ensayo. Por último, la actividad antagonista \alpha-adrenérgica de los compuestos de ensayo se evalúa por enfrentamiento de las mismas ratas, pretratadas subcutáneamente con dosis diferentes del compuesto de ensayo, con norepirefrina, que es un agonista \alpha-adrenérgico.

Los datos experimentales se resumen en la Tabla B.2 y se expresan como valores DE_{50} en mg/kg de peso corporal, que se definen como la dosis para la cual cada uno de los compuestos ensayados protege el 50% de los animales objeto del ensayo contra una respuesta relevante provocada por las sustancias de enfrentamiento mencionadas anteriormente. La columna APO indica los resultados del enfrentamiento a apomorfina, indicando actividad antagonista central de la dopamina. Las columnas TRY convulsiones y TRY hiperemia indican los resultados del enfrentamiento a triptamina, especificando actividad antagonista central y periférica de la serotonina, respectivamente. La columna NOR indica los resultados del enfrentamiento a norepirefrina, especificando actividad agonista \alpha-adrenérgica. Las propiedades farmacológicas favorables de la (+)-norcisaprida se basan en la ausencia de actividad antagonista central de la dopamina (columna APO) y actividad antagonista central de la serotonina (columna TRY convulsiones).

TABLA B.2

	Ensayo combinado en ratas, DE_{50} en mg/kg
Compuesto	APO	TRY convulsiones	TRY hiperemia	NOR
(+)-norcisaprida	>40	>40	4,7	> 40

Ejemplo B.3

Antagonismo de la 5-hidroxikinuramina en el íleon del cobayo

Se demostró que los receptores 5-HT_{3} juegan un papel importante en el vómito. Dado que 5-OH-K(5-hidroxikinuramina) es un agonista específico en el receptor 5-HT_{3}, este ensayo evalúa los efectos potenciales antagonistas

\hbox{5-HT _{3} .}

Cobayos de ambos sexos, con peso corporal \pm 450 g, se sacrificaron por decapitación. Se limpiaron tiras no terminales (se desecharon los 10 cm distales) de segmentos intactos de íleon de 4,5 cm de longitud, se suspendieron verticalmente con una carga previa de 0,75 g en un baño de 100 ml para registro isotónico; [(Displacement Transducer Control Unit; Janssen Scientific Instrument Division), HP7 DGDT-1000 (Hewlett-Packard CY)]. El baño de órganos se llenó con una solución de Tyrode, (37,5ºC), gasificada con una mezcla de 95% O_{2} y 5% CO_{2}. Después de un periodo de estabilización de 20 minutos, se añadió metacolina (3\cdot10^{-6} M, 30 segundos de tiempo de contacto) al líquido del baño con objeto de evaluar la contracción potencial máxima, después de lo cual se renovó el líquido del baño. Subsiguientemente, se añadió el agonista de serotonina 5-OH-K (30 segundos de tiempo de contacto) (concentración final 3\cdot10^{-6} M) a intervalos de 10 minutos, renovándose el líquido del baño 30 segundos después de cada adición. Después de alcanzar efectos contráctiles reproducibles, se añadió una dosis simple del compuesto de ensayo al líquido de baño, seguida 5 minutos después por adición de 5-OH-K. Después de establecer la curva log concentración-respuesta del compuesto de ensayo, se calcularon los valores CI_{50} que reducían el efecto inducido por 5-OH-K en un 50%, por análisis de regresión lineal.

El compuesto 1, es decir (+)-norcisaprida, tiene un valor CI_{50} de 93 nM; y el compuesto 2, es decir (-)-norcisaprida, tiene un valor CI_{50} de 450 nM.

