HU192318B - Process for preparing pyrimido/2,1-b/benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances - Google Patents

Process for preparing pyrimido/2,1-b/benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances Download PDF

Info

Publication number
HU192318B
HU192318B HU85529A HU52985A HU192318B HU 192318 B HU192318 B HU 192318B HU 85529 A HU85529 A HU 85529A HU 52985 A HU52985 A HU 52985A HU 192318 B HU192318 B HU 192318B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
alkoxy
pyrimido
Prior art date
Application number
HU85529A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38649A (en
Inventor
David A Rowlands
Julian M Golec
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of HUT38649A publication Critical patent/HUT38649A/hu
Publication of HU192318B publication Critical patent/HU192318B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)

Description

A találmány szerinti eljárással új (I) általános képletű plrimido[2.1-b]benzotiazol-származékokat állítunk elő.
Ügy találtuk, hogy az új pirimido[2.1-b]benzotiazol-szánnazékok allergiaellenes hatásúak és ezért gyógyászati készítmények hatóanyagául használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű pirimido[2.1-b]benzotiazol-származékok képletében
R és R3 jelentése egymással azonos vagy eltérően hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport,
Ri jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkoxicsoport vagy egy (A) általános képletű csoport, melyben R5 és R6 jelentése egymással azonos vagy eltérően hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a közbenső nitrogénatommal együtt a piperidino- vagy morfolinocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, fenil-(l—4 szénatomosj-alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyek képletében
R és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport,
Ri jelentése hidroxilcsoport vagy egyenes vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek szubsztituens-jelentésében az egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, vagy hexilcsoport.
Egyenes vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, pentoxi vagy hexilcsoport.
A fenil-(l—4 szénatomosj-alkilcsoport például benzilcsoport lehet.
2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy propoxi-karbonil-csoport lehet.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ri jelentése hidroxil-csoport, savas karakterűek és így fémekkel vagy nitrogén-bázisokkal sókat képezhetnek. A fémsók fémkomponensei lehetnek például alkálifémek, mint például nátrium, kálium vagy lítium, alkáliföldfémek, mint például kalcium, vagy egyéb fémek, mint például alumínium vagy magnézium. Nitrogén-bázisú sókként megemlíthetjük az aminokkal, mint például trometaminnal, trietanol-aminnal, lizinnel vagy argininnel alkotott sókat.
Azok az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rj jelentése alkoxicsoport, vagy egy (A) általános képletű csoport, amelyben Rs és Re jelentése a fentiekben megadott, és R3, R, R2 jelentése a fentiekben megadott, bázikus karakterűek, és ezért savaddíciós sókat képezhetnek.
A savaddiciós sók kialakíthatók szervetlen vagy szerves savakkal, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsawal, foszforsawal, propionsawal, hangyasawal, ecetsavval, benzoesawal, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősawal, borkősawal, citromsawal, oxálsawal, glioxálsawal, vagy aszparaginsawal, alkán-szulfonsavakkal, mint például metán-szulfonsawal, vagy aril-szulfonsavakkal, mint például benzolszulfonsawal. Ezek a sók vizes hidrolízissel a szabad bázisformába alakíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyeknek (I) általános képletében R vagy R3, vagy mindkettő jelentése hid, rogénatom, metil- vagy etilcsoport.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R vagy R3, vagy. mindkettő jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben egy halogénatommal, metil-, metoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport.
Különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított következő vegyületek:
2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter,
2-oxo-4-(p-metoxl-fenil)-2H-pirimido[2.1 -bjbenzotiazol-8-ecetsav-etil-észter,
2-oxo-4-(o-klór-fenil)-2H-plrimido[2.1 -b]-benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter, a-metil-2-oxo-4-fneií-2H-pirimido[2.1 -bjbenzotiazol-8-ecetsav-etil-észter, a-metil-2-oxo-4-(p-klór-fenil>2H-pírimido[2.1 -b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter, a-etil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1 -bjbenzotiazol-8-ecetsav-etil-észter.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű plrimido[2.1-b]benzotiazol-származékok előállítását úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R és R3 jelentése a fentiekben megadott és R3 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen 1—6 szénatomos alkoxicsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, amelyben R2 jelentése a fentiekben megadott, és R4 jelentése alkilcsoport, előnyösen 1-3 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk, majd egy kapott (1a) általános képletű vegyületet, amelyben R, R3, R3 es R2 jelentése a fentiekben megadott,
- izolálunk, vagy.
- azokat az (l\) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, R2 és R3 jelentése a fenti és R'i jelentése alkoxicsoport, kívánt esetben elszappanosítunk, és egy kapott (Ir) általános képletű vegyületet, amelyben R, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadott, izolálunk, vagy egy (IV) általános képletű alkohollal, amelynek képletében R”i jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, észterré alakítunk és egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R( jelentése R”j, Izolálunk, vagy
- egy olyan (1/0 általános képletű vegyületet, amelyben R\ jelentése alkoxicsoport, egy (IV) álta-. iános képletű alkohollal, amelynek képletében R’\
Jelentése a fentiekben megadott átészterezünk és egy lapot t (1) általános képletű vegyületet izolálunk, vagy — egy (1^) általános képletű vegyületeket, amelyekben R , jelentése hidroxilcsoport, egy (A1) általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R5 és Ré jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk és egy kapott (I) általános képletű vegyületet izolálunk.
A találmány szerinti eljárást előnyösen a következő módon végezzük:
A (II) általános képletű 2-amino-benzotiazol és a (III) általános képletű propiolsav-észter közötti reakciót a reakciőelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, egy alkohol, előnyösen etanol, és egy katalizátor, mint például palládium jelenlétében végezhetjük, különösen abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyületben R2 jelentése hidrogénatom.
Abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyületben R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a reakciót 100-180 °C hőmérsékleten melegítéssel, oldószer nélkül játszatjuk le. Azon (I) általános képletű vegyületek elszappanosítására, amelyekben Rt jelentése alkoxiesoport, egy gyenge bázist, mint például kálium-karbonátot használunk. Az (1^) vegyület és a (V) általános képletű vegyületek közötti reakciót 1,1-diimidazol jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek gyógyászati hatásuk van, így különösen allergiaellenes hatásukkal tűnnek ki. Ezen hatásukat a továbbiakban kísérleti adatokkal is alátámasztjuk. Fenti hatásuk alapján a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati készítményekben hatóanyagként alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket allergia kezelésére használhatjuk a humánéi állatgyógyászatban.
Gyógyászati készítmények előállításához előnyösen használhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R vagy R3, illetve mindkettő jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R vagy R3, vagy mindkettő jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, metoxi-karbonil-, vagy adott esetben egy halogénatommal, vagy nitro- vagy metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben hatóanyagként előnyösen a következő vegyületek alkalmazhatók:
2-oxo4-fenil-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter,
2-oxo-4-(p-metoxi-fenil)-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter,
2-oxo-4-(o-klór-fenil)-2H-pirimidino[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter, a-metíl-2-oxo-4-feniI-2H-pírimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter, e-metil-2-oxo-4-(p-klór-fenil)-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter, o-etil-2-oxo-4-feniI-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények használhatók például allergiás eredetű asztma és bronchitis kezelésére.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy egy találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a gyógszerészetben alkalmazott hordozó anyagokkal és/ /vagy segédanyagokkal összekeverünk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és adott esetben egy másik aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket különböző formában készíthetjük el orális, rektális, parenterális — beleértve a helyi adagolást is - adagoláshoz. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak vagy folyékonyak a humán- vagy állatgyógyászatban megfelelő formában, mint például tabletta, bevont tabletta, zselatin kapszula, granula, kúp, szirup, aeroszol, krém, kenőcs és injekció.
A találmány szerinti készítmények a hatóanyago(ko)n kívül a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott segédanyagokat, mint például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem vizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi zsírokat, paraffin-származékokat, glikolokat és különböző nedvesítő-, diszpergáló vagy emulgeálószereket és/ Ivagy konzerválószereket tartalmazhatnak.
A találmány szerinti készítményeket előnyösen dózisegységenként formáljuk, azaz úgy, hogy minden egység a hatóanyag meghatározott dózisát tartalmazza. A humán gyógyászatban egy felnőtt megfelelő hatóanyag dózisa 0,1—1000 mg, előnyösen 1—200 mg. A napi dózis 1—100 mg/nap között változhat, felnőtt beteg kezelésénél.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon, mint például a S.N. Sawhney és társai: Ind. J. Chem. 16B, 605 (1978), irodalmi helyen, a 2.015.158. számú Amerikai Egyesült Áilamok-beli szabadalmi leírásban és a 17543 A. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, R\ és R3 jelentése a fentiekben megadott, azzal a feltétellel, hogy abban az esetben, ha R'i jelentése hidroxilcsoport, akkor az R3RC= csoport jelentése CH3CH= vagy =CH2 csoporttól eltérő, és abban az esetben, ha R\ jelentése etoxicsoport, akkor R3RC- csoport jelentése metiléncsoporttól eltérő, újak.
Az irodalomból nem ismert azon (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R és R3 jelentése hidrogénatom, az A) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő p-nitro-fenil-ecetsavból kiindulva. A reakcióvázlatban szereplő általános képletű vegyületekben R'i jelentése 1—6 szénatomos alkoxiesoport.
Az irodalomból nem ismert (II) általános képletű vegyületeket a B) reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk. A reakcióvázlatban szereplő általános képletű vegyületekben R\ jelentése 1—6 szénatomos alkoxiesoport.
Azokat a (Ii) általános képletű vegyületeket, amelyekben R és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen egy olyan (V) általános képletű vegyületen keresztül állítjuk eíő, amelyet egy (VI) általános képletű intermedier, amelynek képletében R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R\ jelentése 1—6 szénatomos alkoxiesoport, alkilezésével állí-31 tottunk elő.
Az alkilezésliez használhatunk például R3I általános képletű alkil-jodidot. Az alkilezést egy bázis, mint például lítium-diizopropil-aniid vagy N-izopropil-ciklohexil-amin jelenlétében, egy megfelelő oldószerben, mint például tetrahidrofuránban végezzük. A (VI) általános képletű intermedierek előállítását a későbbiekben ismertetjük majd.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R3RC= csoport jelentése CI13CH= csoport, α-fenil-proptonsavból kiindulva a C) reakcióvázlal szerint is előállíthatjuk. A reakcióvázlatban szereplő általános képletű vegyietekben R'i jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 (vagy R) Jelentése hidrogénatom, a D) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, mely reakció K.Hino és társai által J, Med. Chem, 26, 222—226 (1983) irodalmi helyeken ismertetett reakció továbbfejlesztéséből alakult ki. A reakcióvázlatban szereplő általános képletű vegyietekben R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, vagy etilcsoport és R’j 1—6 szénatomos alkoxicsopo.rt.
A találmány szerinti eljárást a korlátozás igénye nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
2-oxo-2H-pirimido[2.1 -b ]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter előállítása g 2-amino-benzotiazol-6-ecetsav-etil-észtert,
I, 95 g propiolsav-metil-észtert és 30 ml etanolt állandó keverés mellett visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralunk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, és a kivált nyersterméket kiszűrjük. A 2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-ecetsav-etil-észtert n-butanolból kristályosítva, sárga tűkristályos formában kapjuk meg. Hozam: 2,88 g, 48%.
