JPH04283567A - 新規化合物、新規化合物含有医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
新規化合物、新規化合物含有医薬組成物及びその製造方法Info
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- JPH04283567A JPH04283567A JP3299243A JP29924391A JPH04283567A JP H04283567 A JPH04283567 A JP H04283567A JP 3299243 A JP3299243 A JP 3299243A JP 29924391 A JP29924391 A JP 29924391A JP H04283567 A JPH04283567 A JP H04283567A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明は、一般式(I):
【0002】
【化15】
【0003】[式中、Rは水素または直鎖もしくは分枝
鎖のC1−6 アルコキシ基であり;R1 は水素また
は直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル基であり;
R2 は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 ア
ルキル基であり;R3 は水素;1個または2個のヒド
ロキシル及び/または1個または2個の直鎖もしくは分
枝鎖のC1−4 アルコキシ基で任意に置換された直鎖
もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル基;またはC4−
7 シクロアルキル基であり;R4 は水素または1個
または2個のヒドロキシル及び/または1個または2個
の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4 アルコキシ基で任意
に置換された直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル
基;またはC4−7 シクロアルキル基であるか;また
はR3 とR4が、それらが結合する窒素原子と共に、
1個または2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4 アル
コキシ及び/または1個または2個の直鎖もしくは分枝
鎖のC1−4 アルキル基で任意に置換された式:
鎖のC1−6 アルコキシ基であり;R1 は水素また
は直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル基であり;
R2 は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 ア
ルキル基であり;R3 は水素;1個または2個のヒド
ロキシル及び/または1個または2個の直鎖もしくは分
枝鎖のC1−4 アルコキシ基で任意に置換された直鎖
もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル基;またはC4−
7 シクロアルキル基であり;R4 は水素または1個
または2個のヒドロキシル及び/または1個または2個
の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4 アルコキシ基で任意
に置換された直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル
基;またはC4−7 シクロアルキル基であるか;また
はR3 とR4が、それらが結合する窒素原子と共に、
1個または2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4 アル
コキシ及び/または1個または2個の直鎖もしくは分枝
鎖のC1−4 アルキル基で任意に置換された式:
【0
004】
004】
【化16】
【0005】の4−8員環基を形成し、ここで酸素もし
くは硫黄原子またはN−R5 基が環の炭素原子を任意
に置換していてよく、R5 は水素または直鎖もしくは
分枝鎖のC1−6 脂肪族アルキル基であり、4−8員
環は任意にベンゼン環と縮合しており; R6 は水素またはC1−10アシル基である]の新規
化合物及びその塩並びにこれらの化合物を含有する医薬
組成物に係る。
くは硫黄原子またはN−R5 基が環の炭素原子を任意
に置換していてよく、R5 は水素または直鎖もしくは
分枝鎖のC1−6 脂肪族アルキル基であり、4−8員
環は任意にベンゼン環と縮合しており; R6 は水素またはC1−10アシル基である]の新規
化合物及びその塩並びにこれらの化合物を含有する医薬
組成物に係る。
【0006】本発明は上記の新規化合物及び組成物の製
造方法にも係る。
造方法にも係る。
【0007】一般式(I)の化合物はこれまでのところ
文献的に知られていない。
文献的に知られていない。
【0008】アルコキシとしてのRは特に、メトキシ、
エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブト
キシ、ペントキシまたはヘキシルオキシ基を意味する。
エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブト
キシ、ペントキシまたはヘキシルオキシ基を意味する。
【0009】R1 及びR2 は例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三
ブチル、第二ブチル、ペンチルまたはイソペンチル基を
表しうる。
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三
ブチル、第二ブチル、ペンチルまたはイソペンチル基を
表しうる。
【0010】R3 及びR4 は特にR1 及びR2
について定義の基並びに2−ヒドロキシエチルまたはシ
クロヘキシル基でありうる。
について定義の基並びに2−ヒドロキシエチルまたはシ
クロヘキシル基でありうる。
【0011】
【化17】
【0012】は特にピペリジニル、ピペラジニル、4−
メチル−1−ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサメチ
レンイミノまたは1−ピロリジニル基を表しうる。
メチル−1−ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサメチ
レンイミノまたは1−ピロリジニル基を表しうる。
【0013】R6 は例えばアセチルまたはベンゾイル
基を表しうる。
基を表しうる。
【0014】アレルギー疾患特に気管支喘息の発生頻度
は増加し続けている。このような増加の背景としては、
社会経済条件及び環境条件、診断の有効性の向上及び適
切で真に治癒に導く療法の欠如がある。薬剤消費量の増
加にも関わらず、あるいは幾分それが原因で、致死率も
増加傾向を示している。
は増加し続けている。このような増加の背景としては、
社会経済条件及び環境条件、診断の有効性の向上及び適
切で真に治癒に導く療法の欠如がある。薬剤消費量の増
加にも関わらず、あるいは幾分それが原因で、致死率も
増加傾向を示している。
【0015】喘息の特徴は極めて多種の刺激に対する呼
吸器平滑筋の感受性が高まることであり、そのため気道
が可逆的に収縮または閉塞する。慢性喘息では最後に非
可逆的な気道閉塞が起こる。
吸器平滑筋の感受性が高まることであり、そのため気道
が可逆的に収縮または閉塞する。慢性喘息では最後に非
可逆的な気道閉塞が起こる。
【0016】このとき、呼吸管の制御不能な炎症過程が
背景にある。上記過程に作用することなく、これを抑え
ることさえない、気管支拡張のみに基づく治療は対症療
法に過ぎず、本質的に有害であり、死亡率の上昇に寄与
していると思われる。
背景にある。上記過程に作用することなく、これを抑え
ることさえない、気管支拡張のみに基づく治療は対症療
法に過ぎず、本質的に有害であり、死亡率の上昇に寄与
していると思われる。
【0017】これに対し、抗炎症療法は炎症を押え、少
なくとも有害な背後にある過程を遅らせ、また気管支拡
張治療併用の必要頻度を減少させる。
なくとも有害な背後にある過程を遅らせ、また気管支拡
張治療併用の必要頻度を減少させる。
【0018】現在入手できる薬剤の場合、その高い有用
性を低下させる副作用という別の問題がでてくる。
性を低下させる副作用という別の問題がでてくる。
【0019】従って、最も有利な治療法は、呼吸器平滑
筋のけい縮を起こす伝達物質に対して有効で、同時に抗
炎症作用または抗アレルギー作用を有し、副作用を全く
持たない薬剤により確保されるであろう。
筋のけい縮を起こす伝達物質に対して有効で、同時に抗
炎症作用または抗アレルギー作用を有し、副作用を全く
持たない薬剤により確保されるであろう。
【0020】気管支喘息の病因の性質から、多種の内因
性物質が同時に作用するため、最大数の、収縮性または
炎症作用さえ有する伝達物質に対する作用が非常に重要
である。どの成分についても顕著な役割を考えるのは任
意であろう。従って、気管支喘息治療用に開発すべきこ
れらの薬剤では、上記定義の効果の各々が同時に得られ
ることが重要である。
性物質が同時に作用するため、最大数の、収縮性または
炎症作用さえ有する伝達物質に対する作用が非常に重要
である。どの成分についても顕著な役割を考えるのは任
意であろう。従って、気管支喘息治療用に開発すべきこ
れらの薬剤では、上記定義の効果の各々が同時に得られ
ることが重要である。
【0021】ここで、一般式(I)の化合物を薬理学的
に研究する中で、これらの物質はコンストリクター型伝
達物質(例えば、ヒスタミン、アセチルコリン、セロト
ニン)の作用に拮抗し、抗アレルギー作用を示し、抗炎
症効果を有していることが発見された。従って、一般式
(I)の化合物は(β2 拮抗剤またはテオフィリンと
同様に)気管支拡張作用及び(グルココルチコイド、ク
ロモリンまたはネドクロミルと同様に)抗アレルギー作
用または抗炎症作用を有している。
に研究する中で、これらの物質はコンストリクター型伝
達物質(例えば、ヒスタミン、アセチルコリン、セロト
ニン)の作用に拮抗し、抗アレルギー作用を示し、抗炎
症効果を有していることが発見された。従って、一般式
(I)の化合物は(β2 拮抗剤またはテオフィリンと
同様に)気管支拡張作用及び(グルココルチコイド、ク
ロモリンまたはネドクロミルと同様に)抗アレルギー作
用または抗炎症作用を有している。
【0022】従って、一般式(I)の化合物は、気管支
拡張作用、抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、か
つ有害な副作用がないといった毒性面での利点もあるた
め、上記の治療上の要求を十分満たすものである。
拡張作用、抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、か
つ有害な副作用がないといった毒性面での利点もあるた