Ejemplo B.4

Estimulación coaxial del íleon del cobayo

Se sacrificaron por decapitación cobayos Dunkin-Hartley de ambos sexos (que pesaban entre 600 y 900 g). Se extirpó el íleon y se limpió son solución caliente y oxigenada de Krebs-Henseleit. Se deslizaron partes del íleon (15 cm) en una pipeta de vidrio. La capa muscular longitudinal con el plexo mesentérico se extirpó por medio de un hilo de algodón humedecido con solución de Krebs. Se plegaron tiras con una longitud de 8 cm y estas tiras (4 cm) se montaron entre dos electrodos de platino (8 cm de longitud, 0,5 cm de separación). Las tiras se suspendieron con una carga previa de 1,5 g en 100 ml de solución de Krebs-Henseleit (37,5ºC), gasificada con una mezcla de 95% O_{2} y 5% CO_{2}. Las preparaciones se excitaron con estímulos rectangulares simples [1 ms; 0,1 Hz; respuesta submáxima (carga actual hasta el 80% de la respuesta máxima), a partir de un estimulador programable (Janssen Scientific Instrument Division)]. Las contracciones se midieron isométricamente (Statham UC2, amplificador de Janssen Scientific Instruments, registrador de pluma Kipp BD-9). Durante el periodo de estabilización de 30 minutos, las tiras se estiraron repetidas veces, a fin de obtener una tensión en estado estacionario de 1,5 g. Antes del comienzo de la estimulación eléctrica, se obtuvo una curva acumulada concentración-respuesta de acetilcolina (3\cdot10^{-9}, 10^{-8}, 3\cdot10^{-8} y 10^{-7} M). Se reemplazó el líquido del baño con solución de Krebs reciente y se dejó que las tiras se estabilizaran durante otros 30 minutos. Subsiguientemente, las tiras se estimularon eléctricamente (estimulador de potencia) a una frecuencia de 0,1 Hz durante 1 ms. El voltaje se incrementó por escalones de 2 V (máximo 15 V) hasta que se observó el desarrollo de la fuerza máxima. La respuesta de contracciones se redujo (por disminución del voltaje) hasta aproximadamente 80% de la operativa al voltaje máximo. Por ajuste cuidadoso del voltaje fue posible obtener una respuesta de contracciones submáxima que no variaba durante al menos 2 horas. Cuando las respuestas de contracciones se mantuvieron estables durante al menos 15 minutos, se añadió el compuesto de ensayo al líquido de baño durante 30 minutos. Si el compuesto de ensayo causaba menos de un 50% de inhibición, se añadió cisaprida 3\cdot10^{-7} M al líquido del baño para averiguar si el compuesto de ensayo era capaz de antagonizar el efecto estimulante de la cisaprida. Si el compuesto de ensayo causaba más de 50% de inhibición, se añadió naloxona 10^{-7} M para averiguar si la inhibición era mediada por la vía de los receptores opiáceos. Después de la adición de cisaprida o naloxona, se proporcionó de nuevo una estimulación supramáxima. Después de ello, se interrumpió la estimulación eléctrica y se obtuvo una segunda curva concentración-respuesta acumulativa con acetilcolina. Estas dos curvas concentración-respuesta acumulativas de acetilcolina se obtuvieron con objeto de distinguir los efectos por la vía de una liberación disminuida de acetilcolina, de un efecto anticolinérgico directo o para distinguir los efectos por la vía de la liberación incrementada de acetilcolina de la sensibilización de los receptores muscarínicos. El valor CE_{50} (es decir,la concentración que estimula la respuesta a la estimulación eléctrica en un 50%) de un compuesto se calculó utilizando análisis por regresión lineal cuando el compuesto de ensayo causa estimulación.

El compuesto 1, es decir (+)-norcisaprida, tiene un valor CE_{50} de 0,6 \muM; y el compuesto 2, es decir (-)-norcisaprida tiene un valor CE_{50} de 5 \muM.

Ejemplo B.5

Estimulación coaxial del colon del cobayo

Se sacrificaron por decapitación cobayos de ambos sexos (peso corporal \pm 450 g). Se extirpó el colon ascendente y se enjuagó, después de lo cual se prepararon segmentos de aproximadamente 3 cm de longitud. Estas tiras se suspendieron en un baño de órganos (100 ml) y se conectaron a un transductor isotónico bajo una carga previa de 2 g; [Displacement Transducer Control Unit (Janssen Scientific Instrument Division); HP7 DGDT 1000 (Hewlett Packard)]. El baño de órganos se llenó con una solución de DeJalon (37,5ºC), gasificada con una mezcla de 95% O_{2} y 5% CO_{2}. Después de un periodo de estabilización de 20 minutos, se añadió metacolina 3\cdot10^{-6} M al líquido del baño con objeto de evaluar el efecto potencial máximo de la tira (tiempo de contacto 30 segundos); después de ello, se renovó el líquido del baño. Se repitió esto a intervalos de 10 minutos hasta que se obtuvo una respuesta reproducible después de la adición de metacolina. Después de ello, se añadió el compuesto de ensayo durante 10 minutos. Posteriormente, sin renovar el líquido de baño, se añadió cisaprida 3\cdot10^{-7} M para evaluar un posible efecto 5HT_{4}. Cuando la contracción causada por cisaprida alcanzó un efecto estable máximo, se añadió al líquido de baño metacolina 3\cdot10^{-6} M para evaluar un efecto anticolinérgico potencial hasta que se obtuvo una contracción máxima. El valor CE_{50} (es decir la concentración que estimula el efecto tónico máximo en un 50%) de un compuesto, se calculó utilizando análisis de regresión lineal.

El compuesto 1, es decir (+)-norcisaprida, tiene un valor CE_{50} de 1,9 \muM; y el compuesto 2, es decir (-)-norcisaprida, tiene un valor CE_{50} de 11 \muM.