A 2-amino-benzotiazol-6-ecetsav-etil-észter kiindulási anyagot S.N. Sawhney és társai által az Ind.
J. Chem. 16B, 605 (1978) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint állítjuk elő.
2. példa a-(2-oxo-2H-pirimido[2.1 -b]benzotiazol-8-il)-α-metil-ecetsav-etilészter előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése metilcsoport (2-amino-a-metil-benzotiazol-6-ecetsav-etilészter) és propiolsav-metilésztert használva 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralva az elegyet, ü-(2-oxo-2H-pirinndo[2. l-b]benzotiazol-8-il)-a-metil-ecetsav-etil-észlert kapunk. Hozam: 42%.
A 2-aniino-ü-metil-benzotiazol-6-ecetsav-etil-észter kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
A) 2-amino-a-meti)-benzotiazol-6-acetonitril g 2-fp-amino-fenil)-propionsav-nitril (például a 1198212 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint előállítva), 66,8 g kálium-tiocianát és 300 ml 95 térfogat%-os ecetsav kevert elegyéhez 27,4 g brómot tartalmazó 87,5 ml, 95 térfogat%-os ecetsav elegyét csepegtetjük hozzá, szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet további 2 órán át 50 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1,5 1 vízbe öntjük. z\ kapott oldatot cellit-szűrőközegen át leszűrjük, majd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá addig, amíg a szűrletből csapadék válik ki. A csapadékot összegyűjtjük és metanol-víz elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti terméket sárga prizmás kristályok formájában kapjuk meg. Hozam: 19,4 g, 56%., olvadáspont: 165,1 C.
Infravörös spektrum: 3400, 3280 (-NH2), 2220 (-CN), 1640, 1540, 1460 és 815 em'1.
Analízis Ciol^NaS-re számítva:
számított: C: 59,09, H: 4,46, N: 20,67, S: 15,77%, talált: C: 58,76, H: 4,42, N: 20.74, S: 15,74%.
B) 2-amino-o-metil-benzotiazol-6-ecetsav-etiIészter ml 95%-os etanolt, 10 g koncentrált kénsavat és 0,5 g az A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületet 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és az etanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott oldatot semlegesítjük nátrium-hidrogén-karbonáttal. Szilárd anyagot kapunk, amit metanol-víz elegyéből átkristályosítunk. 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér tűkristályok formájában. Hozam: 61%, olvadáspont: 146 °C.
Infravörös spektrum: 3370, 3120, 2980, 1710 (észter, CO), 1640, 1540, 1470,1375,1330,1295 és 1225 cm1.
Analízis a Cj 2 Ht 4 N2 O2 S-ra számítva: számított: C: 57,60, H: 5,65, N: 11,20, S: 12,80%, talált: C: 57,65, H: 5,65, N: 11,20, S: 12,95%.
A 2-amino-a-metil;benzotiazol-6-ecetsav-etil-észter kiindulási anyagot a következőképpen is előállíthatjuk:
154,6 g 2-(p-amino-fenil)-propionsav-etil-észtert (Arzheini. Forsch, 23, 1090 (1973) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint előállítva) 95 térfogat%-os ecetsavban feloldunk és az oldathoz 261 g kálium-izocianátot adunk állandó keverés közben. A reakcióelegybe ezután 750 ml 95 térfogat%-os ecetsavban oldott 149,4 g brómot adagolunk 2 óra alatt, 18—25 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet további fél órán át kevertetjük, majd 8 1 vízbe öntjük. Az elegyet cellit-szűrőközegen átszűijük, majd semlegesítjük pH 5—6 értékig. 6 1 20%-os nátrium-karbonát-oldat használatával. A terméket ezután metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A nyersterméket 300 ml forró ecetsav-etil-észterben feloldjuk, majd 300 ml petróleum-étert adunk hozzá 40—60 °C hőmérsékleten. A reakcióelegy lehűtésével krémszínű kristályokat kapunk, amit kiszűrünk, ecetsav-etil-észter—petróleum-éter elegyével mossuk, majd megszárítjuk. 97 g terméket kapunk. Hozam: 48,5%, olvadáspont: 146 °C. Az anyalúgból még további 29 g anyagot kapunk, összhozam: 63%.
3. példa
2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[ 2.1 -b jbenzotiazol-8-ecetsav-etilészter előállítása g 2-amino-benzotlazol-ecetsav-etilésztert és 6 g fenil-propiolsav-etilésztert 200 °C hőmérsékleten olajfürdő alkalmazásával 1 órán át állandó keverés közben melegítünk. A reakcióelegyet ezután 200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluálószerként kloroformot alkalmazva. A kapott terméket kloroformból kristályosítjuk, majd ezután etanolból átkristályosítjuk. 1,99 g 2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilésztert kapunk. Hozam: 26%.
4. példa
2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1-b]-benzotiazol-8-ecetsav-meiJlészter előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárással, kiindulási anyagként (lí) általános képletű, R\ helyében metoxiesoportot tartalmazó vegyületet és (III) általános képletű vegyületként fenil-propiolsav-etil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. példa
2-oxo-4-fneil-2H-pirimido[2.1 -bjbenzotiazol-8-ecetsav-n-propil-észter előállítása
A 3. példában ismertetett eljárással, kiindulási anyagként (II) általános képletű, R\ helyében n-propoxiesoportot tartalmazó vegyületet és (III) általános képletű vegyületként fenil-propiolsav-etil•észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. példa
2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-izopropil-észter előállítása
A 3. példában ismertetett eljárással, kiindulási anyagként (II) általános képletű, R\ helyében izo-propoxi-csoportot tartalmazó vegyületet és (III) általános képletű vegyületként fenil-propiolsav-etil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. példa
2-oxo-4-feníl-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-n-butil-észter előállítása
A 3. példában ismertetett eljárással, kiindulási anyagként (II) általános képletű, R’i helyében n-butoxiesoportot tartalmazó vegyületet és (III) általános képletű vegyületként fenil-propioisav-etil-észtert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
8. példa
2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1 -bjbenzotiazol-8-ecetsav előállítása
2,47 g a 3. példában ismertetett módon előállított 2-oxo-4-feniI-2H-pirimido[2.1 -bjbenzotiazol-8-ecetsav -etilészterl, 100 ml metanolt és 20 ml vízben oldott
2,47 g kálium-karbonát-oldatot tartalmazó elegyet 8 órán át, szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután a metanolt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékot vízzel hígítjuk és koncentrált sósavval vanyítjuk. Csapadék válik ki, amit megszárítunk, majd kétszer metanolból átkristályosítunk. 1,72 g 2-oxo-4-fenil-2H-pirimido(2.1 -b]benzotiazol-8-ecetsavat kapunk, Hozam: 75%.