め、上記の治療上の要求を十分満たすものである。
【0023】本発明は、一般式(I)[式中、Rは水素
または直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルコキシ基で
あり;R1 は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1−
6 アルキル基であり;R2 は水素または直鎖もしく
は分枝鎖のC1−6 アルキル基であり;R3 は水素
;1個または2個のヒドロキシル及び/または1個また
は2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4 アルコキシ基
で任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 ア
ルキル基;またはC4−7 シクロアルキル基であり;
R4 は水素または1個または2個のヒドロキシル及び
/または1個または2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−
4 アルコキシ基で任意に置換された直鎖もしくは分枝
鎖のC1−6 アルキル基;またはC4−7 シクロア
ルキル基であるか;またはR3 とR4 が、それらが
結合する窒素原子と共に、1個または2個の直鎖もしく
は分枝鎖のC1−4 アルコキシ及び/または1個また
は2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4 アルキル基で
任意に置換された式:
または直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルコキシ基で
あり;R1 は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1−
6 アルキル基であり;R2 は水素または直鎖もしく
は分枝鎖のC1−6 アルキル基であり;R3 は水素
;1個または2個のヒドロキシル及び/または1個また
は2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4 アルコキシ基
で任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 ア
ルキル基;またはC4−7 シクロアルキル基であり;
R4 は水素または1個または2個のヒドロキシル及び
/または1個または2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−
4 アルコキシ基で任意に置換された直鎖もしくは分枝
鎖のC1−6 アルキル基;またはC4−7 シクロア
ルキル基であるか;またはR3 とR4 が、それらが
結合する窒素原子と共に、1個または2個の直鎖もしく
は分枝鎖のC1−4 アルコキシ及び/または1個また
は2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4 アルキル基で
任意に置換された式:
【0024】
【化18】
【0025】の4−8員環基を形成し、ここで酸素もし
くは硫黄原子またはN−R5 基が環の炭素原子を任意
に置換していてよく、R5 は水素または直鎖もしくは
分枝鎖のC1−6 脂肪族アルキル基であり、4−8員
環は任意にベンゼン環と縮合しており;R6 は水素ま
たはC1−10アシル基である]の新規化合物及びその
塩の製造方法であって、一般式(II):
くは硫黄原子またはN−R5 基が環の炭素原子を任意
に置換していてよく、R5 は水素または直鎖もしくは
分枝鎖のC1−6 脂肪族アルキル基であり、4−8員
環は任意にベンゼン環と縮合しており;R6 は水素ま
たはC1−10アシル基である]の新規化合物及びその
塩の製造方法であって、一般式(II):
【0026】
【化19】
【0027】[式中、R、R1 及びR2 は上記と同
義であり、Xはハロゲン化物イオンである]の化合物を
加水分解し、次に得られた一般式(III):
義であり、Xはハロゲン化物イオンである]の化合物を
加水分解し、次に得られた一般式(III):
【002
8】
8】
【化20】
【0029】[式中、R、R1 及びR2 は上記と同
義であり、Meは金属原子を表す]の誘導体を、a)一
般式(IV):
義であり、Meは金属原子を表す]の誘導体を、a)一
般式(IV):
【0030】
【化21】
【0031】[式中、
【0032】
【化22】
【0033】基は上記と同義であり、Yはハロゲンまた
はアリールスルホニル基である]の光学不活性または光
学活性アミノアルコール誘導体;またはb)一般式(V
):
はアリールスルホニル基である]の光学不活性または光
学活性アミノアルコール誘導体;またはb)一般式(V
):
【0034】
【化23】
【0035】[式中、
【0036】
【化24】
【0037】基は上記と同義である]のエポキシプロピ
ルアミン誘導体と反応させ、次に、所望に応じて、この
ように得られた一般式(I)[式中、R、R1 、R2
、R3 、R4 及びR5 は上記と同義であり、R
6 は水素である]の活性化合物を公知の方法でアシル
化して一般式(I)[式中、R6 は水素を除いて上記
と同義である]の化合物を得るか;または一般式(I)
の光学不活性化合物を公知の方法で分割するか;または
一般式(I)の光学不活性または光学活性化合物をその
塩に変換するか;または一般式(I)の遊離化合物をそ
の塩から遊離させるか;または一般式(I)の遊離の光
学不活性または光学活性化合物をその塩から遊離させる
ことからなる該方法も提供する。
ルアミン誘導体と反応させ、次に、所望に応じて、この
ように得られた一般式(I)[式中、R、R1 、R2
、R3 、R4 及びR5 は上記と同義であり、R
6 は水素である]の活性化合物を公知の方法でアシル
化して一般式(I)[式中、R6 は水素を除いて上記
と同義である]の化合物を得るか;または一般式(I)
の光学不活性化合物を公知の方法で分割するか;または
一般式(I)の光学不活性または光学活性化合物をその
塩に変換するか;または一般式(I)の遊離化合物をそ
の塩から遊離させるか;または一般式(I)の遊離の光
学不活性または光学活性化合物をその塩から遊離させる
ことからなる該方法も提供する。
【0038】本発明方法によると、一般式(II)の化
合物は、水性有機溶媒好ましくは水性脂肪族アルコール
中で、塩基好適にはアルカリ金属水酸化物を加えること
により加水分解できる。この反応の好ましい実施態様に
従うと、アルカリ金属水酸化物またはその水溶液を反応
混合物に加え、次に溶媒混合物の沸点で反応させる。し
かし、一般式(II)の化合物は低温でも加水分解され
るので、室温で撹拌して加水分解することもできる。
合物は、水性有機溶媒好ましくは水性脂肪族アルコール
中で、塩基好適にはアルカリ金属水酸化物を加えること
により加水分解できる。この反応の好ましい実施態様に
従うと、アルカリ金属水酸化物またはその水溶液を反応
混合物に加え、次に溶媒混合物の沸点で反応させる。し
かし、一般式(II)の化合物は低温でも加水分解され
るので、室温で撹拌して加水分解することもできる。
【0039】一般式(II)の化合物の加水分解は1モ
ル当量のアルカリを加えた後でも始まるが、反応速度は
かなり遅く、そのため過剰のアルカリの使用が好適であ
る。一般式(III)の化合物を一般式(IV)の化合
物もしくはその塩、または一般式(V)の化合物の塩と
反応させるときには、一般式(II)の化合物の加水分
解中に、これらの塩から塩基を遊離させるために必要な
量のアルカリを反応混合物に加えておいてもよい。一般
式(III)のチオールと一般式(IV)の化合物の塩
との反応は、2−6モルのアルカリの存在下で反応を実
施するのが好ましい。一般式(IV)または(V)の化
合物を塩基の形で反応混合物に加えるときには、使用す
る塩基の量はそれに比例して減少する。
ル当量のアルカリを加えた後でも始まるが、反応速度は
かなり遅く、そのため過剰のアルカリの使用が好適であ
る。一般式(III)の化合物を一般式(IV)の化合
物もしくはその塩、または一般式(V)の化合物の塩と
反応させるときには、一般式(II)の化合物の加水分
解中に、これらの塩から塩基を遊離させるために必要な
量のアルカリを反応混合物に加えておいてもよい。一般
式(III)のチオールと一般式(IV)の化合物の塩
との反応は、2−6モルのアルカリの存在下で反応を実
施するのが好ましい。一般式(IV)または(V)の化
合物を塩基の形で反応混合物に加えるときには、使用す
る塩基の量はそれに比例して減少する。
【0040】加水分解後塩として溶液内に存在する一般
式(III)のチオールは単離せずに、一般式(IV)
または(V)の化合物と反応させるのが好適である。一
般式(IV)または(V)の化合物は固体の塩として反
応混合物に加えることができるが、一般式(IV)また
は(V)の化合物の塩を水または水と水混和性有機溶媒
好ましくはアルコールの混合物に溶解させてから、その
溶液を反応混合物に滴加することもできる。反応混合物
を還流しながら添加することができるが、低温も使用で
きる。一般式(IV)または(V)の物質は遊離塩基の
形でも使用でき、添加の際には溶媒は使用しても使用し
なくてもよい。
式(III)のチオールは単離せずに、一般式(IV)
または(V)の化合物と反応させるのが好適である。一
般式(IV)または(V)の化合物は固体の塩として反
応混合物に加えることができるが、一般式(IV)また
は(V)の化合物の塩を水または水と水混和性有機溶媒
好ましくはアルコールの混合物に溶解させてから、その
溶液を反応混合物に滴加することもできる。反応混合物
を還流しながら添加することができるが、低温も使用で
きる。一般式(IV)または(V)の物質は遊離塩基の
形でも使用でき、添加の際には溶媒は使用しても使用し
なくてもよい。
【0041】一般式(IV)または(V)の化合物を加
えた後、反応混合物は還流凝縮器でさらに沸騰させるか
、低温または所望のときには冷却下で撹拌する。反応で
形成された一般式(I)の化合物は遊離塩基の形で溶液
内に残る。反応終結後、通常知られている仕上げ法を使
用して一般式(I)の生成物を単離する。有機溶媒は減
圧下で蒸発させるのが好ましく、それにより一般式(I
)の生成物を残りの水性媒質から油状または結晶の形で
分離する。一般式(I)の結晶性塩基は全て濾過により
母液から分離されるが、油状の粗生成物は水相から抽出
する。この目的に通常使用されている水非混和性溶媒例
えばエーテル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素等を使用
して抽出できる。抽出後、溶液を脱水し、溶媒を減圧下
で蒸発させる。蒸発残渣は、一般式(I)の塩基の中に
は結晶と油状物質の両方があり得るので、これは多くの
場合放置する間にまたは摩擦により結晶になる油状生成
物である。
えた後、反応混合物は還流凝縮器でさらに沸騰させるか
、低温または所望のときには冷却下で撹拌する。反応で
