JPH0772178B2

JPH0772178B2 - 新規化合物、新規化合物含有医薬組成物及びその製造方法

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Publication number: JPH0772178B2
Application number: JP3299243A
Authority: JP
Inventors: カールマーン・タカーチ; イロナ・キシユ・ネー・アイゼルト; イシユトバーン・ヘルメツ; ヤーノシユ・エーリ; マーリア・ハー・パプ; ジヨルト・ベンツエ; ペーテル・セーケイ・ケルメツイ; マーリア・サボー; ユデイツト・セレデイ・ネー・バルガ; チヤバ・ベールテシ; ローラーンド・デブレツエニ; ヨージエフ・ガアール; ゾルターン・カプイ
Original assignee: キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・エル・テー
Priority date: 1990-11-14
Filing date: 1991-11-14
Publication date: 1995-08-02
Anticipated expiration: 2010-08-02
Also published as: JPH04283567A; NO914452L; ZA918644B; SK278791B6; KR950011412B1; CN1061409A; BG95460A; PL166695B1; NZ240581A; BG60584B1; FI915354A7; RO112614B1; NO914452D0; AU8777391A; EE02961B1; AR248272A1; CA2055225A1; MY107827A; IL99900A0; US5179089A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）：

【０００２】

【化１５】

【０００３】［式中、Ｒは水素または直鎖もしくは分枝
鎖のＣ_1-6アルコキシ基であり；Ｒ¹は水素または直鎖
もしくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル基であり；Ｒ²は水素
または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル基であり；
Ｒ³は水素；１個または２個のヒドロキシル及び／また
は１個または２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルコ
キシ基で任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6
アルキル基；またはＣ_4-7シクロアルキル基であり；Ｒ
⁴は水素または１個または２個のヒドロキシル及び／ま
たは１個または２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アル
コキシ基で任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ
_1-6アルキル基；またはＣ_4-7シクロアルキル基である
か；またはＲ³とＲ⁴が、それらが結合する窒素原子と
共に、１個または２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4ア
ルコキシ及び／または１個または２個の直鎖もしくは分
枝鎖のＣ_1-4アルキル基で任意に置換された式：

【０００４】

【化１６】

【０００５】の４−８員環基を形成し、ここで酸素もし
くは硫黄原子またはＮ−Ｒ⁵基が環の炭素原子を任意に
置換していてよく、Ｒ⁵は水素または直鎖もしくは分枝
鎖のＣ_1-6脂肪族アルキル基であり、４−８員環は任意
にベンゼン環と縮合しており；Ｒ⁶は水素またはＣ_1-10アシル基である］の新規化合物
及びその塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物
に係る。

【０００６】本発明は上記の新規化合物及び組成物の製
造方法にも係る。

【０００７】一般式（Ｉ）の化合物はこれまでのところ
文献的に知られていない。

【０００８】アルコキシとしてのＲは特に、メトキシ、
エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブト
キシ、ペントキシまたはヘキシルオキシ基を意味する。

【０００９】Ｒ¹及びＲ²は例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチ
ル、第二ブチル、ペンチルまたはイソペンチル基を表し
うる。

【００１０】Ｒ³及びＲ⁴は特にＲ¹及びＲ²について
定義の基並びに２−ヒドロキシエチルまたはシクロヘキ
シル基でありうる。

【００１１】

【化１７】

【００１２】は特にピペリジニル、ピペラジニル、４−
メチル−１−ピペラジニル、モルホリニル、ヘキサメチ
レンイミノまたは１−ピロリジニル基を表しうる。

【００１３】Ｒ⁶は例えばアセチルまたはベンゾイル基
を表しうる。

【００１４】アレルギー疾患特に気管支喘息の発生頻度
は増加し続けている。このような増加の背景としては、
社会経済条件及び環境条件、診断の有効性の向上及び適
切で真に治癒に導く療法の欠如がある。薬剤消費量の増
加にも関わらず、あるいは幾分それが原因で、致死率も
増加傾向を示している。

【００１５】喘息の特徴は極めて多種の刺激に対する呼
吸器平滑筋の感受性が高まることであり、そのため気道
が可逆的に収縮または閉塞する。慢性喘息では最後に非
可逆的な気道閉塞が起こる。

【００１６】このとき、呼吸管の制御不能な炎症過程が
背景にある。上記過程に作用することなく、これを抑え
ることさえない、気管支拡張のみに基づく治療は対症療
法に過ぎず、本質的に有害であり、死亡率の上昇に寄与
していると思われる。

【００１７】これに対し、抗炎症療法は炎症を押え、少
なくとも有害な背後にある過程を遅らせ、また気管支拡
張治療併用の必要頻度を減少させる。

【００１８】現在入手できる薬剤の場合、その高い有用
性を低下させる副作用という別の問題がでてくる。

【００１９】従って、最も有利な治療法は、呼吸器平滑
筋のけい縮を起こす伝達物質に対して有効で、同時に抗
炎症作用または抗アレルギー作用を有し、副作用を全く
持たない薬剤により確保されるであろう。

【００２０】気管支喘息の病因の性質から、多種の内因
性物質が同時に作用するため、最大数の、収縮性または
炎症作用さえ有する伝達物質に対する作用が非常に重要
である。どの成分についても顕著な役割を考えるのは任
意であろう。従って、気管支喘息治療用に開発すべきこ
れらの薬剤では、上記定義の効果の各々が同時に得られ
ることが重要である。

【００２１】ここで、一般式（Ｉ）の化合物を薬理学的
に研究する中で、これらの物質はコンストリクター型伝
達物質（例えば、ヒスタミン、アセチルコリン、セロト
ニン）の作用に拮抗し、抗アレルギー作用を示し、抗炎
症効果を有していることが発見された。従って、一般式
（Ｉ）の化合物は（β₂拮抗剤またはテオフィリンと同
様に）気管支拡張作用及び（グルココルチコイド、クロ
モリンまたはネドクロミルと同様に）抗アレルギー作用
または抗炎症作用を有している。

【００２２】従って、一般式（Ｉ）の化合物は、気管支
拡張作用、抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、か
つ有害な副作用がないといった毒性面での利点もあるた
め、上記の治療上の要求を十分満たすものである。

【００２３】本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒは水素
または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6アルコキシ基であ
り；Ｒ¹は水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6アル
キル基であり；Ｒ²は水素または直鎖もしくは分枝鎖の
Ｃ_1-6アルキル基であり；Ｒ³は水素；１個または２個
のヒドロキシル及び／または１個または２個の直鎖もし
くは分枝鎖のＣ_1-4アルコキシ基で任意に置換された直
鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル基；またはＣ_4-7シ
クロアルキル基であり；Ｒ⁴は水素または１個または２
個のヒドロキシル及び／または１個または２個の直鎖も
しくは分枝鎖のＣ_1-4アルコキシ基で任意に置換された
直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル基；またはＣ_4-7
シクロアルキル基であるか；またはＲ³とＲ⁴が、それ
らが結合する窒素原子と共に、１個または２個の直鎖も
しくは分枝鎖のＣ_1-4アルコキシ及び／または１個また
は２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルキル基で任意
に置換された式：

