PL166695B1

PL166695B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny PL PL PL

Info

Publication number: PL166695B1
Application number: PL91292371A
Authority: PL
Inventors: Kalman Takacs; Ilona Nee Ajzert Kissne; Istvan Hermecz; Janos Ori; Maria H Pap; Zsolt Bencze; Maria Szabo; Judit Nee Vargane Szeredi; Csaba Vertesi; Lorand Debreczeni; Jozsef Gaal; Zoltan Kapui; Peter Nee Kormoczy Szekely
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1990-11-14
Filing date: 1991-11-13
Publication date: 1995-06-30
Also published as: US5179089A; EP0486211A1; PT99485B; AU637010B2; IL99900A; EE02961B1; SK278791B6; RO112614B1; AU8777391A; PL292371A1; BG60584B1; CZ280715B6; NO179041B; JPH04283567A; IE913777A1; IL99900A0; HU907125D0; AR248272A1; NO914452L; CS344191A3

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny. Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze ogólnym i, w którym R oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę Ci-ealkoksylową; R1 oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę Ci-ealkilową, R2 oznacza atom wodoru, lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę Ci-ealkilową, R3 oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę Ci-ealkilową ewentualnie podstawioną jedną, lub dwiema grupami hydroksylowymi i/lub jedną, lub dwiema prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi grupami Ci-4alkoksylowymi; lub grupę C4-zcykloalkilową, R4 oznacza atom wodoru, lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę Ci-ealkilową ewentualnie podstawioną jedną, lub dwiema grupami hydroksylowymi i/lub jedną, lub dwiema prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi grupami Ci-₄alkoksylowymi; lub grupę C4-7cykloalkilową, lub R3 i R4 razem z atomem

166 695 azotu, do którego są przyłączone tworzą 4- do 8 -członową grupę cykliczną o wzorze 6, ewentualnie podstawioną jedną, lub dwiema prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi grupami Cw4alkoksylowymi i/lub jedną, lub dwiema prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi grupami Ci-^alkilowymi, gdzie ewentualnie atom węgla w pierścieniu może być zastąpiony przez atom tlenu, lub siarki, lub grupę N-R⁵, gdzie R⁵ oznacza atom wodoru, lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną alifatyczną grupę Ci-ealkilową, przy czym 4- do 8-członowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym; R6 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-ioacylową oraz ich soli, jak również środków farmaceutycznych zawierających te związki.

Związki o wzorze ogólnym 1 określone w opisie jako nowe, nie zostały opisane w literaturze.

Gdy podstawnik R oznacza grupę alkoksylową, jest to między innymi grupa metoksylowa, etoksylowa, propyloksylowa, izopropyloksylowa, butoksylowa, pentoksylowa lub heksyloksylowa.

R¹ i R² mogą oznaczać na przykład grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, t-butylową, s-butylową, pentylową lub izopentylową.

R³ i R⁴ mogą oznaczać między innymi grupy zdefiniowane dla Ri lub R², jak również grupę 2-hydroksyetylową lub cykloheksylową.

Podstawnik o wzorze 6 może oznaczać między innymi grupę piperydynylową, piperazynylową, 4-metylo-l-piperazynylową, morfolinylową, heksametylenoiminową lub 1-pirolidynylową.

R^e może oznaczać na przykład grupę acetylową lub benzoilową.

Częstość występowania chorób alergicznych, zwłaszcza astmy oskrzelowej stałe wzrasta. Warunki społeczno-ekonomiczne i środowiskowe, zwiększenie skuteczności środków diagnostycznych i brak odpowiedniej, rzeczywiście leczącej terapii stanowią dalsze tło tego wzrostu. Pomimo lub częściowo nawet ze względu na podwyższone zużycie leków, wskaźnik śmiertelności również wykazuje tendencję rosnące.

Astma charakteryzuje się zwiększoną wrażliwością oddechowych mięśni gładkich na większość różnych bodźców, które prowadzą do odwracalnego wzężenia lub zamknięcia dróg oddechowych. Przewlekła astma ostatecznie powoduje nieodwracalne zamknięcie dróg oddechowych. Tu, niekontrolowany proces zapalny dróg oddechowych stanowi tło choroby. Terapia, która jest oparta tylko na rozszerzaniu oskrzeli bez oddziaływania, a nawet naskowania powyższego procesu, stanowi jedynie leczenie objawowe, które jest zasadniczo szkodliwe i prawdopodobnie przyczynia się do wzrostu śmiertelności.

W przeciwieństwie do tego, leczenie przeciwzapalne zatrzymuje stan zapalny i przynajmniej spowalnia szkodliwe podłoże procesu, jak również zmniejsza częstość wymagania jednoczesnego stosowania leczenia rozszerzającego oskrzela.

W przypadkach leków dostępnych obecnie, pojawia się dalszy problem niekorzystnych efektów obniżających wysoki stopień ich przydatności. Tak więc, szczególnie dogodna terapia mogłaby być zapewniona przez lek skuteczny wobec substancji mediatora wywołującej skurcz oddechowych mięśni gładkich, który jednocześnie miałby działanie przeciwzapalne lub przeciwalergiczne, bez niekorzystnych efektów ubocznych.

Ze względu na patologiczny charakter astmy oskrzelowej, działanie wobec możliwie największej liczby substancji mediatorów o charakterze zwężającym lub nawet zapalnym, jest bardzo ważne, ponieważ jednocześnie wiele substancji endogennych wywiera swój wpływ. To powinno być arbitralne dla założenia największej roli każdego ze składników. Tak więc jednoczesna obecność każdego działania zdefiniowanego powyżej jest ważna dla tych leków, które są przeznaczone do leczenia astmy oskrzelowej.

Teraz stwierdzono podczas badań farmakologicznych związków o wzorze ogólnym 1, że te substancje antagonizują działanie mediatorów typu zwężającego (na przykład histamia, acetylocholina, serotonina), wykazują działanie przeciwalergiczne i przeciwzapalne. W ten sposób związki o wzorze ogólnym 1 mają działanie typu rozszerzającego oskrzela (podobnie do antagonistów β2 lub teofiliny), jak również działanie przeciwzapalne lub przeciwalergiczne (podobnie jak glukokortykoidy, kromolin lub nedokromyl).

Dlatego też związki o wzorze ogólnym 1 w dużym stopniu zadawalają wymagania terapeutyczne dyskutowane powyżej, ponieważ wiążą działanie rozszerzające oskrzela, przeciwalergiczne i

166 695 przeciwzapalne z dogodną toksycznością, bez szkodliwych efektów ubocznych (bez niekorzystnych efektów).

