FI79323C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrimido/2,1-b/bensotiazoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrimido/2,1-b/bensotiazoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79323C FI79323C FI850582A FI850582A FI79323C FI 79323 C FI79323 C FI 79323C FI 850582 A FI850582 A FI 850582A FI 850582 A FI850582 A FI 850582A FI 79323 C FI79323 C FI 79323C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- pyrimido
- formula
- group
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GSBWKLVXMPKHEV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-oxo-4-phenylpyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetate Chemical compound C=1C(CC(=O)OCC)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2C1=CC=CC=C1 GSBWKLVXMPKHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- MOOYRYUWEJYNPX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-methoxyphenyl)-2-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl]acetate Chemical compound C=1C(CC(=O)OCC)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2C1=CC=C(OC)C=C1 MOOYRYUWEJYNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- ACJOYTKWHPEIHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylprop-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CC1=CC=CC=C1 ACJOYTKWHPEIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- HBYRGKVSKZCQGF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-benzothiazol-6-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C2N=C(N)SC2=C1 HBYRGKVSKZCQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DWOHRZAAZCDSHP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetic acid Chemical compound C=1C(CC(=O)O)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2C1=CC=CC=C1 DWOHRZAAZCDSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100496169 Arabidopsis thaliana CLH1 gene Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETJRVWJUTUZAD-UHFFFAOYSA-N CCN(C1SC(C=C(CC(OCC)=O)C=C2)=C2N1C(C1=CC=CC=C1)=C1)C1=O Chemical compound CCN(C1SC(C=C(CC(OCC)=O)C=C2)=C2N1C(C1=CC=CC=C1)=C1)C1=O GETJRVWJUTUZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 101100044057 Mesocricetus auratus SYCP3 gene Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100080600 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) nse6 gene Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150111293 cor-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Cl BFCFYVKQTRLZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZSVLKAIDMAXLB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(N)C=C1 RZSVLKAIDMAXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLKXXTNOBAOGCJ-UHFFFAOYSA-N 2-(quinolin-2-ylmethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=C21 ZLKXXTNOBAOGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVZVYDAWYJRNRZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methoxyphenyl)-2-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)N=C2N1C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1S2 ZVZVYDAWYJRNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCWLEYXMVGFASS-OOJLDXBWSA-N 6-methyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-1-amine Chemical compound C1([C@@H](NC2C3=C(C4=CC(C)=CC=C4N3)CCC2)C)=CC=CC=C1 KCWLEYXMVGFASS-OOJLDXBWSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- VVNSLRAHTSWAJE-UHFFFAOYSA-N CC(=O)OCC1=CC2=C(C=C1)N3C=CCN=C3S2 Chemical compound CC(=O)OCC1=CC2=C(C=C1)N3C=CCN=C3S2 VVNSLRAHTSWAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMTWIEYPVWLDEA-UHFFFAOYSA-N CC(C)C1=CC(=O)N(C2N1C3=C(S2)C=C(C=C3)CC(=O)O)C Chemical compound CC(C)C1=CC(=O)N(C2N1C3=C(S2)C=C(C=C3)CC(=O)O)C CMTWIEYPVWLDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIEVSDYAAFVHBR-UHFFFAOYSA-N CCCC1=CC(=O)N(C2N1C3=C(S2)C=C(C=C3)CC(=O)OCC)C Chemical compound CCCC1=CC(=O)N(C2N1C3=C(S2)C=C(C=C3)CC(=O)OCC)C SIEVSDYAAFVHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUYXPMKEKOCBHH-UHFFFAOYSA-N CCCCC1(CC(=O)N=C2N1C3=C(S2)C=C(C=C3)C(C)C(=O)OCC)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CCCCC1(CC(=O)N=C2N1C3=C(S2)C=C(C=C3)C(C)C(=O)OCC)C4=CC=CC=C4 DUYXPMKEKOCBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGMYYMCSMWIYAP-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC1=CC2=C(C=C1)N(C(S2)N)C Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC2=C(C=C1)N(C(S2)N)C XGMYYMCSMWIYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHLIAKDUGFVSS-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)CC1=CC2=C(C=C1)N3C(S2)N(C(=O)C=C3C4=CC(=CC=C4)Cl)C Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC2=C(C=C1)N3C(S2)N(C(=O)C=C3C4=CC(=CC=C4)Cl)C WCHLIAKDUGFVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXNNIOKKNRYTDI-UHFFFAOYSA-N CCOC(CC(C=C1)=CC2=C1N=C(N)[S+]2C)=O Chemical compound CCOC(CC(C=C1)=CC2=C1N=C(N)[S+]2C)=O NXNNIOKKNRYTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YEWGIGCYIAMFMA-UHFFFAOYSA-N LSM-2007 Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CCN(C)CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 YEWGIGCYIAMFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001608711 Melo Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- TUIHPMLATBXHDX-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(2-oxo-4-phenylpyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetate Chemical compound C=1C(CC(=O)OCCCC)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2C1=CC=CC=C1 TUIHPMLATBXHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DIAWYVXOZCQIJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-oxo-4-propylpyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C2N3C(CCC)=CC(=O)N=C3SC2=C1 DIAWYVXOZCQIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBJLITYPAJKLFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-benzyl-2-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetate Chemical compound C=1C(CC(=O)OCC)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2CC1=CC=CC=C1 MBJLITYPAJKLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIKFSKVZQSSFIK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-butyl-2-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=C2N3C(CCCC)=CC(=O)N=C3SC2=C1 ZIKFSKVZQSSFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPGFNPSFYVTEK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-cyclohexyl-2-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetate Chemical compound C=1C(CC(=O)OCC)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2C1CCCCC1 NAPGFNPSFYVTEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKYFKOVYHWBIBH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-ethyl-2-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetate Chemical compound O=C1C=C(CC)N2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=N1 ZKYFKOVYHWBIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQSNIXKQVQGWGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methyl-2-oxopyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetate Chemical compound O=C1C=C(C)N2C3=CC=C(CC(=O)OCC)C=C3SC2=N1 WQSNIXKQVQGWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CYZBSCAFYWFJQH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-oxo-4-phenylpyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetate Chemical compound C=1C(CC(=O)OC)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2C1=CC=CC=C1 CYZBSCAFYWFJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-ynoate Chemical compound COC(=O)C#C IMAKHNTVDGLIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- JVJSAWCMWHRQKK-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-(2-oxo-4-phenylpyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetamide Chemical compound C=1C(CC(=O)N(CC)CC)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2C1=CC=CC=C1 JVJSAWCMWHRQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVFAFLMVPHHAP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-oxo-4-phenylpyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetamide Chemical compound C=1C(CC(=O)N(C)C)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2C1=CC=CC=C1 ITVFAFLMVPHHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXHWKXFTVWWSHS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(2-oxo-4-phenylpyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetamide Chemical compound C=1C(CC(=O)NCC)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2C1=CC=CC=C1 BXHWKXFTVWWSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N potassium;isothiocyanate Chemical compound [K+].[N-]=C=S RFAKLMBNSZNUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- JTUWNWSZENDEMU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(2-oxo-4-phenylpyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetate Chemical compound C=1C(CC(=O)OC(C)C)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2C1=CC=CC=C1 JTUWNWSZENDEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHSXTWKNXRIWLH-UHFFFAOYSA-N propyl 2-(2-oxo-4-phenylpyrimido[2,1-b][1,3]benzothiazol-8-yl)acetate Chemical compound C=1C(CC(=O)OCCC)=CC=C(N23)C=1SC3=NC(=O)C=C2C1=CC=CC=C1 JHSXTWKNXRIWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1 79323
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimi-do/_2, l-b7bentsotiatsolien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien pyrimido^F, 2-b/-5 bentsotiatsolien ja niiden suolojen valmistamiseksi. On todettu, että näillä uusilla pyrimido,A2,l^b7bentsotiatso-leilla on kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti antiallergisia vaikutuksia.
Keksinnön kohteena on täten menetelmä uusien kaavan 10 (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimido- /2", 1-57bentsotiatsolien ja niiden suolojen valmistamiseksi, *2 “ \ rrO-· vU/
R, j X S
C0R1 20 jossa R ja R3, jotka voivat olla keskenään samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai suoraket-juista tai haaroittunutta C3_g-alkyyliryhmää; R^ tarkoit-taa hydroksiryhmää, suoraketjuista tai haaroittunutta 25 C3_g-alkoksiryhmää tai ryhmää, jonka kaava on ... -n D (A), jossa Rc ja R, voivat olla keskenään sa- R6 5 6 manlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai C^_g-alkyyliryhmää tai muodostavat yhdessä välissään 30 olevan typpiatomin kanssa piperidino- tai morfolinoryhmän; ja R3 tarkoittaa vetyatomia tai suoraketjuista tai haaroittunutta C3_g-alkyyli-, C2_y-alkoksikarbonyyli- tai C3_g-sykloalkyyliryhmää tai fenyyli-, alkyylifenyyli-, alkoksi-fenyyli-, halogeenifenyyli-, nitrofenyyli- tai bentsyyli-35 ryhmää.
2 79323 US-patenttijulkaisuissa 3 813 360, 3 919 201 ja 3 538 086 sekä julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry 15(1972):12 s. 1203-6 on kuvattu samantyyppisiä pyrimido-(2, lJtJ/bentsotiatsoli johdannaisia, joissa yhdisteiden pe-5 rusrunko on analoginen esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kanssa, mutta substituentit ovat hyvin erilaisia. Lisäksi näissä julkaisuissa kuvattujen yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet ovat erilaiset kuin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuil-10 la yhdisteillä.
FI-patenttijulkaisussa 60871 on kuvattu antialler-gisesti vaikuttavia pyrimido/j?, l-_b7bentsotiatsoliyhdistei-tä, näiden yhdisteiden rakenne poikkeaa kuitenkin keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä esim. 3- ja 8-15 asemissa olevien ryhmien osalta. Lisäksi ketoniryhmä on FI-patenttijulkaisun 60871 mukaisissa yhdisteissä 4-ase-massa eikä 2-asemassa.
Mitä edellä esitettyyn kaavaan (I) tulee, mainitut suoraketjuiset tai haaroittuneet C^_g-alkyyliryhmät voi-20 vat olla esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopro-pyyli-, butyyli-, isobutyyli-, pentyyli- tai heksyyliryh-miä. Suoraketjuiset tai haaroittuneet C^_g-alkoksiryhmät voivat olla esimerkiksi metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, pentoksi- tai heksyloksiryhmiä.
25 C^g-sykloalkyyliryhmät voivat olla esimerkiksi syklohek-syyliryhmiä. C2_7-alkoksikarbonyyliryhmät voivat olla esimerkiksi metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli- tai iso-propoksikarbonyyliryhmiä. Mainitut halogeeniatomit voivat olla esimerkiksi kloori-, fluori- tai bromiatomeja.
30 Ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa on hydroksiryhmä, ovat luonteeltaan happamia ja voivat muodostaa suoloja metallien tai typpiemästen kanssa. Metalli-suolat voivat olla esimerkiksi alkalimetallisuoloja, kuten natrium-, kalium- ja litiumsuoloja, maa-alkalimetal-35 lisuoloja, kuten kalsiumsuoloja, tai sellaisten metallien kuin alumiini ja magnesium muodostamia suoloja. Typpiemäs- 3 79323 ten muodostamiin suoloihin kuuluvat esimerkiksi ammonium-suolat ja amiinien, kuten trometamiinin ja trietanoli-amiinin, sekä lysiinin ja arginiinin muodostamat suolat.
Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on al-5 koksiryhmä tai kaavan A mukainen ryhmä, ovat luonteeltaan emäksisiä ja voivat muodostaa happoadditiosuoloja.
Happoadditiosuoloja voi muodostua epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa; ne voivat olla esimerkiksi suoloja, joita muodostuu kloorivety-, bromivety-, jodi-10 vety-, typpi-, rikki-, fosfori-, propioni-, etikka-, muu-rahais-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli- ja asparagiiniha-pon, alkaalisulfonihappojen (esim. metaanisulfonihapon) ja aryylisulfonihappojen (esim. bentseenisulfonihapon) 15 kanssa. Sellaiset suolat voivat kuitenkin olla herkkiä hydrolysoitumaan vedessä, jolloin muodostuu vapaa emäs.
Esimerkkeinä edullisista keksinnön mukaisella menetelmällä saatavista yhdisteistä voidaan mainita ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa jompikumpi tai molem-20 mat ryhmistä R ja R^ ovat vetyatomeja tai metyyli- tai etyyliryhmiä, ja niiden suolat.
: · Edullisista keksinnön mukaisella menetelmällä saa tavista yhdisteistä voidaan mainita myös ne kaavan (I) .··. mukaiset yhdisteet, joissa jompikumpi tai molemmat ryh- 25 mistä R ja ovat vetyatomeja tai metyyli- tai etyyliryhmiä ja R2 on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haaroittunut C1_g-alkyyli-, metoksikarbonyyli- tai fenyyliryhmä, joka viimeksi mainittu on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai metyyli-, 30 metoksi- tai nitroryhmällä.
Erityisen edullisia keksinnön mukaisella menetel-mällä saatavia yhdisteitä ovat esimerkiksi: etyyli(2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimido£2,1-b/bentsotiatsoli- 8-asetaatti); 35 etyyli/^7:-okso-4-(p-metoksifenyyli)-2H-pyrimido/2, l-b7bent-sotiatsoli-8-asetaattiy; -> 79323 etyyli/_2-okso-4- (o-kloorif enyyli) -2H-pyrimido/_2,1-b/bent-sotiatsoli-8-asetaatti/; etyyli- ( vmetyyli-2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimido/l, 2-b7bent-sotiatsoli-8-asetaatti); 5 etyyli/^-metyyli-2-okso-4-(p-kloorifenyyli)-2H-pyrimido-l_2, l-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti/; etyyli (-A_etyyli-2-okso-4-fenyy li-2H-pyrimido/ 2,1-b/bent-sotiatsoli-8-asetaatti); ja niiden suolat.
10 Keksinnön kohteena olevassa menetelmässä uusien, kaavan (I) mukaisten pyrimido/_1,2-b/bentsotiatsolien valmistamiseksi on tunnusomaista, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen
15 - N
y \\ R ! jj \\--NH2 <ij> V - COR’ 1 20 jossa R ja R^ ovat edellä määriteltyjä ja R| tarkoittaa C^_g-alkoksiryymää, annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 25 R2-C=C-C02R4 (III) jossa R2 on edellä määritelty ja R^ tarkoittaa alkyyli-ryhmää, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste, R2 ^ 30
- N >== O
R ! \_"= Ν' \ /' ^ V ( ^ ^ 35 toR'l jossa R, R3, R^' ja R2 ovat edellä määriteltyjä, minkä 5 79323 jälkeen haluttaessa kaavan {IA> mukainen yhdiste saippuoidaan, jolloin saadaan kaavan (I.g) mukainen yhdiste,
10 COOH
jossa R, ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja minkä jälkeen haluttaessa kaavan (Ig) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 /«s
HN
^R6 jossa R,. ja Rg ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, on
20 R
^ S -N ^ > V R6 ’ minkä jälkeen näin saadut yhdisteet eristetään ja halut-25 taessa muodostetaan niiden suolat tavanomaisilla menetel--;· millä.
Edellä esitetty keksinnön mukainen prosessi toteutetaan seuraavalla tavalla.
Kaavan (II) mukaisen 2-aminobentsotiatsolin reak-30 tio kaavan (III) mukasen propiolaatin kanssa voidaan to-: teuttaa R2:n ollessa edullisesti vety refluksoiden ja al koholin, kuten esimerkiksi etanolin, sekä katalyytin, kuten esimerkiksi palladiumin, ollessa mukana. Kun kysymyksessä on sellainen kaavan (III) mukainen propiolaatti, 35 jossa R2 on muu kuin vety, reaktio toteutetaan edullisesti ilman liuotinta esimerkiksi 100-180°C:n lämpötilassa.
6 79323
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa on alkoksiryhmä, saippuointi toteutetaan edullisesti heikkoa emästä, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaattia, käyttäen.
Kaavan ID mukaisen yhdisteen reaktio yhdisteen kans-
D
5 sa, jonka kaava on HNR^Rg, toteutetaan 1,1-di-imidatsolin ollessa mukana.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on hydroksiryhmä, suoloja metalli-ionien tai typpiemästen kanssa voidaan valmistaa antamalla mainittujen kaavan (I) 10 mukaisten yhdisteiden reagoida asianmukaisen emäksen, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliemästen tai typ-piemäksen, kanssa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa R^ on alkoksiryhmä tai ryhmä, jonka kaava on -NR^R^, happosuoloja 15 voidaan valmistaa antamalla mainittujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden reagoida asianmukaisen hapon kanssa.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kiinnostavia farmakologisia ominaisuuksia. Testatuilla yhdisteillä on erityisesti merkittäviä allergianvastaisia ominaisuuksia. 20 Jäljempänä esitettävät testitulokset valaisevat näitä ominaisuuksia. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siis käyttö-: kelpoisia lääketieteessä. Farmaseuttista käyttöä ajatel len kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen tulee olla fysiologisesti hyväksyttäviä. Muilla suoloilla voi kuitenkin 25 olla käyttöä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa.
Farmakologinen aktiivisuus
Testi: Antigeenin aiheuttama keuhkoperfuusiopaineen kohoaminen 30 Eläimet Käytetään häkkeihin sijoitettuja urospuolisia Dunkin Hartley -marsuja (Procellus, 450-700 g; neljä lääkepitoisuutta kohden). Eläimiä herkistetään kahdella vii-kottaisella altistuksella aerosolivalbumiinille (l%m/V).
35 Lääkkeet
Eläimet nukutetaan antamalla niille 2,5 mg/kg di- 7 79323 atsepaamia i.p. ja 1 ml/kg Hypnormia i.m.
Metodi
Nukutuksen jälkeen eläimet tehdään verettömiksi katkaisemalla molemmat kaulavaltimot. Rintakehä avataan, ja 5 keuhkot poistetaan, halkaistaan kahtia Carinasta ja molemmat päälohkokeuhkoputket kanyloidaan ja liitetään perfu-sointisysteemiin. Keuhkoja perfusoidaan ilmastetulla Krebsin liuoksella (95 % 02:a, 5 % C02:a) 37°C:ssa. Oval-bumiinia (5 pg 0,1 mlrssa) injektoidaan kanyylin kautta 10 kunkin keuhkon tyviosaan. Perfuusiopaineen kohoaminen antigeenin vaikutuksesta rekisteröidään. 60 minuuttia myöhemmin annetaan 15 pg ovalbumiinia. Tutkittavat yhdisteet lisätään Krebsin liuosta sisältävään säiliöön 30 minuuttia ennen toista antigeeniannosta. Kutakin viikottaista eläin-15 ryhmää varten suoritetaan vertailuunittaukset ilman lääke-käsittelyä (n = 10) .
Toinen antigeenivaste ilmaistaan prosentteina ensimmäisestä. Lääkekäsittelyihin käytetään vähintään neljä keuhkoa (neljästä eri eläimestä) pitoisuutta kohden. Anti-20 geenin aiheuttaman keuhkoputken konstriktion prosentuaalinen inhibitio lasketaan (IC,-q pM).
Tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 2.
Taulukko 2
25 Esimerkki, jonka mukaan IC5Q ;uM
tuote on valmistettu_ 2 >100 3 1 4 10 5 <10 6 1-10 30 7 >10 9 1 10 10-100 \\ 11 10 12 0,1-1 13 <1 14 <1 35 15 10-100 16 100 17 1-10 8 79323
Taulukko 2 (jatkoa)
Esimerkki, jonka mukaan I(“50 tuote on valmistettu_ 18 10 20 0,1 5 22 0,1-1 23 <1 24 >10 25 10-100 27 10-100 28 10-100 29 0,1 in 30 1-10 31 <10 32 1 33 10-100 34 1-10 35 0,1-1 36 1-10 37 1 15 38 1 39 0,1 40 10-100 41 10-100 42 10-100 43 0,1 44 10-100 9n 45 10-100 46 >100 47 10 48 10-100 i Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiolo- ;: gisesti hyväksyttävillä suoloilla on siten käyttöä ihmis- 25 ten tai eläinten allergian hoidossa.
Tässä yhteydessä edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa jompikumpi tai molemmat ryhmistä R ja R^ ovat vetyatomeja tai metyyli- tai etyyliry-miä, ja niiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat. Eri-30 tyisen edullisia yhdisteitä ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa jompikumpi tai molemmat ryhmistä R ja R^ ovat vetyatomeja tai metyyli- tai etyyliryhmiä ja R2 on vetyatomi, C^g-alkyyli-, metoksikarbonyyli- tai fenyyli-ryhmä, joka viimeksi mainittu on mahdollisesti substituoi-35 tu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla tai metyyli-, nitro- tai metoksiryhmällä, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
9 79323
Erityisen sopivia lääkkeinä käytettäviksi ovat seu-raavat yhdisteet: etyyli (2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimido/T, l-Jb7bentsotiatsoli- 8-asetaatti); 5 etyyli/J-okso-4-(p-metoksifenyyli)-2H-pyrimido£2,l-h7bent-sotiatsoli-8-asetaattI7 ? etyyli-£2"-okso-4-(o-kloorifenyyli)-2H-pyrimido/2,1-b/bent-sotiatsoli-8-asetaatti/; etyyli(*-metyyli-2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimido/l,2-b7bent-10 sotiatsoli-8-asetaatti); etyyli/^i-metyyli-2-okso-4- (p-kloorifenyyli) -2H-pyrimido-£Ί,l-^7bentsotiatsoli-8-asetaattf7; etyyli (^-etyyli-2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimidoZJ., 2-b7bentso-tiatsoli-8-asetaatti) ; 15 ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat.
Tällaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esimerkiksi allergisen astman ja allergiaperäisen astmatyyppisen bronkiitin hoidossa.
Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa I, ja niiden fysiolo-20 gisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää sellaisten farmaseuttisten koostumusten valmistukseen, jotka sisältävät . . vaikuttavana aineosana vähintään yhtä kaavan I mukaista yhdis tettä tai tällaisen yhdisteen suolaa vähintään yhteen farmaseuttiseen kantaja- ja/tai täyteaineeseen sekoitettuna.
25 Lääkkeenä antamista varten kaavan I mukaisia yhdis teitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan sisällyttää koostumuksiin, jotka soveltuvan suun kautta, peräsuolen kautta ja parenteraalisesti (paikallinen antotapa mukaanluettuna) annettaviksi, mahdollisesti yhdessä muiden 30 vaikuttavien aineosien kanssa. Farmaseuttiset koostumukset voivat olla esimerkiksi kiinteitä tai nestemäisiä, tavanomaisina ihmis- ja eläinlääkemuotoina esitettyinä esimerkiksi tabletteja (joko päällystämättömiä tai päällystettyjä tabletteja) , gelatiinikapseleita, rakeita, peräpuikkoja, siirappeja, aero-35 soleja, voiteita, salvoja ja ruiskeina annettaviksi soveltuvia liuoksia, jotka valmistetaan tavanomaisella tavalla.
Vaikuttava(t) aineosa(t) voidaan yhdistää farmaseut- 10 79323 tisissa koostumuksissa tavanomaisesti käytettäviin täyteaineisiin, esimerkiksi talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vesipitoisiin tai vedettömiin liuottimiin, eläin- tai kasvirasvoi-5 hin, parafiinijohdannaisiin, glykoleihin ja erilaisiin dis-pergointi- tai emulgointiaineisiin ja/tai säilymistä edistäviin aineisiin.
Koostumukset voidaan edullisesti formuloida annosyk-siköiksi kunkin yksikön sisältäessä määrätyn annoksen vai-10 kuttavaa aineosaa. Aikuisen ihmisen hoitoon soveltuvat an- nosyksiköt voivat sisältää 0,1-100 mg, edullisesti 1-200 mg, vaikuttavaa aineosaa. Vuorokausiannos vaihtelee käytettävän tuotteen mukaan mutta on yleensä 1-100 mg vuorokaudessa, kun kysymyksessä on antaminen suun kautta aikuiselle ihmiselle.
15 Eräät kaavaa II vastaavat yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, ovat tunnettuja yhdisteitä, joita kuvataan esimerkiksi seu-raavissa julkaisuissa: S.N. Sawhney et ai., Ind. J. Chem.
16B (1978) 605; DE-hakemusjulkaisu 2 015 158, US-patentti-20 julkaisu 3 656 958 ja EP-hakemusjulkaisu 17543A. Eräät yhdisteet, jotka vastaavat kaava II
R ^-NH (II) • 25 R3 Y / COR^ (jossa R, ja R3 ovat edellä määriteltyjä sillä edellytyksellä, että R£:n ollessa hydroksyyliryhmä ryhmä R^RC^Lon muu kuin ryhmä CH^CHC. tai ^TCH2 ja R^:n ollessa etoksyy-30 liryhmä ryhmä R^RC^C on muu kuin metyleeniryhmä) ja jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä, ovat kuitenkin uusia.
Ne kaavaa II vastaavat yhdisteet, joissa R ja R^ ovat vetyatomeja ja jotka eivät ole kirjallisuuden perus-35 teella tunnettuja, voidaan valmistaa p-nitrofenyylietikka-haposta seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 11 79323 NO, i^-/N°2 „ΝΗ*
RrH 10% Pd-C j 5 H2S04 H2 > COOH Cor Et0H i LU RT COR1 ’
AC0H M
KS CN 7—^ 10 -^ y—nh2 3r2 f (jossa R^ 1 on _g-alkoksyyliryhmä) COR, ' 15
Niitä kaavaa II vastaavia yhdisteitä, jotka eivät ole kirjallisuuden perusteella tunnettuja, voidaan valmistaa myös -fenyylialdehydeistä seuraavan reaktiokaavion mukaisesti:
2° 7] NH20 SOjH ^ HNO
R L ' ! >R j :·γ ,y^ ,γ^
3 CHO 3 CN 3 CN
25 /N02 NHP
: R1 ' H sy' 109« Pd-C ά KSCN
- -^ _«*, Ac0H/Bro
h2so4 r h2 ' r I I
iV) r-\L
3 COR.' 3 COR 1 30 K f jT V-NH2 R3 COR^1 (jossa R^' on _g-alkoksyyliryhmä) i2 79323
Silloin kun on määrä valmistaa yhdisteitä, joissa R ja R3 ovat C^g-alkyyliryhmiä, on edullista valmistaa edellä olevassa reaktiokaaviossa esitetty välituote, jolla on kaava V, alkyloimalla välituote, joka vastaa kaavaa VI,
5 R
H--Γ^ΝΟ, (VI) „ (jossa R on C. ,-alkyyliryhmä ja R1' COR, ) “6 1 1 on C1_6-alkoksyyliryhmä) 10 esimerkiksi alkyylijodidia R^I ja emästä, kuten esimerkiksi litiumdi-isopropyyliamidia tai litium-N-isopropyylisyklohek-syyliamidia, käyttäen jossakin sopivassa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Itse kaavan VI mukaisten välituotteiden valmistusta kuvataan lähemmin jäljempänä.
15 Ne kaavaa II vastaavat yhdisteet, joissa ryhmä R^RC vastaa kaavaa CH^CH^. , voidaan valmistaa vaihtoehtoisella menetelmällä o6“fenyylipropionihaposta seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 20 ivh/hc1 HN03 2 ΓΗ ^H3 ^ .
* L m R 1 CO R -1 : C00H C0R1 ' : 25 NH2
Ho/Pd Y KSCN/Br2 »I JL>- COR·,' (jossa R^' on _g-alkoksyyliryhmä) 13 79323
Ne kaavaa II vastaavat yhdisteet, joissa (tai R) on vetyatomi, voidaan valmistaa myös 1-kloori-2-nitrobentseenistä seuraavan reaktiokaavion mukaisesti /jonka ensimmäiset vaiheet pohjautuvat reaktiokaavioon, 5 jota ovat käsitelleet K. Hino et ai. julkaisussa J. Med.
Chem. 26 (1983) 222 - 226J:
R
j-- 1) NaH/DMSO tai DMF ^ C1 —rV10; 10 2) RCH(C02C2H5)2 _1/ C02C2H5 (ei eristetty)
.X'l) NaOH/H20/C2H5OH
15 2) HCl S—- -40-¾ CO-H COR. ' 20 2 1 (VI)
- yS VO\ Pd-C
/ H2 C,H OH 25 30 C0R! ' H C0R1 ' (jossa R on vetyatomi tai _6~alkyyliryhmä, edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä, ja R^' on _g-alkoksyyliryhmä) Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä mutta ei-35 vät rajoita sitä. Näissä esimerkeissä lämpötilat esitetään celsiusasteina ja prosenttiluvut ovat painoprosentteja, ellei toisin ole mainittu.
i4 79323
Esimerkki 1; Etyyli (2-okso-2H-pyrimido^ , 1-b[7-bentsotiatsoli-8-asetaatti
Seosta, joka sisälsi etyyli(2-aminobentsotiatsoli- 6-asetaattia) (5 g), metyylipropiolaattia (1,95 g) ja eta-5 nolia (30 ml) ja jota sekoitettiin, refluksoitiin 2 h.
Seoksen annettiin jäähtyä, ja raakatuote kerättiin ja kiteytettiin sitten uudelleen n-butanolista, jolloin saatiin etyyli(2-okso-2H-pyrimido/2,1-b/bentsotiatsoli-8-ase-taattia) keltaisina neulasmaisina kiteinä (2,88 g, saanto 10 48 %) .
Lähtöaineena käytetty etyyli(2-aminobentsotiatsoli- 6-asetaatti) voidaan valmistaa S. N. Sawhneyn et ai.
/Ind. J. Chem. 16B (1978) 605J mukaan.
Esimerkki 2; Etyyli(2-okso-2H-pyrimido/2,1-b7~ 15 bentsotiätsoli-8-o6-metyyliasetaatti
Samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 1 käyttäen mutta käyttäen lähtöaineina vastaavanlaista kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R on metyyliryhmä /etyyli(2-amino-O^-metyylibentsotiatsoli-e-asetaattiV/ ja metyylipropiolaat-20 tia valmistettiin 17 h refluksoimalla etyyli(2-okso-2H-py- rimido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-oi-metyyliasetaatti) (saanto 42 %) .
Lähtöaineena käytetty etyyli (2-amino-el/-metyylibent-sotiatsoli-6-asetaatti) valmistettiin alla esitetyllä 25 tavalla:
Vaihe A: 2-amino-o<.-metyylibentsotiatsoli-6-aseto- nitriili
Seokseen, joka sisälsi 2-(p-aminofenyyli)propionit-riiliä (25 g; ks. esimerkiksi GB-patenttijulkaisu 30 1 198 212), kaliumtiosyanaattia (66,8 g) ja 95-tilavuuspro- senttista etikkahappoa (300 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin pisaroittain ympäristön lämpötilassa bromia (27,4 g) 95-tilavuusprosenttisessa etikkahapossa (87,5 ml). Seosta sekoitettiin tämän jälkeen vielä 2 h 50°C:ssa, ennen kuin 35 se kaadettiin veteen (1,5 1). Saatu liuos suodatettiin seliitin läpi, ja suodokseen lisättiin sen jälkeen natrium- is 79323 vetykarbonaattia, kunnes saostumista ei enää tapahtunut.
Sakka kerättiin ja kiteytettiin metanoli-vesiseoksesta, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta keltaisina pris- mamaisina kiteinä (19,4 g, 56 %), sp. 165,1°C.
5 IR: 3400, 3280 (NH~), 2220 (CN), 1640, 1540, 1460 -1 Δ ja 815 cm
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C^qH^N^S:
Laskettu: C 59,09 %; H 4,46 %; N 20,67 %, S 15,77 % Saatu: C 58,76 %; H 4,42 %; N 20,74 %, S 15,74 % 10 Vaihe B: Etyyli (2-amino-oC~metyylibentsotiatsoli- 6-asetaatti
Liuosta, joka sisälsi 95 %:ista etanolia (10 ml), väkevää I^SO^a (10 g) ja edellä vaiheessa A valmistettua yhdistettä (0,5 g) ja jota sekoitettiin, refluksoitiin 15 30 h. Sen jälkeen seos jäähdytettiin ja laimennettiin ve dellä, ja etanoli haihdutettiin pois. Tulokseksi saatu liuos neutraloitiin natriumvetykarbonaatiliä, jolloin saatiin kiinteätä ainetta, joka kerättiin ja kiteytettiin uudelleen metanoli-vesiseoksesta, jolloin saatiin otsikon 20 mukaista yhdistettä kellertävinä neulasmaisina kiteinä (0,38 g, 61 %), sp. 146°C.
IR : 3370, 3120, 2980, 1710 (esteri-CO), 1640, niäx m 1540, 1470, 1375, 1330, 1295 ja 1225 cm"1
Alkuaineanalyysi yhdisteelle C12H·]4N2°2S: 25 Laskettu: C 57,60 %; H 5,65 %; N 11,20 %; S 12,80 %
Saatu: C 57,65 %; H 5,65 %; N 11,20 %; S 12,95 % Lähtöaineena käytetty etyyli (2-amino-i(’-metyylibent-sotiatsoli-6-asetaatti) voidaan valmistaa myös seuraavalla tavalla: 30 Etyyli/2-(p-aminofenyyli)propionaatti7 ^154,6 g; ks. Arzneim. Forsch. 23 (1973) 10907 liuotettiin 95 %:iseen etikkahappoon, ja liuokseen lisättiin samalla sekoittaen kaliumisotiosyanaattia (261 g). Sen jälkeen lisättiin pisaroittain 18 - 25°C:ssa 2 h:n aikana liuos, 35 joka sisälsi 0^:3 (149,4 g) 95 %:isessa etikkahapossa (750 ml). Seosta sekoitettiin vielä puoli tuntia, jonka 16 79323 jälkeen se kaadettiin veteen (8 1), seos suodatettiin seliitin läpi ja suodoksen pH säädettiin sitten arvoon 5 - 6 20 %:ista Na2CC>2-liuosta käyttäen (yli 6 1). Tuo te uutettiin sitten C^Cljseen, ja orgaaninen kerros ero-5 tettiin, pestiin vedellä, kuivattiin MgSO^:lla ja lopuksi suodatettiin ja haihdutettiin. Raakatuote liuotettiin sitten kuumaan etyyliasetaattiin (300 ml), ja siihen lisättiin yhtä suuri tilavuusmäärä petrolieetteriä (40 - 60°C). Jäähdytettäessä muodostui kermanvärisiä kiteitä, jotka ero-10 tettiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatti-petrolieet- teriseoksella ja kuivattiin, jolloin saatiin tuotetta (97 g, saanto 48,5 %), sp. 146°C. Emäliuoksista saatiin toinen erä (29 g) tuotetta. Kokonaissaanto oli 63 %.
Esimerkki 3: Etyyli(2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimi- 15 do/~2,1 -b7bentsotiatsoli-8-asetaatti
Seosta, joka sisälsi etyyli(2-aminobentsotiatsoli- 6-asetaattia) (5 g) ja etyyli(fenyylipropiolaattia) (6 g) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin öljyhauteessa 200°C:ssa 1 h. Raakaseos puhdistettiin sitten pylväässä (200 g si-20 likageeliä) käyttäen eluenttina CHCl^ja. Saatu tuote oli voimakkaanvärinen, ja se kiteytettiin CHCl^Jsta ja uudelleen etanolista, jolloin saatiin etyyli(2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimido/2,1 -l27bentsotiatsoli-8-asetaattia) oransseina levymäisinä kiteinä (1,99 g, saanto 26 %).
25 Esimerkki 4: Metyyli(2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimi- do/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti)
Samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 1 käyttäen mutta käyttäen lähtöaineina vastaavanlaista kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R^' on metoksyyliryhmä, ja etyy-30 li(fenyylipropiolaattia) (kaavaa III vastaava yhdiste) saatiin haluttua yhdistettä.
Esimerkki 5: n-propyyli(2-okso-4-fenvvli-2H- pyrimido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti)
Haluttu yhdiste saatiin käyttämällä samanlaista 35 menetelmää kuin esimerkissä 3 mutta käyttämällä lähtöaineina vastaavanlaista kaavan II mukaista yhdistettä, i7 79323 jossa R.j ' on n-propoksyyliryhmä , ja etyyli(fenyylipro-piolaattia) (kaavaa III vastaava yhdiste).
Esimerkki 6: Isopropyyli(2-okso-4-fenyyli-2H- pyrimidoZ2,1-b/bentsotiatsoli-8-asetaatti 5 Haluttu yhdiste saatiin käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 3 mutta käyttämällä lähtöaineina vastaavanlaista kaavan II mukaista yhdistettä, jossa ' on isopropoksyyliryhmä, ja etyyli(fenyylipropiolaat-tia) (kaavaa III vastaava yhdiste).
10 Esimerkki 7: n-butyyli(2-okso-4-fenyyli-2H-pyri- mido/2,l-b/bentsotiatsoli-8-asetaatti)
Haluttu yhdiste saatiin käyttämällä samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 3 mutta käyttämällä lähtöaineina vastaavanlaista kaavan II mukaista yhdistettä, jossa 15 R-j ' on n-butoksyyliryhmä, ja etyyli (fenyylipropiolaattia) (kaavaa III vastaava yhdiste).
Esimerkki 8: 2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimido/2,1-b7~ bentsotiatsoli-8-etikkahappo
Seosta, joka sisälsi etyyli(2-okso-4-fenyyli-2H-20 pyrimido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaattia) (esimerkissä 3 valmistettu yhdiste; 2,47 g), metanolia (100 ml) ja kaliumkarbonaatin vesiliuosta (2,47 g 20 ml:ssa), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Metanoli haihdutettiin pois, ja jäännös laimennettiin vedellä ja tehtiin 25 sitten happamaksi väkevällä HClrlla. Sakka kerättiin, kui- vattiin ja kiteytettiin sen jälkeen kahdesti uudelleen metanolista, jolloin saatiin 2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimi-do/2,1-b7bentsotiatsoli-8-etikkahappoa keltaisina levymäisinä kiteinä (1,72 g, saanto 75 %).
30 Esimerkit 9-19
Samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 3 käyttäen mutta käyttäen lähtöaineina kaavaa II vastaavaa etyyli(2-aminobentsotiatsoli-6-asetaattia) ja sellaisia yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa III, jossa R2illa on jäljempä-35 nä olevassa taulukossa 1 esitetyt merkitykset ja R^ tar-: koittaa etyyliryhmää, valmistettiin seuraavat yhdisteet; is 79323
Esimerkki 9: Etyyli/4-(4-metoksifenyyli)-2-okso- 2H-pyrimido^2,1 -b/bentsotiatsoli-8-asetaatti7;
Esimerkki 10: Etyyli/4-(4-nitrofenyyli)-2-okso- 2H-pyrimido/2,1-b>7bentsotiatsoli-8-asetaatti7; 5 Esimerkki 11: Etyyli/4-(4-kloorifenyyli)-2-okso- 2H-pyr imido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti7;
Esimerkki 12: Etyyli/4-(2-kloorifenyyli)-2-okso- 2H-pyr imido/2,1 -h7bentsotiatsoli-8-asetaatti7 ;
Esimerkki 13: Etyyli/4-(4-metyylifenyyli)-2-okso- 10 2H-pyrimido/2,1 -b7bentsotiatsoli-8-asetaatti7;
Esimerkki 14: Etyyli/4-(3-kloorifenyyli)-2-okso- 2H-pyrimido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti7;
Esimerkki 15: Etyyli(4-metyyli-2-okso-2H-pyrimi- do/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti); 15 Esimerkki 16: Etyyli(4-etyyli-2-okso-2H-pyrimi- do/2,1-K7bentsotiatsoli-8-asetaatti);
Esimerkki 17: Etyyli(2-okso-4-n-propyyli-2H-pyri- mido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti);
Esimerkki 18: Etyyli(4-n-butyyli-2-okso-2H-pyri- 20 mido/2,1-b.7bentsotiatsoli-8-asetaatti); ja
Esimerkki 19: Etyyli(4-metoksikarbonyyli-2-okso- 2H-pyrimido/5,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti).
Esimerkki 20: Etyyli (it-metyyli-2-okso-4-fenyyli- 2H-pyrimido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti) 25 Seosta, joka sisälsi etyyli (2-amino-eO-metyylibent- sotiatsoli-6-asetaattia) (50 g) ja etyyli(fenyylipropio-laattia) (34,9 g), kuumennettiin öljyhauteessa 100°C:ssa ja samalla sekoittaen 20 h, jonka ajan kuluttua lisättiin vielä 7 g etyyli(fenyylipropiolaattia). Kuumennusta jatket-30 tiin vielä 96 h, jonka ajan kuluttua reaktio oli tapahtunut 93 %:isesti HPLC:n mukaan. Tämän jälkeen lisättiin varovasti eetteriä (500 ml), ja seosta refluksoitiin samalla sekoittaen 2 h. Liuokseen lisättiin kiteytymiskeskuksiksi etyyli (oC-metyyli-2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimido/^ , 1 -b7bent-35 sotiatsoli-8-asetaattia), ja liuos jäähdytettiin. Näin saatu kiteinen tuote erotettiin suodattamalla, pestiin 19 79323 eetterillä ja kuivattiin sitten, jolloin saatiin etyyli (*—metyyli-2-okso-4-f enyyli-2H-pyrimido/*2,1 -tf/bentso-tiatsoli-8-asetaattia) (39 g, saanto 51 %), puhtausaste 99,9 % HPLC:n mukaan, sp. 127 - 131°C.
5 Etyyli (2-amino-rf^-metyylibentsotiatsoli-6-asetaatti) valmistettiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla.
Esimerkki 21: oi/-metyyli-2-okso-4-fenyyli-2H-pyri- mido/"2,1 -b/bentsotiatsoli-e-etikkahappo
Haluttu yhdiste saatiin käyttämällä samanlaista melo netelmää kuin esimerkissä 8 mutta käyttämällä lähtöaineena esimerkissä 20 valmistettua etyyli (ci-metyyli-2-okso-4-f enyy-li-2H-pyrimido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaattia).
Esimerkit 22-24
Samanlaista menetelmää kuin esimerkissä 8 käyttäen 15 mutta käyttäen lähtöaineina etyyli(2-amino-iO-metyylibentso-tiatsoli-6-asetaattia) ja sellaisia yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa III, jossa 1*2:11a on jäljempänä olevassa taulukossa 1 esitetyt merkitykset ja tarkoittaa etyy-liryhmää, valmistettiin seuraavat yhdisteet: 20 Esimerkki 22: Etyyli^-metyyli-4-(4-kloorifenyyli)- 2-okso-2H-pyrimido/2,1-b^bentsotiatsoli-8-asetaatti7;
Esimerkki 23: Etyyli/^-metyyli-4-(3-kloorifenyyli)- 2-okso-2H-pyrimidoZ2,1-&7bentsotiatsoli-8-asetaatti7; ja
Esimerkki 24: Etyyli fc^-metyyli-2-okso-4-n-propyy- 25 li-2H-pyrimido/2,1-1^7bentsotiatsoli-8-asetaatti) .
Esimerkit 25-43
Samanlaisia menetelmiä kuin edellä ja sopivia kaavojen II ja III mukaisia yhdisteitä lähtöaineina käyttäen valmistettiin seuraavat yhdisteet: 30 Esimerkki 25: Etyyli(4-isopropyyli-2-okso-2H- pyrimido/2,1-b/bentsotiatsoli-8-asetaatti);
Esimerkki 26: Etyyli(4-bentsyyli-2-okso-2H-pyri- mido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti);
Esimerkki 27: Etyyli (o/-metyyli-4-bentsyyli-2-ok- 35 so-2H-pyrimido/5,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti); 20 7 9 3 2 3
Esimerkki 28: Etyyli («<,-metyyli-4-isopropyyli~2- okso-2H-pyrimido/2,1-£7bentsotiatsoli-8-asetaatti);
Esimerkki 29: Etyyli (o^-etyyli-4-fenyyli-2-okso- 2H-pyrimido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti); 5 Esimerkki 30: Etyyli(4-sykloheksyyli-2-okso-2H- pyrimidojf2,1 -b7bentsotiatsoli-8-asetaatti) ;
Esimerkki 31: Etyyli (ot-metyyli-4-sykloheksyyli- 2-okso-2H-pyrimido/2,1 -l£7bentsotiatsoli-8-asetaatti) ;
Esimerkki 32: Etyyli (ck-propyyli-4-f enyyli-2-okso- 10 2H-pyrimido./2,1-bf7bentsotiatsoli-8-asetaatti);
Esimerkki 33: Etyyli(ci-isopropyyli-4-fenyyli-2-ok- so-2H-pyrimidojf2,1 -£j7kentsotiatsoli-8-asetaatti) ;
Esimerkki 34: Etyyli («6-butyyli-4-fenyyli-2-okso- 2H-pyrimido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti); 15 Esimerkki 35: Isopropyyli (o(.-metyyli-4-fenyyli-2- okso-2H-pyrimido/2,1-b[7bentsotiatsoli-8-asetaatti);
Esimerkki 36: Etyyli(ol,ol-dimetyyli-4-fenyyli-2-ok- so-2H-pyrimido/i2 ,1 -b7bentsotiatsoli-8-asetaatti) ;
Esimerkki 37: Etyyli («i^-etyyli-ob-metyyli-4-fenyyli- 20 2-okso-2H-pyrimido/2,1-k/bentsotiatsoli-8-asetaatti);
Esimerkki 38: Etyyli (ol-metyyli-oi'-propyyli-4-f enyy- li-2-okso-2H-pyrimido£2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti);
Esimerkki 39: t-butyyli(ct-metyyli-4-fenyyli-2-okso- 2H-pyrimido/’2,1-H/bentsotiatsoli-e-asetaatti) ; 25 Esimerkki 40: Etyyli (oi,^-dietyyli-4-fenyyli-2- okso-2H-pyrimido/2,1-b/bentsotiatsoli-8-asetaatti);
Esimerkki 41: Etyyli (Q^-etyyli-c^-propyyli-4-fenyy- li-2-okso-2H-pyrimido/2,1-b/bentsotiatsoli-e-asetaatti);
Esimerkki 42: Etyyli (^-butyyli-oC-metyyli-4-fenyy- 30 li-2-okso-2H-pyrimido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti); ja
Esimerkki 43: 2,2-dimetyylipropyyli (o(,-metyyli-4- fenyyli-2-okso-2H-pyrimido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetaatti).
Esimerkki 44: N,N-dimetyyli-2-okso-4-fenyyli-2H- pyrimido/2,1-b7bentsotiatsoli-8-asetamidi 35 3 g 2-okso-4-f enyyli-2H--pyrimido^2,1-b7bentsotiat- soli-8-etikkahappoa liuotettiin tetrahydrofuraaniin (40 ml), ja liuokseen lisättiin 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (2 g).
21 79323
Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 h, kunnes liukeneminen tapahtui. Lisättiin ylimäärin dimetyyli-amiinia (30 % EtOHrssa), ja seosta sekoitettiin vielä 40 min. Sen jälkeen THF poistettiin alipaineessa, ja 5 jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, pestiin vedellä, bikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin. Saatiin vaaleata ruskeankeltaista kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin pikakroma-tografiaa hyväksikäyttäen silikageelillä. Saanto oli 1,1 g 10 ja sulamispiste 238 - 240°C.
Esimerkit 45-48
Samanlaisia menetelmiä kuin edellä ja sopivaa amiinia lähtöaineena käyttäen valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 45: N-etyyli-2-okso-4-fenyyli-2H-pyri- 15 mido/2,1 -S7bentsotiatsoli-8-asetamidi;
Esimerkki 46: 1-(N-morfolino)-2-(2-okso-4-fenyyli- 2H-pyrimido./2,1 -b7bentsotiatsol-8-yyli) etanoni ;
Esimerkki 47: N,N-dietyyli-2-okso-4-fenyyli-2H- pyrimido/2,1-h7bentsotiatsoli-8-asetamidi; ja 20 Esimerkki 48: 1-(N-piperidino)-2-(2-okso-4-fenyy- li-2H-pyrimido/2,1-b7bentsotiatsol-8-yyli)etanoni.
22 79323
Taulukko 1
Esimerkki R R^ R2 R3 Sp. (°C) 1 H EtO H H 276 2 Me EtO H H 129 3 H EtO Ph H 206 4 H MeO Ph H 225-6 5 H nPrO Ph H 133,5- H 134,5 6 H isoPrO Ph H 171,5-172,5 7 H nBuO Ph H 136-7 8 H HO Ph H hajoaa lievästi 136°C:ssa, sulaa 2 56°C:ssa 9 H EtO g-MeOPh H 152 10 H EtO o-N02Ph H 246 11 H EtO D-ClPh H 220 . : 12 H EtO o-ClPh H 196,5 13 H EtO p-MePh H 133-4 ;* 14 H EtO m-ClPh H 176-9 : 15 H EtO Me H 251-3 16 H EtO Et H 166,7 : 17 H EtO nPr H 158-60 18 H EtO nBu H 149,6 19 H EtO C02Me H 163 20 Me EtO Ph H 127-31 21 Me HO Ph H 239-46 22 Me EtO p-ClPh H 190-1 23 Me EtO m-ClPh H 76-9 24 Me EtO nPr H 125-6 23 79323
Taulukko 1 (jatkoa)
Esimerkki R R^ R2 R3 Sp. (°C) 25 H EtO isoPr H 170-2 26 H EtO CH2Ph H 197-9 27 Me EtO CH2?h H 99-101 28 Me EtO isoPr H 149-51 29 Et EtO Ph H 143-5 30 H EtO sykloheksyyli h 169-71 31 Me EtO sykloheksyyli h 148-50 32 nPr EtO Ph H 131-3 33 isoPr EtO Ph H 126-3 34 3u EtO Ph H 92-94 35 Me i so P r O Ph H 15 3-5 36 Me EtO Ph Me 133-5 37 Me EtO Ph Et 159-61 38 Me EtO Ph Pr 174-6 39 Me t-BuO Ph H 122-5 40 Et EtO Ph Et 133-40 : - : 41 Et EtO Ph Pr 163-4 42 Me EtO Ph Bu 143-4 : 43 Me t-BuCH20 Ph H 122-3
Il 44 H Me2N Ph H 238-40 45 H EtHN Ph H 210-2 46 H O \ϊ Ph H 214-6 47 H Et2N Ph H 147-9 48 H C N Ph H 190-1 24 79323
Taulukko 1 (jatkoa)
Laskettu
Esimerkki Kaava %C %H N% S% 1. C14H12N2°3S 58/ 3 4f2 9Γ7 llil 2 C15H14N2°3S 59f6 4Γ65 9;25 10r5 3 C20H16N2°3S 65r9 4J4 7;7 3/8 5 C21H18N2°3S 66,65 4,8 7,4 8,45 6 C21H18N2°3S 66,65 4,8 7,4 8,45 7 C22H19N2°3S 67,35 5.15 7,,15 8,15 8 C18H12N2°3S 64,25 3,6 8.35 9;55 9 C21H18N2°4S 63,95 4^6 7,1 8,15 10 C20H15N3°5S 58,65 3r7 10.25 7,35 11 C20H15N2°3C1S 60,2 3,8 7,0 8.05 12 C20H15N2°3C1S 60,2 3,8 7.0 8;05 13 C21H18N2°3S 66,65 4,8 7,4 8,45 14 C20H15N2O3C1S 60,2 3P8 7.0 8,05 15 C15H14N2°3S 59r6 4;65 9;25 10,6 : 16 C16H16N2°3S 60,75 5,1 8,85 10,15 / 17 C17H18N2°3S 61,8 5,5 3,5 9,7 18 C18H20N2°3S 62,75 5,85 8,15 9,3 19 C16H14N2°5S S5r5 V05 8,1 9;25 20 C21H18N2°3S 66^65 4,8 7,4 8,45 21 C19H14N2°3S 66^15 4,05 8,0 9f15 22 C21H17N2°3C1S 61JL 4,15 6,8 7/75 23 C21H17N2°3C1S 61,1 4,15 6,8 7,75 24 C18H20N2°3S 62,75 5,85 8,15 9,3 25 79323
Taulukko 1 (jatkoa)
Laskettu
Esimerkki Kaava *c %H N% S% 25 C17H18N2°3S 61,80 5,49 3f 48 9 f 7 0 26 G21H18N2°3S 66765 4,79 7,40 8,47 27 C22H'50N2O3S‘l/2H2O 65,82 5; 27 6.98 7^99 23 C18H20N2°3S 62; 7 7 5,85 3;13 9,29 29 C22H20N2°3S 67 7 33 5,14 7,14 8,17 30 C20H22N2°3S 64,84 5,99 7,56 8,65 31 C21H24N2°3S 65,60 6,29 7,28 3;34 32 C23H?2N2°3S 67,96 5,46 6,39 7,39 33 C23H22N203S.1/2H20 66,49 5,58 6,74 7,72 34 C24I!24N2°3S 68,55 5, 75 6,66 7,62 35 C,2H20N2O3S 67,33 5,14 7,14 3,17 36 C22H20N2°3S 67,33 5,14 7,14 9,17 37 C23H22N2°3S 67,96 5,46 6,39 7,S9 33 Co.H_,M~0,S 68.55 5.75 6.56 7.62 39 C23H22N2°3S 67,96 5,46 6,89 7,89 40 C24H24N?03S 68,55 5,75 6,66 7,62 / 41 C25H26N2°3S 69,10 6,03 6,45 7,38 /V 42 C25H26N2°3S 69,10 6,03 6,45 7,38 : 43 C24H24N2°3S 68,55 5,75 6.66 7,62 44 C20H17N3°2S*1/2H2° 64,50 4,87 11,28 8,61 45 C20H17N3°2S*1/2H2° 64,50 4,87 11,28 8r61 46 C22H1qN301S.1/2H70 63,75 4,86 10,14 7,73 47 C22^21N3°2S 67,50 5,41 10,73 8,19 48 C23H21N3°2S 68,45 5,25 10,41 7,95 26 79323
Taulukko 1 (jatkoa)
Saatu
Esimerkki %C %H %N SS
1 58,25 4,25 9,7 5 11,1 2 59,5 4,6 5 9;3 10,45 3 66 ,2 4.5 7,65 8,35 4 - 5 66,55 4.85 7,35 8.35 6 66,65 4,85 7,4 3,45 7 67,35 5,15 7,2 8,2 8 64,25 3,65 8,3 9,55 9 64,05 4,65 7,1 3,2 10 58.6 3,75 10,25 7,3 11 60,15 3,85 6,95 3,05 12 60.25 3,9 7,0 3,1 13 66 r 45 4,85 7,40 3,6 14 60, 25 3.9 7,05 3,1 15 59,6 4,7 9 r 3 10.5 5 16 60,5 5 r 1 8,8 10,15 17 61,7 5,5 8,45 9,75 13 62,5 5,9 8,15 9,45 ; 19 55,3 4,15 8,0 9,15 20 66,5 4,85 7,45 3,4 21 64,9 4,05 8r0 9,1 22 61,1 4,25 6,75 7,75 23 60,85 4,3 6,75 7,35 24 62,65 5,85 3.15 9,3 27 7 9 3 2 3
Taulukko 1 (jatkoa)
Saatu
Esimerkki %C %H %N %S
25 61,88 5,51 3f51 9,64 26 66,55 4,85 7,37 3.43 27 65,94 5,34 6,88 8.02 28 62,73 5,93 8,11 9,17 29 67,43 5,16 7,14 3,12 30 64,85 5,95 7,62 3,64 31 65,62 6,34 7,21 3,35 32 67,84 5,54 6,35 7,75 33 66,56 5,59 6,61 7,65 34 68,35 5,83 6,62 7,72 35 67,27 5,20 7,08 7,97 36 67,42 5,16 7?09 8,22 37 67,66 5,66 6,57 7,59 38 68,30 5,36 6,54 7,53 39 68 T 10 5,50 6,84 7,37 40 68,47 5,85 6,58 7,61 41 69,08 6,14 6;34 7,37 42 68,91 6,14 6,32 7T28 43 68,62 5^78 6,65 7,63 44 64,50 4,72 11,18 3,54 45 64,46 4,71 11,28 8,52 46 63,86 4,76 10,00 7,75 47 67,20 5,40 10,58 8,17 48 ’ 68,19 5,31 10,26 7,95
Claims (5)
1. Menetelmä uusien kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimidoZ2,l-b/bentsotiatsolien ja 5 niiden suolojen valmistamiseksi, R2\ ^/- \=0
10 R \ V~N lI) CORj^ jossa R ja R-j» jotka voivat olla keskenään samanlaisia tai 15 erilaisia, tarkoittavat kumpikin vetyatomia tai suoraket- juista tai haaroittunutta C^_g-alkyyliryhmää; R^ tarkoittaa hydroksiryhmää, suoraketjuista tai haaroittunutta C^_g-al-koksiryhmää tai ryhmää -N(A), jossa R,. ja Rg, jotka voivat olla keske-R6 nään samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kumpikin vety-atomia tai C1_g-alkyyliryhmää tai muodostavat yhdessä välissään olevan typpiatomin kanssa piperidino- tai morfoli-noryhmän; ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai suoraketjuista 25 tai haaroittunutta C^_g-alkyyli-, C2_7-alkoksikarbonyyli-tai C2_g-sykloalkyyliryhmää, fenyyli-, alkyylifenyyli-, alkoksifenyyli-, halogeenifenyyli-, nitrofenyyli- tai bent-syyliryhmää, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukaisen yhdisteen 30 ^N R (if \— \l, Jl )-m2 (II)
35. I COR' ± 29 79323 jossa R ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja R3' tarkoittaa C^_g-alkoksiryhmää, annetaan reagoida kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, 5 r2-c=c-co2r4 (III) jossa R2 on edellä määritelty ja R^ tarkoittaa alkyyliryh-mää, jolloin saadaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste,
10 R2 \ ,v 15 r3 I COR' 1 jossa R, R2, R^' ja R2 ovat edellä määriteltyjä, minkä jälkeen haluttaessa 20 kaavan (IA) mukainen yhdiste saippuoidaan, jolloin saadaan kaavan (Ιβ) mukainen yhdiste, R0
0. X : v ° COOH jossa R, R3 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, ja minkä jälkeen haluttaessa kaavan (Ιβ) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on 35 ^^R5 mr 30 79323 jossa Rg ja Rg ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan ^^.r5 kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on , R6 5 mikä jälkeen näin saadut yhdisteet eristetään ja haluttaessa muodostetaan niiden suolat tavanomaisilla menetelmillä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli (2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimido/_2, l-£7bentsotiatsoli-10 8-asetaatti); etyyli /_2—okso-4- (p-metoksifenyyli) -2H-pyrimido/2,1—Ja7 — bentsotiatsoli-8-asetaatt!7; etyyli£2-okso-4-(o-kloorifenyyli)-2H-pyrimido£2,l-£/bent-sotiatsoli-8-asetaatti7; 15 etyyli/?<-metyyli-2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimido72,l-b7bent-sotiatsoli-8-asetaattiJ; etyyli7_c(-metyyli-2-okso-4- (p-kloorifenyyli) -2H-pyrimido-i 2, l-Jk/bentsotiatsoli-8-asetaatt£7; tai etyyli (^-etyyli-2-okso-4-fenyyli-2H-pyrimido/_2 , l-£7bentso-20 tiatsoli-8-asetaatti); tai niiden suola. 3i 79323
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848403739A GB8403739D0 (en) | 1984-02-13 | 1984-02-13 | Chemical compounds |
| GB8403739 | 1984-02-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850582A0 FI850582A0 (fi) | 1985-02-12 |
| FI850582L FI850582L (fi) | 1985-08-14 |
| FI79323B FI79323B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79323C true FI79323C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=10556508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850582A FI79323C (fi) | 1984-02-13 | 1985-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrimido/2,1-b/bensotiazoler. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0153230B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60184086A (fi) |
| KR (1) | KR850005847A (fi) |
| AT (1) | ATE44745T1 (fi) |
| AU (1) | AU574131B2 (fi) |
| CA (1) | CA1257259A (fi) |
| DE (1) | DE3571621D1 (fi) |
| DK (1) | DK63385A (fi) |
| ES (2) | ES8702421A1 (fi) |
| FI (1) | FI79323C (fi) |
| GB (2) | GB8403739D0 (fi) |
| GR (1) | GR850369B (fi) |
| HU (1) | HU192318B (fi) |
| NZ (1) | NZ211104A (fi) |
| PT (1) | PT79955B (fi) |
| ZA (1) | ZA85696B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4762840A (en) * | 1984-02-13 | 1988-08-09 | Roussel Uclaf | Pyrimido[2,1-b]benzothiazoles having antiallergic activity |
| GB8519261D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| WO2012003498A1 (en) | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Gilead Sciences, Inc. | 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds |
| US9102614B2 (en) | 2010-07-02 | 2015-08-11 | Gilead Sciences, Inc. | Naphth-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS |
| PE20141066A1 (es) * | 2011-04-21 | 2014-09-05 | Gilead Sciences Inc | Compuestos de benzotiazol |
| WO2013103738A1 (en) | 2012-01-04 | 2013-07-11 | Gilead Sciences, Inc. | Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection |
| US9376392B2 (en) | 2012-01-04 | 2016-06-28 | Gilead Sciences, Inc. | 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS |
| PH12014500842A1 (en) | 2012-04-20 | 2014-06-09 | Gilead Sciences Inc | Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3919201A (en) * | 1970-09-30 | 1975-11-11 | Lilly Industries Ltd | 2-({62 -Aminoacryloyl)iminobenzothiazolines |
| DE2810863A1 (de) * | 1978-03-13 | 1979-09-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1-oxo-1h-pyrimido eckige klammer auf 6,1-b eckige klammer zu benzthiazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8519261D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
-
1984
- 1984-02-13 GB GB848403739A patent/GB8403739D0/en active Pending
-
1985
- 1985-01-13 KR KR1019850000879A patent/KR850005847A/ko not_active Ceased
- 1985-01-29 ZA ZA85696A patent/ZA85696B/xx unknown
- 1985-02-11 DE DE8585400219T patent/DE3571621D1/de not_active Expired
- 1985-02-11 EP EP85400219A patent/EP0153230B1/fr not_active Expired
- 1985-02-11 AT AT85400219T patent/ATE44745T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-12 CA CA000474113A patent/CA1257259A/en not_active Expired
- 1985-02-12 JP JP60023706A patent/JPS60184086A/ja active Pending
- 1985-02-12 FI FI850582A patent/FI79323C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-12 NZ NZ211104A patent/NZ211104A/en unknown
- 1985-02-12 PT PT79955A patent/PT79955B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-02-12 HU HU85529A patent/HU192318B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-12 GB GB08503541A patent/GB2154583B/en not_active Expired
- 1985-02-12 ES ES540332A patent/ES8702421A1/es not_active Expired
- 1985-02-12 DK DK63385A patent/DK63385A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-12 GR GR850369A patent/GR850369B/el unknown
- 1985-02-13 AU AU38672/85A patent/AU574131B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-04-01 ES ES553574A patent/ES8800243A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8800243A1 (es) | 1987-10-16 |
| HU192318B (en) | 1987-05-28 |
| DE3571621D1 (en) | 1989-08-24 |
| GB8403739D0 (en) | 1984-03-14 |
| HUT38649A (en) | 1986-06-30 |
| ES8702421A1 (es) | 1986-12-16 |
| ATE44745T1 (de) | 1989-08-15 |
| KR850005847A (ko) | 1985-09-26 |
| ZA85696B (en) | 1986-03-26 |
| DK63385A (da) | 1985-08-14 |
| EP0153230A3 (en) | 1986-10-01 |
| GB8503541D0 (en) | 1985-03-13 |
| ES540332A0 (es) | 1986-12-16 |
| JPS60184086A (ja) | 1985-09-19 |
| DK63385D0 (da) | 1985-02-12 |
| NZ211104A (en) | 1987-08-31 |
| FI850582L (fi) | 1985-08-14 |
| EP0153230A2 (fr) | 1985-08-28 |
| EP0153230B1 (fr) | 1989-07-19 |
| ES553574A0 (es) | 1987-10-16 |
| AU574131B2 (en) | 1988-06-30 |
| PT79955B (en) | 1987-02-02 |
| CA1257259A (en) | 1989-07-11 |
| GR850369B (fi) | 1985-06-14 |
| PT79955A (en) | 1985-03-01 |
| FI850582A0 (fi) | 1985-02-12 |
| GB2154583B (en) | 1987-10-28 |
| FI79323B (fi) | 1989-08-31 |
| AU3867285A (en) | 1985-08-22 |
| GB2154583A (en) | 1985-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE31617E (en) | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| JP4634037B2 (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
| EP1132381A1 (en) | Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE3614132A1 (de) | 1,3-dihydro-2h-imidazo(4,5-b)chinolin-2-one, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische mittel | |
| JP2007528362A (ja) | 置換アリールアルカン酸誘導体及びその用途 | |
| JPH03181469A (ja) | キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法 | |
| FI79323C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrimido/2,1-b/bensotiazoler. | |
| JPH0550512B2 (fi) | ||
| JPH02124871A (ja) | １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体 | |
| JPH064624B2 (ja) | ジヒドロピリジン抗アレルギー及び抗炎症剤 | |
| JPH02138266A (ja) | ６‐フェニル‐３‐（ピペラジニルアルキル）‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ピリミジンジオン誘導体 | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| US3940404A (en) | 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| Erhardt et al. | Cardiotonic agents. 5. Fragments from the heterocycle-phenyl-imidazole pharmacophore | |
| JPS6317870A (ja) | ナフタレンスルホンアミド誘導体 | |
| JPH03151378A (ja) | ベンゾシクロアルキルアミノピリジンアミン類およびその関連化合物 | |
| US6121286A (en) | Tetrazole derivatives | |
| JPH03106875A (ja) | １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体 | |
| NZ209193A (en) | Substituted tetrazolyl quinolone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| Tilley et al. | Antagonists of slow-reacting substance of anaphylaxis. 1. Pyrido [2, 1-b] quinazolinecarboxylic acid derivatives | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| PL165856B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 3-/merkaptoalkilo/-chinazolino-/1 H,3H/-dionów-2,4 PL | |
| US4762840A (en) | Pyrimido[2,1-b]benzothiazoles having antiallergic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL-UCLAF |