形成された一般式(I)の化合物は遊離塩基の形で溶液
内に残る。反応終結後、通常知られている仕上げ法を使
用して一般式(I)の生成物を単離する。有機溶媒は減
圧下で蒸発させるのが好ましく、それにより一般式(I
)の生成物を残りの水性媒質から油状または結晶の形で
分離する。一般式(I)の結晶性塩基は全て濾過により
母液から分離されるが、油状の粗生成物は水相から抽出
する。この目的に通常使用されている水非混和性溶媒例
えばエーテル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素等を使用
して抽出できる。抽出後、溶液を脱水し、溶媒を減圧下
で蒸発させる。蒸発残渣は、一般式(I)の塩基の中に
は結晶と油状物質の両方があり得るので、これは多くの
場合放置する間にまたは摩擦により結晶になる油状生成
物である。
【0042】一般式(I)の粗生成物は粗塩基として精
製することができ、あるいは、粗塩基を無機または有機
酸で塩に変換し、所望であれば、得られた塩をさらに精
製することもできる。合成有機化学で通常使用されてい
る方法、例えば再結晶、クロマトグラフィー法等を精製
に使用できる。好ましい薬理的に許容可能な塩は、例え
ば無機酸として塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸
、硝酸もしくは燐酸;有機酸としてクエン酸、酢酸、蟻
酸、琥珀酸、乳酸、マロン酸、マレイン酸、プロピオン
酸、フマル酸及びアスコルビン酸を使用して形成できる
。他の有機酸または無機酸も好適である。
製することができ、あるいは、粗塩基を無機または有機
酸で塩に変換し、所望であれば、得られた塩をさらに精
製することもできる。合成有機化学で通常使用されてい
る方法、例えば再結晶、クロマトグラフィー法等を精製
に使用できる。好ましい薬理的に許容可能な塩は、例え
ば無機酸として塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸
、硝酸もしくは燐酸;有機酸としてクエン酸、酢酸、蟻
酸、琥珀酸、乳酸、マロン酸、マレイン酸、プロピオン
酸、フマル酸及びアスコルビン酸を使用して形成できる
。他の有機酸または無機酸も好適である。
【0043】光学活性対掌体は、光学活性な酸を使用し
て一般式(I)の化合物の塩を形成し、次に得られた塩
を結晶化させることにより分離できる。この方法は、通
常使用されている光学活性な酸例えばd−酒石酸及びそ
の誘導体、d−樟悩スルホン酸、d−樟悩酸等を使用し
て通常の分割条件下で実施できる。この塩形成は有機溶
媒またはその混合物中で実施できる。沈澱した結晶性の
塩を有機溶媒好ましくはアルコール(例えば、エタノー
ル、イソプロパノール)から再結晶させて精製する。分
割後、アルカリを加えて、光学活性塩基を遊離させる。 無機酸で形成した対掌体の塩は、無機酸を加え、塩基を
遊離せずに得ることができる。また、これらの塩は光学
活性塩基を無機酸と反応させて形成することもできる。
て一般式(I)の化合物の塩を形成し、次に得られた塩
を結晶化させることにより分離できる。この方法は、通
常使用されている光学活性な酸例えばd−酒石酸及びそ
の誘導体、d−樟悩スルホン酸、d−樟悩酸等を使用し
て通常の分割条件下で実施できる。この塩形成は有機溶
媒またはその混合物中で実施できる。沈澱した結晶性の
塩を有機溶媒好ましくはアルコール(例えば、エタノー
ル、イソプロパノール)から再結晶させて精製する。分
割後、アルカリを加えて、光学活性塩基を遊離させる。 無機酸で形成した対掌体の塩は、無機酸を加え、塩基を
遊離せずに得ることができる。また、これらの塩は光学
活性塩基を無機酸と反応させて形成することもできる。
【0044】R6 としてC1−10アシル基を含有す
る一般式(I)の化合物は、R6 が水素である一般式
(I)の化合物をアシル化して製造する。アシル化はア
シルのハロゲン化物または無水物を使用し、好ましくは
有機または無機塩基の存在下で、公知方法により実施で
きる。この反応は溶媒中、または溶媒として過剰のアシ
ル化剤(例えば、無水酢酸)を使用して実施できる。ア
シル化剤に不活性な全ての溶媒(例えば、炭化水素、ハ
ロ炭化水素、ピリジン)がこの目的に有用である。生成
物は常法例えば蒸発及び再結晶で単離する。
る一般式(I)の化合物は、R6 が水素である一般式
(I)の化合物をアシル化して製造する。アシル化はア
シルのハロゲン化物または無水物を使用し、好ましくは
有機または無機塩基の存在下で、公知方法により実施で
きる。この反応は溶媒中、または溶媒として過剰のアシ
ル化剤(例えば、無水酢酸)を使用して実施できる。ア
シル化剤に不活性な全ての溶媒(例えば、炭化水素、ハ
ロ炭化水素、ピリジン)がこの目的に有用である。生成
物は常法例えば蒸発及び再結晶で単離する。
【0045】一般式(II)の出発物質及びその製法は
ドイツ特許第2,426,267号明細書から公知であ
る。
ドイツ特許第2,426,267号明細書から公知であ
る。
【0046】一般式(IV)の化合物は公知であり、J
. Org. Chem. 25, 1424 (19
60) に従って製造できる。一般式(V)の化合物も
公知であり、J. Am. Chem. Soc. 8
0,1257 (1958) に記載のように製造する
。
. Org. Chem. 25, 1424 (19
60) に従って製造できる。一般式(V)の化合物も
公知であり、J. Am. Chem. Soc. 8
0,1257 (1958) に記載のように製造する
。
【0047】本発明化合物の薬理作用は下記の方法を使
用して研究した。
用して研究した。
【0048】I.スパスモーゲン伝達物質(spasm
ogenic mediator)に対する作用の研究
[J. C. Castilloら:Exp. The
r.90, 104 (1947)の変法]摘出器官で
の研究は次のように実施した。
ogenic mediator)に対する作用の研究
[J. C. Castilloら:Exp. The
r.90, 104 (1947)の変法]摘出器官で
の研究は次のように実施した。
【0049】各々体重300−400gの雌雄両性のO
HF Lt/R9 モルモットにペントバルビタールで
麻酔をかけた。気管を取り出し、平滑筋部位と反対側を
縦方向に切断した。次に、のこぎり状に切断してストリ
ップ様調製物を得た。
HF Lt/R9 モルモットにペントバルビタールで
麻酔をかけた。気管を取り出し、平滑筋部位と反対側を
縦方向に切断した。次に、のこぎり状に切断してストリ
ップ様調製物を得た。
【0050】器官は(酸素95%及び二酸化炭素5%か
らなる)炭素源ガスを起泡させた37℃のクレブス溶液
35mlを含有する器官浴に懸濁させた。
らなる)炭素源ガスを起泡させた37℃のクレブス溶液
35mlを含有する器官浴に懸濁させた。
【0051】0.5gを試験に使用した。30分のイン
キュベーション中に数回洗浄した。
キュベーション中に数回洗浄した。
【0052】気管平滑筋の張力の変化はイソメトリック
なGrass FT−03 型張力メータセンサーデバ
イスを使用して追跡した。所与の伝達物質(例えば、ヒ
スタミン)を累加的用量で加えた後、洗浄した。基線に
到達した後、所与の濃度の試験すべき阻害物質(抗喘息
剤)投与後15分までに、次の累加的用量の伝達物質を
投与した。阻害作用の場合、伝達物質を2回目に投与し
た後の作用の強さは1回目の(対照)投与での強さと比
較して増加した。
なGrass FT−03 型張力メータセンサーデバ
イスを使用して追跡した。所与の伝達物質(例えば、ヒ
スタミン)を累加的用量で加えた後、洗浄した。基線に
到達した後、所与の濃度の試験すべき阻害物質(抗喘息
剤)投与後15分までに、次の累加的用量の伝達物質を
投与した。阻害作用の場合、伝達物質を2回目に投与し
た後の作用の強さは1回目の(対照)投与での強さと比
較して増加した。
【0053】競合的拮抗作用の強さを特徴付けするため
に、pA2 値をSchield の方法[Br. J
. Pharmacol. 4, 277 (194
9)]で測定した。pd’2 値を計算し[J. M.
Van Rossum: Arch. Int. P
harmacodyn 143, 317 (19
63)]、非競合的拮抗作用を特徴付けした。各々pA
2 またはpd’2 値が高いほど、拮抗作用が高かっ
た。
に、pA2 値をSchield の方法[Br. J
. Pharmacol. 4, 277 (194
9)]で測定した。pd’2 値を計算し[J. M.
Van Rossum: Arch. Int. P
harmacodyn 143, 317 (19
63)]、非競合的拮抗作用を特徴付けした。各々pA
2 またはpd’2 値が高いほど、拮抗作用が高かっ
た。
【0054】テオフィリンを対照薬として使用した。テ
オフィリンは次の値を有している: ヒスタミンに対するpd’2 値:5.80アセチルコ
リンに対するpd’2 値:6.43セロトニンに対す
るpd’2 値:6.49。
オフィリンは次の値を有している: ヒスタミンに対するpd’2 値:5.80アセチルコ
リンに対するpd’2 値:6.43セロトニンに対す
るpd’2 値:6.49。
【0055】上記試験で本発明の一般式(I)の化合物
により得られた結果を第I表にまとめて示す。
により得られた結果を第I表にまとめて示す。
【0056】
【表1】
【0057】II.抗アレルギー作用の研究1)M.
Koltay の方法[Arch. Allergy
App. Immun. 71, 181 (1983
)]に従って、活性な局所的アナフィラキシー反応に影
響する作用を測定した。
Koltay の方法[Arch. Allergy
App. Immun. 71, 181 (1983
)]に従って、活性な局所的アナフィラキシー反応に影
響する作用を測定した。
【0058】各々体重160−180gの雌OFAラッ
トに、Al(OH)3 ゲル50μgに吸着させたウシ
血清アルブミン(BSA)と百日咳(Bordatel
la pertussis)ワクチンを同時に投与して
感作した。
トに、Al(OH)3 ゲル50μgに吸着させたウシ
血清アルブミン(BSA)と百日咳(Bordatel
la pertussis)ワクチンを同時に投与して
感作した。
【0059】第14日に、右後足底にBSA100μg
を注射してアナフィラキシー反応を誘発させた。
を注射してアナフィラキシー反応を誘発させた。
【0060】反応誘発前及び30分後に測定を実施した
。動物にはBSA注射1時間前に試験化合物を経口投与
した。結果は対照群と比較した阻害率として表した(平
均%±S.E.M.)。
。動物にはBSA注射1時間前に試験化合物を経口投与
した。結果は対照群と比較した阻害率として表した(平
均%±S.E.M.)。
【0061】2)カラゲニン誘導ラット足浮腫テスト[
C.A. Winker ら:Proc. Soc.
Exp.Med. 111, 544(1962)]を
使用して急性の抗炎症作用を測定した。
C.A. Winker ら:Proc. Soc.