【００２４】

【化１８】

【００２５】の４−８員環基を形成し、ここで酸素もし
くは硫黄原子またはＮ−Ｒ⁵基が環の炭素原子を任意に
置換していてよく、Ｒ⁵は水素または直鎖もしくは分枝
鎖のＣ_1-6脂肪族アルキル基であり、４−８員環は任意
にベンゼン環と縮合しており；Ｒ⁶は水素またはＣ_1-10
アシル基である］の新規化合物及びその塩の製造方法で
あって、一般式（ＩＩ）：

【００２６】

【化１９】

【００２７】［式中、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は上記と同義で
あり、Ｘはハロゲン化物イオンである］の化合物を加水
分解し、次に得られた一般式（ＩＩＩ）：

【００２８】

【化２０】

【００２９】［式中、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は上記と同義で
あり、Ｍｅは金属原子を表す］の誘導体を、ａ）一般式（ＩＶ）：

【００３０】

【化２１】

【００３１】［式中、

【００３２】

【化２２】

【００３３】基は上記と同義であり、Ｙはハロゲンまた
はアリールスルホニル基である］の光学不活性または光
学活性アミノアルコール誘導体；またはｂ）一般式（Ｖ）：

【００３４】

【化２３】

【００３５】［式中、

【００３６】

【化２４】

【００３７】基は上記と同義である］のエポキシプロピ
ルアミン誘導体と反応させ、次に、所望に応じて、この
ように得られた一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は上記と同義であり、Ｒ⁶は水素で
ある］の活性化合物を公知の方法でアシル化して一般式
（Ｉ）［式中、Ｒ⁶は水素を除いて上記と同義である］
の化合物を得るか；または一般式（Ｉ）の光学不活性化
合物を公知の方法で分割するか；または一般式（Ｉ）の
光学不活性または光学活性化合物をその塩に変換する
か；または一般式（Ｉ）の遊離化合物をその塩から遊離
させるか；または一般式（Ｉ）の遊離の光学不活性また
は光学活性化合物をその塩から遊離させることからなる
該方法も提供する。

【００３８】本発明方法によると、一般式（ＩＩ）の化
合物は、水性有機溶媒好ましくは水性脂肪族アルコール
中で、塩基好適にはアルカリ金属水酸化物を加えること
により加水分解できる。この反応の好ましい実施態様に
従うと、アルカリ金属水酸化物またはその水溶液を反応
混合物に加え、次に溶媒混合物の沸点で反応させる。し
かし、一般式（ＩＩ）の化合物は低温でも加水分解され
るので、室温で撹拌して加水分解することもできる。

【００３９】一般式（ＩＩ）の化合物の加水分解は１モ
ル当量のアルカリを加えた後でも始まるが、反応速度は
かなり遅く、そのため過剰のアルカリの使用が好適であ
る。一般式（ＩＩＩ）の化合物を一般式（ＩＶ）の化合
物もしくはその塩、または一般式（Ｖ）の化合物の塩と
反応させるときには、一般式（ＩＩ）の化合物の加水分
解中に、これらの塩から塩基を遊離させるために必要な
量のアルカリを反応混合物に加えておいてもよい。一般
式（ＩＩＩ）のチオールと一般式（ＩＶ）の化合物の塩
との反応は、２−６モルのアルカリの存在下で反応を実
施するのが好ましい。一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の化
合物を塩基の形で反応混合物に加えるときには、使用す
る塩基の量はそれに比例して減少する。

【００４０】加水分解後塩として溶液内に存在する一般
式（ＩＩＩ）のチオールは単離せずに、一般式（ＩＶ）
または（Ｖ）の化合物と反応させるのが好適である。一
般式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は固体の塩として反
応混合物に加えることができるが、一般式（ＩＶ）また
は（Ｖ）の化合物の塩を水または水と水混和性有機溶媒
好ましくはアルコールの混合物に溶解させてから、その
溶液を反応混合物に滴加することもできる。反応混合物
を還流しながら添加することができるが、低温も使用で
きる。一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の物質は遊離塩基の
形でも使用でき、添加の際には溶媒は使用しても使用し
なくてもよい。

【００４１】一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を加
えた後、反応混合物は還流凝縮器でさらに沸騰させる
か、低温または所望のときには冷却下で撹拌する。反応
で形成された一般式（Ｉ）の化合物は遊離塩基の形で溶
液内に残る。反応終結後、通常知られている仕上げ法を
使用して一般式（Ｉ）の生成物を単離する。有機溶媒は
減圧下で蒸発させるのが好ましく、それにより一般式
（Ｉ）の生成物を残りの水性媒質から油状または結晶の
形で分離する。一般式（Ｉ）の結晶性塩基は全て濾過に
より母液から分離されるが、油状の粗生成物は水相から
抽出する。この目的に通常使用されている水非混和性溶
媒例えばエーテル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素等を
使用して抽出できる。抽出後、溶液を脱水し、溶媒を減
圧下で蒸発させる。蒸発残渣は、一般式（Ｉ）の塩基の
中には結晶と油状物質の両方があり得るので、これは多
くの場合放置する間にまたは摩擦により結晶になる油状
生成物である。

【００４２】一般式（Ｉ）の粗生成物は粗塩基として精
製することができ、あるいは、粗塩基を無機または有機
酸で塩に変換し、所望であれば、得られた塩をさらに精
製することもできる。合成有機化学で通常使用されてい
る方法、例えば再結晶、クロマトグラフィー法等を精製
に使用できる。好ましい薬理的に許容可能な塩は、例え
ば無機酸として塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、硝酸もしくは燐酸；有機酸としてクエン酸、酢酸、
蟻酸、琥珀酸、乳酸、マロン酸、マレイン酸、プロピオ
ン酸、フマル酸及びアスコルビン酸を使用して形成でき
る。他の有機酸または無機酸も好適である。

【００４３】光学活性対掌体は、光学活性な酸を使用し
て一般式（Ｉ）の化合物の塩を形成し、次に得られた塩
を結晶化させることにより分離できる。この方法は、通
常使用されている光学活性な酸例えばｄ−酒石酸及びそ
の誘導体、ｄ−樟悩スルホン酸、ｄ−樟悩酸等を使用し
て通常の分割条件下で実施できる。この塩形成は有機溶
媒またはその混合物中で実施できる。沈澱した結晶性の
塩を有機溶媒好ましくはアルコール（例えば、エタノー
ル、イソプロパノール）から再結晶させて精製する。分
割後、アルカリを加えて、光学活性塩基を遊離させる。
無機酸で形成した対掌体の塩は、無機酸を加え、塩基を
遊離せずに得ることができる。また、これらの塩は光学
活性塩基を無機酸と反応させて形成することもできる。