9-19. példák
A 3, példában ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként 2-amino benzotiazol-6-ecetsav-etil-észtert és (III) általános képeltű vegyületként R, helyén etilcsoportot, R2 helyén az 1. táblázatban összefoglalt csoportokat tartalmazó vegyületeket alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:
9. példa: 4-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etíIészter,
10. példa: 4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotíazoI-8-ecetsav-etil-észter,
11. példa: 3-{4-klór-fenil)-2-oxo-2H-plrimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
12. példa: 4-(2-klór-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazoI-9-ecetsav-etilészter,
13. példa: 4-(4-metil-feniÍ)-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
14. példa: 4-(3-klór-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]-benzotiazol-8-ecetsav-etílészter,
15. példa: 4-metil-2-oxo-2H-pirimido[2,l-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
16. példa: 4-etil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etil-észter,
17. példa: 2-oxo-4-(n-propil)-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
18\ 4-(n-butil)-2-oxo-2H-pinmido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
19. 4-(metoxi-karbonil)-2-oxo-2H-pirimido[ 2.1 -b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter.
20. példa a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido(2.1-b]-benzotiazol-8-ecetsav-etilészter előállítása g 2-amino-a-metil-benzotiazol-6-ecetsav-etilésztert, és 34,9 g fenil-gropiolsav-etilésztert olajfürdő alkalmazásával 100 C hőmérsékleten állandó keverés közben 20 órán át melegítünk. Ezután a reakcióelegybe további 7 g fenil-propiolsav-etilésztert adunk. A melegítést még 96 órán át folytatjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció 93%-ban végbement. A reakcióelegyhez óvatosan 500 ml dietil-étert adunk és az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával, 2 órán át forraljuk. Oltókristályok beadása után az oldatot lehűtjük. Az a-metil-2-oxo-4-feni]-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter az oldatból kikristályosodik. Kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. 39 g 99,9%-os tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam; 51%, olvadáspont: J27-131 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott 2-amino-ű:-metil-benzotiazol-6-ecetsav-etilésztert a 2. példában ismertetett módon állítottuk elő.
21. példa a-Metil-2-oxo4-fenil-2H-piriniido[2.1 -b ]-benzotiazol-8-ecetsav-etilészter előállítása
A 8. példában ismertetett módon eljárva, kiindu-51 lási anyagként a 20. példában ismertetett módon előállított a-metiI-2-oxo-4-fenil-2H-pírímido[2.1-bJbenzotiazol-ecetsav-etilésztert használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
22.-24. példák
A 20. példában ismertetett módon eljárva, kiindulási anyagként 2-amino-a-metil-benzotiazol-6-ecetsav-etilésztert és (III) általános képletü vegyületként R4 helyében etilcsoportot, R2 helyében az 1. táblázatban összefoglalt szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:
22. példa: a-metil-4-(’4-klór-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[2,l-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
23. példa: a-metil-4-(3-klór-fenil)-2-oxo-2H-pirimido[ 2.1 -b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
24. példa: a-metil-2-oxo-4-(n-propil)-2H-pirimido[2.1 -b ]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter.
25.-43. példák
A fenti példákban ismertetett eljárásokkal kiindulási anyagként a megfelelő (II) és (III) általános képletű vegyületeket alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:
25. példa; 4-izopropil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-bj-benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
26. példa: 4-benzil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
27. példa: a-metil-4-benzil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
28. példa: a-metil-4-izopropil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etiIészter,
29. példa: a-metil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etílészter,
30. példa: 4-ciklohexil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotíazol-8-ecetsav-etilészter,
31. példa: a-metil-4-cikíohexil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
32. példa: a-propil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
33. példa: a-izopropil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
34. példa: a-butil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
35. példa: a-metil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
36. példa: a,a-dimetil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2,1 -b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
37. példa: a-etil-a-metil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
38. példa: a-metil-a-propil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2.1 -b ]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
39. példa: a-metil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-t-butilészter,
40. példa; a,a-dietil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecefsav-etilészter,
41. példa: a-etil-a-propil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol 8-ecetsav-etilészter,
42. példa: a-butil-a-metil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2,1 -b]benzotiazol-8-ecetsav-etilészter,
43. példa: a-metil-4-fenil-2-oxo-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsav-(2,2-dimetil-propil)-észter.
44. példa
N,N-Dimetil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1 -b]benzotiazol-8-ecetsavamid előállítása g 2-Oxo4-fenil-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsavat feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban. Az jegyhez 2 g l,l'-karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 1 órán át, szobahőmérsékleten kevertetjük. Oldat alakul ki. 30% dimetjl-amint tartalmazó etanolos oldatot adunk az elegyhez — úgy, hogy a dimetil-amin feleslegben legyen — és azt további 40 percen át kevertetjük. A tetrahidrofuránt vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük. Az oldatot vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk. Magnézium szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, amit kromatográfiás módszerrel tisztítunk. Hozam: 1,1 g, olvadáspont: 238—240 °C.