C. Ejemplos de composiciones farmacéuticas C.1 Tableta recubierta con película

El ingrediente activo, la lactosa, y el almidón sin modificar se mezclaron en un proceso de lecho fluido y el polvo así obtenido se pulverizó con una solución de HPMC en agua. Los gránulos mojados homogéneamente así obtenidos se secaron, se tamizaron junto con celulosa microcristalina, sodio-croscarmelosa, sílice coloidal anhidra y estearato de Mg. El polvo tamizado se mezcló y se combinó para dar tabletas. La suspensión de recubrimiento se preparó disolviendo primeramente HPMC y propilenglicol en agua y añadiendo esta solución a una mezcla homogeneizada de agua, talco, dióxido de titanio y el colorante. La suspensión de recubrimiento se pulverizó sobre las tabletas en un aparato de recubrimiento a temperatura incrementada.

Núcleo de tableta de las tabletas

Ingrediente	Cantidad	% (p/p) referido al
		núcleo de la tableta
(L)-tartrato de (+)-norcisaprida	13,23 mg	7,35% (p/p)
Lactosa monohidratada de 200 mallas (*1)	107,73 mg	59,85% (p/p)
Almidón de maíz sin modificar	36,00 mg	20,00% (p/p)
HPMC 2910 15 mPa.s (*2)	3,60 mg	2,00% (p/p)
Celulosa microcristalina	12,60 mg	7,00% (p/p)
Croscarmelosa sódica	5,40 mg	3,00% (p/p)
Sílice coloidal anhidra	0,54 mg	0,30% (p/p)
Estearato de magnesio	0,90 mg	0,50% (p/p)

Peso total del núcleo de la tableta:	180,00 mg

Recubrimiento de película de la tableta

Ingrediente	Cantidad	% (p/p) referido
		al recubrimiento
HPMC 2910 15 mPa.s	4,00 mg	55,95% (p/p)
Propilenglicol	1,00 mg	13,99% (p/p)
Dióxido de titanio (E 171)	1,20 mg	16,78% (p/p)
Talco	0,80 mg	11,19% (p/p)
Óxido Férrico Amarillo 172/	(E 0,15 mg	2,10% (p/p)
C177492)

Peso total de recubrimiento:	7,15 mg

(*1) 200 mallas es una indicación del tipo de lactosa monohidratada que se utiliza.

(*2) HPMC significa hidroxipropil-metilcelulosa, y el número "2910" hace referencia al tipo de hidroxipropil-metilcelulosa que se utiliza. Los dos primeros dígitos, "29", representan el porcentaje aproximado de grupos metoxilo, y el tercero y cuarto dígitos "10" representa el porcentaje aproximado de grupos hidroxipropilo.

Se indica también la viscosidad (15 mPa.s) de una solución acuosa al 2% medida a 20ºC. Esto es una indicación del peso molecular de la HPMC que se utiliza.

C.2 Tableta sin recubrimiento

Los ingredientes se mezclaron en un mezclador planetario y se comprimieron en un aparato de fabricación de tabletas.

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Ingrediente	Cantidad	% (p/p)
Tableta C.2.1
(+)-Norcisaprida	10,387 mg	5,8
Lactosa monohidratada de 200 mallas	110,393 mg	61,3
Almidón de maíz sin modificar	36,000 mg	20,0
Celulosa microcristalina	18,000 mg	10,0
Polividona K90	3,600 mg	2,0
Estearato de magnesio	0,900 mg	0,5
Sílice coloidal anhidra	0,540 mg	0,3
Polisorbate 20	0,180 mg	0,1
Peso total de la tableta:	180,000 mg


Tableta C.2.2
(L)-tartrato de (+)-norcisaprida	13,23 mg	7,35
MICROCELAC®	157,23 mg	87,35
Croscarmelosa sódica	7,20 mg	4,00
Sílice coloidal anhidra	0,54 mg	0,3
Estearato de Mg	1,80 mg	1,00

Claims

1. Uso de (+)-norcisaprida para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos mediados por 5-HT_{4}.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el trastorno es un tránsito intestinal dificultado o deteriorado.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el trastorno es vaciado gástrico dificultado o deteriorado.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el trastorno es reflujo gastro-esofágico.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el trastorno es dispepsia o gastroparesis.

6. Uso de (+)-norcisaprida para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos de la ingesta de alimentos.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual el trastorno de la ingesta de alimentos es anorexia.

8. Uso de (+)-norcisaprida para la fabricación de un medicamento adecuado para acelerar la limpieza intestinal con un laxante.

9. Un uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el laxante es un agente osmótico.

10. Un uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual el laxante es una solución del electrólito polietilenglicol (PEG).

11. Uso de (+)-norcisaprida para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos mediados por 5-HT_{3}.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la cual el trastorno es síndrome de colon irritable o síndrome de colon irritable con predominio de diarrea.