Exp.Med. 111, 544(1962)]を
使用して急性の抗炎症作用を測定した。
【0062】各々体重100−120gの雌CFYラッ
トを24時間絶食後に使用した。
トを24時間絶食後に使用した。
【0063】1%カラゲニン溶液0.1mlを右後足底
に注射して炎症を誘導した。
に注射して炎症を誘導した。
【0064】炎症の重症度は、Ugo−Basile型
のプレチスモメータを使用して測定した。炎症誘導の前
、1.5時間後、3時間後及び4.5時間後に測定を実
施した。
のプレチスモメータを使用して測定した。炎症誘導の前
、1.5時間後、3時間後及び4.5時間後に測定を実
施した。
【0065】動物には、カラゲニン投与1時間前に試験
物質を経口投与した。作用は対照群に対する阻害率とし
て表した。
物質を経口投与した。作用は対照群に対する阻害率とし
て表した。
【0066】3)デキストラン誘導ラット足浮腫テスト
S. Gourvaisier及びR. Ducrot
の方法[Arch. Int. Pharmacod
yn. Ther. 102,33 (1955)
]を使用した。
S. Gourvaisier及びR. Ducrot
の方法[Arch. Int. Pharmacod
yn. Ther. 102,33 (1955)
]を使用した。
【0067】カラゲニン浮腫テストについて記載した方
法を使用したが、測定は炎症誘導後30、60、90、
120及び180分に行った。
法を使用したが、測定は炎症誘導後30、60、90、
120及び180分に行った。
【0068】医薬品としての用途には、一般式(I)の
化合物及びその塩は、医薬産業で通常使用される方法で
種々の添加剤を加え、医薬組成物例えば錠剤、糖衣錠、
座薬、カプセル、溶液、粉末混合物、注射用または吸入
用組成物に処方できる。一般式(I)の化合物の塩は、
一般に水性媒質に容易に溶解するため、注射用組成物及
び吸入用組成物の両方に治療的に使用し得る溶液の調製
に使用するのに便利である。
化合物及びその塩は、医薬産業で通常使用される方法で
種々の添加剤を加え、医薬組成物例えば錠剤、糖衣錠、
座薬、カプセル、溶液、粉末混合物、注射用または吸入
用組成物に処方できる。一般式(I)の化合物の塩は、
一般に水性媒質に容易に溶解するため、注射用組成物及
び吸入用組成物の両方に治療的に使用し得る溶液の調製
に使用するのに便利である。
【0069】上記研究では、下記にその薬理学的値と共
に示す対照物質を使用した。
に示す対照物質を使用した。
【0070】1.モルモットの分離気管平滑筋のスパス
モーゲン誘導収縮の阻害
モーゲン誘導収縮の阻害
【0071】
【表2】
【0072】2.ラットでの活性な局所アナフィラキシ
ー反応に影響する作用
ー反応に影響する作用
【0073】
【表3】
【0074】3.カラゲニン誘導ラット足浮腫テスト
【
0075】
0075】
【表4】
【0076】4.デキストラン誘導ラット足浮腫テスト
【0077】
【表5】
【0078】本発明を下記の非限定実施例でより詳細に
説明する。
説明する。
【0079】
【実施例】実施例1
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−ジエチル
アミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプトアセトニ
トリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム(出願人らのドイツ特許第2
,426,267号明細書に記載のように製造)3.8
5gをエタノール80mlと水20mlの混合物に加熱
により溶解した後、10%水酸化ナトリウム溶液16.
0mlを加え、反応混合物を90分間還流し、次にメタ
ノール10mlに溶解した1−クロロ−3−ジエチルア
ミノ−2−プロパノール1.7g[J. Org. C
hem. 25, 1424 (1960) に従って
、メタノール中でジエチルアミンとエピクロロヒドリン
を反応させて製造]を混合物に滴加する。反応混合物を
6時間還流し、次に減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、
残りの水性油状残渣に濃塩酸をpHが5−6になるまで
滴加する。溶液を活性炭で清澄にし、濾過し、10%水
酸化ナトリウム溶液を加えて濾液をアルカリ性にする。 黄色の油が沈澱し、これは摩擦により固体になる。濾過
し、脱水した後、生成物をイソプロパノール20mlに
溶解し、無水エタノール溶液中の塩化水素を加えて酸性
化し、標記化合物1.8gを得る。融点:179℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−ジエチル
アミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプトアセトニ
トリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム(出願人らのドイツ特許第2
,426,267号明細書に記載のように製造)3.8
5gをエタノール80mlと水20mlの混合物に加熱
により溶解した後、10%水酸化ナトリウム溶液16.
0mlを加え、反応混合物を90分間還流し、次にメタ
ノール10mlに溶解した1−クロロ−3−ジエチルア
ミノ−2−プロパノール1.7g[J. Org. C
hem. 25, 1424 (1960) に従って
、メタノール中でジエチルアミンとエピクロロヒドリン
を反応させて製造]を混合物に滴加する。反応混合物を
6時間還流し、次に減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、
残りの水性油状残渣に濃塩酸をpHが5−6になるまで
滴加する。溶液を活性炭で清澄にし、濾過し、10%水
酸化ナトリウム溶液を加えて濾液をアルカリ性にする。 黄色の油が沈澱し、これは摩擦により固体になる。濾過
し、脱水した後、生成物をイソプロパノール20mlに
溶解し、無水エタノール溶液中の塩化水素を加えて酸性
化し、標記化合物1.8gを得る。融点:179℃。
【0080】C20H30ClN3 O3 S(分子量
427.99)の分析 計算値:N 9.82; Cl 8.28;
S 7.49%; 測定値:N 9.91; Cl 8.40;
S 7.50%。
427.99)の分析 計算値:N 9.82; Cl 8.28;
S 7.49%; 測定値:N 9.91; Cl 8.40;
S 7.50%。
【0081】実施例2
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−ジエチル
アミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプトアセトニ
トリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと1−クロロ−3
−ジエチルアミノ−2−プロパノールを反応体として使
用し、実施例1の方法で標記化合物2.1gを得る。融
点:149℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−ジエチル
アミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプトアセトニ
トリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと1−クロロ−3
−ジエチルアミノ−2−プロパノールを反応体として使
用し、実施例1の方法で標記化合物2.1gを得る。融
点:149℃。
【0082】C22H34ClN3 O3 S(分子量
456.04)の分析 計算値:N 9.22; Cl 7.77;
S 7.03%; 測定値:N 9.08; Cl 7.93;
S 7.31%。
456.04)の分析 計算値:N 9.22; Cl 7.77;
S 7.03%; 測定値:N 9.08; Cl 7.93;
S 7.31%。
【0083】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
:
:
【0084】
【表6】
【0085】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展の阻
害:
害:
【0086】
【表7】
【0087】実施例3
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[3−(N−メ
チル−N−2−ヒドロキシエチル)−アミノ−2−ヒド
ロキシプロピル]メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製
造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−(N−メチル−N−2−ヒドロキシエチル)−アミノ
−2−プロパノールを出発物質として使用し、実施例1
の方法で(無水エタノールから)標記化合物2.6mg
を得る。融点:136℃ C19H28ClN3 O4 S(分子量429.96
)の分析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[3−(N−メ
チル−N−2−ヒドロキシエチル)−アミノ−2−ヒド
ロキシプロピル]メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製
造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−(N−メチル−N−2−ヒドロキシエチル)−アミノ
−2−プロパノールを出発物質として使用し、実施例1
の方法で(無水エタノールから)標記化合物2.6mg
を得る。融点:136℃ C19H28ClN3 O4 S(分子量429.96
)の分析
【0088】
【表8】
【0089】実施例4
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[3−(N,N
−ビス−2−ヒドロキシエチル)−アミノ−2−ヒドロ
キシプロピル]−メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製
造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−(N,N−ビス−2−ヒドロキシエチル)−アミノ−
2−プロパノールを出発物質として使用し、実施例1の
方法で(96%エタノールから)標記化合物2.3gを
得る。融点:135℃ C20H34ClN3 O7 S(分子量496.02
)の分析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[3−(N,N
−ビス−2−ヒドロキシエチル)−アミノ−2−ヒドロ
キシプロピル]−メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製
造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−(N,N−ビス−2−ヒドロキシエチル)−アミノ−
2−プロパノールを出発物質として使用し、実施例1の
方法で(96%エタノールから)標記化合物2.3gを
得る。融点:135℃ C20H34ClN3 O7 S(分子量496.02
)の分析
【0090】
【表9】
【0091】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0092】
【表10】
【0093】実施例5
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[3−(N,N
−ビス−2−ヒドロキシエチル)−アミノ−2−ヒドロ
キシプロピル]−メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製
造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと1−クロロ−3
−(N,N−ビス−2−ヒドロキシエチル)−アミノ−
2−プロパノールを出発物質として使用し、実施例1の
方法で(無水エタノールから)標記化合物3.1gを得
る。融点:165℃ C22H34ClN3 O5 S(分子量488.04
)の分析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[3−(N,N
−ビス−2−ヒドロキシエチル)−アミノ−2−ヒドロ
キシプロピル]−メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製
造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと1−クロロ−3
−(N,N−ビス−2−ヒドロキシエチル)−アミノ−
2−プロパノールを出発物質として使用し、実施例1の
方法で(無水エタノールから)標記化合物3.1gを得
る。融点:165℃ C22H34ClN3 O5 S(分子量488.04
)の分析
【0094】
【表11】
【0095】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0096】
【表12】
【0097】実施例6
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(2−ヒドロキ
シ−3−イソプロピルアミノプロピル)メルカプトアセ
トニトリル塩酸塩半水和物の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−イソプロピルアミノ−2−プロパノールを出発物質と
して使用し、実施例1の方法で(イソプロパノールから
)標記化合物2.6gを得る。融点:176℃C19H
28ClN3 O3 S・0.5H2 0(分子量42
2.97)の分析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(2−ヒドロキ
シ−3−イソプロピルアミノプロピル)メルカプトアセ
トニトリル塩酸塩半水和物の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−イソプロピルアミノ−2−プロパノールを出発物質と
して使用し、実施例1の方法で(イソプロパノールから
)標記化合物2.6gを得る。融点:176℃C19H
28ClN3 O3 S・0.5H2 0(分子量42
2.97)の分析
【0098】
【表13】
【0099】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0100】
【表14】
【0101】実施例7
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(2−ヒドロキ
シ−3−イソプロピルアミノプロピル)メルカプトアセ
トニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと1−クロロ−3
−イソプロピルアミノ−2−プロパノールを出発物質と
して使用し、実施例1の方法で(イソプロパノールから
)標記化合物2.8gを得る。融点:185℃C21H