45.-48. példák
A 44. példában ismertetett eljárással, kiindulási anyagként a megfelelő amin vegyüle tét alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:
45. példa: N-etil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1-b]benzotiazol-8-ecetsavamid,
46. példa: l-morfolino-2-(2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[?.l-b]benzotiazol-8-il)-e tanon,
47. példa: N,N-dietil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1 -b]benzotiazol-8-ecetsavamid,
48. példa: l-piperidino-2-(2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2.1 -b]benzotiazol-8-il)-etanon.
Az 1. táblázatban az előállított (I) általános képletü vegyületek szubsztituens-jelentéseit és fizikai jellemzőit (olvadáspont, elemanalízis) adjuk meg.
192.318
1. táblázat
R Rt r2 r3 Olvadáspont
H EtO- H H 276
Me EtO- H H 129
H EtO- Ph H 206
H MeO- Ph H 225-6
H nPrO- Ph H 133,5-134,5
H izoPrO- Ph H 171,4-172,5
H nBuO- Ph H 136-7
H HO Ph H enyhén bomlik 136°C-on, olvad 256°C-on
H EtO- p-MeOPh H 152
H EtO p-NO2Ph H 246
H EtO- p-CIPh H 220
H EtO- o-CIPh H 196,5
H EtO- p-MePh H 183-4
H EtO- m-CIPh H 176-9
H EtO- Me H 251-3
H EtO- Et H 166,7
H EtO- nPr H 158-60
H EtO- nBu H 149,6
H EtO- -CO2Me H 163
Me EtO- Ph H 127-31
Me HO- Ph H 239-46
Me EtO- p-CIPh H 190-1
Me EtO- m-CIPh H 76—9
Me EtO- nPr H 125-6
H EtO- izoPr H 170—2
H EtO- -CH2Ph H 197-9
Me EtO- -CH2Ph H 99—101
Me EtO- izoPr H 149-51
Et EtO- Ph H 143-5
H EtO- ciklohexil H 169-71
Me EtO- ciklohexil H 148-50
nPr EtO- Ph H 131-3
ÍzoPr EtO- Ph H 126-8
Bu EtO- Ph H 92-94
Me izoPrO- Ph H 153-5
Me EtO- Me Me 133-5
Me EtO- Ph Et 159-61
Me EtO- Ph Pr 174-6
Me t-BuO- Ph H 122-5
Et EtO- Ph Et 138-40
Et EtO- Ph Pr 163-4
Me EtO- Ph Bu 143-4
Me t-BuCH20- Ph H 122-3
H Me2 N- Ph H 238-40
H EtHN- Ph H 210-2
H Ő k \ / Ph H 214-6
H Et2N- Ph H 147-9
H \~^N- Ph H 190-1.
192.318
1, táblázat folytatása
A példák sorszáma Számított
összegképlet c% H% N% S%
1 c14h13n2o3s 58,3 4,2 9,7 11,1
2 ci5hi4n2o3s 59,6 4,65 9,25 10,6
3 C2 oHj 6 bíj 03 S 65,9 4,4 7,7 8,8
5 QuHjaNaOaS 66,65 4,8 7,4 8,45
6 C2)H18NsO3S 66,65 4,8 7,4 8,45
7 C2 2 Hl 9 M2 θ3 S 67,35 5,15 7,15 8,15
8 Cl B Hj 2 O3 S 64,25 3,6 8,35 9,55
9 c21h18n2o4s 63,95 4,6 7,1 8,15
10 C2 £>Hi 5 N3 O5 S 58,65 3,7 10,25 7,85
11 C2 0H15 N2 O3CIS 60,2 3,8 7,0 8,05
12 C2oHisN203C1S 60,2 3,8 7,0 8,05
13 C21 Hí 8Í42 O3S 66,65 4,8 7,4 8,45
14 C2 0 Hj 5 N2 O3 C1S 60,2 3,8 7,0 8,05
15 CisHi4N2 O3S 59,6 4,65 9,25 10,6
16 C1sH16N2O3S 60,75 5,1 8,85 10,15
17 Ci7H18N2O3S 61,8 ' 5,5 8,5 9,7
18 c18h20n2o3s 62,75 5,85 8,15 9,3
19 C1sHhN2O5S 55,5 4,05 8,1 9,25
20 C21Hi7N2O3S 66,65 4,8 7,4. 8,45
21 C19H14N2O3S 66,15 4,05 8,0 9,15
22 C21H17N2O3C1S 61,1 4,15 6,8 • 7,75
23 c21h17n2o3cis 61,1 4,15 6,8 7,75
24 Ci8H20N2O3S 62,75 5,85 8,15 9,3
25 Cj 7Hi 8N2 o3s 61,80 5,49 8,48' 9,70
26 C21 Hí 8 N2 O3 S 66,65 4,79 7,40 8,47
27 Ci 2 H7 η Na O3 S. 1 /2H2 0 65,82 5,27 6,98 7,99
28 Ci bH2oN203S 62,77 5,85 8,13 9,29
29 c22h2 0n2 O3 s 67,33 5,14 7,14 8,17
30 C2 0 H2 2 n2 o3 s 64,84 5,99 7,56 8,65
31 C21H2 4 N2 O3 S 65,60 6,29 7,28 8,34
32 C2 3 H2 2 N2 O3 S 67,96 5,46 6,89 7,89
33 C23H22N2O3S.1/2H2C 66,49 5,58 6,74 7,72
34 C2 4 H2 4 n2 o3 s 68,55 5,75 6,66 7,62
35 C22H2„N2O3S 67,33 5,14 7,14 8,17
36 C2 j H2 oN2 O3S 67,33 5,14 7,14 8,17
37 C23H22N2 O3S 67,96 5,46 6,89 7,89
38 C2 4 H2 4 N2 O3 S 68,55 5,75t 6,66 7,62
39 c2 3 H2 2 n2 o3 s 67,96 5,46 6,89 7,89.
