BG60584B1

BG60584B1 - Изохинолинови производни

Info

Publication number: BG60584B1
Application number: BG95460A
Authority: BG
Inventors: Kalman Takacs; Ilona Kiss; Istvan Hermecs; Janos Ori; Maria Pap; Zsolt Bencze; Peter Szekely; Maria Szabo; Judit Szeredy; Csaba Vertesi; Lorand Debreczeni; Jozsef Gaal; Zoltan Kapui
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
Priority date: 1990-11-14
Filing date: 1991-11-13
Publication date: 1995-09-29
Also published as: SK278791B6; FI915354A0; JPH04283567A; FI915354A; RO112614B1; FI96417B; PL166695B1; AU637010B2; KR950011412B1; MY107827A; JPH0772178B2; PT99485B; CS344191A3; AR248272A1; IL99900A; HUT62271A; NO179041C; YU179991A; EP0486211A1; US5179089A

Abstract

Изобретението се отнася до изохинолинови производни с обща формула, до солите и хидратите им, кактои до фармацевтични състави, които ги съдържат. Съединенията са антагонистични към хистамин, ацетилхолин или серотонин, имат антиалергична активност ипроявяват противовъзпалително действие. Поради това те могат да намерят приложение като бронходилататори, както и като антиалергични и противовъзпалителни лекарствени средства и по-специално при лечение на бронхиална астма.

Description

Изобретението се отнася до нови съединения с обца формула

I

в която

Е означава водород или Су^алкокси група с права или разклонена верига;

Еу означава водород или Су_^алкилова група с права или разклонена верига;

Ег означава водород или Су_^ алкилова група с права или разклонена верига;

Е^ означава водород или Су^алкилова група,евентуално заместена с една или две хидроксилни групи и/или Су^алкокси групи или една С^_^циклоалкилова група;

Е^ означава водород или Су_^алкилова група с права или разклонена верите, .

- 2 евентуално субституирана с една или две хидроксилни и/или една или две алкокси групи, с права или разклонена верига, или С^_? циклоалкилбва група или

Е^ и Е^ заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват 4 до 8 членна циклична група с формулата:

^Е3'

евентуално субституирана с една или две алкокси групи с права или разклонена верига и/или една или две алкилови групи с права или разклонена верига, където евентуално кислороден или серен атом, или N - Е^ група могат да бъдат субституенти вместо въглероден атом от пръстена, където Е^ означава водород или Cj_g алифатна алкилова гр^ па с права или разклонена верига, 4 до 8 членният пръстен може евентуе ално да е кондензиран с бензолно ядро,

Е^ означава водород или ацилна група, техните соли,както и фармацевтични състави, които съдържат тези съединения.

Съединенията с обща формула /I/ не са известни до сега в литерат; рата.

Е като алкокси група означава между другото метокси, етокси, пропилокси, изопропилокси, бутокси, пентокси или хексилокси група.

и Е? може да означават например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, терциерен бутил, секундерен бутил, пентил или изопентилов радикал.

Е^ и Е^ между другото могат да представляват групи, дефинирани за Е^ или Е^ както и 2-хидроксиетил или циклохексилова група.

КС може да означава между

Π Z ^к4 другото пиперидинил, пиперазинил, 4-метил-1-пиперазинил, морфолинил,

Eg може да означава примерно ацетилова или бензолилова група. Заболяванията на алергична основа непрекъснато се увеличават.

като например бронхиална астма. Социалните, икономическите, както и условията на околната среда благоприятстуват увеличаването на това заболяване_;още повече,като се има предвид,че понастоящем липсва и адекватна, действително лекуваща терапия за тези случай. Въпреки или частично поради увеличената консумация на лекарствени средства смъртността показва също тенденция на покачване.

Астмата се характеризира с повишена сензитивност на дихателната гладка мускулатура спрямо повечето и най-различни дразнители, което води до обратимо свиване или запушване на дихателните пътища. Хроничната астма може евентуално да доведе до необратимо задръстване на ди хателните пътища.

При тези случаи в основата на заболяването стои един неконтролиран възпалителен процес. Терапия, която се основава само на бронходилатация, без да се засяга и дори замаскира горният процес, представлява само симптоматично лечение, което по същество е безобидно и най вероятно води до увеличаване на смъртността.

За разлика от това, една противовъзпалителна терапия потиска възпалителния процес и поне забавя развитието на вторичния процес, както и намалява честотата от необходимостта на бронходилататорни средства, прилагани успоредно.

При наличните за сега лекарствени средства друг проблем предста .лява обратният ефект, който в голяма степен намалява тяхната приложимост.