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę C^ealkoksylową, R¹ oznacza atom wodoru, lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę C1-6alkilową, R² oznacza atom wodoru, lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę C1-ealkilową, R³ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę C1-ealkilową ewentualnie podstawioną jedną, lub dwiema grupami hydroksylowymi i/lub jedną, lub dwiema grupami prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi C1-4alkoksylowymi; lub grupę C4-7cykloalkilową, R⁴ oznacza atom wodoru, lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę C1-ealkilową ewentualnie podstawioną jedną, lub dwiema grupami hydroksylowymi i/lub jedną, lub dwiema prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi grupami C1-4alkoksylowymi; lub grupę C4-7cykloalkilową, lub R3 i r4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 4- do 8 -członową grupę cykliczną o wzorze 6, ewentualnie podstawioną jedną, lub dwiema prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi grupami Cwalkoksylowymi i/lub jedną, lub dwiema prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi grupami ^-^alkilowymi, gdzie ewentualnie atom węgla w pierścieniu może być zastąpiony przez atom tlenu, lub siarki, lub grupę N-R⁵, gdzie R⁵ oznacza atom wodoru, lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną alifatyczną grupę G-ealkilową, przy czym 4- do 8-członowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym; R6 oznacza atom wodoru lub grupę Ci -1 oacylową, oraz ich soli, jak również hydratów wolnych związków o wzorze ogólnym 1, który obejmuje hydrolizę związku o wzorze ogólnym 2, w którym R, Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza jon halogenkowy, następnie reakcję otrzymanej pochodnej o wzorze ogólnym 3, w którym R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, a Me oznacza atom metalu, (a) z racemiczną lub optycznie czynną pochodną aminoalkoholu o wzorze ogólnym 4, w którym grupa o wzorze 6 (to znaczy grupa -N(R3)R⁴) ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca, lub grupę arylosulfonylową, lub (b) z pochodną epoksypropyloaminy o wzorze ogólnym 5, w którym grupa o wzorze -N(R3)R4 (grupa o wzorze 6) ma wyżej podane znaczenie, następnie w razie potrzeby acylowanie tak otrzymanych związków aktywnych o wzorze ogólnym 1, w którym R, Ri, R2, r3, r4 i r5 _mają wyżej podane znaczenie, a R^e oznacza atom wodoru, znanymi metodami z wytworzeniem związków o wzorze ogólnym 1, w którym R^e ma wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem atomu wodoru; lub rozdzielanie związków racemicznych o wzorze ogólnym 1 znanymi metodami; lub przekształcenie związków racemicznych, lub optycznie czynnych o wzorze ogólnym 1 w ich sole; lub wydzielanie wolnych związków o wzorze ogólnym 1 i ich soli; lub wydzielanie wolnych racemicznych, lub optycznie czynnych związków o wzorze ogólnym 1 z ich soli.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku, związki o wzorze ogólnym 2 można hydrolizować w wodnych rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w wodnych alkoholach alifatycznych przez dodanie zasady, dogodnie wodorotlenku metalu alkalicznego. Zgodnie z korzystnym wariantem reakcji, wodorotlenek metalu alkalicznego lub jego wodny roztwór dodaje się do mieszaniny reakcyjnej, następnie reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia mieszaniny rozpuszczalnika. Jednakże hydrolizę można prowadzić również podczas mieszania w temperaturze pokojowej, ponieważ związki o wzorze ogólnym 2 ulegają również hydrolizie w niższych temperaturach.

Chociaż hydroliza związków o wzorze ogólnym 2 rozpoczyna się nawet po dodaniu 1 równoważnika molowego substancji alkalicznej, reakcja jest dość słaba i dlatego dogodne jest stosowanie alkaliów w nada mi a rze. Gdy związki o wzorze ogólnym 3 reagują ze związkami o wzorze 4 lub ich solami lub z solami związków o wzorze 5, ilość alkaliów potrzebnych do wydzielenia zasady z tych ostatnich soli można już dodać do mieszaniny reakcyjnej podczas hydrolizy związków o wzorze ogólnym 2. Reakcję tioli o wzorze 3 z solami związków o wzorze 4 dogodnie prowadzi się w obecności 2 do 6 moli alkaliów. Ilość stosowanej zasady zmniejsza się proporcjonalnie, gdy związki o wzorze ogólnym 4 lub 5 są dodawane w ich formie zasadowej do mieszaniny reakcyjnej.

Dla reakcji tioli o wzorze ogólnym 3, dogodne jest, aby były obecne w roztworze w postaci ich soli po hydrolizie, bez wyodrębniania, ze związkami o wzorze ogólnym 4 lub 5. Związki o wzorze ogólnym 4 lub 5 mogą być dodawane do mieszaniny reakcyjnej w postaci ich stałych soli, jednakże alternatywnie, po rozpuszczeniu soli związków o wzorze ogólnym 4 lub 5 w wodzie lub w mieszaninie wody z mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie w alko166 695 holu, ich roztwory mogą być wkraplane do mieszaniny reakcyjnej. Dodawanie można prowadzić przy ogrzewaniu do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, lecz mogą być również stosowane niższe temperatury. Substancje o wzorze ogólnym 4 lub 5 mogą być również stosowane w ich wolnej postaci zasadowej; dodawanie można prowadzić stosując rozpuszczalnik lub bez rozpuszczalnika.

Po dodaniu związków o wzorze ogólnym 4 lub 5, mieszaninę ogrzewa się dalej do wrzenia pod chłodnicą zwrotną lub miesza się w niższej temperaturze, w razie potrzeby nawet stosując chłodzenie. Utworzone w reakcji związki o wzorze ogólnym 1 pozostają w roztworze w postaci wolnych zasad. Po zakończeniu reakcji, produkty o wzorze ogólnym 1 wyodrębnia się stosując zwykle znane metody przetwarzania. Rozpuszczalnik organiczny korzystnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym produkt o wzorze ogólnym 1 wydziela się w postaci oleistej lub krystalicznej z pozostałego medium wodnego. Krystaliczną zasadę o wzorze ogólnym 1 wydziela się z roztworu macierzystego przez filtrację, natomiast surowe produkty ekstrahuje się z fazy wodnej. Ekstrakcję można prowadzić stosując rozpuszczalniki nie mieszające się z wodą, na przykład estry, węglowodory, chlorowcowane węglowodory i podobne, zwykle stosowane do tego celu. Po ekstrakcji, roztwory suszy się i rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu jest oleistą pozostałością, która staje się krystaliczna w wielu przypadkach po odstaniu lub przy pocieraniu, przy czym zarówno krystaliczne jak i oleiste substancje mogą występować wśród zasad o wzorze ogólnym 1.

Surowe produkty o wzorze ogólnym 1 mogą być oczyszczane jako surowe zasady lub alternatywnie, surowe zasady mogą być przekształcane w ich sole z kwasami mineralnymi lub organicznymi i w razie potrzeby, otrzymane sole mogą być poddawane dalszemu oczyszczaniu. Do oczyszczania mogą być stosowane metody zwykle wykorzystywane w syntetycznej chemii organicznej takie jak krystalizacja, metody chromatograficzne i podobne. Korzystne i farmakologiczne dopuszczalne sole mogą być utworzone z kwasami nieorganicznymi takimi jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy; i z kwasami organicznymi takimi jak na przykład kwas cytrynowy, kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas bursztynowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas propionowy, kwas fumarowy i kwas askorbinowy. Inne kwasy organiczne lub nieorganiczne są również odpowiednie.

Możliwość rozdzielenia optycznie czynnych antypodów obejmuje tworzenie soli związków o wzorze ogólnym 1 z optycznie czynnymi kwasami i następnie krystalizację otrzymanych soli. Proces można prowadzić w zwykłych warunkach rozdzielania stosując zwykle stosowane kwasy optycznie czynne takie jak kwas d-winowy i jego pochodne, kwas d-kamforosulfonowy, kwas d-kamforowy i podobne. Tworzenie soli można prowadzić w rozpuszczalnikach organicznych lub w ich mieszaninie. Wytrącające się krystaliczne sole oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalników organicznych, korzystnie z alkoholi (na przykład z etanolu, izopropanolu). Po rozdzieleniu optycznie czynne zasady wydziela się przez dodanie alkaliów. Sole antypodów utworzone z kwasami mineralnymi mogą być otrzymane przez dodanie kwasów mineralnych bez wydzielania zasad. Alternatywnie te sole mogą być utworzone przez reakcję optycznie czynnych zasad z kwasami mineralnymi.

Związki o wzorze ogólnym 1 zawierające grupę C-i-wacylową jako R⁶ wytwarza się przez acylowanie związków o wzorze ogólnym 1, w którym R6 oznacza atom wodoru. Acylowanie można prowadzić stosując halogenki acylowe lub bezwodniki, korzystnie w obecności organicznych lub nieorganicznych zasad, w sposób znany jako taki. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku lub stosując nadmiar czynnika acylującego, na przykład bezwodnika octowego, jako rozpuszczalnik. Do tego celu są użyteczne wszystkie rozpuszczalniki będące obojętne w stosunku do czynników acylujących, na przykład węglowodory, chlorowcowęglowodory, pirydyna. Produkty wyodrębnia się zwykłymi metodami, na przykład przez odparowanie lub krystalizację.

Wyjściowe substancje o wzorze ogólnym 2 i sposób ich wytwarzania są znane z niemieckiego opisu patentowego nr 2426267.

Związki o wzorze ogólnym 4 są znane i mogą być wytwarzane według J. Org. Chem. 25,1424 (1960). Związki o wzorze ogólnym 5 są również znane i są wytwarzane w sposób opisany w J. Am. Chem. Soc. 80, 1257 (1958).

166 695

Farmakologiczne działanie związków według wynalazku oceniono stosując dalej opisane metody.

I. Badanie działania wobec med iatorów powpdujocycą skurcz (zmodmioowana metoda J.C. Castillo i in., Exp. Ther. 90, 104 (1947).

nadanie na wyizolowanych organach przeprowadzono w następujący sposób:

Świnki morskie obu płci OHF Lt/R9 o wadze 300 do 400 g każda, znieczulono pentobarbitalem. Ich tchawice usunięto i przecięto w boku przeciwległym do położenia mięśni gładkich w kierunku podłużnym. Następnie otrzymano preparat podobny do paska przez ząbkowane cięcie.

Organ zawieszono w kąpieli nawiarbCącaC 35 ml roztworu Krebsa w temperaturze 37°C i przepuszczano przez gazowy karbogen (zawierający 95% tlenu i 5% dwutlenku węgla).

Stosowano ładunek pozostałości 0,5 g. Przeprowadzono kilka przemywek podczas okresu iekubowaeia przez 30 minut.

Zmiana napięcia mięśni gładkich tchawicy następowała przy użyciu izometpyczeego urządzenia z czujnikiem tensCometrycnnym typu Grass FT-03. Wykonano popłuczyny stosując serię kumulacyjnych dawek danego mediatora, na przykład histaminy. Po osiągnięciu linii podstawowej , 15 minut po podaniu danego stężenia substancji hamującej (ppneciwastmatycneeC) poddawanej badaniu, podano następną serię dawki skumulowanej. W przypadku działaniu hamującego, siła działania następująca przy serii drugiej dawki mediatora, wzrastała w porównaniu z tą siłą przy podaniu pierwszej (kontrolnej) serii.

Dla scharakteryzowania mocy współzawodniczącego efektu anatgonistycznago oznaczono wartość pA 2 według metody ScHeMa (Br. J. Pharmacol. 4,277 /1949/). Wartość pd '2 obliczono (J. M. Rosum: Arch. Int. Pharmacodyn 143,317 /1963/) w celu scharakteryzowania nie współzawodniczącej efektywności antagonistycznaj. Wyższe wartości pA 2 lub pd'2 dawały odpowiednio wyższy efekt antαgonίstycnny.

Jako lek odniesienia stosowano teofilinę, mającą następujące wartości:

wartość pd '2 wobec histaminy 5,80 wartość pd'2 wobec acetylocholiny 6,43 wartość pd'2 wobec sarotoniey 6,49

Wyniki otrzymane w powyższym teście przez związki o wzorze ogólnym 1 są zestawione w tabeli 1.

166 695

Ί

Tabela i

Związek z przykładu nr	Hamowanie indukowanego histaminą zwężenia wyizolowanych mięśni gładkich tchawicy świnki morskiej pd'2
I	2
I	5,04
II	4,9I
III	4,57
IV	4,30
V	4,34
VI	6,69
VII	4,76
VIII	4,87
IX	4,38
X	3,98
XI	4,45
XII	4,8i
XIII	4,90
XIV	4,58
XV	4,46
XVI	4,49
XVII	5,74
XVIII	6,9i
XIX	4,0i
XX
XXI	5,54
XXII	5,i4
XXIII	4,76
XXIV	5,93
XXV	6,38
XXVI	5,06
XXVII	6,27
XXVIII	6,36
teofilina	5,80

II Badanie efektu przeciwalergicznego.

1) Działanie wpływające na aktywną miejscową reakcję anafilaktyczną mierzono według metody M. Koltay (Arch. Allergy App. Immun. 7i, i8i /I983/).

Samice szczurów OFA o wadze I60 do I80g każdy uczulano albuminą surowicy bydlęcej (BSA) adsorbowaną do 50μ% żelu Al(OH)3 razem z jednoczesnym podawaniem szczepionki Bordatella pertussis.

Reakcję anafilaktyczną wywołano przez iniekcję i 00/g BSA do prawej tylnej łapy w czternastym dniu.

Pomiary przeprowadzono przed i 30 minut po wywołaniu reakcji. Zwierzęta doustnie traktowano związkiem poddawanym badaniu na godzinę przed iniekcją BSA. Wyniki wyrażono jako procentowe hamowanie w porównaniu z grupą kontrolną (średnio % ±S. E. M.).

2) Ostre działanie przeciwzapalne oznaczono stosując test obrzęku łapy szczura wywołanego karrageniną (C. A. Winker i in.: Proc. Soc. Exp. Med. Iii, 544

Stosowano samice szczurów CFY o wadze I00 do I20g każdy, po głodzeniu ich przez 24 godziny.

Zapalnie indukowano przez iniekcję 0,i ml i% roztworu karrageniny do podeszwy prawej tylnej łapy.

Surowość stanu zapalnego oznaczono stosując pletyzmometr typu Ugo-Basile. Pomiar przeprowadzono przed oraz i,5, 3 i 4,5 godziny po wywołaniu zapalenia.

Zwierzęta traktowano doustnie substancję poddawaną badaniu na godzinę przed podaniem karrageniny. Działanie wyrażono jako procentowe hamowanie w stosunku do grupy kontrolnej.

3) Test obrzęku łapy szczura indukowanego dekstranem.

Stosowano metodę S. Gourvaisier i R. Ducrot (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. i02, 33 /I955/).

166 695

Stosowano metodę opisaną dla próby obrzęku wywołanego karageniną, z tą różnicą, że pomiary prowadzono 30, 60, 90, 120 i 180 minut po wywołaniu stanu zapalnego.

Dla stosowania jako środki lecznicze, związki o wzorze ogólnym 1 i ich sole są zestawione w kompozycje farmaceutyczne takie jak tabletki, drażetki, czopki, kapsułki, roztwory, mieszaniny proszkowe, środki do iniekcji lub inhalacji, zwykle stosowane w przemyśle farmaceutycznym. Na ogół dobrze rozpuszczające się w środowiskach wodnych, sole związków o wzorze ogólnym 1 są dogodne do wytwarzania roztworów, które mogą być terapeutycznie stosowane w środkach do iniekcji i środkach do inhalacji.

Substancje odniesienia wymienione dalej razem z ich wartościami farmakologicznymi, wykorzystywano w badaniach dyskutowanych powyżej.

1. Hamowanie powodującego skurcz zwężenia indukowanego przez mediator wyizolowanych mięśni gładkich tchawicy świnki morskiej.

Histamina Serotonina Acetylocholina pd' teofiliny 5,80 6,16 6,43

2. Efekt oddziaływania aktywnej miejscowej reakcji anafilaktycznej na szczura.

Związek

Naproksen BW 755 C Deksametazon

Dawka doustna mg/kg

0,5 % efekt zabezpieczający w czasie 30 minut 2,2 52,9 45,5

3. Obrzęk łypy szczura indukowany karrageniną.

% efekt zabfzpiecząiący

Związek Dawka doustna___. _ mg/kg 1,5 3 4,5 godziny

Naproksen 20 33,2 44,3 40,4

4. Test obrzęku łapy szczura indukowanego dekstranem.

^Zwⁱą^zek Dawta _%2(ΖΡ£^_

	mg/kg	30	60	90	120	180
Naproksen	20	16,9	20,1	18,9	23,3	21,6
BW-755C	50	15,4	12,3	17,2	7,9	11,3
Deksametazon	0,5	42,7	36,8	51,1	52,1	45,5

Wynalazek jest bardziej szczegółowo opisany w następujących przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu.

Przykład I. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dimetokty-1,2,3,4-tetrahydro1-izochinolinylideno)-2--3-diyZyloamino-2-hydroksypcopylo)-mezkaptoacztonitrylu.

Po rozpuszczeniu 3,85g bromku S-/a-cyjano-ff-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinyIideno)-meZylo/izotiuroniowego (otrzymanego, jak opisano we wcześniejszym niemieckiem opisie patentowym nr 2426267) w mieszaninie 80 ml etanolu i 20 ml wody przez ogrzanie, dodano 16,0 ml 10 % roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut, po czym do mieszaniny wkroplono 1,7 g 1-chloro-3-dietyloamino-2-propanolu rozpuszcznego w 10 ml metanolu (otrzymanego przez reakcję dietyloaminy z epichlorohydryną w metanolu według J. Org. Chem. 25, 1424 /1960/). Po ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin i następnie odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do uzyskanej wodnoolejowej pozostałości wkroplono stężony kwas solny, aż do osiągnięcia wartości pH 5 do 6. Roztwór klarowano węglanem aktywnym, filtrowano i przesącz alkalizowano dodając 10% roztwór wodorotlenku sodu. Wytrącił się żółty olej, który zestalił się po potarciu. Po filtracji i wysuszeniu, produkt rozpuszczono w 20 ml izopropanolu i zakwaszono przez dodanie roztworu chlorowodoru w absolutnym etanolu, otrzymując 1,8 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 179°C.

166 695

Analiza dla C20H30CIN3O3S (masa cząsteczkowa 427,99) obliczono: N 9,821, Cl 8,28, S 774^^9;;

znaleziono: N 9,91, Cl 8/43, S 7,50%.

Przykład II. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6-,7-dietoksy-1,2,3,4-tetrahydro1- izochinollnylldeno))2-(3-dietylooinino-2-hydroksypropylo))neekaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, z tą różnicą, że jako reagenty stosowano 4,14g bromku S-/a-cyjano-a-(6,7-diinetoksy-1,2,3,‘4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)(metylo/izotiuroniowego i 1-chloro-3-dietyloamino-2-propanol. Otrzymano związek tytułowy z wydajnością 2,1 g o temperaturze topnienia 149°C.

Analiza dla C22H34CIN3O3S (masa cząsteczkowa 456,04) obliczono: N 9,22, Cl 7,77, S 7,03%;

znaleziono: N 9,08, Cl 7,93, S 7,31%.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego karrageniną mg/kg (p. o.) 1,:5 3 4,P godziny % efekt zabezpieczający -22,9 -22,6 -11,3

Hamowanie rozwoju obrzęku łapy szczura indukowanego dekstranem mg/kg (p. o.) 30 60 90 120 180 minut % hamowanie -24 -21 -25 -23 -17

Przykładnil. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydrO( izochi4oli4ylideno)-2-/3-(N-metylo-N-2-hydroksyetylo)amino-2-hydroksypΓopylo/merkaptoacetonitrplu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 3,85 g bromku S-Za-cyjano-a^ó,,dimetoksd(1,2,-,4-tetrahddro-1-izochinolmylideno)-metylo/izotiuroniowego i 1-chloro-3-(Nmetylo-N(2-hydroksyetylo)amino-2-propanol jako substancje wyjściowe. Otrzymano 2,6 mg związku tytułowego o temperaturze topnienia 136°C (z absolutnego etanolu).

Analiza dla C19H28CIN3O4S (masa cząsteczkowa 429,96) obliczono: C 53,07, H 6,56, N 9,77, Cl 8,25 , S 7,46%;

znaleziono: C H 6,82, N 9,40, Cl 8,13, S 7,50%.

Przykład IV. Sposób wytwarzania dihydratu chlorowodorku 2(36,7-dimetoksy-1,2,3,4tttrahydrO(1-izochinolinylldeno)-2-/3-3N,N(bis-2-hydroksyetylo)-aInino-2-hydroksypropdlo/( merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 3,85 g bromku S-Za-cyjano-a^Jdimttoksy-1,2,3,4-tetrahddro(1-izochi4olinylideno)-metylo/izotiuro4iowtgo i 1-chlorO(3((N,Nbis-2-hydroksyetylo)amino-2-hropanoljako substancje wyjściowe. Otrzymano 2,3 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 135°C (z 96% etanolu).

Analiza dla C20H34CIN3O7S (masa cząsteczkowa 496,02) obliczono: C 48,43, H 6,91, N 8,47, O 7,15, S 6,44%;

znaleziono: C 48,66, H 6,Π, N8,22, 0 7,45, S

PrzdkładV. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-^<^i^(^1^ioksy-1,2,3,4^tetrahydro-1izochinolinylide4o)-2-/3-(N,N-bis-2-hydroksyetylo)amino-2-hydroksypropylo/merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 4,15 g bromku S-Zar-cyjano-a^,,,dittoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1(izochinolinylidt4o)-Inetylo/izotiuroniowego i 1-chloro-0((N,N-bis2- hydroksdetylo)amino-2-propanol jako substancje wyjściowe. Otrzymano 3,1 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 165°C (z absolutnego etanolu).

Analiza dla C22H34CIN3O5S (masa cząsteczkowa) obliczono: C 54,14, H 7,02, N 8,61, 0 7,27 , S znaleziono: C 54,14, H 7,00, N 8,61, 0 731 , S ,,30%.

166 695

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego karrageniną mg/kg (p. o.) 1,5 3 4,5 godziny % efekt zabezpieczający -21,0 -16,5 -10,0

Przykład VI. Sposób wytwarzania hemihydratu chlorowodorku 2-{6,7-<iimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinollnylldeno)-2-{2-hydroksy-3-izopropyloaminopropylo)merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 3,85 g bromku S-/a-cyjanp-a-(6,7i dimetpksy-1,2,3,4--είΓ3ΐ^Γθ-1 -ioochinolinylideno)-metylo/izotiurpniowego i 1-chloro-3-izoprppyloamino-2-propanol jako substancje wyjściowe. Otrzymano 2,6 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 176°C (z izppropanolu-.

Analiza dla C19H28ON3O3S · 0,5H2O (masa cząsteczkowa 422,97) obliczono: C 53,95, H6,91, N 9,94, Cl 8,38, S 7,58%;

znaleziono: C 53,60, H 6,69, N 10,24, Cl 8,47, S 7,60%.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego karrageniną mg/kg (p. o.) 1,5 3 4,5 godziny % efekt zabezpieczający 0 -17,0 0

Przykład VII. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dietoksy-1,2,3,4-tetrahydrOi 1-izochinolinylideno-2--2-hydroksy-3-izopropyk)amίnopropylo)-nerkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 4,15 g bromku S-/a-cyjano-a-(6,7i dietoksy-1,2,3,4-ieirahydroizochinolinylideno--metylo/izotiuroniowego i 1-chloro-3-izopropyloamino-2-propanol jako substancje wyjściowe. Otrzymano 2,8 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 185°C (z izopropanolu).

Analiza dla C21H 32ON 3O3S (masa cząsteczkowa 442,01) obliczono: C 57,06, H 7,30, N9,51, O 8,02, S 7,25%;

znaleziono: C 56,78, H 7,35, N 9,70 , O 8,31, S 7,05%.

Przykład VIII. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydrOi 1-izochinolinylideno)-2-(3-itbutylamino-2-hydroksypropylo)merkaptoacetonitrylu.

Po dodaniu 80 ml etanolu i 20 ml wody do 3,85 g bromku S-/a-cyjano-a-(6,7-dimetoksyi 1)2,3)4-tetrahydrOi1iizochinolinylideno--metylo/izotiuroniowego, mieszaninę ogrzewano aż do rozpuszczenia stałej substancji (1 do 2 minut). Po dodaniu 16,0 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano porcjami 2,02 g chlorowodorku 3-t-butyloamino-1i chloro-2-propanolu (otrzymanego przez reakcję t-butylaminy z epichlorohydryną w metanolu, jak opisano w cytowanej wyżej literaturze, następnie wytrącenie soli z izopropanolowego roztworu surowej zasady przez dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru; temperatura topnienia chlorowodorku 160°C), po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin i etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość stanowiła żółta oleista surowa zasada, która krystalizowała po odstaniu, o temperaturze topnienia 112°C. Surową zasadę otrzymano z wydajnością 3,6 g.

Przez dodanie etanolowego roztworu chlorowodorku do izopropanolowego roztworu surowej zasady, otrzymano tytułowy chlorowodorek o temperaturze topnienia 177°C.

Analiza dla C20H30CIN3O3S (masa cząsteczkowa) obliczono: C 56,12, H 7,07, N 9,82, Cl 8,28, S 7,49%;

znaleziono: C 56,40, H 6,87, N 9,82, Cl 8,38, S 7,72%.

Przykład IX. Sposób wytwarzania hemihydratu chlorowodorku 2-(2,6-irietoksy-1^^^tetrahydro-1iizochinolinylldeno)-2--3-itbutylamino-2-hydrokspropylo)merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie VIII, stosując 4,15 g bromku S-/a-cyjano-a-(6,7i dietoksy1,2,3,4-tetrahydro-1iizochinolinylideno)-metylo/izotiuroniowego i chlorowodorek 3-tbutylaminOi1iChloro-2-propanolu jako substancje wyjściowe. Otrzymano 2,4g związku tytułowego o temperaturze topnienia 160°C (z izorroranolu).

166 695

Analiza dla C22H 34ON3O3S · 0,5 H 2O (masa cząsteczkowa 465,05) obliczono: C 56,82, H 7,59, N 9,04, Cl 7,62, S 6,90%;

znaleziono: C56,70, H 7,76, N 9,00, Cl 7,95, S 6,82%.

Przykład X. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro1-izochinolinylideno)-2-(3-cykloheksyloamino-2-hydroksypropylo)merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 3,85 g bromku S-/a-cyiano-a-(6,7dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-metylo/izotiuroniowego i 1-chloro-3-cykloheksyloamino-2-propanol jako substancje wyjściowe. Otrzymano 2,7 g produktu tytułowego o temperaturze topnienia 190°C (z izopropanolu).

Analiza dla C22H32CIN3O3S (masa cząsteczkowa) obliczono: C 58,20, H 7,10, N 9,26, Cl 7,81, S 7,06%;

znaleziono: C 58,00, H 7,40, N 9,02, Cl 7,81, S 6,86%.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego karrageniną mg/kg (p. o.) 1,5 - 4,5 godziny % efekt zabezpieczający -14,8 -13,0 -7,2

Hamowanie rozwoju obrzęku łapy szczura indukowanego dekstranem 50 mg/kg (p. o.) 30 60 90 120 180 minut % hamowanie -25 -24 -25 -27 -50

Przykład XI. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dietoksy-1,2,3,4-tetrahydro1-izochinolirylideno)-2-(3-cykloheksyloamino-2-hydroksypropylo)merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 4,15 g bromku S-/a-cyjano-a-(6,7dietoksy-1,2,;^,,^--(^ti^ahydro-1-izochinolinylideno)-m(^t^^yl(^/^/izotiuror^iowego i 1 -chloro-3-cykloheksyloamino-2-propanol jako substancje wyjściowe. Otrzymano 2,6 mg produktu tytułowego o temperaturze topnienia 182°C (z izopropanolu).

Analiza dla C24H36CIN3O3S (masa cząsteczkowa 482,08) obliczono: C H Ν 8,'^:2, Cl S 6,65%;

znaleziono: C 60,02, H7,50, N 8,65, Cl 7,16, S 6,45%.

Przykład XII. Sposób wytwarzania hemihydratu chlorowodorku 2-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinyhdeno)-2-/2-hydroksy-3-(1-pirolidynylo)propylo/merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 3,85 g bromku S-/a-cyjano-a-(6,7dimetoksy-1,2,-,4-tetrahydro-1-izochinolinylidero)-metylo/izotiuroniowego i 1-chloro-3-(1-pirolidynylo)-2-propanol jako substancje wyjściowe. Otrzymano 2,1 g produktu tytułowego o temperaturze topnienia 194°C (z etanolu).

Analiza dla C20H28ON 3O3S · 0,5H2O (masa cząsteczkowa 434,,8) obliczono: C 55,22, H 6,72, N 9,66, Cl 8,15, S 7,37%;

znaleziono: C 55,18, H 7,03, N 9,90, C, 8,15, S 7,55%.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego karrageniną mg/kg (p. o.) 1,5 3 4,5 godziny % efekt zabezpieczający -27,2 -18,, -17,6

Hamowanie rozwoju obrzęku łapy szczura indukowanego dekstranem 50 mg/kg (p. o.) 30 60 ,0 120 180 minut % hamowanie -20,2 -15,6 -14,7 -14,6 -12,6

Przykład XIII. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dietoksy-1,2,-,4-tetΓahydro1-izochirolinylideno)-2-/2-hydroksy---(1-pirolidyrylo)propylo/merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 4,15 g bromku S-/a-cyjano-a-(6,7dietoksy-1,2,-,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-metylo/izotiuroniowego i 1-chloro-3-(1-pirolidynylo)-2-propano1, jako substancje wyjściowe. Otrzymano 2,6 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 195°C (z etanolu).

166 695

Analiza dla C22H32CIN3O3S (masa cząsteczkowa 454,02) obliczono: C 58,20, H 7,10, N 9,26, C17,81 , S 7,00%;

znaleziono: C 57,92, H 7,30, N 9,20, 0 7,48, S 6,88%.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego karrageniną mg/kg (p. o.) 1,5 3 4,5 godziny % efekt zabezpieczający -31,8 -21,8 -9,05

Przykład XIV. Sposób wytwarzania 2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-2-/2hydroksy-3-( 1 -piperydynylo)propylo/merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie VIII, stosując 3,25 g bromku S-/a-cyjano-cr(1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-metylo/izotiurOniowego i 1-chioro-3-(1-piperydynyio)2-propanol jako substancje wyjściowe. Otrzymano 2,1 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 103°C (z izopropanolu).

Analiza dla C19H25N3OS (masa cząsteczkowa 343,48) obliczono: C 66,43, H 7,34, N 12,23, S 9,34%;

znaleziono: C 66,17, H 7,14, N 12,50, S 9,24%.

Chlorowodorek związku tytułowego otrzymano przez dodanie roztworu chlorowodoru w absolutnym etanolu do zasady rozpuszczonej w absolutnym etanolu. Temperatura topnienia soli wynosiła 187°C.

Hamowanie aktywnej miejscowej reakcji anafilaktycznej: Procentowe hamowanie uzyskane przez podanie dawki doustnej 50 mg/kg wagi ciała wynosiło -44,1% w 30 minucie po wywołaniu reakcji.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego karrageniną mg/kg (p. o.) 1,5 3 4,5 godziny % efekt zabezpieczający -20,9 -20,0 -20,0

Przykład XV. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro1-izochinolinylideno)-2-/2-hydrOksy-3-(1-piperydynylo)propylo/merkaptoacetonitrylu.

Po rozpuszczeniu 3,85 gbromku S-/a-cyjano-a-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-metylo/izotiuroniowego w mieszaninie 80 ml etanolu z 20 ml wody przez ogrzewanie, dodano 16 ml 10 % roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano 2,2 g chlorowodorku 1-chloro-3-(1-piperydynylo)-2-propanolu podczas mieszania. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni i następnie przetworzono w sposób opisany w przykładzie I. W ten sposób otrzymano 2,7 g tytułowego chlorowodorku o temperaturze topnienia 210°C (z etanolu).

Analiza dla C21H30N3O3S (masa cząsteczkowa 440,00) obliczono: C 57,32, H ^^^”7, N 9,55, S72^^%o;

znaleziono: C 56,99, 1-17,0, , N 9,32, S 7,43%.

Przykład XVI. Sposób wytwarzania hemihydratu chlorowodorku 2-(1,2,3,4-tetrahydro1-izochinolinylideno)-2-/2-hydroksy-3--‘4morfollnnlo)propylo/merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie XV, stosując 3,25 g bromku S-(a-cyj^no-a-(1,2,3,4tetrahydro-1-izochinolinylidenop-metylo/izotiuroniowego i chlorowodorek 1-chloro-3-(4-morfolinylo)-2-propanolu jako substancje wyjściowe. Otrzymano 2,7 g produktu tytułowego o temperaturze topnienia 195°C (z etanolu).

Analiza dla CwH24ClN3O2S*0,5H2O (masa cząsteczkowa 390,93) obliczono: C 55,30, Η , N 10,75, S 8,20%;

znaleziono: C 55,10, H 6^0 , N 10,50, S 8,37%.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego karrageniną.

mg/kg (p. o.) 1,5 3 4,5^50(^11^ % efekt zabezpieczający -29,3 -22,2 -Μ,Ο

Przykład XVII. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7^<^^^(^1^<^)Ζ3;^^1,2,3,4-ΙοΙρηhydro-5-izochinolinylideno)-2-/2-hydΓoksy-3-(4-madPollnelo)prppylo/merkaptoacatonitpylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie XV, stosując 3,85 g bromku S-Za-cyjano-a-^,?aimetdksy-1,2)3,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-metylo/izotiuponiowego i chlorowodorek 1 chlopo-3-(4-mopWolinylo)-2-propanolu jako substancje wyjściowe. Otrzymano 3,3 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 210°C (z etanolu).

Analiza dla C20H 2aClN 3O4S (masa cząsteczkowa 4441,97) obliczono: C 54,35, H 6,39, Ν9,5,, Cl 8,02, S 7,26%;

znaleziono: C 54,42, H 6,52, N 9,63, Cl 8,00. S 7,54%.

Hamowanie aktywnej miejscowej reakcji αeaWilaktyczneC:

Procentowe hamowanie uzyskane przez podanie dawki doustnej 50 mg/kg wynosiło -53,4% w 30-ej minucie po wywołaniu reakcji.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura wywołanego karrageniną mg/kg (p. o.) U5 3 g^gnyziny % efekt zabezpieczający -4,2 0 0

Hamowanie rozwoju obrzęku łapy szczura wywołanego dekstranem mg/kg (p. o.) 30 60 90 120 180 minut % hamowanie 27,5 32,5 32,1 32,4 20,3

Przy kład XVIII. Sposób wytwarzania 2-(6,7-dietoksy-1,2,3,4-tetrahyaro-1-izdchinolinyliaaeo)-2-/2-hydroksy-3-(4-mdWolieylo)-propyld/merkaptoacetdmtrylu.

Po dodaniu 80 ml metanolu i 20 ml wody do 4,15 g bromku S-/α-cyjano-α-(6,7-dimatoksy1,2,3,4-tetrαhydpo-1-izochinolinylideno)-metylo/izotiuroniowegd, mieszaninę reakcyjną ogrzewano, aż do całkowitego rozpuszczenia (1 ao2minut). Po dodaniu H,0 ml 105 roztworu wodorotlenku sodu, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut. Po dodaniu 2,2 g chlorowodorku 1-chloro-3-(4-mopfolinyIo)-2-propanolu, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Następnie odparowano metanol i pozostałość ochłodzono, przez co surowa zasada krystalizowała dając 3,2 g związku tytułowego o temperaturze topnienia 97°C (z absolutnego etanolu).

Analiza dla C22H 31N 3O4S (masa cząsteczkowa 433,56) obliczono: C 60,94, H 7,21, N 9,69, S 7,40%;

znaleziono: C 60,72. H 7,40, N9,51, S 7,17%.

Chlorowodorek powyższej zasady wytrącił się po dodaniu etanolowego roztworu chlorowodoru do roztworu zasady w absolutnym etanolu. Chlorowodorek miał temperaturę topnienia 203°C (z etanolu).

LD 50 i. v. 91,37 mg/kg dla samca szczura; 132,98 mg/kg dla samicy szczura; 165,76 mg/kg na samca myszy; 150,00 mg/kg na samicę myszy.

LD 50 p. o. 1204,59 mg/kg dla samca myszy; 1034,65 mg/kg dla samicy myszy.

Hamowanie miejscowej reakcji aebfilαktycznej:

Procentowe hamowanie uzyskane przy podaniu dawki doustnej 50 mg/kg wynosiło -31% w 30-ej mieucie po indukowaniu reakcji.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego kαppaganiną mg/kg (p. o.) 1,5 3 4,5 godziny % efekt zabezpieczający -35,8 -29,3 -28,4

Hamowanie rozwoju obrzęku łapy szczura indukowanego dekstranem 50 mg/kg (p. o.) 30 60 90 120 180 minut % hamowanie 29,8 38,7 30,4 26,3 28,4

I4

Przykład XIX. Sposób wytwarzania 2-(6,7-dimetoksy- i ,2,3,4-teerahydro-i -izochinolinylideno)-2-(3-heksametyIenoimino-2-hydroksypropylo)merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 3,85 g bromku S-/ar-cyjano-ar-(6,7dimetoksy-i,2,3,4-tetrahydro-i-izochinolinylideno)-metylo/izotiuroniowego i I-chloroG-heksametylenoimino-2-propanoIjako substancje wyjściowe. Otrzymano i,7 g tytułowej zasady w postaci żółtego oleju.

Chlorowodorek powyższej zasady wytrącono z etanolowego roztworu. Chlorowodorek krystalizował z 1 mola kryształu etanolu i pół mola kryształu wody i miał temperaturę topnienia II0-ii2^oC (z etanolu).

Analiza dla C22H31N3O3S · HCi · C2H5OH · 0,5H2O (masa cząsteczkowa 509,i0) obliczono: C 56,62, Η Ί,^, N 8,25 , Cl 6,96, S 6,30%;

znaleziono: C 56,66, H 8,05, N 8,20 , Cl 6,70, S 6,65%.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego karrageniną mg/kg (p. o.) I,5 3 4,5 godziny % efekt zabezpieczający -29,0 -24,2 -i9,5

Hamowanie rozwoju obrzęku łapy szczura indukowanego dekstranem 50 mg/kg (p. o.) 30 00 90 I20 i80 minut % hamowanie -28,2 -Kjfi -27,3 -27,8 -22,8

Przykład XX. Sposób wytwarzania hydratu chlorowodorku 2-(6,7-dimetoksy- i ,2,3,4-tetrahydrOti-izochinolinylideno)-2-/2-hydroksy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinyIo)propylo/-merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie XV, stosując 3,85 g bromku S-/a-cyjano-ar-(6,7dimetoksy-i,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolmylideno)-meeyIo/izotiuroniowegoi I-chloro^-O^^A tetrahydro-2-izochinolinylo)-2-propanol jako substancje wyjściowe. Otrzymano 3,I g związku tytułowego o temperaturze topnienia i40°C (z etanolu).

Analiza dla C22H30CIN3O3S · H2O (masa cząsteczkowa 506,05) obliczono: C 59,33, H 6,37, N 8,30 , Cl 7,0i%;

znaleziono: C 59,29, H 6,38, N *7^^^, Cl 7,03%.

Przykład XXI. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dimetoksy- i ,2,3,4-tetrahydroitizochmolidylideno)-2-/2thydroksy-3-(4tmetyloti-piperazynylo)propyIo/merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 3,85 g bromku S-/ar-cyjano-a-(6,7dimetoksy-i,2,3,4-tetrahydrot1-izochinolinylideno)-metylo/izotiuroniowego i i-chloro-3-(4metylo-itpiperazynyIo)-2-propanoljako substancje wyjściowe. Otrzymano i,7g produktu tytułowego o temperaturze topnienia 243°C (z 90% etanolu).

Analiza dla C21H32CI2N4O3S (masa cząsteczkowa 49i,48) obliczono: C 5i,32, H 6,56, N ii,40, S 6.,^^%;;

znaleziono: C 5i,35, H 6,61, N ii,24, S 6,57%.

Przykład XXII. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dietoksy-i,2,3,4-tetrahydro1-izochinolidylideno)-2-/2thydroksyt3-(4-metylopiperazynylo)merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie I, stosując 4,i5 g bromku S-/α-cyjano-α-(6,7t dietoksy-i ,2,3,4-tetrahydrot1tizochinolinylideno)-metylo/izotiuromowegoi i-chlorot3-(4tmetyloi-piperazynylo)-2-propanol jako substancje wyjściowe. Otrzymano i,8 g tytułowego chlorowodorku, który krystalizował z 2,5 molami kryształów wody z 96% etanolu. Chlorowodorek miał temperaturę topnienia 220°C.

Analiza dla C23H 3eCkN4O3S · 2,5 H 2O (masa cząsteczkowa 564,57) obliczono: C 48,93, H 7,32, N 9,92, S 5,68%;

znaleziono: C 48,96, H 7,05, N I0,I5, S 6,05%.

Przykład XXIII. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dimetoksy-i ,2,3,4-tetrahydrot 1-izochinolmylldeno)2-/2tacetoksy-3-(‘4morfoIinyIo)propyIo/merkaptoacetonitrylu.

Po dodaniu 80 ml benzenu i 32 ml bezwodnika kwasu octowego do 4,8 g 2-(6,7-dimetoksy1,2,3,Φ-tetrahydro-1-izochinolinyIldeno}-2-/2-hydroksy-3-((4morrollnylo)ppopylo/merkaptoacetonitrylu, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałałość rozpuszczono w izopropanolu i zakwaszono przez dodanie roztworu chlorowodoru w absolutnym etanolu. Otrzymano tytułowy chlorowodorek o temperaturze topnienia 204°C (z absolutnego etanolu), z wydajnością 4,72 g.

Analiza dla C22H30CIN3O5S (masa cząsteczkowa 484,01) obliczono: C 54,59, H 6,25, N 8,68, Cl 7,33, S znaleziono: C 54,37, H 6,16, N 8,90, Cl 7,41, S 6,33%.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego karrageniną mg/kg (p. o.) 1,5 3 4,5 godziny % efekt zabezpieczający -33,8 -30,, -2,,5

Przykład XXIV. Sposób wytwarzania 2-(6,7-dietoksy-1,2,-,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-2-/2-acetokty-3--4-mosfołlnyloS-ppopylo/merkaptoacetonitrylu.

Po dodaniu 50 ml benzenu i 20 ml bezwodnika kwasu octowego do 3,0 g 2-(6,7-dietoksy1.2, -,4-tetrahydro-1-izochinolinylldenoX2-/2-hydroksy-3-('4moofołlnyloSppopylo/merkaptołcetonitrylu, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę, następnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu eteru, pozostałość krystalizowała dając produkt tytułowy o temperaturze topnienia 133°C (z izopropanolu), z wydajnością 2,47 g.

Analiza dla C24H33N3O5 (masa cząsteczkowa 475,5,) obliczono: N 8,84, S 6,74%>;

znaleziono: N 8,71, S 6,66%.

Hamowanie zwężającego działania acetylocholiny pd'2: 5,02.

Hamowanie zwężającego działania serotoniny pd'2: 5,05.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura indukowanego karrageniną mg/kg (p. o.) 13 3 4^ godziny % efekt zabezpieczający -25,8 -20,3 -20,0

Przykład XXV. Sposób wytwarzania 2-(6,7-dimetoksy-1,5,-,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-2-/2-benzoiloksy-3--4-mosfohzrloSppopylo/m^crkaptoacetonitrylu.

Po dodaniu 40 ml benzenu, 1,0 g trietyloaminy i 1,5 g chlorku benzoilu do 4,06 g 2-(6,7dietoksy-1,2,-,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-2-(hydroksy-3-(4-morfołlnylołpropylo/merkaptoacetonitrylu, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 45 minut, następnie ochłodzono i przesączono. Po odparowaniu przesączu, pozostałość krystalizowała po dodaniu octanu etylu. Otrzymano 3,25 g produktu tytułowego o temperaturze topnienia 144°C (z izopropanolu).

Analiza dla C27H31N3O5S (masa cząsteczkowa 50,,61) obliczono: C 63,63 , H 6J3 , N 8,25, S 6,29%;

znaleziono: C 64,03, H 637 , N 8,58, S 6,37%.

Hamowanie zwężającego działania acetylocholiny pd'2: 4,81.

Wyniki testu obrzęku łapy szczura wywołanego karrageniną mg/kg (p. o.) 1,5 3 4,5 godziny % efekt zabezpieczający -26,6 -17/7 -16,0

Przykład XXVI. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dietoksy-1,2,-,4-tetrahydro1-izochirolinylideno)-2-/2-benzołioksy-3--4-morfołinyloSppopylo/merkaptoacetonitrylu.

ml Benzenu, 1,0 g trietyloaminy i 1,5 g chlorku benzoilu dodano do 4,34 g 2-(6,7-dietoksy1.2, -,4-tetrahydro-1-izochinolίnylidenoX2-/2-hydroksy---(4-morfolinylo)propylo/merkaptoaceto16 nitrylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut, następnie ochłodzono. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w izopropanolu i zakwaszono przez dodanie roztworu chlorowodorku w absolutnym etanolu. W ten sposób wykrystalizowało 3,77 g tytułowego chlorowodorku o temperaturze topnienia 207°C (z etanolu).

Analiza dla C29H36CIN3O5S (masa cząsteczkowa 574,13) obliczono: C 60,66, H 6,32 , N 7,321, Cl 6,18, S 5,59%;

znaleziono: C 60,80, H 6,37 , N 7,22, d 6,2^^, S 5,88%.

Hamowanie działania zwężającego acetylocholiny pd'2: 4,81.

Przykład XXVII. Sposób wytwarzania d-kamforosulfonianu (-)-2-(6,7-dietoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-2-/2-hydroksy-3-(‘4morfollyylo)pcopylo/mzrkaptoacetonitrylu.

Mieszaninę zawierającą 8,0g 2-(6,7-dietoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-2-/2hydroksy-3-(4-morfoIlnylo)propylo/merkaptoacetonitrylu i 3,9 g kwasu d-kamforosulfonowego w 50 ml absolutnego etanolu ogrzewano, aż do rozpuszczenia stałej substancji (kilka minut). Po ochłodzeniu odsączono krystaliczny osad i krystalizowano z 40 ml gorącego absolutnego etanolu, otrzymując 5,0 g tytułowej soli o temperaturze topnienia 172°C.

Zasadę wydzielono przez dodanie wodorotlenku sodu do wodnego roztworu kamforosulfonianu. Zasada topi się w temperaturze 97°C, /a/ = -11,3°C (c= 1, chloroform).

Chlorowodorek produktu można wytrącać z bezwodnego roztworu etanolowego przez dodanie bezwodnego etanolowego roztworu chlorowodoru.

Przykład XXVIII.

a) Sposób wytwarzania chlorowodorku (+ )-2-(6,7-dieZoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-2-/2-hydroksy-3-(4-morfoIinylo)propylo/merkaptoacetonitrylu.

Etanolowy roztwór macierzysty soli opisany w przykładzie XXVII odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano wodę. Po zalkalizowaniu otrzymanego roztworu 10% roztworem wodorotlenku sodu, oddzieloną oleistą żółtą substancję ekstrahowano do chloroformu. Po wysuszeniu roztworu chloroformowego nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w absolutnym etanolu i zakwaszono przez dodanie etanolowego roztworu chlorowodoru. Otrzymano 2,65 g tytułowego chlorowodorku o temperaturze topnienia 201°C (z absolutnego etanolu), /a/ = 7,7° (c=1, woda).

b) Sposób wytwarzania 1-kamforotulfomanu ( + )-2-(6,7-dietoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-2-/2-hydroksy-3-(4-morfoIlnyloIpcooclθOmerkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie XXVII, stosując 8,0g 2-(6,7-dietoksy-1,2,3,4teirahydro-1-izochinollnylldeno)-2-/2-hydroksy-3-(4-morffImnlo)pcopylo/merkaptoacetonitrylu i 3,9 g kwasu 1-kamforosulfonowego jako substancje wyjściowe. Otrzymano 5,2 g tytułowego kamforosulfonianu o temperaturze topnienia 169-170°C (z absolutnego etanolu).

Przykład XXIX. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro1- izochinoIlnylldenoI-2-/2-hydroksy-3-(4-morffIlnyloIpcopclo0mezkaptoaceiomtrylu.

Po dodaniu 4 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i 6 ml etanolu do 0,48 g chlorowodorku

2- (6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylideno)-2-/2-acetoksy-3-(4-morfolinylo)procylo/merkaptoacetomtrylu (produkt z przykładu XXIII), mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, następnie odparowano etanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość krystalizowano, odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymany produkt rozpuszczono w 5 ml absolutnego etanolu podczas ogrzewania i roztwór zakwaszono roztworem chlorowodoru w absolutnym etanolu. Otrzymano 0,4 g tytułowego chlorowodorku, który był identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie XVII i miał temperaturę topnienia 210°C.

Przykład XXX. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-dietoksy-1,2,3,4-tetrahydro1-izochinolίnylldeno)-2-/2-hydroksy-3-(4-morffImyloIpcopclo0merkaptoacetonitrylu.

Po dodaniu 4 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i 6 ml etanolu do 0,48 g 2-(6,7-diziokty1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinoIinylideno)2-/2-acetoksy-3-(4-morfoIlnylo)pcopylo/merkacioacztonitrylu (produkt z przykładu XXIV), mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość ekstrahowano chloroformem. Roztwór organiczny wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w 5 ml bezwodnego etanolu podczas ogrzewania i zakwaszono roztworem chlorowodoru w absolutnym etanolu. Otrzymano 0,38 g tytułowego borowodorku, który był identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie XVIII i miał temperaturę topnienia 203°C.

Przykład XXXI. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6)7-dżmetoksy-1,2,3,4-tetrahydrp1 -izochinalinylideno)-2-/2-hydroksy-3-( 1 -piperydynylo)propylo/merkaptoacetonitrylu.

Po rozpuszczeniu 3,85 g bromku S-/a-cyjano-a-(6,7-dimetpksy-1 ,2,3,4-tetΓahydro-1-izochinplinylideno)metylo/iootiuroniowego w mieszaninie 80 ml metanolu i 20 ml wody, dodano 11,0 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu, mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i do gorącego roztworu wkroplono roztwór zawierający 1,44g 1,2-epoksyi3-(1-piperydynylo)propanu (otrzymanego w sposób opisany w J. Am. chem. Soc. 80, 1257 /1958/) rozpuszczonego w 5 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez dalsze 5 godzin. Po odparowaniu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem, mieszaninę reakcyjną przetwarzano dalej sposobem opisanym w przykładzie I. Otrzymano 2,3 g tytułowego chlorowodorku, który był identyczny z produktem otrzymanym w przykładzie XV i miał temperaturę topnienia 210°C (z bezwodnego etanolu).

Przykład XXXII. Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-(6,7-^i^^^ksy^ 1,2,3,4-tetrahydro1-izochinolinylideno)-2-/2-hydroksy-3-(1ipiperyrynylo)propylo/merkaptoacetonitrylu.

Powtórzono proces opisany w przykładzie XXXI, stosując 4,15 g bromku S-/a-cyjanOia-(6,7dietoksy-1,2,3,4-ietrahydro-1-izochinolinylideno)-meiylo/izotiuroniowego i 1,41 g 1,2-epoksyi3(1-piperyrynylo)propanu. Otrzymano 2,6 g tytułowego chlorowodorku o temperaturze topnienia 192°C.

WZÓR2

Y-CH2-CH-CH₂~N OH

WZ0R ί» ch₂-ch-ch₂-n^

R· '0'

R'

3,

WZÓR 5 /R \_R4··'

WZÓR 6

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny racemicznych lub optycznie czynnych o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę Ci-ealkoksylową; R ’ oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę Ci-ealkilową; R² oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę Ci-ealkilową; R³ oznacza atom wodoru, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę Ci -ealkilową ewentualnie podstawioną jedną, lub dwiema grupami hydroksylowymi i/lub jedną, lub dwiema grupami prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi Ci-4alkoksylowymi; lub grupę C4-zcykloalkilową; R4 oznacza atom wodoru lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną grupę Ci-ealkilową ewentualnie podstawioną jedną, lub dwiema grupami hydroksylowymi i/lub jedną, lub dwiema prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi grupami Ci-4alkoksylowymi; lub grupę C4-7cykloalkilową; lub R3 i r4 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 4- do 8 -członową grupę cykliczną o wzorze 6, ewentualnie podstawioną jedną lub dwiema prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi grupami Ci-4alkoksylowymi i/lub jedną, lub dwiema prostołańcuchowymi, lub rozgałęzionymi grupami Ci-4alkilowymi, gdzie ewentualnie atom węgla w pierścieniu może być zastąpiony przez atom tlenu, lub siarki, lub grupę N-R⁵, gdzie R⁵ oznacza atom wodoru, lub prostołańcuchową, lub rozgałęzioną alifatyczną grupę Ci-ealkilową, przy czym 4- do 8-członowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym; R⁶ oznacza atom wodoru lub grupę Ci-ioacylową i ich soli, jak również hydratów wolnych związków o wzorze ogólnym i i ich soli, znamienny tym, że hydrolizuje się związek o wzorze ogólnym 2, w którym R, R ^ri R² mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza jon halogenkowy, następnie otrzymaną pochodną o wzorze ogólnym 3, w którym R, R¹ i R² mają wyżej podane znaczenie, a Me oznacza atom metalu poddaje się reakcji (a) z racemiczną lub optycznie czynną pochodną aminoalkoholu o wzorze ogólnym 4, w którym grupa -N(R3)R4 ma wyżej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca lub grupę arylosulfonylową, lub (b) z pochodną epoksypropyloaminy o wzorze ogólnym 5, w którym grupa -N(R3)R4 ma wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie acyluje się tak otrzymane związki aktywne o wzorze ogólnym i, w którym R, Ri, R², R3, r4 i r5 mają wyżej podane znaczenie i Re oznacza atom wodoru w znany sposób otrzymując związki o wzorze ogólnym i, w którym Re ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru; lub rozdziela się racemiczne związki o wzorze ogólnym 1 znanymi metodami; lub przekształca się racemiczne, lub optycznie czynne związki o wzorze ogólnym 1 w ich sole; lub wydziela się wolne związki o wzorze ogólnym 1 z ich soli; lub wydziela się wolne racemiczne, lub optycznie czynne związki o wzorze ogólnym 1 z ich soli.

2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że obejmuje reakcję związków o wzorze ogólnym 3 bez wyodrębnienia ich, ze związkami o wzorze ogólnym 4 lub 5.