40 C2 4 H2 4 N, O3 S 68,55 5,75 6,66 7,62
41 C2sH26N2o s 69,10 6,03 6,45 7,38.
42 C2sH26N2O3S 69,10 6,03 6,45 7,38
43 C2 4 H2 4 N2 O3 S 68,55 5,75 6,66 7,62
44 C20Hi7N3O2S.1/2H2C 64,50 4,87 11,28 8,61
45 C20H,7N302S.1/2H2C 64,50 4,87 11,28 8,61
46 C22H12N3O3S.1/2H2C> 63,75 4,86 10,14 7,73
47 Ca a H<i i Mi Oa S 67,50 5,41 10,73 8,19
48 C2 3H21N3 O2 s 68,45 5,25 10,41 7,95
192.318
1, táblázat folytatása
A példák Talált sorszáma C% H% N% S%
1 58,25 4,25 9,75 n,i
2 59,5 4,65 9,3 10,45
3 66,2 4,5 7,65 8,85
4 — — — —
5 66,55 4,85 7,35 8,35
6 66,65 4,85 7,4 8,45
7 67,35 5,15 7,2 8,2
8 64,25 3,65 8,3 9,55
9 64,05 4,65 7,1 8,2
10 58,6 3,75 10,25 7,8
11 60,15 3,85 6,95 8,05
12 60,25 3,9 7,0 8,1
13 66,45 4,85 7,40 8.6
14 60,25 3,9 7,05 8,1
15 59,6 4,7 9,3 10,55
16 60,5 5,1 8,8 10,15
17 61,7 5,5 8,45 9,75
18 62,5 5,9 8,15 9,45
19 55,3 4,15 8,0 9,15
20 66,5 4,85 7,45 8,4
21 64,9 4,05 8,0 9,1
22 61,1 4,25 6,75 7,75
23 60,85 4,3 6,75 7,85
24 62,05 5,85 8,15 9,3
25 61,88 5,51 8,51 9,64
26 66,55 4,85 7,37 8,43
27 65,94 5,34 6,88 8,02
28 62,73 5,93 8,11 9,17
29 6,43 5,16 7,14 8,12
30 64,85 5,95 7,62 8,64
31 65,62 6,34 7,21 8,35
32 67,84 5,54 6,85 7,75
33 66,56 5,56 6,61 7,65
34 68,35 5,83 6,62 7,72
35 67,27 5,20 7,08 7,97
36 67,42 5,16 7,09 8,22
37 67,66 5,66 6,67 7,59
38 68,30 5,86 6,54 7,53
39 68,10 5,50 6,84 7,87
40 68,47 5,85 6,58 7,61
41 69,08 6,14 6,34 7,37
42 68,91 6,14 6,32 7,28
43 68,62 5,78 6,66 7,63
44 64,50 4,72 11,18 8,54
45 64,46 4,71 11,28 8,62
46 63,86 4,76 10,00 7,75
47 67,20 5,40 10,58 8,17
48 68,19 5,31 10,26 7,95
2, táblázat
49. példa
Tablettát készítünk/ amelynek összetétele a következő:
3. példa szerint előállított vegyület 15 mg gyógyszerészeti segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát tablettánként kiegészítve 100 mg-ra
50. példa
Adagolt aeroszol készítmény, összetétele dózisonként:
20. példa szerint előállított vegyület 2,00 mg emulgeálószer 0,15 mg vivőanyag 50,00 mg
51. példa
Tablettát készítünk, amelynek összetétele a következő:
20. példa szerint előállított vegyület 15 mg gyógyszerészeti segédanyagok:
laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát, tablettánként kiegészítve 100 mg-ra
Farmakológiai hatás
Vizsgálat: tüdő átáramlási nyomásának antigén által előidézett növekedése:
_A vizsgálatban alkalmazott állatok: 450-700 g testtömegű hím Dunkin Hartley tengerimalacok (négy/hatóanyagkoncentráció). Az állatokat ketrecben tartjuk és két héten át 1 vegyes % ovalbumin-aeroszollal aktiváljuk őket. Az állatokat 2,5 mg/kg diazepam i.p. és 1 ml/kg Hypnorm i.m. alkalmazásával érzéstelenítjük.
Vizsgálati módszer: az állatoktól érzéstelenítés után, mindkét nyaki verőérből vért veszünk. Az állatok mellkasát felnyitjuk és a tüdőket eltávolítjuk, a mellkasi csont mellett ketté vágjuk és a fő hörgőlebenyeken át kanült vezetünk be, amit átáramlásos rendszerhez csatlakoztatunk. A tüdőket 95 térfogat% O2 és 5 térfogat% CO2 gázelegyet alkalmazva Krebs -folyadékkal, 37°C hőmérsékleten átöblítjük. Mindegyik tüdőbe 0,5 pg (0,1 ml-ben) ovalbumint injektálunk egy proximális injekciós bemeneten át. Az antigén hatására bekövetkező átáramlási nyomás növekedését regisztráljuk. 60 perccel ezután 15 pg ovalbumint adagolunk be, A vizsgálati vegyűleteket 30 perccel a második antigén-adag előtt a Krebs-folyadék-tárolóba adagoljuk be.
Kontroll vizsgálatokat gyógyszeres kezelés nélkül végzünk (n= 1).
A második antigén adag beadagolására kiváltott hatást az előző %-ában fejezzük ki. A gyógyszeres kezeléseknél a vizsgálatban koncentrációként négy különböző állat tüdejét használjuk. Az antigén által indukált hörgőösszehúzódás %-os gátlását számítjuk (IC50uM).
Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.
Vegyület az előállított példák sorszáma szerint ICj o uM
2 >100
3 1
4 10
5 <10
6 1-10
7 >10
9 1
10 10-100
11 10
12 0,1-1
13 <1
14 <1
15 10-100
16 100
17 1-10
18 10
20 0,1
22 0,1-1
23 <1
24 >1Q
25 10-100
27 10-100
2á 10-100
29 0,1
30 1-10
31 <10
32 1
33 10-100
34 1-10
35 0,1-1
36 1-10
37 1
38 1
39 0,1
40 10-100
41 10-100
42 10-100
43 0,1
44 10-100
45 10-100
46 >100
47 10
48 10-100
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános kénletű pirimido[2.1-b]benzotiazol-származékok előállítására, a képletben
    R és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    Rí jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazóláncu 1—6 szénatomos alkoxicsoport, vagy egy (A) általános képletű csoport, amelyben R5 és Rs jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy a köz10
    -101 benső nitrogénatommal együtt egy piperidino-, vagy morfolino-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1 -6 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 3-6 szénatomos eikloalkil-, fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (111) általános képletű vegyületet, a képletben R és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R', jelentése hidroxilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkoxicsoport, egy (III) általános képletű vegyülftte], a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, 1¾ jelentése alkilcsoport, reagáltatunk, majd egy kapott (Ia) általános képletű vegyületet, a képletben R, R3 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és R'( jelentése a fenti, — izolálunk, vagy — egy olyan (Ia) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, R2 és R3 jelentése a fenti és R'j jelentése 1 -6 szénatomos alkoxicsoport, kívánt esetben elszappanosítunk és egy kapott (lg) általános képletű vegyületet, amelyben R, R2 és K3 jelentése a fenti, izolálunk, vagy egy (IV) általános képletű alkohollal, amelynek képletében R°i jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, észterré alakítunk és egy így kapott, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, jelentése Ri, izolálunk, vagy — egy olyan (Ia) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R\ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egy (IV) általános képletű alkohollal, amelynek képletében R'\ jelentése a fenti, átészterezünk, és egy kapott (I) általános képletű vegyületet izolálunk, vagy — egy olyan (Ia) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R'j jelentése hidroxilcsoport, egy (A) általános képletű csoportot tartalmazó aminvegyülettel, amelynek képletében R5 és Re jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, és egy így kapott (I) általános képletű vegyületet izolálunk. (Elsőbbsége: 1985.02.12.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű pirimido[2.1-b]benzotiazol-származékok előállítására, a képletben
    R és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport,
    Rí jelentése hidroxilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú I -6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, 3—6 szénatomos eikloalkil- vagy adott esetben egy halogénatommal, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képeltű vegyületet, a képletben R és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, R'j jelentése hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egy (III) általános képletű vegyülettel, a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R4 jelentése alkilcsoport, reagáltatunk, majd a kapott (Ia) általános képletű vegyületet, a képletben R, R3 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R'i jelentése a fenti, — izolálunk, vagy
    - egy olyan (Ia) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, R2 és R3 jelentése a fenti és R'i jelentése 1—6 szénatomos alkoxicsoport, kívánt esetben elszappanosítunk és egy kapott (Ιβ) általános képletű vegyületet, amelyben R, R2 és R3
    Íelentése a fenti, izolálunk, vagy egy (IV) általános tépletű alkohollal, amelynek képletében R, jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, észterré alakítunk és egy így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj jelentése R''j, izolálunk, vagy
    - egy olyan (Ia) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R\ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoport, egy (ÍV) általános képletű alkohollal, amelynek képletében Rj jelentése a fenti, átészterezünk és egy kapott (I) általános képletű vegyületet izolálunk.
    (Elsőbbsége: 1984.02.13.)
  3. 3. Az 1. igénypont szermti eljárás, azzal jellemezve, hogy — abban az esetben, ha egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, R3l R'( jelentése az 1. igénypontban megadott és egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és R2 jelentése hidrogénatom, reagáltatunk, akkor a reakciót egy oldószerben, katalizátor jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten történő melegítéssel végezzük:
    - abban az esetben pedig, ha egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, R3, R\ jelentése az 1. igénypontban megadott és egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 jelentése az 1. igénypontban megadott és R2 jelentése egyenes vagy’ elágazóláncú 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-,
    3—6 szénatomos eikloalkil-, fenil-(1—4 szénatomos)-alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal, vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, reagáltatunk, akkor a reakciót oldószer nélkül, melegítéssel végezzük, — egy kapott (Ia) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, R2, R3 és R', jelentése az 1. igénypontban megadott, elszappanosítását káliurn-karbonát alkalmazásával végezzük,
    - egy (lA) általános képletű vegyület, amelynek képletében R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, és egy (A') általános képletű csoportot tartalmazó aminvegyület, a képletekben R',, R2, R, R3, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott, közötti reakciót Ι,Γ-karbonil-diimidazol jelenlétében végezzük.
    (Elsőbbsége: 1985.02.12.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R'j jelentésé az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1985.02. 12.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R és R3 jelentése egymással azonosan vagy különbözően liiarogénatom, metil-, vagy etil11
    -111
    192.218 csoport és R'i jelentése a 2. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1984. 02. 13.)
  6. 6. A 2. vagy 5. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű kiindulási vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, és R\ jelentése a 2. igénypontban megadott, és (III) általános képletű kiindulási vegyületként olyan vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazóláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport, metoxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben egy halogénatommal, vagy metil-, metoxi- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1984.02. 13.)
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az
    5 1. Igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben R, Ri, R2, R3 jelentése az
    1. igénypontban megadott, a gyógyszerészeiben alkalmazott segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé aláír ifi inlr . (Elsőbbsége: 1985. 02. 12.)