【００４４】Ｒ⁶としてＣ_1-10アシル基を含有する一般
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁶が水素である一般式（Ｉ）の
化合物をアシル化して製造する。アシル化はアシルのハ
ロゲン化物または無水物を使用し、好ましくは有機また
は無機塩基の存在下で、公知方法により実施できる。こ
の反応は溶媒中、または溶媒として過剰のアシル化剤
（例えば、無水酢酸）を使用して実施できる。アシル化
剤に不活性な全ての溶媒（例えば、炭化水素、ハロ炭化
水素、ピリジン）がこの目的に有用である。生成物は常
法例えば蒸発及び再結晶で単離する。

【００４５】一般式（ＩＩ）の出発物質及びその製法は
ドイツ特許第２，４２６，２６７号明細書から公知であ
る。

【００４６】一般式（ＩＶ）の化合物は公知であり、J.
Org. Chem. 25, 1424 (1960) に従って製造できる。一
般式（Ｖ）の化合物も公知であり、J. Am. Chem. Soc.
80,1257 (1958) に記載のように製造する。

【００４７】本発明化合物の薬理作用は下記の方法を使
用して研究した。

【００４８】Ｉ．スパスモーゲン伝達物質（spasmogeni
c mediator）に対する作用の研究［J. C. Castilloら：
Exp. Ther.90, 104 (1947)の変法］摘出器官での研究は
次のように実施した。

【００４９】各々体重３００−４００ｇの雌雄両性のOH
F Lt/R9 モルモットにペントバルビタールで麻酔をかけ
た。気管を取り出し、平滑筋部位と反対側を縦方向に切
断した。次に、のこぎり状に切断してストリップ様調製
物を得た。

【００５０】器官は（酸素９５％及び二酸化炭素５％か
らなる）炭素源ガスを起泡させた３７℃のクレブス溶液
３５ｍｌを含有する器官浴に懸濁させた。

【００５１】０．５ｇを試験に使用した。３０分のイン
キュベーション中に数回洗浄した。

【００５２】気管平滑筋の張力の変化はイソメトリック
なGrass FT-03 型張力メータセンサーデバイスを使用し
て追跡した。所与の伝達物質（例えば、ヒスタミン）を
累加的用量で加えた後、洗浄した。基線に到達した後、
所与の濃度の試験すべき阻害物質（抗喘息剤）投与後１
５分までに、次の累加的用量の伝達物質を投与した。阻
害作用の場合、伝達物質を２回目に投与した後の作用の
強さは１回目の（対照）投与での強さと比較して増加し
た。

【００５３】競合的拮抗作用の強さを特徴付けするため
に、ｐＡ₂値をSchield の方法［Br. J. Pharmacol.
4, 277 (1949)］で測定した。ｐｄ’₂値を計算し［J.
M. Van Rossum: Arch. Int. Pharmacodyn 143, 317
(1963)］、非競合的拮抗作用を特徴付けした。各々ｐＡ
₂またはｐｄ’₂値が高いほど、拮抗作用が高かった。

【００５４】テオフィリンを対照薬として使用した。テ
オフィリンは次の値を有している：ヒスタミンに対するｐｄ’₂値：５．８０アセチルコリンに対するｐｄ’₂値：６．４３セロトニンに対するｐｄ’₂値：６．４９。

【００５５】上記試験で本発明の一般式（Ｉ）の化合物
により得られた結果を第Ｉ表にまとめて示す。

【００５６】

【表１】

【００５７】ＩＩ．抗アレルギー作用の研究１）M. Koltay の方法［Arch. Allergy App. Immun. 7
1, 181 (1983)］に従って、活性な局所的アナフィラキ
シー反応に影響する作用を測定した。

【００５８】各々体重１６０−１８０ｇの雌ＯＦＡラッ
トに、Ａｌ（ＯＨ）₃ゲル５０μｇに吸着させたウシ血
清アルブミン（ＢＳＡ）と百日咳（Bordatella pertuss
is）ワクチンを同時に投与して感作した。

【００５９】第１４日に、右後足底にＢＳＡ１００μｇ
を注射してアナフィラキシー反応を誘発させた。

【００６０】反応誘発前及び３０分後に測定を実施し
た。動物にはＢＳＡ注射１時間前に試験化合物を経口投
与した。結果は対照群と比較した阻害率として表した
（平均％±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）。

【００６１】２）カラゲニン誘導ラット足浮腫テスト
［C.A. Winker ら：Proc. Soc. Exp.Med. 111, 544(196
2)］を使用して急性の抗炎症作用を測定した。

【００６２】各々体重１００−１２０ｇの雌ＣＦＹラッ
トを２４時間絶食後に使用した。

【００６３】１％カラゲニン溶液０．１ｍｌを右後足底
に注射して炎症を誘導した。

【００６４】炎症の重症度は、Ugo-Basile型のプレチス
モメータを使用して測定した。炎症誘導の前、１．５時
間後、３時間後及び４．５時間後に測定を実施した。

【００６５】動物には、カラゲニン投与１時間前に試験
物質を経口投与した。作用は対照群に対する阻害率とし
て表した。

【００６６】３）デキストラン誘導ラット足浮腫テスト S. Gourvaisier及びR. Ducrot の方法［Arch. Int. Pha
rmacodyn. Ther. 102,33 (1955) ］を使用した。

【００６７】カラゲニン浮腫テストについて記載した方
法を使用したが、測定は炎症誘導後３０、６０、９０、
１２０及び１８０分に行った。

【００６８】医薬品としての用途には、一般式（Ｉ）の
化合物及びその塩は、医薬産業で通常使用される方法で
種々の添加剤を加え、医薬組成物例えば錠剤、糖衣錠、
座薬、カプセル、溶液、粉末混合物、注射用または吸入
用組成物に処方できる。一般式（Ｉ）の化合物の塩は、
一般に水性媒質に容易に溶解するため、注射用組成物及
び吸入用組成物の両方に治療的に使用し得る溶液の調製
に使用するのに便利である。

【００６９】上記研究では、下記にその薬理学的値と共
に示す対照物質を使用した。

【００７０】１．モルモットの分離気管平滑筋のスパス
モーゲン誘導収縮の阻害

【００７１】

【表２】

【００７２】２．ラットでの活性な局所アナフィラキシ
ー反応に影響する作用

【００７３】

【表３】

【００７４】３．カラゲニン誘導ラット足浮腫テスト

【００７５】

【表４】

【００７６】４．デキストラン誘導ラット足浮腫テスト

【００７７】

【表５】

【００７８】本発明を下記の非限定実施例でより詳細に
説明する。

【００７９】

【実施例】実施例１２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−（３−ジエチル
アミノ−２−ヒドロキシプロピル）メルカプトアセトニ
トリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム（出願人らのドイツ特許
第２，４２６，２６７号明細書に記載のように製造）
３．８５ｇをエタノール８０ｍｌと水２０ｍｌの混合物
に加熱により溶解した後、１０％水酸化ナトリウム溶液
１６．０ｍｌを加え、反応混合物を９０分間還流し、次
にメタノール１０ｍｌに溶解した１−クロロ−３−ジエ
チルアミノ−２−プロパノール１．７ｇ［J. Org. Che
m. 25, 1424 (1960) に従って、メタノール中でジエチ
ルアミンとエピクロロヒドリンを反応させて製造］を混
合物に滴加する。反応混合物を６時間還流し、次に減圧
下で有機溶媒を蒸発させた後、残りの水性油状残渣に濃
塩酸をｐＨが５−６になるまで滴加する。溶液を活性炭
で清澄にし、濾過し、１０％水酸化ナトリウム溶液を加
えて濾液をアルカリ性にする。黄色の油が沈澱し、これ
は摩擦により固体になる。濾過し、脱水した後、生成物
をイソプロパノール２０ｍｌに溶解し、無水エタノール
溶液中の塩化水素を加えて酸性化し、標記化合物１．８
ｇを得る。融点：１７９℃。

【００８０】Ｃ₂₀Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ（分子量４２７．
９９）の分析計算値：Ｎ９．８２；Ｃｌ８．２８；Ｓ７．
４９％；測定値：Ｎ９．９１；Ｃｌ８．４０；Ｓ７．
５０％。

【００８１】実施例２２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−（３−ジエチル
アミノ−２−ヒドロキシプロピル）メルカプトアセトニ
トリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム４．１５ｇと１−クロロ
−３−ジエチルアミノ−２−プロパノールを反応体とし
て使用し、実施例１の方法で標記化合物２．１ｇを得
る。融点：１４９℃。

【００８２】Ｃ₂₂Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ（分子量４５６．
０４）の分析計算値：Ｎ９．２２；Ｃｌ７．７７；Ｓ７．
０３％；測定値：Ｎ９．０８；Ｃｌ７．９３；Ｓ７．
３１％。

【００８３】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結
果：

【００８４】

【表６】

【００８５】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展の阻
害：

【００８６】

【表７】

【００８７】実施例３２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）−アミノ−２−ヒド
ロキシプロピル］メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製
造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇと１−クロロ
−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）−ア
ミノ−２−プロパノールを出発物質として使用し、実施
例１の方法で（無水エタノールから）標記化合物２．６
ｍｇを得る。融点：１３６℃ Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓ（分子量４２９．９６）の分析

【００８８】

【表８】

【００８９】実施例４２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［３−（Ｎ，Ｎ
−ビス−２−ヒドロキシエチル）−アミノ−２−ヒドロ
キシプロピル］−メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製
造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇと１−クロロ
−３−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−ヒドロキシエチル）−アミ
ノ−２−プロパノールを出発物質として使用し、実施例
１の方法で（９６％エタノールから）標記化合物２．３
ｇを得る。融点：１３５℃ Ｃ₂₀Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏ₇Ｓ（分子量４９６．０２）の分析

【００９０】

【表９】

【００９１】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【００９２】

【表１０】

【００９３】実施例５２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［３−（Ｎ，Ｎ
−ビス−２−ヒドロキシエチル）−アミノ−２−ヒドロ
キシプロピル］−メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製
造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム４．１５ｇと１−クロロ
−３−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−ヒドロキシエチル）−アミ
ノ−２−プロパノールを出発物質として使用し、実施例
１の方法で（無水エタノールから）標記化合物３．１ｇ
を得る。融点：１６５℃ Ｃ₂₂Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏ₅Ｓ（分子量４８８．０４）の分析

【００９４】

【表１１】

【００９５】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【００９６】

【表１２】

【００９７】実施例６２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロピル）メルカプトアセ
トニトリル塩酸塩半水和物の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇと１−クロロ
−３−イソプロピルアミノ−２−プロパノールを出発物
質として使用し、実施例１の方法で（イソプロパノール
から）標記化合物２．６ｇを得る。融点：１７６℃ Ｃ₁₉Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．５Ｈ₂０（分子量４２
２．９７）の分析

【００９８】

【表１３】

【００９９】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１００】

【表１４】

【０１０１】実施例７２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−（２−ヒドロキ
シ−３−イソプロピルアミノプロピル）メルカプトアセ
トニトリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム４．１５ｇと１−クロロ
−３−イソプロピルアミノ−２−プロパノールを出発物
質として使用し、実施例１の方法で（イソプロパノール
から）標記化合物２．８ｇを得る。融点：１８５℃ Ｃ₂₁Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ（分子量４４２．０１）の分析

【０１０２】

【表１５】

【０１０３】実施例８２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−（３−tert−ブ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）メルカプトアセ
トニトリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇにエタノール
８０ｍｌと水２０ｍｌを加えた後、固体成分が溶けるま
で（１−２分）混合物を加熱する。１０％水酸化ナトリ
ウム溶液１６．０ｍｌを加えた後、混合物を９０分還流
する。次に、３−tert−ブチルアミノ−１−クロロ−２
−プロパノール塩酸塩（上記文献に記載のようにtert−
ブチルアミンをメタノール中でエピクロロヒドリンと反
応させ、次に塩化水素のエタノール溶液を加えて粗塩基
のイソプロパノール溶液から塩を沈澱させることにより
製造、塩酸塩の融点：１６０℃）２．０２ｇを反応混合
物に分けて加え、次に５時間還流した後、減圧下でエタ
ノールを蒸発させる。残渣は黄色の油状粗塩基であり、
放置すると結晶になる。融点：１１２℃。粗塩基を収量
３．６ｇで得る。

【０１０４】粗塩基のイソプロパノール溶液に塩化水素
のエタノール溶液を加え、標記塩酸塩を得る。融点：１
７７℃。

【０１０５】Ｃ₂₀Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ（分子量４２７．
９９）

【０１０６】

【表１６】

【０１０７】実施例９２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−（３−tert−ブ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）メルカプトアセ
トニトリル塩酸塩半水和物の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム４．１５ｇと３−tert−
ブチルアミノ−１−クロロ−２−プロパノール塩酸塩を
出発物質として使用し、実施例８の方法で（イソプロパ
ノールから）標記化合物２．４ｇを得る。融点：１６０
℃ Ｃ₂₂Ｈ₃₄ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．５Ｈ₂０（分子量４６
５．０５）の分析

【０１０８】

【表１７】

【０１０９】実施例１０２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−（３−シクロヘ
キシルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇと１−クロロ
−３−シクロヘキシルアミノ−２−プロパノールを出発
物質として使用し、実施例１の方法で（イソプロパノー
ルから）標記化合物２．７ｇを得る。融点：１９０℃ Ｃ₂₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ（分子量４５４．０２）の分析