32ClN3 O3 S(分子量442.01)の分析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(2−ヒドロキ
シ−3−イソプロピルアミノプロピル)メルカプトアセ
トニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと1−クロロ−3
−イソプロピルアミノ−2−プロパノールを出発物質と
して使用し、実施例1の方法で(イソプロパノールから
)標記化合物2.8gを得る。融点:185℃C21H
32ClN3 O3 S(分子量442.01)の分析
【0102】
【表15】
【0103】実施例8
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−tert
−ブチルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプト
アセトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gにエタノール80
mlと水20mlを加えた後、固体成分が溶けるまで(
1−2分)混合物を加熱する。10%水酸化ナトリウム
溶液16.0mlを加えた後、混合物を90分還流する
。次に、3−tert−ブチルアミノ−1−クロロ−2
−プロパノール塩酸塩(上記文献に記載のようにter
t−ブチルアミンをメタノール中でエピクロロヒドリン
と反応させ、次に塩化水素のエタノール溶液を加えて粗
塩基のイソプロパノール溶液から塩を沈澱させることに
より製造、塩酸塩の融点:160℃)2.02gを反応
混合物に分けて加え、次に5時間還流した後、減圧下で
エタノールを蒸発させる。残渣は黄色の油状粗塩基であ
り、放置すると結晶になる。融点:112℃。粗塩基を
収量3.6gで得る。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−tert
−ブチルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプト
アセトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gにエタノール80
mlと水20mlを加えた後、固体成分が溶けるまで(
1−2分)混合物を加熱する。10%水酸化ナトリウム
溶液16.0mlを加えた後、混合物を90分還流する
。次に、3−tert−ブチルアミノ−1−クロロ−2
−プロパノール塩酸塩(上記文献に記載のようにter
t−ブチルアミンをメタノール中でエピクロロヒドリン
と反応させ、次に塩化水素のエタノール溶液を加えて粗
塩基のイソプロパノール溶液から塩を沈澱させることに
より製造、塩酸塩の融点:160℃)2.02gを反応
混合物に分けて加え、次に5時間還流した後、減圧下で
エタノールを蒸発させる。残渣は黄色の油状粗塩基であ
り、放置すると結晶になる。融点:112℃。粗塩基を
収量3.6gで得る。
【0104】粗塩基のイソプロパノール溶液に塩化水素
のエタノール溶液を加え、標記塩酸塩を得る。融点:1
77℃。
のエタノール溶液を加え、標記塩酸塩を得る。融点:1
77℃。
【0105】C20H30ClN3 O3 S(分子量
427.99)
427.99)
【0106】
【表16】
【0107】実施例9
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−tert
−ブチルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプト
アセトニトリル塩酸塩半水和物の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと3−tert−
ブチルアミノ−1−クロロ−2−プロパノール塩酸塩を
出発物質として使用し、実施例8の方法で(イソプロパ
ノールから)標記化合物2.4gを得る。融点:160
℃ C22H34ClN3 O3 S・0.5H2 0(分
子量465.05)の分析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−tert
−ブチルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプト
アセトニトリル塩酸塩半水和物の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと3−tert−
ブチルアミノ−1−クロロ−2−プロパノール塩酸塩を
出発物質として使用し、実施例8の方法で(イソプロパ
ノールから)標記化合物2.4gを得る。融点:160
℃ C22H34ClN3 O3 S・0.5H2 0(分
子量465.05)の分析
【0108】
【表17】
【0109】実施例10
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−シクロヘ
キシルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−シクロヘキシルアミノ−2−プロパノールを出発物質
として使用し、実施例1の方法で(イソプロパノールか
ら)標記化合物2.7gを得る。融点:190℃C22
H32ClN3 O3 S(分子量454.02)の分
析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−シクロヘ
キシルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−シクロヘキシルアミノ−2−プロパノールを出発物質
として使用し、実施例1の方法で(イソプロパノールか
ら)標記化合物2.7gを得る。融点:190℃C22
H32ClN3 O3 S(分子量454.02)の分
析
【0110】
【表18】
【0111】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0112】
【表19】
【0113】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展阻害
:
:
【0114】
【表20】
【0115】実施例11
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−シクロヘ
キシルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと1−クロロ−3
−シクロヘキシルアミノ−2−プロパノールを出発物質
として使用し、実施例1の方法で(イソプロパノールか
ら)標記化合物2.6gを得る。融点:182℃C24
H36ClN3 O3 S(分子量482.08)の分
析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−シクロヘ
キシルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと1−クロロ−3
−シクロヘキシルアミノ−2−プロパノールを出発物質
として使用し、実施例1の方法で(イソプロパノールか
ら)標記化合物2.6gを得る。融点:182℃C24
H36ClN3 O3 S(分子量482.08)の分
析
【0116】
【表21】
【0117】実施例12
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1−ピロリジニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩半水和物の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−(1−ピロリジニル)−2−プロパノールを出発物質
として使用し、実施例1の方法で(エタノールから)標
記化合物2.1gを得る。融点:194℃C20H28
ClN3 O3 S・0.5H2 O(分子量434.
98)の分析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1−ピロリジニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩半水和物の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−(1−ピロリジニル)−2−プロパノールを出発物質
として使用し、実施例1の方法で(エタノールから)標
記化合物2.1gを得る。融点:194℃C20H28
ClN3 O3 S・0.5H2 O(分子量434.
98)の分析
【0118】
【表22】
【0119】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0120】
【表23】
【0121】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展阻害
:
:
【0122】
【表24】
【0123】実施例13
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1−ピロリジニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと1−クロロ−3
−(1−ピロリジニル)−2−プロパノールを使用し、
実施例1の方法で(エタノールから)標記化合物2.6
gを得る。融点:195℃ C22H32ClN3 O3 S(分子量454.02
)の分析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1−ピロリジニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gと1−クロロ−3
−(1−ピロリジニル)−2−プロパノールを使用し、
実施例1の方法で(エタノールから)標記化合物2.6
gを得る。融点:195℃ C22H32ClN3 O3 S(分子量454.02
)の分析
【0124】
【表25】
【0125】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0126】
【表26】
【0127】実施例14
2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリ
ニリデン)−2−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリ
ジニル)プロピル]メルカプトアセトニトリルの製造臭
化S−[α−シアノ−α−(1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニデン)メチル]イソチウロニウ
ム3.25gと1−クロロ−3−(1−ピペリジニル)
−2−プロパノールを使用し、実施例8の方法で(イソ
プロパノールから)標記化合物2.1gを得る。 融点:103℃ C19H25N3 OS(分子量343.48)の分析
ニリデン)−2−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリ
ジニル)プロピル]メルカプトアセトニトリルの製造臭
化S−[α−シアノ−α−(1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニデン)メチル]イソチウロニウ
ム3.25gと1−クロロ−3−(1−ピペリジニル)
−2−プロパノールを使用し、実施例8の方法で(イソ
プロパノールから)標記化合物2.1gを得る。 融点:103℃ C19H25N3 OS(分子量343.48)の分析
【0128】
【表27】
【0129】無水エタノールに溶解した塩基に塩化水素
の無水エタノール溶液を加えることにより標記化合物の
塩酸塩を得る。融点187℃。
の無水エタノール溶液を加えることにより標記化合物の
塩酸塩を得る。融点187℃。
【0130】活性な局所アナフィラキシー反応の阻害:
体重1kg当り50mg経口投与したときの阻害率は、
反応誘導後30分で−44.1%である。
体重1kg当り50mg経口投与したときの阻害率は、
反応誘導後30分で−44.1%である。
【0131】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0132】
【表28】
【0133】実施例15
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1−ピペリジニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gをエタノール80
mlと水20mlの混合物に加熱により溶解した後、1
0%水酸化ナトリウム溶液16mlを加え、反応混合物
を2時間還流し、次に室温に冷却し、1−クロロ−3−
(1−ピペリジニル)−2−プロパノール塩酸塩2.2
gを撹拌しながら反応混合物に加える。混合物を室温で
2日間撹拌し、次に実施例1に記載のように仕上げる。 この方法で(エタノールから)標記塩酸塩2.7gを得
る。融点:210℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1−ピペリジニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gをエタノール80
mlと水20mlの混合物に加熱により溶解した後、1
0%水酸化ナトリウム溶液16mlを加え、反応混合物
を2時間還流し、次に室温に冷却し、1−クロロ−3−
(1−ピペリジニル)−2−プロパノール塩酸塩2.2
gを撹拌しながら反応混合物に加える。混合物を室温で
2日間撹拌し、次に実施例1に記載のように仕上げる。 この方法で(エタノールから)標記塩酸塩2.7gを得
る。融点:210℃。
【0134】C21H30N3 O3 S(分子量44
0.00)の分析
0.00)の分析
【0135】
【表29】
【0136】実施例16
2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリ
ニリデン)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−モルホ
リニル)プロピル]メルカプトアセトニトリル塩酸塩半
水和物の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−イソキノリニデン)メチル]イソチウロニ
ウム3.25gと1−クロロ−3−(4−モルホリニル
)−2−プロパノール塩酸塩を出発物質として使用し、
実施例15の方法で(エタノールから)標記化合物2.
7gを得る。融点:195℃C18H24ClN3 O
2 S・0.5H2 O(分子量390.93)の分析
ニリデン)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−モルホ
リニル)プロピル]メルカプトアセトニトリル塩酸塩半
水和物の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−イソキノリニデン)メチル]イソチウロニ
ウム3.25gと1−クロロ−3−(4−モルホリニル
)−2−プロパノール塩酸塩を出発物質として使用し、
実施例15の方法で(エタノールから)標記化合物2.