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy legalább egy, a
    2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, a képletben R, Ri, R2, R3 jelentése a
    2. igénypontban megadott, a gyógyszerészeiben
    15 alkalmazott segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU85529A 1984-02-13 1985-02-12 Process for preparing pyrimido/2,1-b/benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances HU192318B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848403739A GB8403739D0 (en) 1984-02-13 1984-02-13 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38649A HUT38649A (en) 1986-06-30
HU192318B true HU192318B (en) 1987-05-28

Family

ID=10556508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85529A HU192318B (en) 1984-02-13 1985-02-12 Process for preparing pyrimido/2,1-b/benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0153230B1 (hu)
JP (1) JPS60184086A (hu)
KR (1) KR850005847A (hu)
AT (1) ATE44745T1 (hu)
AU (1) AU574131B2 (hu)
CA (1) CA1257259A (hu)
DE (1) DE3571621D1 (hu)
DK (1) DK63385A (hu)
ES (2) ES8702421A1 (hu)
FI (1) FI79323C (hu)
GB (2) GB8403739D0 (hu)
GR (1) GR850369B (hu)
HU (1) HU192318B (hu)
NZ (1) NZ211104A (hu)
PT (1) PT79955B (hu)
ZA (1) ZA85696B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4762840A (en) * 1984-02-13 1988-08-09 Roussel Uclaf Pyrimido[2,1-b]benzothiazoles having antiallergic activity
GB8519261D0 (en) * 1985-07-31 1985-09-04 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
US9102614B2 (en) 2010-07-02 2015-08-11 Gilead Sciences, Inc. Naphth-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
SG186821A1 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
PT2699558T (pt) * 2011-04-21 2016-12-29 Gilead Sciences Inc Compostos de benzotiazole e a sua utilização farmacêutica
WO2013103724A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. 2- (tert - butoxy) -2- (7 -methylquinolin- 6 - yl) acetic acid derivatives for treating aids
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
NZ622769A (en) 2012-04-20 2017-06-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919201A (en) * 1970-09-30 1975-11-11 Lilly Industries Ltd 2-({62 -Aminoacryloyl)iminobenzothiazolines
DE2810863A1 (de) * 1978-03-13 1979-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh 1-oxo-1h-pyrimido eckige klammer auf 6,1-b eckige klammer zu benzthiazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB8519261D0 (en) * 1985-07-31 1985-09-04 Roussel Lab Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ211104A (en) 1987-08-31
HUT38649A (en) 1986-06-30
GB2154583B (en) 1987-10-28
EP0153230B1 (fr) 1989-07-19
PT79955A (en) 1985-03-01
GR850369B (hu) 1985-06-14
ES8800243A1 (es) 1987-10-16
FI850582L (fi) 1985-08-14
GB8403739D0 (en) 1984-03-14
PT79955B (en) 1987-02-02
CA1257259A (en) 1989-07-11
DE3571621D1 (en) 1989-08-24
ZA85696B (en) 1986-03-26
ES553574A0 (es) 1987-10-16
FI79323C (fi) 1989-12-11
ATE44745T1 (de) 1989-08-15
EP0153230A3 (en) 1986-10-01
GB8503541D0 (en) 1985-03-13
ES540332A0 (es) 1986-12-16
AU3867285A (en) 1985-08-22
FI850582A0 (fi) 1985-02-12
JPS60184086A (ja) 1985-09-19
KR850005847A (ko) 1985-09-26
AU574131B2 (en) 1988-06-30
EP0153230A2 (fr) 1985-08-28
FI79323B (fi) 1989-08-31
GB2154583A (en) 1985-09-11
ES8702421A1 (es) 1986-12-16
DK63385D0 (da) 1985-02-12
DK63385A (da) 1985-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Adelstein et al. 3, 3-Diphenyl-3-(2-alkyl-1, 3, 4-oxadiazol-5-yl) propylcycloalkylamines, a novel series of antidiarrheal agents
CH644105A5 (fr) Acides et esters 4-amino-3-quinoleinecarboxyliques, utiles notamment comme agent antisecretoires et anti-ulcere.
US4510140A (en) Therapeutically effective ω-(4-(2-pyridyl)-piperazino)-alkanoylanilides
JPH05148228A (ja) 新規１，４−二置換ピペリジン、その製法と治療用途
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
US4116960A (en) Tetrazole-5-carboxamide derivatives
HU192318B (en) Process for preparing pyrimido/2,1-b/benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances
US4377576A (en) 5-(Heterocyclic amino-propionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ones
US5599813A (en) Thiazolopyrimidine derivatives
US4845105A (en) 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
US4472400A (en) Triazoloquinazolones having antihistaminic and bronchospasmolytic activity
US4578465A (en) Phenyliperazine derivatives
EP0123962B1 (en) Benzimidazole derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition
HU185313B (en) Process for preparing 2-/4-/diphenyl-methylene/-1-piperidinyl/-acetic acid derivatives and amides thereof
CS248720B2 (en) Production method of quinolines
US4009166A (en) Pyrido(2,3-d) pyrimidinones
CA1244435A (en) Pyrazolo¬1,5-a|pyridine derivatives and compositions containing them
JPS6399057A (ja) グリシン誘導体
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
US4762840A (en) Pyrimido[2,1-b]benzothiazoles having antiallergic activity
US5179089A (en) Isoquinoline compounds, compositions and use
US4735951A (en) Novel 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylates having analgesic and anti-inflammatory activity
JPH06507387A (ja) 新規な尿素およびチオ尿素類、その製造と治療への応用
HU204796B (en) Process for producing benzimidazole derivatives
HU194895B (en) Process for production of new pyrimide /2,1-b/ benzothiasoles and medical preparatives containing these substances

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee