NO179041B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive isokinolinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive isokinolinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO179041B
NO179041B NO914452A NO914452A NO179041B NO 179041 B NO179041 B NO 179041B NO 914452 A NO914452 A NO 914452A NO 914452 A NO914452 A NO 914452A NO 179041 B NO179041 B NO 179041B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compounds
tetrahydro
isoquinolinylidene
hydrogen
Prior art date
Application number
NO914452A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914452L (no
NO179041C (no
NO914452D0 (no
Inventor
Kalman Takacs
Ilona Kiss
Istvan Hermecz
Janos Ori
Maria H Pap
Zsolt Bencze
Peter Szekely Kormoczy
Maria Szabo
Judit Szeredy
Csaba Vertesi
Lorand Debreczeni
Jozsef Gaal
Zoltan Kapui
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of NO914452D0 publication Critical patent/NO914452D0/no
Publication of NO914452L publication Critical patent/NO914452L/no
Publication of NO179041B publication Critical patent/NO179041B/no
Publication of NO179041C publication Critical patent/NO179041C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive isokinolinderivater med den generelle formel (I)
hvor
R betyr hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet
C1.6-alkoksygruppe,
R<1> står for hydrogen,
R<2> er hydrogen,
R<3> betyr hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^6-alkylgruppe, som eventuelt er substituert med én eller to hydroksyl- og/eller én eller to rettkjedede eller forgrenede C1.4-alkoksygruppe(r), eller en C4_7-cykloalkylgruppe,
R<4> står for hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet C^.g-alkylgruppe, som eventuelt er substituert med én eller to hydroksyl- og/eller én eller to rettkjedede eller forgrenede -alkoksygruppe(r), eller en C4.7-cykloalkylgruppe, eller
R3 og R<4> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en eventuelt med C^-C^-alkyl substituert pyr-rolidin-, piperidin-, morfolin-, tetrahydroiso-kinolin- eller heksametyleniminoring,
R<6> står for hydrogen eller en C1.4-alkanoyl- eller benzoylgruppe,
og saltene derav samt hydratene av de frie forbindelsene med den generelle formel (I) og saltene derav.
Forbindelsene med den generelle formel (I) har hittil
vært ukjente i litteraturen.
R som alkoksy betyr bl.a. en metoksy-, etoksy-, pro-pyloksy-, isopropyloksy-, butoksy-, pentoksy- eller heksylok-sygruppe.
R3 og R<4> kan f.eks. stå for en metyl-, etyl-, pro-pyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tertiærbutyl-, sekundær-butyl-, pentyl- eller isopentylgruppe, samt en 2-hydroksyetyl-eller cykloheksylgruppe.
R6 kan f.eks. være en acetyl- eller benzoylgruppe.
Den hyppighet som allergiske sykdommer, særlig bronkieastma, opptrer ved, er stadig økende. Sosialøkonomiske og miljømessige forhold, effektivitetsøkning av diagnosene og mangelen på en adekvat, virkelig helbredende terapi står bak denne økning. Til tross for, eller delvis til og med på grunn av, det forhøyede legemiddelforbruk oppviser dødelighetsraten en økende tendens.
Astma er kjennetegnet ved en økende sensitivitet hos de glatte musklene i åndedrettsorganene overfor de mest forskjellige stimuli, som fører til en reversibel sammentrekning eller obstruksjon av luftveiene. Kronisk astma resulterer til sist i en irreversibel luftveisobstruksjon.
Her ligger en ukontrollert betennelsesprosess i ånde-drettskanalen bak. En behandling som bare er basert på en bronkodilatasjon uten å påvirke, og til og med maskere, den ovenfor nevnte prosess, utgjør bare en symptomatisk behandling som er hovedsakelig skadelig og sannsynligvis bidrar til økningen i dødelighet.
I motsetning til dette undertrykker en antiinflammatorisk behandling betennelsen og nedsetter i det minste den skadelige bakgrunnsprosess, samt reduserer hyppigheten av be-hovet for en samtidig anvendt bronkodilatasjonsbehandling.
I de tilfellene hvor legemidler er tilgjengelige for tiden, fremkommer et ytterligere problem ved de skadelige effektene, noe som i stor grad reduserer deres nyttighet.
En svært fordelaktig behandling kunne således sikres ved hjelp av et legemiddel som er effektivt mot mediatorstoffer som forårsaker en spasme i glattmusklene i åndedrettsorganene, og som samtidig har antiinflammatorisk eller antiallergisk effekt uten noen uheldig bivirkning.
På grunn av bronkieastmas patologiske egenskaper er effektene mot det muligens høyeste antall av mediatorstoffer som har en konstriktiv eller til og med inflammatorisk karak-ter, svært viktig ettersom virkningene av mange typer endogene stoffer utøves samtidig. Det ville være vilkårlig å anta en fremtredende rolle av én av bestanddelene. Den samtidige til-stedeværelse av hver av effektene definert ovenfor er således viktig for at disse legemidlene skal kunne utvikles for be-handlingen av bronkieastma.
Det er nå blitt funnet under den farmakologiske undersøkelse av forbindelsene med den generelle formel (I) at disse stoffene antagoniserer virkningene av mediatorer av konstriktortype (f.eks. histamin, acetylcholin, serotonin), oppviser en antiallergisk virkning og har en antiinflammatorisk effekt. Forbindelsene med den generelle formel (I) har således en effekt av bronkodilatortype (lik med effekten til t p2-antagonistene eller teofyllin), samt en antiallergisk eller antiinflammatorisk virkning (på samme måte som glukokorti-koidene, cromolyn eller nedocromyl).
Forbindelsene med den generelle formel (I) tilfreds-stiller derfor i utstrakt grad de terapeutiske krav omtalt ovenfor ettersom de kombinerer de bronkodilatoriske, antiallergiske og antiinflammatoriske virkninger med en fordelaktig toksisitet uten skadelige bivirkninger (uten ugunstige virkninger).
De nye forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilles ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at en forbindelse med den generelle formel (II)
hvor R, R<1> og R2 er som definert ovenfor, og X betyr et halo-genidion, hydrolyseres, så omsettes det erholdte derivat med den generelle formel (III) hvor R, R<1> og R2 er som definert ovenfor, og Me betyr et metallatom, a) med et racemisk eller optisk aktivt aminoalkohol-derivat med den generelle formel (IV) hvor
gruppen er som definert ovenfor, og Y står for
halogen eller en arylsulfonylgruppe, eller
b) med et epoksypropylaminderivat med den generelle formel (V)
hvor
gruppen er som definert ovenfor,
om ønsket acyleres så de derved erholdte aktive forbindelser med den generelle formel (I), hvor R, R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert ovenfor, og R<6> står for hydrogen, ved hjelp av
kjente metoder, hvorved det fås forbindelser med den generelle formel (I) hvor R<6> er som definert ovenfor, bortsett fra hydrogen, eller de racemiske forbindelsene med den generelle formel (I) oppløses ved hjelp av kjente metoder, eller de racemiske eller optisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) omdannes til salter derav, eller de frie forbindelsene med den generelle formel (I) frigjøres fra saltene derav, eller de frie, racemiske eller optisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) frigjøres fra saltene derav.
I henhold til analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan forbindelsene med den generelle formel (II) hydrolyseres i vandige, organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis i vandige, alifatiske alkoholer, ved å tilsette en base, passende et alkalisk metallhydroksid. Ifølge en foretrukket utfør-elsesform av denne omsetningen tilsettes det alkaliske metallhydroksid eller den vandige oppløsning derav til reaksjonsblandingen, omsetningen utføres så ved kokepunktet til oppløs-ningsmiddelblandingen. Hydrolysen kan imidlertid også utføres under omrøring ved værelsestemperatur ettersom forbindelsene med den generelle formel (II) hydrolyseres også ved lavere temperaturer.
Selv om hydrolysen av forbindelser méd den generelle formel (II) starter selv etter tilsetning av 1 molekvivalent alkali, er denne prosessen ganske sen, og det er derfor velegnet å bruke alkaliet i overskudd. Når forbindelsene med den generelle formel (III) omsettes med forbindelser med den generelle formel (IV) eller salter derav, eller med saltene av forbindelser med den generelle formel (V), kan mengden av alkali som trengs for å frigjøre basen fra de sistnevnte saltene, tilsettes til reaksjonsblandingen allerede under hydrolysen av forbindelsene med den generelle formel (II). Ved om-setning av tiolene med den generelle formel (III) med saltene av forbindelsene med den generelle formel (IV) er det velegnet å utføre omsetningen i nærvær av 2-6 mol alkali. Mengden av basen som brukes, reduseres proporsjonalt når forbindelsene med den generelle formel (IV) eller (V) tilsettes i sine baseformer til reaksjonsblandingen.
Det er velegnet å omsette tiolene med den generelle formel (III), som er til stede i oppløsning som saltene derav etter hydrolyse, uten isolering med forbindelsene med den generelle formel (IV) eller (V). Forbindelsene med den generelle formel (IV) eller (V) kan tilsettes som de faste saltene derav til reaksjonsblandingen, alternativt kan imidlertid, etter oppløsning av saltene av forbindelsene med den generelle formel (IV) eller (V) i vann eller i en blanding av vann og et vannblandbart, organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en alkohol, oppløsningene derav tilsettes dråpevis til reaksjonsblandingen. Tilsetningen kan utføres mens reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling, men en lavere temperatur kan også brukes. Forbindelsene med den generelle formel (IV) eller (V) kan også anvendes i sine frie baseformer; tilsetningen kan skje under anvendelse av et oppløsningsmiddel eller uten et oppløsningsmiddel.
Etter tilsetning av forbindelsene med den generelle formel (IV) eller (V) kokes reaksjonsblandingen videre under en reflukskondensator eller omrøres ved en lavere temperatur, om ønsket til og med under avkjøling. Forbindelsene med den generelle formel (I) som dannes under reaksjonen, forblir i oppløsning i sine frie baseformer. Etter avslutning av omsetningen isoleres produktene med den generelle formel (I) ved å bruke vanlig kjente opparbeidingsmetoder. Det organiske opp-løsningsmiddel avdampes fortrinnsvis under redusert trykk, hvorved produktet med den generelle formel (I) fraskilles i en olje- eller krystallinsk form fra det gjenværende vandige medium. Eventuell krystallinsk base med den generelle formel (I) skilles fra modervæsken ved filtrering, mens de oljeaktige urensede produkter ekstraheres fra vannfasen. Ekstraksjonen kan utføres ved å bruke vannublandbare oppløsningsmidler, f.eks. etere, hydrokarboner, halogenerte hydrokarboner og lignende, som vanligvis anvendes for dette formål. Etter eks-traksjon tørkes oppløsningene, og oppløsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Inndampingsresten er et oljeaktig produkt som blir krystallinsk i flere tilfeller ved henstand eller ved rubbing ettersom både krystallinske og oljestoffer kan opptre blant basene med den generelle formel (I).
De urensede produkter med den generelle formel (I) kan gjenses som urene baser, eller alternativt kan de urene basene omdannes til saltene derav med mineral- eller organiske syrer, og de erholdte saltene kan om ønsket underkastes en ytterligere rensing. Metoder som vanligvis brukes innen den syntetiske, organiske kjemi, slik som rekrystallisering, kromatografiske metoder og lignende, kan anvendes for rensingen. Foretrukne og farmakologisk akseptable salter kan dannes ved å bruke f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, hydrojod-syre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre som uorganiske syrer, eller sitronsyre, eddiksyre, maursyre, ravsyre, melke-syre, malonsyre, maleinsyre, propionsyre, fumarsyre og askor-binsyre som organiske syrer. Andre organiske eller uorganiske syrer er også egnet.
En mulighet for separasjon av optisk aktive antipoder omfatter dannelse av salter av forbindelsene med den generelle formel (I) med optisk aktive syrer og så krystallisering av de erholdte saltene. Denne fremgangsmåten kan utføres under de vanlige betingelsene for oppløsning ved å bruke vanlig an-vendte, optisk aktive syrer, slik som d-vinsyre og derivater derav, d-kamfersulfonsyre, d-kamfersyre og lignende. Salt-dannelsen kan utføres i organiske oppløsningsmidler eller i en blanding derav. De utfelte krystallinske salter renses ved rekrystallisering fra organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis fra alkoholer (f.eks. etanol, isopropanol). Etter opp-løsning frigjøres de optisk aktive baser ved å tilsette et alkali. Saltene av antipodene som dannes med mineralsyrer, kan fås ved å tilsette mineralsyrer uten å frigjøre basene; alternativt kan disse saltene dannes ved å omsette de optisk aktive basene med mineralsyrer.
Forbindelser med den generelle formel (I), som inneholder en C1.4-alkanoyl- eller benzoylgruppe som R<6>, fremstilles ved acylering av forbindelser med den generelle formel (I), hvor R<6> er hydrogen. Acyleringen kan utføres ved å bruke acyl-halogenider eller anhydrider, fortrinnsvis i nærvær av organiske eller uorganiske baser på en i og for seg kjent måte. Denne reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel eller ved å bruke et overskudd av acyleringsmidlet (f.eks. eddiksyre-anhydrid) som oppløsningsmiddel. Alle oppløsningsmidlene som er inerte overfor acyleringsmidlene (f.eks. hydrokarboner, halogenhydrokarboner, pyridin), kan anvendes for dette formål. Produktene isoleres ved hjelp av de vanlige metodene, f.eks. inndamping og rekrystallisering.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel (II) og fremgangsmåten for fremstilling av disse er kjent fra tysk patentskrift nr. 2.426.267.
Forbindelsene med den generelle formel (IV) er kjente og kan fremstilles i henhold til J. Org. Chem., 25, 1424
(1960). Forbindelsene med den generelle formel (V) er også kjente og fremstilles som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 80, 1257 (1958). De farmakologiske virkningene av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble undersøkt ved å bruke fremgangs-måtene som er beskrevet nedenunder. I. Undersøkelse av virkningene mot spasmoqene mediatorer [modifisert fremgangsmåte ifølge J.C. Castillo et al.: Exp.
Ther., 90, 104 (1947)]
Undersøkelsen av isolerte organer ble utført på følgende måte.
OHF Lt/R9-marsvin av begge kjønn som veide 300-400 g hver, ble bedøvet med pentobarbital. Luftrørene ble fjernet og seksjonert på motsatt side av siden til glattmuskel i lengde-retningen. Deretter ble det erholdt et strimmellignende prepa-rat ved sagtakket oppkutting.
Organet ble oppslemmet i et organbad inneholdende
35 ml Krebs-oppløsning ved 37 °C gjennomboblet med karbogen-gass (bestående av 95 % oksygen og 5 % karbondioksid).
Det ble brukt en restladning på 0,5 g. Flere vas-kinger ble utført i løpet av inkubasjonstiden på 30 minutter.
Endringen i spenningen i luftrørglattmuskelen ble fulgt ved å bruke en isometrisk Grass FT-03-type tensiometer-føleranordning. En vasking ble gjort etter den kumulative doseserie av mediatoren som ble gitt (f.eks. histamin). Etter å ha nådd grunnlinjen 15 minutter etter administrering av den bestemte konsentrasjon av inhibitorstoffet (det antiastmatiske stoff) som skulle testes, ble den neste kumulative doseserien av mediatoren administrert. I tilfellet med en inhibitor-virkning ble virkningsstyrken etter den andre doseserien av mediatoren økt sammenlignet med virkningsstyrken av den første (kontroll) serien.
For karakterisering av styrke av den kompetitive antagonistiske effekt ble pA2-verdien bestemt i henhold til metoden til Schield [Br. J. Pharmacol., 4, 277 (1949)]. En pd'2-verdi ble beregnet [J.M. Van Rossum: Arch. Int. Pharmacodyn, 143, 317 (1963)] for å karakterisere den ikke-konkur-rerende antagonistiske effektivitet. Dess høyere pA2-verdien eller pd'2-verdien var, dess høyere var den antagonistiske virkning. Teofyllin ble brukt som referanselegemiddel med de følgende verdier:
Resultatene som ble oppnådd i testen ovenfor med forbindelsene med den generelle formel (I) fremstilt ifølge oppfinnelsen, er oppsummert i tabell I.
II. Undersøkelse av den antiallerqiske virkning
1) Virkningen som påvirker den aktive lokalanafylaktiske reaksjon, ble målt ifølge fremgangsmåten til M. Koltay [Arch. Allergy App. Immun., 71, 181 (1983)].
OFA-rotter av hunnkjønn som veide 160-180 g hver, ble sensibilisert ved hjelp av bovint serumalbumin (BSA) adsorbert til 50 ug Al(0H)3-gel sammen med den samtidige administrering av vaksine mot Bordetella pertussls.
Den anafylaktiske reaksjon ble utløst ved å injisere 100 ug BSA i høyre bakpotesåle den 14. dag.
Målingene ble utført før og 30 minutter etter utløs-ning av reaksjonen. Dyrene ble behandlet oralt med forbindelsen som skulle testes 1 time før injeksjonen av BSA. Resultatene ble uttrykt som prosentvis inhibering sammenlignet med kontrollgruppen (gjennomsnitt % ± S.E.M.). 2) Den akutte antiinflammatoriske virkning ble bestemt ved å bruke den karragenininduserte rottepoteødemtest [CA. Winker et al.: Proe. Soc. Exp. Med., 111, 544 (1962)].
CFY-rotter av hunnkjønn som veide 100-120 g hver, ble brukt etter sulting i 24 timer.
Betennelsen ble indusert ved å injisere 0,1 ml 1 % karrageninoppløsning i høyre bakpotesåle.
Alvorligheten av betennelsen ble bestemt ved å bruke et pletysmometer av Ugo-Basile-type. Målingen ble utført før og 1,5, 3 og 4,5 timer etter induksjon av betennelsen.
Dyrene ble behandlet oralt med forbindelsen som skulle testes 1 time før administrering av karragenin. Virkningen ble uttrykt som prosent inhibering i forhold til kontrollgruppen.
3) Dekstranindusert rottepoteødemtest
Fremgangsmåten til S. Gourvaisier og R. Ducrot [Arch. Int. Pharmacodyn Ther., 102, 33 (1955)] ble anvendt.
Fremgangsmåten beskrevet for karrageninødemtesten ble fulgt, bortsett fra at målingene ble utført 30, 60, 90, 120 og 180 minutter etter induksjon av betennelsen.
For bruken av medikamenter formuleres forbindelsene med den generelle formel (I) og deres salter til farmasøytiske preparater, slik som tablett-, drasjé-, suppositorium-, kapsel-, oppløsnings-, pulverblanding-, injiserbare eller inhaleringspreparater etter tilsetning av forskjellige addi-tiver ved hjelp av fremgangsmåter som er vanlig brukt innen den farmasøytiske industri. Ettersom de generelt er lett opp-løselige i vandige medier, er saltene av forbindelser med den generelle formel (I) passende å bruke for fremstillingen av oppløsninger som terapeutisk kan brukes både i injiserbare og inhalerbare preparater.
Referanseforbindelsene angitt nedenunder sammen med deres farmakologiske verdier ble benyttet i undersøkelsene som er omtalt ovenfor.
Oppfinnelsen er videre nærmere illustrert ved hjelp av de følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-(3-dietylamino-2-hydroksypropyl)merkaptoacetonitril- hvdroklorid
Etter oppløsning av 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimetok-sy-l , 2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuronium-bromid (fremstilt som beskrevet i vårt tidligere tyske patentskrift nr. 2.426.267) i blandingen av 80 ml etanol og 20 ml vann ved oppvarming tilsettes 16,0 ml 10 % natriumhydroksid-oppløsning, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløps-kjøling i 90 minutter, så tilsettes 1,7 g l-klor-3-dietyl-amino-2-propanol oppløst i 10 ml metanol [fremstilt ved å omsette dietylamin med epiklorhydrin i metanol ifølge J. Org. Chem., 25, 1424 (1960)] dråpevis til blandingen. Etter koking av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 6 timer og så avdamping av det organiske oppløsningsmiddel under redusert trykk tilsettes konsentrert saltsyre dråpevis til den gjenværende vann-oljerest inntil en pH-verdi på 5-6 nås. Oppløs-ningen klares ved hjelp av aktivkull, det filtreres, og filtratet gjøres alkalisk ved å tilsette 10 % natriumhydroksid-oppløsning. Det utfelles en gul olje som blir fast ved rubbing. Etter filtrering og tørking oppløses produktet i 20 ml isopropanol og surgjøres ved å tilsette hydrogenklorid i opp-løsning av absolutt etanol, hvorved man får 1,8 g av tittelforbindelsen, sm.p.: 179 <8>C.
Analyse for C20H30C1N303S (molekylvekt 427,99): beregnet: N 9,82; Cl 8,28; S 7,49 %;
funnet: N 9,91; Cl 8,40; S 7,50 %.
Eksempel 2
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-(3-dietylamino-2-hydroksypropyl)merkaptoacetonitril- hydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges, bortsett fra at 4,15 g S-[a-cyan-a-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetra-hydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-dietylamino-2-propanol brukes som reaktanter, hvorved man får tittelforbindelsen i et utbytte på 2,1 g, sm.p.: 149 "C. Analyse for C22<H>34C1N303S (molekylvekt 456,04): beregnet: N 9,22; Cl 7,77; S 7,03 %;
funnet: N 9,08; Cl 7,93; S 7,31 %.
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Eksempel 3
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[3-(N-metyl-N-2-hydroksyetyl)amino-2-hydroksy-propyl1- merkaptoacetoni tri1- hydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å bruke 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimetoksy-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-(N-metyl-N-2-hydroksyetyl)amino-2-propanol som utgangsforbindelser, hvorved man får tittelforbindelsen i et utbytte på
2,6 mg, sm.p.: 136 °C (fra absolutt etanol).
Analyse for C19H28C1N304S (molekylvekt 429,96):
Eksempel 4
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[3-(N,N-bis-2-hydroksyetyl)amino-2-hydroksy-propyl1merkaptoacetonitril- hvdroklorid- dihydrat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å bruke 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-(N,N-bis-2-hydroksyetyl)amino-2-propanol som utgangsforbindelser, hvorved man får tittelforbindelsen i et utbytte på 2,3 g, sm.p.: 135 °C (fra 96 % etanol).
Analyse for C20H34C1N307S (molekylvekt 496,02):
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Eksempel 5
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[3-(N,N-bis-2-hydroksyetyl)amino-2-hydroksy-propyl1merkaptoacetonitril- hydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å bruke 4,15 g S-[a-cyan-a-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-(N,N-bis-2-hydroksyetyl)amino-2-propanol som utgangsforbindelser, hvorved man får tittelforbindelsen i et utbytte på 3,1 g, sm.p.: 165 °C (fra absolutt etanol).
Analyse for C22<H>34<C>1N305S (molekylvekt 488,04):
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Eksempel 6
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropyl)merkaptoacetonitril- hydroklorid- hemihydrat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å anvende 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-iso-propylamino-2-propanol som utgangsforbindelser, hvorved man får tittelforbindelsen i et utbytte på 2,6 g, sm.p.: 176 °C (fra isopropanol).
Analyse for C19H28C1N303S- 0,5 H20 (molekylvekt 422,997)
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Eksempel 7
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropyl)merkaptoacetonitril- hydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å anvende 4,15 g S-[a-cyan-a-(6,7-dietoksy-l,2,3, 4-tetrahydro-1-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-iso-propylamino-2-propanol som utgangsforbindelser, hvorved man får tittelforbindelsen i et utbytte på 2,8 g, sm.p.: 185 °C (fra isopropanol).
Analyse for C21H32<C>1N303S (molekylvekt 442,01):
Eksempel 8
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroksypropyl)merkaptoacetonitril- hydroklorid
Etter tilsetning av 80 ml etanol og 20 ml vann til 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-kinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid varmes blandingen opp inntil oppløsning av det faste materiale (1-2 minutter). Etter tilsetning av 16,0 ml 10 % natriumhydroksidoppløsning kokes blandingen under tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Deretter tilsettes 2,02 g 3-tert.-butylamino-l-klor-2-propanol-hydroklorid (fremstilt ved å omsette tert.-butylamin med epiklorhydrin i metanol, som beskrevet i litteraturen angitt ovenfor, så utfelle saltet fra isopropanoloppløsning av den urene base ved å tilsette etanolisk hydrogenkloridoppløsning; sm.p. for hydrokloridet: 160 °C) porsjonsvis til reaksjonsblandingen, som så kokes under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Deretter avdampes etanol under redusert trykk. Resten er den gule, oljeaktige, urene base som blir krystallinsk ved henstand, sm.p.: 112 °C. Den urene base fås i et utbytte på 3,6 g.
Ved å tilsette etanolisk hydrogenkloridoppløsning til en isopropanoloppløsning av den urene base, fås hydrogenklori-det av tittelforbindelsen, sm.p.: 177 °C.
Analyse for C20H30ClN3O3S (molekylvekt 427,99):
Eksempel 9
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroksypropyl)merkaptoacetonitril- hydroklorid- hemihvdrat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 følges ved å bruke 4,15 g S-[a-cyan-a-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og 3-tert.-butyl-amino-l-klor-2-propanol som utgangsforbindelser, hvorved man får tittelforbindelsen i et utbytte på 2,4 g, sm.p.: 160 °C (fra isopropanol).
Analyse for C22H34C1N303S-0, 5 H20 (molekylvekt 465,05):
Eksempel 10
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-(3-cykloheksylamino-2-hydroksypropyl)merkaptoacetonitril- hydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å bruke 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-cyklo-heksylamino-2-propanol som utgangsforbindelser, hvorved man får tittelproduktet i et utbytte på 2,7 g, sm.p.: 190 °C (fra isopropanol).
Analyse for C22H32C1N303S (molekylvekt 454,02):
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Inhibering av fremkalling av det dekstraninduserte rottepote-ødem:
Eksempel 11
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-(3-cykloheksylamino-2-hydroksypropyl)merkaptoacetonitril- hvdroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å bruke 4,15 g S-[a-cyan-a-(6,7-dietoksy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-cyklo-heksylamino-2-propanol som utgangsforbindelser, hvorved man får tittelproduktet i et utbytte på 2,6 g, sm.p.: 182 °C (fra isopropanol).
Analyse for C24H36C1N303S (molekylvekt 482,08):
Eksempel 12
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-hydroksy-3-(1-pyrrolidinyl)propyl]merkaptoacetonitril- hvdroklorid- hemihydrat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å bruke 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-(l-pyrrolidinyl)-2-propanol som utgangsforbindelser, hvorved man får 2,1 g av tittelproduktet, sm.p.: 194 °C (fra etanol).
Analyse for C20H28C1N303S- 0,5 H20 (molekylvekt 434,98):
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Inhibering av fremkalling av det dekstraninduserte rottepote-ødem:
Eksempel 13
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-hydroksy-3-(1-pyrrolidinyl)propyl]merkaptoacetonitril- hvdroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å bruke 4,15 g S-[a-cyan-a-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-(l-pyrrolidinyl)-2-propanol som utgangsforbindelser, hvorved man får tittelproduktet i et utbytte på 2,6 g, sm.p.: 195 "C (fra etanol).
Analyse for C22<H>32C1N303S (molekylvekt 454,02):
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Eksempel 14
Fremstilling av 2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)-2-T 2- hydroksv- 3-( 1- piperidinyl) propyl1merkaptoacetonitril
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 følges ved å bruke 3,25 g S-[a-cyan-a-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyl-iden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-(1-piperidinyl)-2-propanol, hvorved man får tittelproduktet i et utbytte på 2,1 g sm.p.: 103 °C (fra isopropanol).
Analyse for C19H25N3OS (molekylvekt 343,48):
Hydrokloridet av tittelproduktet fås ved å tilsette absolutt etanolisk hydrogenkloridoppløsning til basen oppløst i absolutt etanol, sm.p.: 187 °C.
Inhibering av den aktive lokalanafylaktiske reaksjon: Den prosentvise inhibering som oppnås ved hjelp av en oral dose på 50 mg/kg kroppsvekt, er -44,1 % i det 30. minutt etter induksjon av reaksjonen.
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Eksempel 15
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propyl]merkaptoacetonitril- hydroklorid
Etter oppløsning av 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimet-oksy-l , 2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuronium-bromid i en blanding av 80 ml etanol med 20 ml vann under oppvarming tilsettes 16 ml 10 % natriumhydroksidoppløsning, og reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer, så avkjøles den til værelsestemperatur, og 2,2 g l-klor-3-(l-piperidinyl)-2-propanol-hydroklorid tilsettes til reaksjonsblandingen under omrøring. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 2 dager og opparbeides så som beskrevet i eksempel 1. På denne måte fås 2,7 g av tittelhydrokloridet, sm.p.: 210 °C (fra etanol).
Analyse for C21H30<N>3O3S (molekylvekt 440,00):
Eksempel 16
Fremstilling av 2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril-hydroklorid- hemihydrat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 følges ved å bruke 3,25 g S-[a-cyan-a-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyl-iden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-(4-morfolinyl)-2-propanol-hydroklorid som utgangsforbindelser, hvorved man får 2,7 g av tittelproduktet, sm.p.: 195 °C (fra etanol).
Analyse for C18<H>24C1N302S-0,5 H20 (molekylvekt 390,93):
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Eksempel 17
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3, 4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril- hydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 følges ved å bruke 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimetoksy-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-(4-morfolinyl)-2-propanol-hydroklorid som utgangsforbindelser, hvorved man får tittelforbindelsen i et utbytte på 3,3 g, sm.p.: 210 °C (fra etanol).
Analyse for C20H28C1N304S (molekylvekt 441,97):
Inhibering av den aktive lokalanafylaktiske reaksjon: Den prosentvise inhibering som oppnås ved hjelp av en oral dose på 50 mg/kg, er -53,4 % i det 30. minutt etter induksjon av reaksjonen.
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Inhibering av fremkalling av det dekstraninduserte rottepote-ødem:
Eksempel 18
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril
Etter tilsetning av 80 ml metanol og 20 ml vann til 4,15 g S-[a-cyan-a-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)metyl]isotiuroniumbromid varmes reaksjonsblandingen opp inntil fullstendig oppløsning (1-2 minutter). Etter tilsetning av 11,0 ml 10 % natriumhydroksidoppløsning kokes blandingen under tilbakeløpskjøling i 90 minutter. Etter tilsetning av 2,2 g l-klor-3-(4-morfolinyl)-2-propanol-hydroklorid kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Så avdampes metanol, og resten avkjøles, hvorved den urene base utkrystalliserer, hvorved man får tittelproduktet i et utbytte på 3,2 g, sm.p.: 97 °C (fra absolutt etanol).
Analyse for C22H31N304S (molekylvekt 433,56):
Hydrokloridet av den ovenfor nevnte base utfelles ved å tilsette en etanolisk oppløsning av hydrogenklorid til en absolutt etanolisk oppløsning av basen, sm.p.: 203 °C (fra etanol).
Inhibering av den aktive topiske, anafylaktiske reaksjon: Den prosentvise inhibering som oppnås ved hjelp av en oral dose på 50 mg/kg, er -31 % i det 30. minutt etter induk-sjonen av reaksjon.
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Inhibering av fremkalling av det dekstraninduserte rottepote-ødem:
Eksempel 19
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-(3-heksametylenimino-2-hydroksypropyl)merkaptoacetonitril
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å bruke 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-heksa-metylenimino-2-propanol som utgangsmaterialer, hvorved man får 1,7 g av tittelbasen som en gul olje.
Hydrokloridet av den ovenfor nevnte base utfelles fra etanolisk oppløsning. Hydrokloridet utkrystalliserer med 1 mol krystalletanol og 0,5 mol krystallvann, sm.p.: 110-112 °C (fra etanol).
Analyse for C22H31N303S-HCl-C2H50H- 0, 5 H20 (molekylvekt 509,10):
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Inhibering av fremkalling av det dekstraninduserte rottepote-ødem:
Eksempel 20
2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)-2-[2-hydroksy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinyl)propyl]merkaptoacetonitril- hvdroklorid- hydrat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 følges ved å bruke 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinyl)-2-propanol som utgangsmaterialer, hvorved man får 3,1 g av tittelproduktet, sm.p.: 140 °C (fra etanol).
Analyse for C22H30C1N303S-H20 (molekylvekt 506,05):
Eksempel 21
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl]-merkaptoacetonitril- hydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å bruke 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-propanol som utgangsmaterialer, hvorved man får tittelproduktet i et utbytte på 1,7 g, sm.p.: 243 °C ( fra 90 % etanol).
Analyse for C21H32C12<N>403S (molekylvekt 491,48):
Eksempel 22
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-metyl-1-piperaz inyl)propyl]-merkaptoacetonitril- hvdroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 følges ved å bruke 4,15 g S-[a-cyan-a-(6,7-dietoksy-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og l-klor-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-propanol som utgangsforbindelser, hvorved man får 1,8 g av tittelhydrokloridet som utkrystalliserer med 2,5 mol krystallvann fra 96 % etanol, sm.p.: 220 °C.
Analyse for C^^CljN^S-2,5 H20 (molekylvekt 564,57):
Eksempel 23
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-acetoksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril- hydroklorid
Etter tilsetning av 80 ml benzen og 32 ml eddik-syreanhydrid til 4,8 g 2-(6,7-dimetoksy-l, 2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)propyl]-merkaptoacetonitril kokes reaksjonsblandingen under tilbake-løpskjøling i 2 timer og inndampes så til tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses i isopropanol og surgjøres ved tilsetning av absolutt etanolisk hydrogenkloridoppløsning, hvorved man får tittelhydrokloridet i et utbytte på 4,72 g, sm.p.: 204 °C (fra absolutt etanol).
Analyse for C22H30ClN3O5S (molekylvekt 484,01):
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Eksempel 24
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-acetoksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril
Etter tilsetning av 50 ml benzen og 20 ml eddik-syreanhydrid til 3,0 g 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)propyl]-merkaptoacetonitril kokes reaksjonsblandingen under tilbake-løpskjøling i 1 time og inndampes så til tørrhet under redusert trykk. Etter tilsetning av eter utkrystalliserer resten, hvorved man får tittelproduktet i et utbytte på 2,47 g, sm.p.: 133 °C (fra isopropanol).
Analyse for C24H33N305 (molekylvekt 475,59):
beregnet: N 8,84; S 6,74 %;
funnet: N 8,71; S 6,66 %.
Inhibering av den sammentrekkende virkning av acetylcholin: pd'2: 5,02.
Inhibering av den sammentrekkende virkning av serotonin:
pd'2: 5,05.
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Eksempel 25
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-benzoyloksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril
Etter tilsetning av 40 ml benzen og 1,0 g trietylamin og 1,5 g benzoylklorid til 4,06 g 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)-propyl]merkaptoacetonitril kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 45 minutter, avkjøles så og filtreres. Etter inndamping av filtratet utkrystalliseres resten ved å tilsette etylacetat, hvorved man får tittelproduktet i et utbytte på 3,25 g, sm.p.: 144 °C (fra isopropanol).
Analyse for C27H31N305S (molekylvekt 509,61):
Inhibering av den sammentrekkende virkning av acetylcholin: pd'2: 4,81.
Resultater av den karragenininduserte rottepoteødemtest:
Eksempel 26
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-benzoyloksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril- hvdroklorid 40 ml benzen, 1,0 g trietylamin og 1,5 g benzoylklorid tilsettes til 4,34 g 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetra-hydro-l-isokinolinyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)-propyl]merkaptoacetonitril og reaksjonsblandingen under til-bakeløpskjøling i 45 minutter og avkjøles så. Etter filtrering og avdamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk opp-løses resten i isopropanol og surgjøres ved tilsetning av absolutt etanolisk hydrogenkloridoppløsning. På denne måten utkrystalliserer 3,77 g av tittelhydrokloridet, sm.p.: 207 °C (fra etanol).
Analyse for C29H36C1N305S (molekylvekt 574,13):
Inhibering av den sammentrekkende virkning av acetylcholin: pd'2: 4,81.
Eksempel 27
Fremstilling av (-)-2-(6,7-dietoksy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l-iso-kinolinyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril- d- kamfersulfonat
Blandingen som inneholder 8,0 g 2-(6,7-dietoksy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril og 3,9 g d-kamfersulfonsyre i 50 ml absolutt etanol, varmes opp inntil oppløsning av det faste materiale (noen få minutter). Etter avkjøling filtreres den krystallinske utfelling, og det rekrystalliseres fra 40 ml varm absolutt etanol, hvorved man får 5,0 g av tittel-saltet, sm.p.: 172 °C.
Basen frigjøres ved å tilsette natriumhydroksid til en vandig oppløsning av kamfersulfonatsaltet. Basen smelter ved 97 °C, [a] = -11,3° (c = 1, kloroform).
Hydrokloridet av produktet kan utfelles fra vannfri etanolisk oppløsning ved å tilsette vannfri etanolisk hydro-genkloridoppløsning .
Eksempel 28
a) Fremstilling av (+)-2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetra-hydro-1-isokinolinyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfo-linyl) propylImerkaptoacetonitril- hydroklorid
Den etanoliske modervæske av saltseparasjonen beskrevet i eksempel 27 inndampes til tørrhet under redusert trykk, og vann tilsettes til resten. Etter alkalisering av den erholdte oppløsning med 10 % natriumhydroksidoppløsning ekstraheres det fraskilte oljeaktige, gule materiale i kloroform. Etter tørking av kloroformoppløsningen over vannfritt natriumsulfat og avdamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk oppløses resten i absolutt etanol og surgjøres ved tilsetning av etanolisk hydrogenkloridoppløsning. Tittelhydrokloridet fås i et utbytte på 2,65 g, sm.p.: 201 °C (fra absolutt etanol), [a] = 7,7° (c = 1, vann).
b) Fremstilling av (+)-2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetra-hydro-1-isokinolinyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfo-linyl) propyl1merkaptoacetonitril- l- kamfersulfonat
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 27 følges ved å bruke 8,0 g 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyl-iden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril og 3,9 g 1-kamfersulfonsyre som utgangsforbindelser, hvorved man får 5,2 g av tittelkamfersulfonatsaltet, sm.p.: 169-170 °C (fra absolutt etanol).
Eksempel 29
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril- hydroklorid
Etter tilsetning av 4 ml 10 % natriumhydroksid-oppløsning og 6 ml etanol til 0,48 g 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-1-isokinolinyliden)-2-[2-acetoksy-3-(4-morfolinyl)-propyl]merkaptoacetonitril-hydroklorid (produkt fra eksempel 23) kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, og etanol avdampes så under redusert trykk. Den oljeaktige rest utkrystalliserer, den filtreres, vaskes med vann og tørkes. Det erholdte produkt oppløses i 5 ml absolutt etanol under oppvarming, og oppløsningen surgjøres ved hjelp av absolutt etanolisk hydrogenkloridoppløsning, hvorved man får 0,4 g av tittelhydrokloridet, som er identisk med produktet fra eksempel 17, sm.p.: 210 °C.
Eksempel 30
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril- hydroklorid
Etter tilsetning av 4 ml 10 % natriumhydroksid-oppløsning og 6 ml etanol til 0,48 g 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)-2-[2-acetoksy-3-(4-morfolinyl)-propyl]merkaptoacetonitril (produkt fra eksempel 24) kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ekstraheres resten med kloroform. Den organiske oppløsning tørkes over vannfritt natriumsulfat. Etter avdamping av oppløsningsmidlet oppløses resten i 5 ml vannfri etanol under oppvarming, og det sur-gjøres ved hjelp av absolutt etanolisk hydrogenkloridoppløs-ning, hvorved man får 0,38 g av tittelhydrokloridet, som er identisk med produktet fra eksempel 18, sm.p.: 203 °C.
Eksempel 31
Fremstilling av 2-(6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2- [2-hydroksy-3-( 1-piperidinyl)propyl]merkaptoacetonitril- hydroklorid
Etter oppløsning av 3,85 g S-[a-cyan-a-(6,7-dimet-oksy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuronium-bromid i blandingen av 80 ml metanol og 20 ml vann tilsettes 11,0 ml 10 % natriumhydroksidoppløsning, reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer, og en oppløsning som inneholder 1,44 g 1,2-epoksy-3-(1-piperidinyl)propan [fremstilt som beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 80, 1257 (1958)] opp-løst i 5 ml metanol tilsettes dråpevis til den varme oppløs-ning. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløpskjøling i ytterligere 5 timer. Etter avdamping av metanol under redusert trykk opparbeides reaksjonsblandingen som beskrevet i eksempel 1, hvorved man får 2,3 g av tittelhydrokloridet som er identisk med produktet fra eksempel 15, sm.p.: 210 °C (fra vannfri etanol).
Eksempel 32
Fremstilling av 2-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-linyliden)-2-[2-hydroksy-3-(1-piperidinyl)propyl]merkaptoacetonitril- hydroklorid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31 følges ved å bruke 4,15 g S-[a-cyan-a-(6,7-dietoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolinyliden)metyl]isotiuroniumbromid og 1,41 g 1,2-epoksy-3-(1-piperidinyl)propan, hvorved man får 2,6 g av tittelhydrokloridet, sm.p.: 192 °C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive isokinolinderivater med den generelle formel (I)
    hvor
    R betyr hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet Ci_6 ~ alkoksygr uppe,
    R<1> står for hydrogen,
    R<2> er hydrogen,
    R<3> betyr hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet C^- alkylgruppe, som eventuelt er substituert med én eller to hydroksyl- og/eller én eller to rettkjedede eller forgrenede C1.4-alkoksygruppe(r), eller en C4_7- cykloalkylgruppe,
    R<4> står for hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet C-^g-alkylgruppe, som eventuelt er substituert med én eller to hydroksyl- og/eller én eller to rettkjedede eller forgrenede C^-alkoksygruppeC r), eller en C4.7- cykloalkylgruppe, eller
    R3 og R<4> danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en eventuelt med C1-C4-alkyl substituert pyr-rolidin-, piperidin-, morfolin-, tetrahydroiso- kinolin- eller heksametyleniminoring,
    R<6> står for hydrogen eller en C^-alkanoyl- eller ben- zoylgruppe,
    og saltene derav samt hydratene av de frie forbindelsene med den generelle formel (I) og saltene derav, karakterisert ved at en forbindelse med den
    generelle formel (II)
    hvor R, R<1> og R2 er som definert ovenfor, og X betyr et halo-genidion, hydrolyseres, så omsettes det erholdte derivat med den generelle formel (III)
    hvor R, R<1> og R2 er som definert ovenfor, og Me betyr et metallatom, a) med et racemisk eller optisk aktivt aminoalkohol-
    derivat med den generelle formel (IV)
    hvor
    jruppen er som definert ovenfor, og Y står for
    halogen eller en arylsulfonylgruppe, eller b) med et epoksypropylaminderivat med den generelle
    formel (V)
    hvor
    gruppen er som definert ovenfor,
    derved erholdte aktive forbindelser med den generelle formel (I), hvor R, R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som definert ovenfor, og R<6 >står for hydrogen, acyleres så om ønsket ved hjelp av kjente fremgangsmåter, hvorved man får forbindelser med den generelle formel (I) hvor R6 er som definert ovenfor, bortsett fra hydrogen, eller de racemiske forbindelsene med den generelle formel (I) oppløses så ved hjelp av kjente fremgangsmåter, eller de racemiske eller optisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) omdannes til salter derav, eller de frie forbindelsene med den generelle formel (I) frigjøres fra sine salter, eller de frie, racemiske eller optisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) frigjøres fra saltene derav.
NO914452A 1990-11-14 1991-11-13 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive isokinolinderivater NO179041C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU907125A HU209930B (en) 1990-11-14 1990-11-14 Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO914452D0 NO914452D0 (no) 1991-11-13
NO914452L NO914452L (no) 1992-05-15
NO179041B true NO179041B (no) 1996-04-15
NO179041C NO179041C (no) 1996-07-24

Family

ID=10972178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914452A NO179041C (no) 1990-11-14 1991-11-13 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive isokinolinderivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5179089A (no)
EP (1) EP0486211A1 (no)
JP (1) JPH0772178B2 (no)
KR (1) KR950011412B1 (no)
CN (1) CN1061409A (no)
AR (1) AR248272A1 (no)
AU (1) AU637010B2 (no)
BG (1) BG60584B1 (no)
CA (1) CA2055225A1 (no)
CZ (1) CZ280715B6 (no)
EE (1) EE02961B1 (no)
FI (1) FI96417C (no)
HU (1) HU209930B (no)
IE (1) IE913777A1 (no)
IL (1) IL99900A (no)
MY (1) MY107827A (no)
NO (1) NO179041C (no)
NZ (1) NZ240581A (no)
PL (1) PL166695B1 (no)
PT (1) PT99485B (no)
RO (1) RO112614B1 (no)
RU (1) RU2090559C1 (no)
SK (1) SK278791B6 (no)
TW (1) TW202435B (no)
YU (1) YU48255B (no)
ZA (1) ZA918644B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281248B1 (en) 2000-02-16 2001-08-28 Magda Abdel Fattah Ahmed Composition for treating asthma
HUP0000919A3 (en) * 2000-02-28 2002-03-28 Sanofi Synthelabo Pde4 inhibitor isoquinolinydene-derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
HUP0000920A3 (en) * 2000-02-28 2002-03-28 Sanofi Synthelabo Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178454B (en) * 1979-07-02 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur

Also Published As

Publication number Publication date
US5179089A (en) 1993-01-12
EP0486211A1 (en) 1992-05-20
PT99485B (pt) 1999-04-30
AU637010B2 (en) 1993-05-13
IL99900A (en) 1995-07-31
EE02961B1 (et) 1997-02-17
SK278791B6 (sk) 1998-03-04
RO112614B1 (ro) 1997-11-28
AU8777391A (en) 1992-05-21
PL292371A1 (en) 1992-11-02
BG60584B1 (bg) 1995-09-29
CZ280715B6 (cs) 1996-04-17
JPH04283567A (ja) 1992-10-08
IE913777A1 (en) 1992-05-20
IL99900A0 (en) 1992-08-18
HU907125D0 (en) 1991-05-28
AR248272A1 (es) 1995-07-12
NO914452L (no) 1992-05-15
CS344191A3 (en) 1992-06-17
BG95460A (bg) 1993-12-24
FI915354A (fi) 1992-05-15
HU209930B (en) 1994-12-28
ZA918644B (en) 1992-10-28
CA2055225A1 (en) 1992-05-15
KR950011412B1 (ko) 1995-10-04
PT99485A (pt) 1992-09-30
FI915354A0 (fi) 1991-11-13
HUT62271A (en) 1993-04-28
NZ240581A (en) 1994-05-26
MY107827A (en) 1996-06-29
CN1061409A (zh) 1992-05-27
YU48255B (sh) 1997-09-30
TW202435B (no) 1993-03-21
NO179041C (no) 1996-07-24
NO914452D0 (no) 1991-11-13
JPH0772178B2 (ja) 1995-08-02
PL166695B1 (pl) 1995-06-30
YU179991A (sh) 1994-06-10
FI96417B (fi) 1996-03-15
KR920009801A (ko) 1992-06-25
FI96417C (fi) 1996-06-25
RU2090559C1 (ru) 1997-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
DK157491B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzylsubstituerede imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US3957850A (en) Phenylacetic acid derivatives
EP0198456A2 (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US4636513A (en) Isoxazole derivatives and medicaments containing these compounds
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
NO179041B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive isokinolinderivater
NO792502L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fenylpiperazinderivater
NO162907B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(piperazinyl-resp. homopiperazinyl)-alkaner.
US4219668A (en) 4-Hydroxy,4-biphenylbutyric acid
US5218117A (en) Process for preparing isoquinoline compounds
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
US3538106A (en) 2-(trihalogenoanilino)-nicotinuric acid,the corresponding glycinates and derivatives thereof
PL91401B1 (no)
NO783933L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av naftalenderivater
US4010161A (en) Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates
US3632580A (en) Morphine-3-(n-substituted-carbamoyl methyl)ethers
CS264293B2 (en) Process for preparing derivatives of 3-/hydroxymethyl/-isoquinoline
HRP920569A2 (en) Novel compounds, pharmaceutical compositions containing them and the process for preparing the same
HU211274A9 (hu) Új vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom az 1-31., 34. és 37. igénypontokra vonatkozik.
US2892839A (en) Phenthiazine derivatives
SI9111799A (sl) Novi izokinolinski derivati, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo in postopek za njihovo pridobivanje
NO134152B (no)
JPH0558634B2 (no)