【０１１０】

【表１８】

【０１１１】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１１２】

【表１９】

【０１１３】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展阻
害：

【０１１４】

【表２０】

【０１１５】実施例１１２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−（３−シクロヘ
キシルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム４．１５ｇと１−クロロ
−３−シクロヘキシルアミノ−２−プロパノールを出発
物質として使用し、実施例１の方法で（イソプロパノー
ルから）標記化合物２．６ｇを得る。融点：１８２℃ Ｃ₂₄Ｈ₃₆ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ（分子量４８２．０８）の分析

【０１１６】

【表２１】

【０１１７】実施例１２２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル塩酸塩半水和物の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇと１−クロロ
−３−（１−ピロリジニル）−２−プロパノールを出発
物質として使用し、実施例１の方法で（エタノールか
ら）標記化合物２．１ｇを得る。融点：１９４℃ Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ（分子量４３
４．９８）の分析

【０１１８】

【表２２】

【０１１９】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１２０】

【表２３】

【０１２１】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展阻
害：

【０１２２】

【表２４】

【０１２３】実施例１３２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（１−ピロリジニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム４．１５ｇと１−クロロ
−３−（１−ピロリジニル）−２−プロパノールを使用
し、実施例１の方法で（エタノールから）標記化合物
２．６ｇを得る。融点：１９５℃ Ｃ₂₂Ｈ₃₂ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ（分子量４５４．０２）の分析

【０１２４】

【表２５】

【０１２５】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１２６】

【表２６】

【０１２７】実施例１４２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリ
ニリデン）−２−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリ
ジニル）プロピル］メルカプトアセトニトリルの製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−イソキノリニデン）メチル］イソチウロニ
ウム３．２５ｇと１−クロロ−３−（１−ピペリジニ
ル）−２−プロパノールを使用し、実施例８の方法で
（イソプロパノールから）標記化合物２．１ｇを得る。
融点：１０３℃ Ｃ₁₉Ｈ₂₅Ｎ₃ＯＳ（分子量３４３．４８）の分析

【０１２８】

【表２７】

【０１２９】無水エタノールに溶解した塩基に塩化水素
の無水エタノール溶液を加えることにより標記化合物の
塩酸塩を得る。融点１８７℃。

【０１３０】活性な局所アナフィラキシー反応の阻害：体重１ｋｇ当り５０ｍｇ経口投与したときの阻害率は、
反応誘導後３０分で−４４．１％である。

【０１３１】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１３２】

【表２８】

【０１３３】実施例１５２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇをエタノール
８０ｍｌと水２０ｍｌの混合物に加熱により溶解した
後、１０％水酸化ナトリウム溶液１６ｍｌを加え、反応
混合物を２時間還流し、次に室温に冷却し、１−クロロ
−３−（１−ピペリジニル）−２−プロパノール塩酸塩
２．２ｇを撹拌しながら反応混合物に加える。混合物を
室温で２日間撹拌し、次に実施例１に記載のように仕上
げる。この方法で（エタノールから）標記塩酸塩２．７
ｇを得る。融点：２１０℃。

【０１３４】Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₃Ｓ（分子量４４０．０
０）の分析

【０１３５】

【表２９】

【０１３６】実施例１６２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリ
ニリデン）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−モルホ
リニル）プロピル］メルカプトアセトニトリル塩酸塩半
水和物の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−イソキノリニデン）メチル］イソチウロニ
ウム３．２５ｇと１−クロロ−３−（４−モルホリニ
ル）−２−プロパノール塩酸塩を出発物質として使用
し、実施例１５の方法で（エタノールから）標記化合物
２．７ｇを得る。融点：１９５℃Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＣｌＮ₃Ｏ₂
Ｓ・０．５Ｈ₂Ｏ（分子量３９０．９３）の分析

【０１３７】

【表３０】

【０１３８】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１３９】

【表３１】

【０１４０】実施例１７２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇと１−クロロ
−３−（４−モルホリニル）−２−プロパノール塩酸塩
を出発物質として使用し、実施例１５の方法で（エタノ
ールから）標記化合物３．３ｇを得る。融点：２１０℃ Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓ（分子量４４１．９７）の分析

【０１４１】

【表３２】

【０１４２】活性な局所アナフィラキシー反応の阻害：体重１ｋｇ当り５０ｍｇ経口投与したときの阻害率は、
反応誘導後３０分で−５３．４％である。

【０１４３】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１４４】

【表３３】

【０１４５】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展阻
害：

【０１４６】

【表３４】

【０１４７】実施例１８２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリルの製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム４．１５ｇにエタノール
８０ｍｌと水２０ｍｌを加えた後、完全に溶解するまで
（１−２分間）反応混合物を加熱する。１０％水酸化ナ
トリウム溶液１１．０ｍｌを加えてから、混合物を９０
分間還流する。１−クロロ−３−（４−モルホリニル）
−２−プロパノール塩酸塩２．２ｇを添加後、反応混合
物を５時間還流する。次に、メタノールを蒸発させ、残
渣を冷却し、粗塩基を晶出させ、（無水エタノールか
ら）標記化合物３．２ｇを得る。融点：９７℃。

【０１４８】Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₄Ｓ（分子量４３３．５
６）の分析

【０１４９】

【表３５】

【０１５０】塩基の無水エタノール溶液に塩化水素のエ
タノール溶液を加えることにより、（エタノールから）
上記塩基の塩酸塩を沈澱させる。融点：２０３℃。

【０１５１】ＬＤ₅₀ｉ．ｖ．雄ラット９１．３７ｍｇ／ｋｇ雌ラット１３２．９８ｍｇ／ｋｇ雄マウス１６５．７６ｍｇ／ｋｇ雌マウス１５０．００ｍｇ／ｋｇＬＤ₅₀ｐ．ｏ．雄マウス１２０４．５９ｍｇ／ｋｇ雌マウス１０３４．６５ｍｇ／ｋｇ活性な局所アナフィラキシー反応の阻害：体重１ｋｇ当り５０ｍｇ経口投与したときの阻害率は、
反応誘導後３０分で−３１％である。

【０１５２】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１５３】

【表３６】

【０１５４】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展阻
害：

【０１５５】

【表３７】

【０１５６】実施例１９２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−（３−ヘキサメ
チレンイミノ−２−ヒドロキシプロピル）メルカプトア
セトニトリルの製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇと１−クロロ
−３−ヘキサメチレンイミノ−２−プロパノールを出発
物質として使用し、実施例１の方法で黄色油として標記
塩基１．７ｇを得る。

【０１５７】上記塩基の塩酸塩をエタノール溶液から沈
澱させる。塩酸塩は（エタノールから）結晶エタノール
１モルと結晶水０．５モルを有する結晶になる。融点：
１１０−１１２℃。

【０１５８】Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₃Ｓ・ＨＣｌ・Ｃ₂Ｈ₅Ｏ
Ｈ・０．５Ｈ₂Ｏ（分子量５０９．１０）の分析

【０１５９】

【表３８】

【０１６０】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１６１】

【表３９】

【０１６２】デキストラン誘導ラット足浮腫の進展阻
害：

【０１６３】

【表４０】

【０１６４】実施例２０２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキ
ノリニル）プロピル］メルカプトアセトニトリル塩酸塩
水和物臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇと１−クロロ
−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リニル）−２−プロパノールを出発物質として使用し、
実施例１５の方法で（エタノールから）標記化合物３．
１ｇを得る。融点：１４０℃ Ｃ₂₂Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₃Ｓ・Ｈ₂Ｏ（分子量５０６．０
５）の分析

【０１６５】

【表４１】

【０１６６】実施例２１２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］
メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇと１−クロロ
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロパ
ノールを出発物質として使用し、実施例１の方法で（９
０％エタノールから）標記化合物１．７ｇを得る。融
点：２４３℃。

【０１６７】Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ（分子量４９
１．４８）の分析

【０１６８】

【表４２】

【０１６９】実施例２２２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］
メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニデ
ン）メチル］イソチウロニウム４．１５ｇと１−クロロ
−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−プロパ
ノールを出発物質として使用し、実施例１の方法で標記
塩酸塩１．８ｇを得、これは９６％エタノールから結晶
水２．５モルを有する結晶になる。融点：２２０℃。

【０１７０】Ｃ₂₃Ｈ₃₆Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₃Ｓ・２．５Ｈ₂０
（分子量５６４．５７）の分析

【０１７１】

【表４３】

【０１７２】実施例２３２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−アセトキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−アセトキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル４．８ｇにベンゼン８０ｍｌと無水酢酸３
２ｍｌを加えた後、反応混合物を２時間還流し、次に減
圧下で蒸発乾固する。残渣をイソプロパノールに溶解
し、塩化水素の無水エタノール溶液を加えて酸性化し、
（無水エタノールから）標記塩酸塩４．７２ｇを得る。
融点：２０４℃。

【０１７３】Ｃ₂₂Ｈ₃₀ＣｌＮ₃Ｏ₅Ｓ（分子量４８４．
０１）の分析

【０１７４】

【表４３】

【０１７５】カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１７６】

【表４４】

【０１７７】実施例２４２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−アセトキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリルの製造２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル３．０ｇにベンゼン５０ｍｌと無水酢酸２
０ｍｌを加えた後、反応混合物を１時間還流し、次に減
圧下で蒸発乾固する。エーテルを添加後、残渣を晶出さ
せ、（イソプロパノールから）標記生成物２．４７ｇを
得る。融点：１３３℃。

【０１７８】Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₅（分子量４７５．５９）
の分析計算値：Ｎ８．８４；Ｓ６．７４％測定値：Ｎ８．７１；Ｓ６．６６％アセチルコリンの収縮作用の阻害ｐｄ’₂：５．０２セロトニンの収縮作用の阻害ｐｄ’₂：５．０５カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１７９】

【表４５】

【０１８０】実施例２５２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ベンゾイ
ルオキシ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカ
プトアセトニトリルの製造２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル４．０６ｇにベンゼン４０ｍｌ、トリエチ
ルアミン１．０ｇ及び塩化ベンゾイル１．５ｇを加えた
後、反応混合物を４５分間還流し、次に冷却して、濾過
する。濾液を蒸発させた後、酢酸エチルを加えて、残渣
を晶出させ（イソプロパノールから）、標記生成物３．
２５ｇを得る。融点：１４４℃。

【０１８１】Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅Ｓ（分子量５０９．６
１）の分析

【０１８２】

【表４６】

【０１８３】アセチルコリンの収縮作用の阻害ｐｄ’₂：４．８１カラゲニン誘導ラット足浮腫テストの結果

【０１８４】

【表４７】

【０１８５】実施例２６２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ベンゾイ
ルオキシ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカ
プトアセトニトリル塩酸塩の製造２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル４．３４ｇにベンゼン４０ｍｌ、トリエチ
ルアミン１．０ｇ及び塩化ベンゾイル１．５ｇを加えた
後、反応混合物を４５分間還流し、次ぎに冷却する。濾
過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をイソプロパ
ノールに溶解し、塩化水素の無水エタノール溶液を加え
て酸性化する。この方法で標記塩酸塩３．７７ｇが（エ
タノールから）晶出する。融点：２０７℃。

【０１８６】Ｃ₂₉Ｈ₃₆ＣｌＮ₃Ｏ₅Ｓ（分子量５７４．
１３）の分析

【０１８７】

【表４８】

【０１８８】アセチルコリンの収縮作用の阻害ｐｄ’₂：４．８１実施例２７（−）−２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−
ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メル
カプトアセトニトリルｄ−樟悩スルホネートの製造２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル８．０ｇと無水エタノール５０ｍｌ中のｄ
−樟悩スルホン酸３．９ｇを含有する混合物を、固体物
質が溶解するまで（２−３分）加熱する。冷却後、結晶
性沈澱物を濾過し、熱い無水エタノール４０ｍｌから再
結晶させ、標記塩５．０ｇを得る。融点：１７２℃。

【０１８９】樟悩スルホン酸塩の水溶液に水酸化ナトリ
ウムを加えて塩基を遊離させる。塩基は９７℃で融解す
る。［α］＝−１１．３°（ｃ＝１、クロロホルム）。

【０１９０】生成物の塩酸塩は、塩化水素の無水エタノ
ール溶液を加えることにより無水エタノール溶液から沈
澱させることができる。

【０１９１】実施例２８ａ）（＋）−２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２−
［２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピ
ル］メルカプトアセトニトリル塩酸塩の製造実施例２７に記載の塩分離のエタノール母液を減圧下で
蒸発乾固させ、残渣に水を加える。得られた溶液を１０
％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性とし、分離した油
状の黄色物質をクロロホルムに抽出する。クロロホルム
溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で蒸
発させた後、残渣を無水エタノールに溶解し、塩化水素
の無水エタノール溶液を加えて酸性化する。標記塩酸塩
を（無水エタノールから）２．６５ｇの収量で得る。融
点：２０１℃。［α］＝７．７゜（ｃ＝１、水）。

【０１９２】ｂ）（＋）−２−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデ
ン）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニ
ル）プロピル］メルカプトアセトニトリル１−樟悩ス
ルホネートの製造２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル８．０ｇと１−樟悩スルホン酸３．９ｇを
出発物質として使用し、実施例２７に記載の方法で（無
水エタノールから）標記樟悩スルホン酸塩５．２ｇを得
る。融点：１６９−１７０℃。

【０１９３】実施例２９２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−アセトキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル塩酸塩（実施例２３の生成物）０．４８ｇ
に１０％水酸化ナトリウム溶液４ｍｌとエタノール６ｍ
ｌを加えた後、反応混合物を３０分間還流し、次いで、
エタノールを減圧下で蒸発させる。油状残渣が晶出し、
これを濾過し、水洗し、脱水する。得られた生成物を無
水エタノール５ｍｌに加熱しながら溶解し、塩化水素の
無水エタノール溶液を加えて溶液を酸性化し、標記塩酸
塩０．４ｇを得る。これは実施例１７の生成物と同じで
ある。融点：２１０℃。

【０１９４】実施例３０２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−アセトキ
シ−３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル塩酸塩（実施例２４の生成物）０．４８ｇ
に１０％水酸化ナトリウム溶液４ｍｌとエタノール６ｍ
ｌを加えた後、反応混合物を３０分間還流する。溶媒を
蒸発させた後、残渣をクロロホルムで抽出する。有機溶
液を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を蒸発させた
後、残渣を無水エタノール５ｍｌに加熱しながら溶解
し、塩化水素の無水エタノール溶液を加えて溶液を酸性
化し、標記塩酸塩０．３８ｇを得る。これは実施例１８
の生成物と同じである。融点：２０３℃。

【０１９５】実施例３１２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデ
ン）メチル］イソチウロニウム３．８５ｇをメタノール
８０ｍｌと水２０ｍｌの混合物に溶解した後、１０％水
酸化ナトリウム溶液１１．０ｍｌを加え、反応混合物を
２時間還流し、メタノール５ｍｌに溶解した１，２−エ
ポキシ−３−（１−ピペリジニル）プロパン［J. Am. C
hem. Soc. 80, 1257 (1958) に記載のように製造］１．
４４ｇの溶液を熱い溶液に滴加する。反応混合物をさら
に５時間還流する。減圧下でメタノールを蒸発させた
後、反応混合物を実施例１に記載のように仕上げ、（無
水エタールから）標記塩酸塩２．３ｇを得る。これは実
施例１５の生成物と同じである。融点：２１０℃。

【０１９６】実施例３２２−（６，７−ジエトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキ
シ−３−（１−ピペリジニル）プロピル］メルカプトア
セトニトリル塩酸塩の製造臭化Ｓ−［α−シアノ−α−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデ
ン）メチル］イソチウロニウム４．１５ｇと１，２−エ
ポキシ−３−（１−ピペリジニル）プロパン１．４１ｇ
を使用し、実施例３１に記載の方法で標記塩酸塩２．６
ｇを得る。融点：１９２℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者イシユトバーン・ヘルメツハンガリー国、1056・ブダペシユト、モルナール・ウツツア、53 (72)発明者ヤーノシユ・エーリハンガリー国、1029・ブダペシユト、ジーロシユヘジイ・ウツツア、55 (72)発明者マーリア・ハー・パプハンガリー国、1021・ブダペシユト、ベレシユハチエレグ・ウツツア、113 (72)発明者ジヨルト・ベンツエハンガリー国、1142・ブダペシユト、チヤークトルニヤ・ウツツア・６ (72)発明者ペーテル・セーケイ・ケルメツイハンガリー国、1046・ブダペシユト、エルデーシヨル・ウツツア、６・ベー／32 (72)発明者マーリア・サボーハンガリー国、1031・ブダペシユト、アムフイテアートルム・ウツツア、29 (72)発明者ユデイツト・セレデイ・ネー・バルガハンガリー国、1046・ブダペシユト、テルケシユ・ウツツア、12 (72)発明者チヤバ・ベールテシハンガリー国、1184・ブダペシユト、ラカトシユ・ウツツア、22 (72)発明者ローラーンド・デブレツエニハンガリー国、1125・ブダペシユト、ベーラ・キラーイ・ウツツア、７／ア (72)発明者ヨージエフ・ガアールハンガリー国、1174・ブダペシユト、バロシユ・ウツツア・53 (72)発明者ゾルターン・カプイハンガリー国、1115・ブダペシユト、サカシチユ・ウツツア、58／ア

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒは水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6ア
ルコキシ基であり；Ｒ¹は水素または直鎖もしくは分枝
鎖のＣ_1-6アルキル基であり；Ｒ²は水素または直鎖も
しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル基であり；Ｒ³は水素；
１個または２個のヒドロキシル及び／または１個または
２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルコキシ基で任意
に置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル基；
またはＣ_4-7シクロアルキル基であり；Ｒ⁴は水素また
は１個または２個のヒドロキシル及び／または１個また
は２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルコキシ基で任
意に置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル
基；またはＣ_4-7シクロアルキル基であるか；またはＲ
³とＲ⁴が、それらが結合する窒素原子と共に、１個ま
たは２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルコキシ及び
／または１個または２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4
アルキル基で任意に置換された式：【化２】の４−８員環基を形成し、ここで酸素もしくは硫黄原子
またはＮ−Ｒ⁵基が環の炭素原子を任意に置換していて
よく、Ｒ⁵は水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6脂
肪族アルキル基であり、４−８員環は任意にベンゼン環
と縮合しており；Ｒ⁶は水素またはＣ_1-10アシル基であ
る］の光学不活性または光学活性イソキノリン誘導体及
びその塩並びに一般式（Ｉ）の遊離化合物及びその塩の
水和物。
【請求項２】Ｒがメトキシまたはエトキシ基であり；
Ｒ¹及びＲ²が水素であり；Ｒ³がイソプロピル基であ
り；Ｒ⁴が水素であるか；または【化３】基がモルホリニル基を表し；Ｒ⁶が水素またはベンゾイ
ル基である請求項１の光学不活性または光学活性化合
物。
【請求項３】Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁶が請求項１と同
義であり；【化４】基がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは
ヘキサメチレンイミノ基を表す請求項１の光学不活性ま
たは光学活性化合物。
【請求項４】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−
メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。
【請求項５】２−（６，７−ジエトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−
メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。
【請求項６】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ−２−ヒドロキシプロピル］メルカプトアセトニト
リル及びその塩酸塩。
【請求項７】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［３−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル］メルカプトアセトニトリ
ル及びその塩酸塩並びにその塩酸塩の二水和物。
【請求項８】２−（６，７−ジエトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［３−（Ｎ，Ｎ−ビス−２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル］メルカプトアセトニトリ
ル及びその塩酸塩。
【請求項９】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロピ
ル）メルカプトアセトニトリルまたはその塩酸塩並びに
その塩酸塩の半水和物。
【請求項１０】２−（６，７−ジエトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロピ
ル）メルカプトアセトニトリルまたはその塩酸塩。
【請求項１１】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）メルカプトアセトニトリルまたはその塩酸塩。
【請求項１２】２−（６，７−ジエトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−（３−tert−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩並びにそ
の塩酸塩の半水和物。
【請求項１３】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−（３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。
【請求項１４】２−（６，７−ジエトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−（３−シクロヘキシルアミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル）メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。
【請求項１５】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピ
ル］メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩並びにそ
の塩酸塩の半水和物。
【請求項１６】２−（６，７−ジエトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピ
ル］メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。
【請求項１７】２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキシ−
３−（１−ピペリジニル）プロピル］メルカプトアセト
ニトリル及びその塩酸塩。
【請求項１８】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−ヒドロキシ−３−（１−ピペリジニル）プロピ
ル］メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。
【請求項１９】２−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−イソキノリニリデン）−２−［２−ヒドロキシ−
３−（４−モルホリニル）プロピル］メルカプトアセト
ニトリル及びその塩酸塩並びにその塩酸塩の半水和物。
【請求項２０】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピ
ル］メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。
【請求項２１】２−（６，７−ジエトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニル）プロピ
ル］メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。
【請求項２２】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−（３−ヘキサメチレンイミノ−２−ヒドロキシプロピ
ル］メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩並びにそ
の塩酸塩の半水和物。
【請求項２３】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−ヒドロキシ−３−（１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−イソキノリニル）プロピル］メルカプトアセ
トニトリル及びその塩酸塩並びにその塩酸塩の一水和
物。
【請求項２４】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］メルカプトアセトニトリル及びその塩
酸塩。
【請求項２５】２−（６，７−ジエトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］メルカプトアセトニトリル及びその塩
酸塩並びにその塩酸塩の水和物。
【請求項２６】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−アセトキシ−３−（４−モルホリニル）プロピ
ル］メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。
【請求項２７】２−（６，７−ジエトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−アセトキシ−３−（４−モルホリニル）プロピ
ル］メルカプトアセトニトリル。
【請求項２８】２−（６，７−ジメトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−ベンゾイルオキシ−３−（４−モルホリニル）
プロピル］メルカプトアセトニトリル。
【請求項２９】２−（６，７−ジエトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデン）−２
−［２−ベンゾイルオキシ−３−（４−モルホリニル）
プロピル］メルカプトアセトニトリル及びその塩酸塩。
【請求項３０】（−）−２−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデ
ン）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニ
ル）プロピル］メルカプトアセトニトリル（＋）−樟悩
スルホネート。
【請求項３１】（＋）−２−（６，７−ジエトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリニリデ
ン）−２−［２−ヒドロキシ−３−（４−モルホリニ
ル）プロピル］メルカプトアセトニトリル及びその塩酸
塩。
【請求項３２】一般式（Ｉ）：【化５】［式中、Ｒは水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6ア
ルコキシ基であり；Ｒ¹は水素または直鎖もしくは分枝
鎖のＣ_1-6アルキル基であり；Ｒ²は水素または直鎖も
しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル基であり；Ｒ³は水素；
１個または２個のヒドロキシル及び／または１個または
２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルコキシ基で任意
に置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル基；
またはＣ_4-7シクロアルキル基であり；Ｒ⁴は水素また
は１個または２個のヒドロキシル及び／または１個また
は２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルコキシ基で任
意に置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル
基；またはＣ_4-7シクロアルキル基であるか；またはＲ
³とＲ⁴が、それらが結合する窒素原子と共に、１個ま
たは２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルコキシ及び
／または１個または２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4
アルキル基で任意に置換された式：【化６】の４−８員環基を形成し、ここで酸素もしくは硫黄原子
またはＮ−Ｒ⁵基が環の炭素原子を任意に置換していて
よく、Ｒ⁵は水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6脂
肪族アルキル基であり、４−８員環は任意にベンゼン環
と縮合しており；Ｒ⁶は水素またはＣ_1-10アシル基であ
る］の光学不活性または光学活性イソキノリン誘導体及
びその塩並びに一般式（Ｉ）の遊離化合物及びその塩の
水和物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：【化７】［式中、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は上記と同義であり、Ｘはハ
ロゲン化物イオンである］の化合物を加水分解し、次に
得られた一般式（ＩＩＩ）：【化８】［式中、Ｒ、Ｒ¹及びＲ²は上記と同義であり、Ｍｅは
金属原子を表す］の誘導体を、ａ）一般式（ＩＶ）：【化９】［式中、【化１０】基は上記と同義であり、Ｙはハロゲンまたはアリールス
ルホニル基である］の光学不活性または光学活性アミノ
アルコール誘導体；またはｂ）一般式（Ｖ）：【化１１】［式中、【化１２】基は上記と同義である］のエポキシプロピルアミン誘導
体と反応させ、次に、所望に応じて、このように得られ
た一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及
びＲ⁵は上記と同義であり、Ｒ⁶は水素である］の活性
化合物を公知の方法でアシル化して一般式（Ｉ）［式
中、Ｒ⁶は水素を除いて上記と同義である］の化合物を
得るか；または一般式（Ｉ）の光学不活性化合物を公知
の方法で分割するか；または一般式（Ｉ）の光学不活性
または光学活性化合物をその塩に変換するか；または一
般式（Ｉ）の遊離化合物をその塩から遊離させるか；ま
たは一般式（Ｉ）の遊離の光学不活性または光学活性化
合物をその塩から遊離させることからなる該方法。
【請求項３３】一般式（ＩＩＩ）の化合物を単離する
ことなく一般式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物のそれぞ
れと反応させる請求項３２の方法。
【請求項３４】活性成分としての一般式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒは水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6ア
ルコキシ基であり；Ｒ¹は水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル
基であり；Ｒ²は水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル
基であり；Ｒ³は水素；１個または２個のヒドロキシル及び／また
は１個または２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4アルコ
キシ基で任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6
アルキル基；またはＣ_4-7シクロアルキル基であり；Ｒ⁴は水素または１個または２個のヒドロキシル及び／
または１個または２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4ア
ルコキシ基で任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖のＣ
_1-6アルキル基；またはＣ_4-7シクロアルキル基である
か；またはＲ³とＲ⁴が、それらが結合する窒素原子と
共に、１個または２個の直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-4ア
ルコキシ及び／または１個または２個の直鎖もしくは分
枝鎖のＣ_1-4アルキル基で任意に置換された式：【化２】の４−８員環基を形成し、ここで酸素もしくは硫黄原子
またはＮ−Ｒ⁵基が環の炭素原子を任意に置換していて
よく、Ｒ⁵は水素または直鎖もしくは分枝鎖のＣ_1-6脂
肪族アルキル基であり、４−８員環は任意にベンゼン環
と縮合しており；Ｒ⁶は水素またはＣ_1-10アシル基であ
る］の光学不活性もしくは光学活性イソキノリン誘導体
またはその医薬的に許容可能な塩または一般式（Ｉ）の
遊離化合物の医薬的に許容可能な水和物またはその塩と
医薬産業で一般に使用される担体及び／または添加剤と
の混合物からなるアレルギー疾患治療用医薬組成物。
【請求項３５】アレルギー疾患治療用医薬組成物を製
造する方法であって、活性成分としての、請求項３２の
方法を使用して製造した一般式（Ｉ）［式中、Ｒ、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は請求項３４と
同義である］の光学不活性または光学活性イソキノリン
誘導体またはその医薬的に許容可能な塩または一般式
（Ｉ）の遊離化合物もしくはその塩の医薬的に許容可能
な水和物と、医薬産業で一般に使用される担体及び／ま
たは添加剤とを混合し、それらを医薬組成物に変化させ
ることからなる該方法。