7gを得る。融点:195℃C18H24ClN3 O
2 S・0.5H2 O(分子量390.93)の分析
【0137】
【表30】
【0138】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0139】
【表31】
【0140】実施例17
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−(4−モルホリニル)−2−プロパノール塩酸塩を出
発物質として使用し、実施例15の方法で(エタノール
から)標記化合物3.3gを得る。融点:210℃C2
0H28ClN3 O4 S(分子量441.97)の
分析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−(4−モルホリニル)−2−プロパノール塩酸塩を出
発物質として使用し、実施例15の方法で(エタノール
から)標記化合物3.3gを得る。融点:210℃C2
0H28ClN3 O4 S(分子量441.97)の
分析
【0141】
【表32】
【0142】活性な局所アナフィラキシー反応の阻害:
体重1kg当り50mg経口投与したときの阻害率は、
反応誘導後30分で−53.4%である。
体重1kg当り50mg経口投与したときの阻害率は、
反応誘導後30分で−53.4%である。
【0143】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0144】
【表33】
【0145】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展阻害
:
:
【0146】
【表34】
【0147】実施例18
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリルの製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gにエタノール80
mlと水20mlを加えた後、完全に溶解するまで(1
−2分間)反応混合物を加熱する。10%水酸化ナトリ
ウム溶液11.0mlを加えてから、混合物を90分間
還流する。1−クロロ−3−(4−モルホリニル)−2
−プロパノール塩酸塩2.2gを添加後、反応混合物を
5時間還流する。次に、メタノールを蒸発させ、残渣を
冷却し、粗塩基を晶出させ、(無水エタノールから)標
記化合物3.2gを得る。融点:97℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリルの製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム4.15gにエタノール80
mlと水20mlを加えた後、完全に溶解するまで(1
−2分間)反応混合物を加熱する。10%水酸化ナトリ
ウム溶液11.0mlを加えてから、混合物を90分間
還流する。1−クロロ−3−(4−モルホリニル)−2
−プロパノール塩酸塩2.2gを添加後、反応混合物を
5時間還流する。次に、メタノールを蒸発させ、残渣を
冷却し、粗塩基を晶出させ、(無水エタノールから)標
記化合物3.2gを得る。融点:97℃。
【0148】C22H31N3 O4 S(分子量43
3.56)の分析
3.56)の分析
【0149】
【表35】
【0150】塩基の無水エタノール溶液に塩化水素のエ
タノール溶液を加えることにより、(エタノールから)
上記塩基の塩酸塩を沈澱させる。融点:203℃。
タノール溶液を加えることにより、(エタノールから)
上記塩基の塩酸塩を沈澱させる。融点:203℃。
【0151】
LD50i.v. 雄ラット 9
1.37mg/kg
雌ラット 132.98mg/kg
雄マウス
165.76mg/kg
雌マウス 150.00mg/k
gLD50p.o. 雄マウス 1204
.59mg/kg
雌マウス 1034.65mg/kg活性な局
所アナフィラキシー反応の阻害:体重1kg当り50m
g経口投与したときの阻害率は、反応誘導後30分で−
31%である。
1.37mg/kg
雌ラット 132.98mg/kg
雄マウス
165.76mg/kg
雌マウス 150.00mg/k
gLD50p.o. 雄マウス 1204
.59mg/kg
雌マウス 1034.65mg/kg活性な局
所アナフィラキシー反応の阻害:体重1kg当り50m
g経口投与したときの阻害率は、反応誘導後30分で−
31%である。
【0152】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0153】
【表36】
【0154】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展阻害
:
:
【0155】
【表37】
【0156】実施例19
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−ヘキサメ
チレンイミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプトア
セトニトリルの製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−ヘキサメチレンイミノ−2−プロパノールを出発物質
として使用し、実施例1の方法で黄色油として標記塩基
1.7gを得る。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−(3−ヘキサメ
チレンイミノ−2−ヒドロキシプロピル)メルカプトア
セトニトリルの製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−ヘキサメチレンイミノ−2−プロパノールを出発物質
として使用し、実施例1の方法で黄色油として標記塩基
1.7gを得る。
【0157】上記塩基の塩酸塩をエタノール溶液から沈
澱させる。塩酸塩は(エタノールから)結晶エタノール
1モルと結晶水0.5モルを有する結晶になる。融点:
110−112℃。
澱させる。塩酸塩は(エタノールから)結晶エタノール
1モルと結晶水0.5モルを有する結晶になる。融点:
110−112℃。
【0158】C22H31N3 O3 S・HCl・C
2 H5 OH・0.5H2 O(分子量509.10
)の分析
2 H5 OH・0.5H2 O(分子量509.10
)の分析
【0159】
【表38】
【0160】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0161】
【表39】
【0162】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展阻害
:
:
【0163】
【表40】
【0164】実施例20
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキ
ノリニル)プロピル]メルカプトアセトニトリル塩酸塩
水和物 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニ
ル)−2−プロパノールを出発物質として使用し、実施
例15の方法で(エタノールから)標記化合物3.1g
を得る。融点:140℃ C22H30ClN3 O3 S・H2O(分子量50
6.05)の分析
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキ
ノリニル)プロピル]メルカプトアセトニトリル塩酸塩
水和物 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)
メチル]イソチウロニウム3.85gと1−クロロ−3
−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニ
ル)−2−プロパノールを出発物質として使用し、実施
例15の方法で(エタノールから)標記化合物3.1g
を得る。融点:140℃ C22H30ClN3 O3 S・H2O(分子量50
6.05)の分析
【0165】
【表41】
【0166】実施例21
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]
メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製造臭化S−[α−
シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)メチル]イソチ
ウロニウム3.85gと1−クロロ−3−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−2−プロパノールを出発物質と
して使用し、実施例1の方法で(90%エタノールから
)標記化合物1.7gを得る。融点:243℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]
メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製造臭化S−[α−
シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)メチル]イソチ
ウロニウム3.85gと1−クロロ−3−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−2−プロパノールを出発物質と
して使用し、実施例1の方法で(90%エタノールから
)標記化合物1.7gを得る。融点:243℃。
【0167】C21H32Cl2 N4 O3 S(分
子量491.48)の分析
子量491.48)の分析
【0168】
【表42】
【0169】実施例22
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]
メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製造臭化S−[α−
シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)メチル]イソチ
ウロニウム4.15gと1−クロロ−3−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−2−プロパノールを出発物質と
して使用し、実施例1の方法で標記塩酸塩1.8gを得
、これは96%エタノールから結晶水2.5モルを有す
る結晶になる。融点:220℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]
メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製造臭化S−[α−
シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−イソキノリニデン)メチル]イソチ
ウロニウム4.15gと1−クロロ−3−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−2−プロパノールを出発物質と
して使用し、実施例1の方法で標記塩酸塩1.8gを得
、これは96%エタノールから結晶水2.5モルを有す
る結晶になる。融点:220℃。
【0170】C23H36Cl2 N4 O3 S・2
.5H2 0(分子量564.57)の分析
.5H2 0(分子量564.57)の分析
【0171】
【表43】
【0172】実施例23
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−アセトキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−アセトキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル4.8gにベンゼン80mlと無水酢酸3
2mlを加えた後、反応混合物を2時間還流し、次に減
圧下で蒸発乾固する。残渣をイソプロパノールに溶解し
、塩化水素の無水エタノール溶液を加えて酸性化し、(
無水エタノールから)標記塩酸塩4.72gを得る。 融点:204℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−アセトキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−アセトキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル4.8gにベンゼン80mlと無水酢酸3
2mlを加えた後、反応混合物を2時間還流し、次に減
圧下で蒸発乾固する。残渣をイソプロパノールに溶解し
、塩化水素の無水エタノール溶液を加えて酸性化し、(
無水エタノールから)標記塩酸塩4.72gを得る。 融点:204℃。
【0173】C22H30ClN3 O5 S(分子量
484.01)の分析
484.01)の分析
【0174】
【表43】
【0175】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0176】
【表44】
【0177】実施例24
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−アセトキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリルの製造 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル3.0gにベンゼン50mlと無水酢酸2
0mlを加えた後、反応混合物を1時間還流し、次に減
圧下で蒸発乾固する。エーテルを添加後、残渣を晶出さ
せ、(イソプロパノールから)標記生成物2.47gを
得る。融点:133℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−アセトキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリルの製造 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル3.0gにベンゼン50mlと無水酢酸2
0mlを加えた後、反応混合物を1時間還流し、次に減
圧下で蒸発乾固する。エーテルを添加後、残渣を晶出さ
せ、(イソプロパノールから)標記生成物2.47gを
得る。融点:133℃。
【0178】C24H33N3 O5 (分子量475
.59)の分析 計算値:N 8.84; S 6.74%測定値
:N 8.71; S 6.66%アセチルコリ
ンの収縮作用の阻害 pd’2 :5.02 セロトニンの収縮作用の阻害 pd’2 :5.05 カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
.59)の分析 計算値:N 8.84; S 6.74%測定値
:N 8.71; S 6.66%アセチルコリ
ンの収縮作用の阻害 pd’2 :5.02 セロトニンの収縮作用の阻害 pd’2 :5.05 カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0179】
【表45】
【0180】実施例25
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ベンゾイ
ルオキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカ
プトアセトニトリルの製造 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル4.06gにベンゼン40ml、トリエチ
ルアミン1.0g及び塩化ベンゾイル1.5gを加えた
後、反応混合物を45分間還流し、次に冷却して、濾過
する。濾液を蒸発させた後、酢酸エチルを加えて、残渣
を晶出させ(イソプロパノールから)、標記生成物3.
25gを得る。融点:144℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ベンゾイ
ルオキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカ
プトアセトニトリルの製造 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル4.06gにベンゼン40ml、トリエチ
ルアミン1.0g及び塩化ベンゾイル1.5gを加えた
後、反応混合物を45分間還流し、次に冷却して、濾過
する。濾液を蒸発させた後、酢酸エチルを加えて、残渣
を晶出させ(イソプロパノールから)、標記生成物3.
25gを得る。融点:144℃。
【0181】C27H31N3 O5 S(分子量50
9.61)の分析
9.61)の分析
【0182】
【表46】
【0183】アセチルコリンの収縮作用の阻害pd’2
:4.81 カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
:4.81 カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果
【0184】
【表47】
【0185】実施例26
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ベンゾイ
ルオキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカ
プトアセトニトリル塩酸塩の製造 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル4.34gにベンゼン40ml、トリエチ
ルアミン1.0g及び塩化ベンゾイル1.5gを加えた
後、反応混合物を45分間還流し、次ぎに冷却する。濾
過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をイソプロパ
ノールに溶解し、塩化水素の無水エタノール溶液を加え
て酸性化する。この方法で標記塩酸塩3.77gが(エ
タノールから)晶出する。融点:207℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ベンゾイ
ルオキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカ
プトアセトニトリル塩酸塩の製造 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル4.34gにベンゼン40ml、トリエチ
ルアミン1.0g及び塩化ベンゾイル1.5gを加えた
後、反応混合物を45分間還流し、次ぎに冷却する。濾
過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をイソプロパ
ノールに溶解し、塩化水素の無水エタノール溶液を加え
て酸性化する。この方法で標記塩酸塩3.77gが(エ
タノールから)晶出する。融点:207℃。
【0186】C29H36ClN3 O5 S(分子量
574.13)の分析
574.13)の分析
【0187】
【表48】
【0188】アセチルコリンの収縮作用の阻害pd’2
:4.81 実施例27 (−)−2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−
ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メル
カプトアセトニトリル d−樟悩スルホネートの製造
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル8.0gと無水エタノール50ml中のd
−樟悩スルホン酸3.9gを含有する混合物を、固体物
質が溶解するまで(2−3分)加熱する。冷却後、結晶
性沈澱物を濾過し、熱い無水エタノール40mlから再
結晶させ、標記塩5.0gを得る。融点:172℃。
:4.81 実施例27 (−)−2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−
ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メル
カプトアセトニトリル d−樟悩スルホネートの製造
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル8.0gと無水エタノール50ml中のd
−樟悩スルホン酸3.9gを含有する混合物を、固体物
質が溶解するまで(2−3分)加熱する。冷却後、結晶
性沈澱物を濾過し、熱い無水エタノール40mlから再
結晶させ、標記塩5.0gを得る。融点:172℃。
【0189】樟悩スルホン酸塩の水溶液に水酸化ナトリ
ウムを加えて塩基を遊離させる。塩基は97℃で融解す
る。[α]=−11.3°(c=1、クロロホルム)。
ウムを加えて塩基を遊離させる。塩基は97℃で融解す
る。[α]=−11.3°(c=1、クロロホルム)。
【0190】生成物の塩酸塩は、塩化水素の無水エタノ
ール溶液を加えることにより無水エタノール溶液から沈
澱させることができる。
ール溶液を加えることにより無水エタノール溶液から沈
澱させることができる。
【0191】実施例28
a)(+)−2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[
2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル]
メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製造実施例27に記
載の塩分離のエタノール母液を減圧下で蒸発乾固させ、
残渣に水を加える。得られた溶液を10%水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性とし、分離した油状の黄色物質を
クロロホルムに抽出する。クロロホルム溶液を無水硫酸
ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残
渣を無水エタノールに溶解し、塩化水素の無水エタノー
ル溶液を加えて酸性化する。標記塩酸塩を(無水エタノ
ールから)2.65gの収量で得る。融点:201℃。 [α]=7.7゜(c=1、水)。
4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[
2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロピル]
メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製造実施例27に記
載の塩分離のエタノール母液を減圧下で蒸発乾固させ、
残渣に水を加える。得られた溶液を10%水酸化ナトリ
ウム溶液でアルカリ性とし、分離した油状の黄色物質を
クロロホルムに抽出する。クロロホルム溶液を無水硫酸
ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残
渣を無水エタノールに溶解し、塩化水素の無水エタノー
ル溶液を加えて酸性化する。標記塩酸塩を(無水エタノ
ールから)2.65gの収量で得る。融点:201℃。 [α]=7.7゜(c=1、水)。
【0192】b)(+)−2−(6,7−ジエトキシ−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデ
ン)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル
)プロピル]メルカプトアセトニトリル 1−樟悩ス
ルホネートの製造 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル8.0gと1−樟悩スルホン酸3.9gを
出発物質として使用し、実施例27に記載の方法で(無
水エタノールから)標記樟悩スルホン酸塩5.2gを得
る。融点:169−170℃。
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデ
ン)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル
)プロピル]メルカプトアセトニトリル 1−樟悩ス
ルホネートの製造 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル8.0gと1−樟悩スルホン酸3.9gを
出発物質として使用し、実施例27に記載の方法で(無
水エタノールから)標記樟悩スルホン酸塩5.2gを得
る。融点:169−170℃。
【0193】実施例29
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−アセトキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩(実施例23の生成物)0.48g
に10%水酸化ナトリウム溶液4mlとエタノール6m
lを加えた後、反応混合物を30分間還流し、次いで、
エタノールを減圧下で蒸発させる。油状残渣が晶出し、
これを濾過し、水洗し、脱水する。得られた生成物を無
水エタノール5mlに加熱しながら溶解し、塩化水素の
無水エタノール溶液を加えて溶液を酸性化し、標記塩酸
塩0.4gを得る。これは実施例17の生成物と同じで
ある。融点:210℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−アセトキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩(実施例23の生成物)0.48g
に10%水酸化ナトリウム溶液4mlとエタノール6m
lを加えた後、反応混合物を30分間還流し、次いで、
エタノールを減圧下で蒸発させる。油状残渣が晶出し、
これを濾過し、水洗し、脱水する。得られた生成物を無
水エタノール5mlに加熱しながら溶解し、塩化水素の
無水エタノール溶液を加えて溶液を酸性化し、標記塩酸
塩0.4gを得る。これは実施例17の生成物と同じで
ある。融点:210℃。
【0194】実施例30
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−アセトキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩(実施例24の生成物)0.48g
に10%水酸化ナトリウム溶液4mlとエタノール6m
lを加えた後、反応混合物を30分間還流する。溶媒を
蒸発させた後、残渣をクロロホルムで抽出する。有機溶
液を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発させた
後、残渣を無水エタノール5mlに加熱しながら溶解し
、塩化水素の無水エタノール溶液を加えて溶液を酸性化
し、標記塩酸塩0.38gを得る。これは実施例18の
生成物と同じである。融点:203℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−アセトキ
シ−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩(実施例24の生成物)0.48g
に10%水酸化ナトリウム溶液4mlとエタノール6m
lを加えた後、反応混合物を30分間還流する。溶媒を
蒸発させた後、残渣をクロロホルムで抽出する。有機溶
液を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発させた
後、残渣を無水エタノール5mlに加熱しながら溶解し
、塩化水素の無水エタノール溶液を加えて溶液を酸性化
し、標記塩酸塩0.38gを得る。これは実施例18の
生成物と同じである。融点:203℃。
【0195】実施例31
2−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1−ピペリジニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン
)メチル]イソチウロニウム3.85gをメタノール8
0mlと水20mlの混合物に溶解した後、10%水酸
化ナトリウム溶液11.0mlを加え、反応混合物を2
時間還流し、メタノール5mlに溶解した1,2−エポ
キシ−3−(1−ピペリジニル)プロパン[J. Am
. Chem. Soc. 80, 1257 (19
58) に記載のように製造]1.44gの溶液を熱い
溶液に滴加する。反応混合物をさらに5時間還流する。 減圧下でメタノールを蒸発させた後、反応混合物を実施
例1に記載のように仕上げ、(無水エタールから)標記
塩酸塩2.3gを得る。これは実施例15の生成物と同
じである。融点:210℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1−ピペリジニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジメトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン
)メチル]イソチウロニウム3.85gをメタノール8
0mlと水20mlの混合物に溶解した後、10%水酸
化ナトリウム溶液11.0mlを加え、反応混合物を2
時間還流し、メタノール5mlに溶解した1,2−エポ
キシ−3−(1−ピペリジニル)プロパン[J. Am
. Chem. Soc. 80, 1257 (19
58) に記載のように製造]1.44gの溶液を熱い
溶液に滴加する。反応混合物をさらに5時間還流する。 減圧下でメタノールを蒸発させた後、反応混合物を実施
例1に記載のように仕上げ、(無水エタールから)標記
塩酸塩2.3gを得る。これは実施例15の生成物と同
じである。融点:210℃。
【0196】実施例32
2−(6,7−ジエトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1−ピペリジニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン
)メチル]イソチウロニウム4.15gと1,2−エポ
キシ−3−(1−ピペリジニル)プロパン1.41gを
使用し、実施例31に記載の方法で標記塩酸塩2.6g
を得る。融点:192℃。
ドロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキ
シ−3−(1−ピペリジニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造 臭化S−[α−シアノ−α−(6,7−ジエトキシ−1
,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン
)メチル]イソチウロニウム4.15gと1,2−エポ
キシ−3−(1−ピペリジニル)プロパン1.41gを
使用し、実施例31に記載の方法で標記塩酸塩2.6g
を得る。融点:192℃。
Claims (35)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 [式中、Rは水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1−6
アルコキシ基であり;R1 は水素または直鎖もしく
は分枝鎖のC1−6 アルキル基であり;R2 は水素
または直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル基であ
り;R3 は水素;1個または2個のヒドロキシル及び
/または1個または2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−
4アルコキシ基で任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖
のC1−6 アルキル基;またはC4−7 シクロアル
キル基であり;R4 は水素または1個または2個のヒ
ドロキシル及び/または1個または2個の直鎖もしくは
分枝鎖のC1−4 アルコキシ基で任意に置換された直
鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル基;またはC4
−7 シクロアルキル基であるか;またはR3 とR4
が、それらが結合する窒素原子と共に、1個または2
個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4 アルコキシ及び/
または1個または2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4
アルキル基で任意に置換された式: 【化2】 の4−8員環基を形成し、ここで酸素もしくは硫黄原子
またはN−R5 基が環の炭素原子を任意に置換してい
てよく、R5 は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1
−6 脂肪族アルキル基であり、4−8員環は任意にベ
ンゼン環と縮合しており;R6 は水素またはC1−1
0アシル基である]の光学不活性または光学活性イソキ
ノリン誘導体及びその塩並びに一般式(I)の遊離化合
物及びその塩の水和物。 - 【請求項2】 Rがメトキシまたはエトキシ基であり
;R1 及びR2 が水素であり;R3 がイソプロピ
ル基であり;R4 が水素であるか;または 【化3】 基がモルホリニル基を表し;R6 が水素またはベンゾ
イル基である請求項1の光学不活性または光学活性化合
物。 - 【請求項3】 R、R1 、R2 及びR6 が請求
項1と同義であり; 【化4】 基がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは
ヘキサメチレンイミノ基を表す請求項1の光学不活性ま
たは光学活性化合物。 - 【請求項4】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−2
−(3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)−
メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。 - 【請求項5】 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−2
−(3−ジエチルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)−
メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。 - 【請求項6】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−2
−[3−(N−メチル−N−2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ−2−ヒドロキシプロピル]メルカプトアセトニト
リル及びその塩酸塩。 - 【請求項7】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−2
−[3−(N,N−ビス−2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ−2−ヒドロキシプロピル]メルカプトアセトニトリ
ル及びその塩酸塩並びにその塩酸塩の二水和物。 - 【請求項8】 2−(6,7−ジエトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−2
−[3−(N,N−ビス−2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ−2−ヒドロキシプロピル]メルカプトアセトニトリ
ル及びその塩酸塩。 - 【請求項9】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−2
−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノプロリル
)メルカプトアセトニトリルまたはその塩酸塩並びにそ
の塩酸塩の半水和物。 - 【請求項10】 2−(6,7−ジエトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルアミノプロリ
ル)メルカプトアセトニトリルまたはその塩酸塩。 - 【請求項11】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−(3−tert−ブチルアミノ−2−ヒドロキシプ
ロピル)メルカプトアセトニトリルまたはその塩酸塩。 - 【請求項12】 2−(6,7−ジエトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−(3−tert−ブチルアミノ−2−ヒドロキシプ
ロピル)メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩並び
にその塩酸塩の半水和物。 - 【請求項13】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−(3−シクロヘキシルアミノ−2−ヒドロキシプロ
ピル)メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。 - 【請求項14】 2−(6,7−ジエトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−(3−シクロヘキシルアミノ−2−ヒドロキシプロ
ピル)メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。 - 【請求項15】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)プロ
ピル]メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩並びに
その塩酸塩の半水和物。 - 【請求項16】 2−(6,7−ジエトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピロリジニル)プロ
ピル]メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。 - 【請求項17】 2−(1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキシ
−3−(1−ピペリジニル)プロピル]メルカプトアセ
トニトリル及びその塩酸塩。 - 【請求項18】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−ヒドロキシ−3−(1−ピペリジニル)プロ
ピル]メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。 - 【請求項19】 2−(1,2,3,4−テトラヒド
ロ−1−イソキノリニリデン)−2−[2−ヒドロキシ
−3−(4−モルホリニル)プロピル]メルカプトアセ
トニトリル及びその塩酸塩並びにその塩酸塩の半水和物
。 - 【請求項20】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロ
ピル]メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。 - 【請求項21】 2−(6,7−ジエトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニル)プロ
ピル]メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。 - 【請求項22】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−(3−ヘキサメチレンイミノ−2−ヒドロキシプロ
ピル]メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩並びに
その塩酸塩の半水和物。 - 【請求項23】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−ヒドロキシ−3−(1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−2−イソキノリニル)プロピル]メルカプトア
セトニトリル及びその塩酸塩並びにその塩酸塩の一水和
物。 - 【請求項24】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−ヒドロキシ−3−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)プロピル]メルカプトアセトニトリル及びその
塩酸塩。 - 【請求項25】 2−(6,7−ジエトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−ヒドロキシ−3−(4−メチル−1−ピペラ
ジニル)プロピル]メルカプトアセトニトリル及びその
塩酸塩並びにその塩酸塩の水和物。 - 【請求項26】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−アセトキシ−3−(4−モルホリニル)プロ
ピル]メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。 - 【請求項27】 2−(6,7−ジエトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−アセトキシ−3−(4−モルホリニル)プロ
ピル]メルカプトアセトニトリル。 - 【請求項28】 2−(6,7−ジメトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−ベンゾイルオキシ−3−(4−モルホリニル
)プロピル]メルカプトアセトニトリル。 - 【請求項29】 2−(6,7−ジエトキシ−1,2
,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリデン)−
2−[2−ベンゾイルオキシ−3−(4−モルホリニル
)プロピル]メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩
。 - 【請求項30】 (−)−2−(6,7−ジエトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリ
デン)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニ
ル)プロピル]メルカプトアセトニトリル(+)−樟悩
スルホネート。 - 【請求項31】 (+)−2−(6,7−ジエトキシ
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−イソキノリニリ
デン)−2−[2−ヒドロキシ−3−(4−モルホリニ
ル)プロピル]メルカプトアセトニトリル及びその塩酸
塩。 - 【請求項32】 一般式(I): 【化5】 [式中、Rは水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1−6
アルコキシ基であり;R1 は水素または直鎖もしく
は分枝鎖のC1−6 アルキル基であり;R2 は水素
または直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル基であ
り;R3 は水素;1個または2個のヒドロキシル及び
/または1個または2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−
4アルコキシ基で任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖
のC1−6 アルキル基;またはC4−7 シクロアル
キル基であり;R4 は水素または1個または2個のヒ
ドロキシル及び/または1個または2個の直鎖もしくは
分枝鎖のC1−4 アルコキシ基で任意に置換された直
鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル基;またはC4
−7 シクロアルキル基であるか;またはR3 とR4
が、それらが結合する窒素原子と共に、1個または2
個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4 アルコキシ及び/
または1個または2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4
アルキル基で任意に置換された式: 【化6】 の4−8員環基を形成し、ここで酸素もしくは硫黄原子
またはN−R5 基が環の炭素原子を任意に置換してい
てよく、R5 は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1
−6 脂肪族アルキル基であり、4−8員環は任意にベ
ンゼン環と縮合しており;R6 は水素またはC1−1
0アシル基である]の光学不活性または光学活性イソキ
ノリン誘導体及びその塩並びに一般式(I)の遊離化合
物及びその塩の水和物の製造方法であって、一般式(I
I):【化7】 [式中、R、R1 及びR2 は上記と同義であり、X
はハロゲン化物イオンである]の化合物を加水分解し、
次に得られた一般式(III): 【化8】 [式中、R、R1 及びR2 は上記と同義であり、M
eは金属原子を表す]の誘導体を、 a)一般式(IV): 【化9】 [式中、 【化10】 基は上記と同義であり、Yはハロゲンまたはアリールス
ルホニル基である]の光学不活性または光学活性アミノ
アルコール誘導体;または b)一般式(V): 【化11】 [式中、 【化12】 基は上記と同義である]のエポキシプロピルアミン誘導
体と反応させ、次に、所望に応じて、このように得られ
た一般式(I)[式中、R、R1 、R2 、R3 、
R4 及びR5 は上記と同義であり、R6 は水素で
ある]の活性化合物を公知の方法でアシル化して一般式
(I)[式中、R6 は水素を除いて上記と同義である
]の化合物を得るか;または一般式(I)の光学不活性
化合物を公知の方法で分割するか;または一般式(I)
の光学不活性または光学活性化合物をその塩に変換する
か;または一般式(I)の遊離化合物をその塩から遊離
させるか;または一般式(I)の遊離の光学不活性また
は光学活性化合物をその塩から遊離させることからなる
該方法。 - 【請求項33】 一般式(III)の化合物を単離す
ることなく一般式(IV)または(V)の化合物のそれ
ぞれと反応させる請求項32の方法。 - 【請求項34】 活性成分としての一般式(I):【
化13】 [式中、Rは水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1−6
アルコキシ基であり;R1 は水素または直鎖もしく
は分枝鎖のC1−6 アルキル基であり;R2 は水素
または直鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル基であ
り;R3 は水素;1個または2個のヒドロキシル及び
/または1個または2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−
4アルコキシ基で任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖
のC1−6 アルキル基;またはC4−7 シクロアル
キル基であり;R4 は水素または1個または2個のヒ
ドロキシル及び/または1個または2個の直鎖もしくは
分枝鎖のC1−4 アルコキシ基で任意に置換された直
鎖もしくは分枝鎖のC1−6 アルキル基;またはC4
−7 シクロアルキル基であるか;またはR3 とR4
が、それらが結合する窒素原子と共に、1個または2
個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4 アルコキシ及び/
または1個または2個の直鎖もしくは分枝鎖のC1−4
アルキル基で任意に置換された式: 【化14】 の4−8員環基を形成し、ここで酸素もしくは硫黄原子
またはN−R5 基が環の炭素原子を任意に置換してい
てよく、R5 は水素または直鎖もしくは分枝鎖のC1
−6 脂肪族アルキル基であり、4−8員環は任意にベ
ンゼン環と縮合しており;R6 は水素またはC1−1
0アシル基である]の光学不活性もしくは光学活性イソ
キノリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩または
一般式(I)の遊離化合物の医薬的に許容可能な水和物
またはその塩と医薬産業で一般に使用される担体及び/
または添加剤との混合物からなる医薬組成物。 - 【請求項35】 医薬組成物を製造する方法であって
、活性成分としての、請求項32の方法を使用して製造
した一般式(I)[式中、R、R1 、R2 、R3
、R4 、R5 及びR6 は請求項34と同義である
]の光学不活性または光学活性イソキノリン誘導体また
はその医薬的に許容可能な塩または一般式(I)の遊離
化合物もしくはその塩の医薬的に許容可能な水和物と、
医薬産業で一般に使用される担体及び/または添加剤と
を混合し、それらを医薬組成物に変化させることからな
る該方法。
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- 1994-08-26 EE EE9400162A patent/EE02961B1/xx unknown
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