Поради това, лечение,което би осигурило предимства, е това, при което лекарственото средство е ефикасно срещу медиаторната субстанция причиняваща спазъм на дихателната гладка мускулатура,като същевременно притежава противовъзпалителен и антиалергичен ефект, без да предиз виква вторични странични явления.

Благодарение на патологичния характер на бронхиалната астма. ефективността срещу възможно най-голям брой медиаторни субстанции, които предизвикват свиване или дори възпаление по своя характер, е много важна, тъй като по този начин се подпомагат и многото видове ендогенни субстанции, които действат успоредно. Би било несправедливо да се предписва изключителна роля на едно единствено съединение. Едновременното присъствие на всеки от гореописаните ефекти е важно да се има предвид при разработването на лекарствено средство за лечение на бронхиална астма*

При фармакологичното проучване на иъединенията с формула /I/ сега беше открито, че те се явяват антагонисти на медиатори от свиващ тип (например хистамин, ацетилхолин, серотонин), показват антиалергична активност и проявяват противовъзпалителен ефект. Така съединенията с обща формула /I/ имат бронходилататорен-тир ефект (подобен на антагонистите или на теофилина), както и антиалергична или противовъзпалителна активност (подобна на глюкокортикоидната, кромолин или недокромил).

Поради това съединенията с обща формула /1/ в голяма степен задоволяват терапевтичните изисквания₅поставени по-горе, тъй като свързват бронходилататорна, антиалергична и противовъзпалителна активност с ниска токсичност без вредни странични въздействия (без обратен ефект).

Изобретението се отнася също до метод за получаване на новите съединения с обща формула (I), в която

Е означава водород или алкокси група с права или разклонена верига Е^ означава водород или алкилова група с права или разклонена верига ,

Е£ означава водород ийи алкилова група с права или разклонена верига-,

Е3 означава водород, алкил с права или разклонена верига, евенту ално субституиран с една или две хидроксилни и/или една или две алкокси групи, с права или разклонена верига или циклоалкилова група,

Е^ означава водород или C^_g алкил с права или разклонена верига, евентуално субституирана с един или два хидриксила и/или една или дв-;

С^_4_ алкокси групи с права или разклонена верига или циклоалки лова група или

Eg и Е^ заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват до 8 членен пръстен с формула /^Е3

- П

X

която може евентуално да бъде субституирана с една или две правове рижни или с разклонена верига алкокси и/или една или две правоверижни или с разклонена верига'С^ алкилови групи, където евентуално кислороден атом или серен атом,или Н - Eg могат да заместят въглерод от пръстена, където Eg означава водород или правоверижен,или с разклонена верига алифатен алкилов радикал, 4-6 членният пръс тен може евентуално 'да бъде кондензиран с бензолно ядро,

Е^ означава водород или ацилна група и техни соли, който метод се състои в хидролиза на съединение с обща формула (II)

където Е, Ε_χ и Eg имат значенията,дадени по-горе,и X означава халоге нен йон,и след това съединението с обща формула (III)

където Е, и Е£ имат значенията,, дадени по-горе,и Lie означава мета лен атом^взаимодейства а/ с рацемично или оптично активно амино алкохолно производно с обща формула (IV) /^Е3 У - СН, - СН - СН, - М(IV) ^! он >^Eq където - N ° има значенията,дадени по-горе и

X/

У означава халоген или арилсулфонилна група или б/ с епоксипропиламиново производно с обща формула (V)

СН₉ - СН < /

(V)

,/^Е3 където - N има значенията.дадени по-горе ч

и след това, при желание, ацилиране на така полученото активно съединение с обща формула (I), където Е, Е^, Е?, Εθ, Е^ и Е^ имат значенията_;дадени по-горе и Eg означава водород, чрез известни методи,за д се получат съединения с обща формула (I), където Eg има значенията, посочени по-горе, освен водород, или разделяне на радемичните съединения с обща формула (I) чрез известни методи, или превръщане на рацемичните или оптично активни съединения с обща формула (I) в техни

- Ί соли или освобождаване на свободните съединения с обща форьула (I) от техните соли.

Съгласно метода на изобретението съединенията с обща формула (II, могат да се хидролизират във водни органични разтворители, за предпочитане водни алифатни алкохоли, чрез прибавяне на основа, като например алкален метален хидроокис. Съгласно едно предпочитано изпълнение н тази реакция алкалният метален хидроокис или неговият воден разтвор се прибавя към реакционната смес и след това реакцията се провежда при температурата на кипене на сместа- от разтворители. Хидролизата мо<

<. же също така да се проведе при бъркане и стайна температура, тъй като съединенията с обща формула (II) се хидролизират и при по-ниска температура.

При все че хидролизата на съединенията с обща формула (II) започва дори след прибавяне на 1 молеквивалент основа, с оглед по-пълното прот чане на процеса целесъобразно е да се използва излишък от основа. След като съединенията с обща формула (III) са взаимодействали със съединенията с обща формула (IV) или техни соли или със соли на съединения с обща формула (V), необходимото количество основа за освобождаване на базата от солите може да бъде прибавено към реакционната смес още при хидролизата на съединенията с обща формула (II). Взаимодействието на тиолите на съединенията с обща формула (III) със солите на съединенията с обща формула (IV) е подходящо да се извършва в присъствието на 2 до 6 мола алкална основа. Количеството на основата ще се намали, когато съединенията с обща формула (IV) или (V) се прибавят към реакционната смес под формата на бази.

Подходящо е тиолите с обща формула (III), които са в разтвор ка то техни соли след хидролизата, да взаимодействат със съединения с обща формула (IV) или (V), без да е необходимо предварителното им изс лиране. Съединенията с формула (IV) или (V) могат да бъдат прибавени към реакционната смес или като твърди соли, или алтернативно след разтварянето им въз вода или в смес от вода и водносиссзаеи органичен разтворител, за предпочитане някакъв алкохол, като този разтвор се прибавя на капки към реакционната смес. Прибавяното може да се проведе при кипене на реакционната смес на обратен хладннк, но това може да стане и при по-ниска температура. Съединенията с обща формула (IV) или (V) могат също така да се използват и под формата на свободи те им бази, като прибавянето моме да се проведе в присъствие или бе разтворител.

След прибавянето на съединенията с обща формула (IV) или (V) f реакционната 'смес след това се нипи на обратен хладник или се бърка при по-ниска температура, при .?.слаиие, дори при охлаждане. Съединенията с формула (I), образувани при реакцията, остават в разтвора в свободната си форма като база. След приключване на реакцията съединенията с обща формула (I) се изолират при използване на известните методи. Органичният разтворител за предпочитане се изпарява под намалено налягане, при което продуктът с обща формула (I) се отделя под формата на кристали или масло от останалата водна среда. Кристалните бази на съединенията с формула (I) се отделят от матерната луга чрез филтруване, докато маслообразните сурови продукти се екстрахират от водната фаза. Екстракцията моме да се проведе чрез използването на несмесваеми с вода разтворители като например етери, въглеводороди, халогенирани въглеводороди и други, използвани в практиката за такива цели. След екстракцията разтворите се сушат и разтворителят се отстранява под намалено налягане. Остатъкът след дестилацията представлява маслообразен продукт, който в някой случай след престояване или разтъркване може да изкристализира, тъй като базите на съединенията с формула (I) могат да бъдат както кристални, така и маслообразни.

Суровите продукти с обща формула (I) могат да бъдат пречистени като бази или алтернативно суровите бази могат да бъдат превърнати в техни соли с минерални или органични киселини и при желание получелите соли да се подложат на допълнително пречистване. За пречистването могат да се използват обичайните за синтетичната органична хинин методи като прекристализиране, хроматографски методи и други подобни. Предпочитани и фармакологично приемливи соли могат да се получат при използването на хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, йодоводородна киселина, сярна киселина, азотна киселина или фосфорна киселина като неорганични киселини или лимонена киселина, оцетна киселина, мравчена киселина, янтърна киселина, млечна киселина, малонова киселина, малеинова киселина, пропионоза киселина, фумарова кисели: f < и аскорбинова киселина като органични киселини. Възможно е ползването и на други неорганични или органични киселини.

Възможно е разделянето на оптични активни антиподи чрез образуване на соли на съединенията с обща формула (I) с оптически активни киселини и след това получените соли кристализират. Тази процедура се провежда при обичайните условия при използването на най-често използваните оптически активни киселини като например d - винена киселина и нейни производни, с| - камфорсулфонова киселина, d- камфорова киселина и други подобни. Образуването на сол може да се проведе в Г среда на органични разтворители или на смеси от тях. Образуващите се кристални соли се пречистват чрез прекристализация от органични разтв рители, за предпочитане от алкохоли (например етанол или изопропанол) След разделянето оптично активните бази се получават чрез прибавяне на основи. Солите на антиподите, образувани с минерални киселини, могат да се получат чрез прибавяне на минерални киселини,без да се освобождават базите или алтеративно солите могат да се образуват чре взаимодействие на оптично активните бази с минерални киселини.

Съединенията с обща формула (I), които съдържат на ^Еб ^С1 ^С10 група,се получават, като се ацилират съединения с обща формула’ (IJ, при които Е/- _е водород. Ацилирането може да се проведе при използване халогениди на киселинни халиди или анхидриди, за предпочитане в присъствие на органични или неорганични основи по известен на специалистите начин.

Реакцията моме да се проведе в среда на разтворител или при използване на излишък от ацилиращото средство (например оцетен анхидрид) като разтворител. За тази цел могат да се използват всички инертни към ацилиращото средство разтворители като въглеводороди, халогенирани въглеводороди, пиридин. Продуктите се изолират по обичайните методи като например изпаряване и прекристализация.

Изходните съединения с обща формула (II) и методите за получаването им са известни от /1/.

IСъединенията с обща формула (IV) са известни и могат да се получат съгласно /2/. Съединенията с обща формула (V) са също известни и се синтезират по начина,описан в /3/.

Фармакологичният ефект на съединенията от изобретението се изсле; ва чрез ползването на по-долу описаните методи.

I. Изследване на ефекта срещу спазмогенни медиатори / модифициран метод на Дж. К. Кастилло и съавтори /4// Изследването върху изолирани органи се провежда^както следва: йорски свинчета OHP Lt/E 9 от двата пола, с тегло 300 до 400 г всяко, се анестезират с фенобарбитал. Изважда се трахеята им и се нарязва от обратната страна на страната на гладката мускулатура по дължина. След това се получава лентообразен препарат чрез нарязване.

Органът се суспендира в баня за органи,съдържаща 35 мл от разтвора на Кребс при 37° С_;през която се пропуска да барботира съдържащ въглерод газ ( състоящ се от 95 % кислород и 5 % въглероден двуокис).

Работи се с проби от по 0.5 г. През време на инкубационния период се извършват няколко промивки, като инкубационният период е 30 мину:

Промяната в напрежението на трахеалните гладки мускули се проследява чрез тензиометрично сензорно устойство от типа изометрик Грасс ₽Т - 03. След всяка серия от кумулативна доза на даден медиатор

- 11 (например хистамин) се извърта промлзка. При достлгзпе на базовата линия 15 минути след прилагане на дадена концентрация от изпитваната инхибираща (протизоастматична) субстанция се прибавя следващата сери, от кумулативни дози от медиатора. В случай че има илхибиращо действие то втората серия от дози от медиатора се увеличава в сравнение с първата (контролна) серия»

За определяне на силата на антагонистичния ефект се определя сто. ността рА^ съгласно метода на Шилд /5/ чрез съвместим опит, а за определяне на несъвместимия антагонистичен ефект се изчислява стойността pd’2 съгласно /6/. долното са по-високи стойностите на рА^ и на pd’2, толкова е по-висок антагонистичният ефект.

За еталон се използва теофилин_?който притежава следните стойности: р4 ’2 стойност срещу хистамин5.80 ρψ 2 стойност срещу ацетилхолин6.43 рс^’2 стойност срещу серотонин6.49

Получените резултати при изпитването на съединенията с обща формула (I) от изобретението са дадени в таблица 1:

съединение от пример 1

ТАБЛИЦА I инхибиране на предизвикано от хистамин свиване на изолиран трахеален гладък мускул на морско свинче р d *£

TawLI/A I продължение съединение от пример теофилин инхибиране на предизвикано от хистами свиване на изолиран трахеален гладък мускул на морско свинче pd

3.98

4.45

4.81

4.90

4.58

4.46

4.49

5.74

6.91

4.01

5.54

5.14

4.76

5.93

6.38

5.06

6.27

6.36

5.80

II. Изследване на антиалергичния ефект

1/ Ефектът,повлияващ активната локална анафилактична реакция,се измерва в съответствие с метода на Колтай /7/.

Женски плъхове ОРА, тежащи 160 до 180 г всяки_;се сензибилизират чрез бовин серумен албумин (В$ А),адсорбиран в 50j^r AI(OH)g гел заедно е едновременно приложение на Bordateila pertussis ваксина.

- 13 Анафилактичната реакция се предизвиква чрез инжектиране на 100 t>г В$ А в стъпалото на дясната задна лапа на 14-ия ден.

Измерванията се провеждани преди и 30 минути след предизвикваме на реакцията. На животните през устата е давано изпитваното съединение един час преди инжектирането с В^А. Резултатите са дадени като процент на инхибиране в сравнение с контролната група (среден процент - S.E.iu.).

2/ Акутният противовъзпалителен ефект се определя при използването на карагеенин - въведен в лапата на‘плъх и образувал едем /8/.

Женски СЕУ плъхове, тежащи 100 до 120 г всяки_;се използват за опита, като преди това се оставят да гладуват в продължение на 24 час

Възпалението се предизвиква чрез инжектиране на 0.1 мл 1 %-ен разтвор на карагеенин в стъпалото на дясната задна лапа.

Остротата на възпалението се определя чрез използването на УгоБазил тип плетизмометър. Измерването се извършва преди и 1.5, 3 и

4.5 часа след предизвикване на възпалението.

На животните се дава през устата от изпитваното съединение един час преди прилагането на карагеенина. Ефектът е изразен като процент: инхибиране в. сравнение с контролната група.

3/ Тест с декстран предизвикан еден д лапичката на плъх.

Използва се методиката на Гурвайзиер /9/.

Повтаря се опитът, описан за предизвикване на едем с карагеенин, с тази разлика, че измерванията се провеждат 30, 60, 90, 120 и 180 минути след предизвикване на възпалението.

За да могат да се използват като лекарства, съединенията с обща формула (I) и техните соли се формулират във фармацевтични препарати като например таблетки, дражета, супозитории, капсули, разтвори, прахови микстури, ивжекционни или инхалаторни състави чрез прибавяне на различни спомагателни вещества, чрез методи,добре известни във фармацевтичната индустрия. Тъй като най-общо солите на тези съедине ния с формула /I/ са лесно разтворими във вода, то те се използват за получаването на разтвори, които могат терапевтично да се прилагат било като инжекционни състави или за инхалиране.

Посочените по-долу вещества заедно с техните фармакологични стойности са използвани за провеждане на цитираните по-горе изследвания.

1. лнхибиране на спазмогенния медиатор-индуцирано свиване на изс

лиран трахеален гладък мускул от морско свинче
	хистайин	серотонин	ацетилхолин
j	pd*2	на теофилин	5.80	6.16	6.43

2. Ефект,повлияващ активната локална анафилактична реакция при плъх

съединение	орална доза мг/кг	защитен ефект % в 30-тата минута
Напроксен	30	2.2
BW-755 С	50	52.9
Дексаметазон	0.5	45.5

3. Предизвикан от карагеенин едем в лапичката на плъх съединение орална доза защитен ефект % мг/кг 1.5 часа 3 часа 4.5 час

Напроксен 20 33.2 44.3 40.4

4. Предизвикан от декстран едем в лапичката на плъх

съединение	орална	доза	защитен ефект %
	мг/кг	30	«50 90	120	180
			. минути
Напооксен	20	16.9	20.1 18.9	23.3	21.6
BW-755 0	50	15.4	12.3 17.2	7.9	11.3
Дексаметазон	0.5	42.7	36.8 51.1	52.1	45.5

Изобретението е илюстрирано по-нататък със следните примери, без те да го ограничават.

ΠΡ.ι-.χ^Ρ 1

Получаване н? 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-длетлламино-2-хидроксипроп™л)-меркаптоацетонитрил хидрохлорид

3.85 г 5“/<х -Циано-с<-(6,7-длметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изо^инолинилиден)-метил/изотиурониев бромид (получен съгласно /1/) се разтварят в смес от 80 мл етанол и 20 мл вода при нагряване. Прибавяй се 16.0 мл 10 %-ен разтвор на натриева основа и реакционната смес се кипи на обратен хладник в продължение на 9о минути. След това на капки към сместа се прибавят 1.7 г 1-хлор-3-диетлламино-2-пропанол,разтворен в 10 мл метанол (приготвен чрез взаимодействие на диетиламин с епихлорхидрин в метанол съгласно /2/). Реакционната смес се кипи н< обратен хладник 6 часа и след това органичниятразтворител се изпаряв: под намалено налягане, прибавя се концентрирана солна киселина на капки към останалия водно-маслен остатък до pH Ь до 6. Разтворът се избистря чрез активен въглен, филтрува се и филтратът се алкализира чрез прибавяне на 10 %-ен разтвор на натриеза основа. Утаява се жълт масло,което при разктриване кристализира. След филтруване и сушене продуктът се разтваря в 20 мл изопропанол и се подкислява чрез прибавяне на хлороводород в абсолютен етанол,при което се получава съед нението от заглавието. Добив 1.8 г, т.т. 179°С.

Анализ за C^qH^qCIN^O^ (молекулно тегло 427.99) изчислено: ISL 9.82, CI 8.28, 5 намерено: Н 9.91, CI 8.40, 5 7.50 %.

ПРИМЕР 2

Получаване на 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-(З-диетиламино-2-хидроксипропил)-меркаптоацетонитри; хидрохлорид

Повтаря се начинът на работа,описан в пример 1,като за изходни съединения се използват 4.15 г S -/τλ -циано-<х-(6,7-диетокси-1,2,

3,4-тетр^ахидро-1-изохинолинилиден)-мотлл/изотиуронлев бромид и 1хлор-З-дпетиламино-2-пропанол. Съединението от заглавието се получавз с добив 2.1 г и т.т. 149° С.

Анализ за C22H34CIN3O35 (молекулно т^гло 456.04) изчислено: N 9.22, CI 7.77, $7.Q3 % намерено: N 9.08, CI 7.93, $7.31 %

Резултати от предизвикан от карагеенин едем в лапичкета на плъх

50 мг/кг (през устата)	1.5	3	4.5 часа
Процент на защитния ефект		-22.9		-20.6	-11.3
Задържане на развитието на	едем от	въвеждането	на декстрин	в лапичка-
та на плъх
50 мг/кг (през устата)	30	60	90	120	180 минути
процент на задържане	-24	-21	-25	-23	-17

ПРИ1.1ЕР 3

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолинилиден)-2-33-(Ь1-метил-£1-2-хидроксиетил)-амино-2-хидроксипропил/ меркапто-ацетонитрил хидрохлорид

Повтаря се начинът на работа_?описан в пример 1,като за изходни вещества се използват 3.85 г 5-/о< -циано-сЛ-( 6,7-диметокси-1,2,3,4тетрахидро-1-изохинолинилиден)метил/-изотиурониев бромид и 1-хлор-З(N -метил-Н-2-хидроксиетил)-амино-2-пропанол, при което се получава съединението от заглавието с добив 2.6 г и т.т. 136°С (от абсолютен етанол).

Анализ за C^H^gCIK^O^ (молекулно тегло 429.96) изчислено: С 53.07, Н 6.56, N9.77, CI 8.25, $7.46 % намерено: С 52.82 Н 6.82, N 9.40, CI 8.13, 5 7.50 %

ПРИМЕР 4

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/3-( N ,Ν -бис-2-хидроксиетил)-амино-2-хидроксипропил/меркапто-ацетонитрил хидрохлорид дихидрат

- 17 Работа cr по начина,описан в пример 1,като за изходни продукти с използват3.85 г 5-/<х-циано-</-(б,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидрс-1изохинолинилиден)метил/-изотиурониев бромид и 1-хлор-3-(ЬР,Н-бис-

2-хидроксиетил)-амино-2-пропанол₀за да се получи съединението от заглавието с добив 2.3 г и т.т. 135° С (от 96 /-ен етанол).

Анализ за ^20^34^^^3^7^ (молекулно тегло 496.02) изчислено: С 48.43 Н 6.91 JSI 8.47 CI 7.15 $6.46 % намерено: С 48.66 Н 6.77 Ъ1 8.25 CI 7.45 5 6.31 %

Резултати от-предизвикан от карагеенин едем в лапичката на плъх 50 мг/кг (през устата) 1.5 3 4.5 часа

Процент на защитния ефект -25.0 -26.0 -24.0

ПРИМЕР 5

Получаване на 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-Т£^тРД^ххДР°“1-^из°^хинолинилиден) -2-/3-( П,К-бис-2-хидроксиетил)-амдно-2-хидроксипропил/ меркапто-ацетонитрил хчдрохлорид

Работи се по начина,описан в пример 1,като за изходни продукти се използват 4.15 г 5-/-циано-ск -(6,7-диетокси-1,2,3,4-те1ра^хиДРО“

1- изохинолинилиден)метил/-изотиурониев бромид и 1-хлор-3-(N ,Ν-бис-

2- хидроксиетил)-амино-2-пропанол_?за да се получи съединението от

заглавието с добив 3.1 г	и т.т. 165°	С (от	абсолютен	метанол).
Анализ за С22^3^.01^1^055	(молекулно	тегло	488.04)
изчислено:	С 54.14	Н 7.02 N	8.61	CI 7.27	5 6.57 %
намерено:	С 54.14	Н 7.00 М	8.61	CI 7.31	5 6.30 %
Резултати от предизвикан	от карагеенин едем в лапичката на плъх

мг/кг (през устата) 1.5 3 4.5 часа

Процент на защитния ефект -21.0 -16.0 -10.0

ПРИМЕР 6

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-1етР^^хидро-1-изохинолинилиден)-2-(2-хидрокси-3-изопропиламино-пропил)мяркаптоацетонитрил хидрохлорид полухидрат

- 18 Работи се по начина,описан в пример 1,като за изходни съединения се използват 3.85 г $-/©<-циано-^-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетряхидро-

1-изохинолинилиден)метдл/-изотиурониев бромид и 1-хлор-З-изопропиламш.

-2-пропанол,за да се получи съединението от заглавието с добив 2.6 г и т.т. 176°С (от изопропанол).

Анализ за C^HggCINgOgS _о 0.5 HgO (молекулно тегло 422.97)
изчислено: ' С 53.95 Н 6.91	N 9.94	CI 8.38	5 7.58	& /а
намерено: С 53.60 Н	6.69	N10.24	CI 8.47	5 7.60	/0
Резултати от предизвикан	от карагеенцн едем в лапичката на	ПЛЪХ
50 мг/кг (през устата)		1.5	3	4.5	часа
Процент на защитния ефект	0	-17.0	0

ПРИКРЗР 7

Получаване на 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изихинолинилиден)-2-(2-хидрокси-3-изопропиламино-пропил)меркаптоацетонитрил хидрсхлорид

Работи се по начина,описан в пример 1,като за изходни съединения се използват 4.15 г 5 -М-циано-о< -(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинилиден)метил/-изотиурониев бромид и 1-хлор-З-изопропиламино-

2-пропанол,за да се получи съединението от заглавието с добив 2.8 г и т.т. 185°С (от изопропанол).

Анализ за Cg^HggCINgOgS (молекулно тегло 442.01) изчислено: 0 57.06 Н 7.30 М 9.51 CI 8.02 5 7.25 % намерено: С 56.78 Н 7.35 N 9.70 CI 8.31 $ 7.05 %

ПРИМЕР 8

Нолучаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-терц.-бутиламино-2-хидрокси-пропил)меркаптоацетонитрил хидрохлорид

Към 3.85 г 5 -/^-циано-^-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1изохинолинилиден)метил/изотиурониев бромид се прибавят 80 мл етанол и 20 мл вода. Сместа се нагрява до разтваряне на твърдото вещество 'ί (1 до 2 минути). След прибавяне на 16.0 гл 10 % -ен разтвор ва основа сместа се кипи на обратен хладник 90 минути, към на натрие· реакционната смес се прибавя на порции 2.02 г 3-терд.бутлламинс-1-хлор-2-пропанол хидрохлорид (получен прч взаимодействие на терц.бутлламин с епихлорхидрин в метанол, както е описано в по-горе цитираната литература , след това солта се утаява от изопропаноловия разтвор на суроват база чрез прибавяне на етанолов разтвор на хлороводород, т.т. на хидрохлорида: 160° С). Реакционната смес се кипи на обратен хладник 5 ча са, след това етанолът се изпарява под намалено налягане. Остатъкът представлява суровата база под формата на жълт маслообразен продукт·, който при престояване изкристализира. Т.т. 112°С. Суровата баз« се получава с добив 3.6 г.

При прибавяне на етанолов разтвор на хлороводород към изопропанолов разтвор на суровата база се получава хидрохлоридната сол на съединението от заглавието с т.т. 177°С.

Анализ за C^qH^qCIN^O^S (молекулно тегло 427.99) изчислено: С 56.12 Н 7.07 N 9.82 CI 8.28 S7.49 % намерено: С 56.40 Н 6.87 БЕ 9.82 CI 8.38 $7.72 %

ПРИмЗР 9

Получаване на 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-терц.бутиламино-2-хидроксипропил)меркаптоацетонитрил хидрохлорнд полухидрат

Работи се по начина,описан в пример 8^ яо за изходни продукти се използват 4.15 г 6-/о(-Циано-сх-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)метил/изотиурониев бромид и 3-терц.бутиламино -1-хлор-2-пропанол хидрохлорид,като заглавното съединение се получав; с добив 2.4 г и т.т. 160° С (от изопропанол).

Анализ за C^H^C . 0.5 1^0 (молекулно тегло 465.05) изчислено: С 56.82 Н 7.59 N 9.04 И 7.62 $ 6.90 % намерено: С 56.70 Н 7.76 БЕ 9.00 CI 7.95 $6.82 %

ЛРльЗР 10

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-пзохиноллг:илиден)-2-(3-циклохексилашгно-2-хидроксипрошлл)меркаптоацетонитрпл хидрохлорид

Работи се по начина,описан в пример 1, като за изходни продукти се използват 3.85 г 5-Д/-циано-сС-(б,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-метил/изотиурониев бромид и 1-хлор-З-циклохексиламино-2-пропанол,за да се получи съединението от заглавието с добив

2.7 г и т.т. 190° С (от изопропанол)

Анализ за (молекулно тегло 454.02)

Изчислено: С 58.20 Н 7.10	N	9.26	CI 7.81 57.06	rrf d
Намерено: С 58.00 Н 7.40	N	9.02	CI 7.81 $6.86	& /о
Резултати от предизвикан от карагеенин едем в лапичката на	ПЛЪХ
50 мг/кг (през устата)		1.5	3	4.5 часа
Процент на защитния ефект		-14.8	-13.0	-7.2
Задържане на развитието на едем от	въвеждането на декстран	в лапичка-
та на плъх:
50 мг/кг (през устата)	30	60	90 120	180 минути
процент на задържане	-25	-24	-25 -27	-50

ПРИНЕР 11

Получаване на 2-(б ,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-(З-циклохексиламино-2-хлдроксипропил)меркаптоацетонитрил хидрохлорид

Работи се по начина,описан в пример 1, като за изходни продукти се използват 4.15 г $ -/о< -циано-р(-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)метил/изотиурониев бромид и 1-хлор-З-циклохекси; амино-2-пропанол и заглавното съединение се получава с добив 2.6 г и т.т. 182° С (от изопропанол).

Анализ за C^HggC(молекулно тегло 482.08)

Изчислено: С 59.79 Н 7.53 N8.72 CI 7.36 5 6.65 %

- 21 Намерени: С 60.02 Н 7.50 N 8.65 CI 7.16 5 6.45 /

ПРИБЕР 12

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрсй<си-3-(1-пиролидлнил)-пропил/меркаптоацетонл^г. рил хидрохлорид полухидрат

Работи се по начина,описан в пример 1, като за изходни продукти се използват 3.85 г 5-/<Х -циано-«< -(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахид1 ро-1-изохинолинилиден)метил/изотиурониев бромид и 1-хлор-3-(1-плролидинил)-2-пропанол,з^я да се получи съединението от заглавието с добив

2.1 г с т.т. 194 °C (от етанол).

Анализ за ^C20^H28^CIIi3°3^ . 0.5 Н₂0 (молекулно тегло 434.98)

Изчислено: С 55.22 Н 6.72 N 9.66 С1 8.15 5 7.37 %

Намерено: 0 55.18 Н 7.03 N 9.90 CI 8.15 5 7.55 %

Резултати от предизвикан от карагеенин едем в лапичката на плъх 50 мг/кг (през устата) 1.5 3 4.5 часа процент на защитния ефект -27.2 -18.9 -17.6

Задържане на развитието на едем от въвеждането на декстран в лапичката на плъх

50мг/кг (през устата) 30 60 90 120 180 минути процент на задържане -20.2 -15.6 -14.7 -14.6 -12.6 nPL'ILiEP 13

Получаване на 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(1-пиролидинил)-пропил/меркаптоацетонитрил хидрохлорид

Работи се по начина,описан в пример 1, като за изходни продукт: се използват 4.15 г S-/<x -циано-«< -(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро*1-изохинолинилиден)метил/изотиурониев бромид и 1-хлор-3-(1пиролидинил)-2-пропанол,за да се получи съединението от заглавието с добив 2.6 г и т.т. 195° С(от етанол).

Анализ: за (молекулно тегло 454.02)

Изчислено: С 58.20 Н 7.10 N9.26 017.81 5 7.06 %

Намерено: 0 57.92 Н 7.30 l'i9.20 CI 7.48 $6.82 %

Резултати от предизвикан от каратеенин едем в лапичкат^а на. плъх 50 мг/кг (през устата) 1.5 3 4.5 часа

Процент на защитния ефект -31.8 -21.8 -9.05

ПРИ1.ЕР 14

Получаване на 2-(1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропил/меркапто-ацетонитрил

Работи се по начина,описан в пример 8, като за изходни продукти ( се използват 3.25 г 5-/о/-циано-ц’-( 1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)метил/изотиурониев бромид и 1-хлор-3-(пиперидинил)-2-пропанол,за да се получи съединението от заглавието с добив 2.1 г и т.т. 103 °C (от изопропанол).

Анализ за (молекулно тегло 343.48)

Изчислено: А 66.43 Н 7.34 N12.23 5 9.34 %

Намерено: С 66.17 Н 7.14 N 12.50 $ 9.24 %

Хидрохлоридът на съединението от заглавието се получава чрез прибавяне на разтвор на хлороводород в абсолютен етанол към разтворер ната в абсолютен етанол база. Т.т. 187 °C.

Инхибиране на активната локална анафилактична реакция:

Процентът на инхибиране, постигнат при орална доза 50 мг/кг телесно тегло,е -44.1 % в 30-тата минута след индуциране на реакцията. Резултати от предизвикан от карагеенин едем в лапичката на плъх 50 мг/кг (през устата) 1.5 3 4.5 часа процент на защитния ефект -20.9 -20.0 -20.0

ПРИМЕР 15

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)-пропил/меркаптоацетонитрил хидрохлорид

3.85 г $ -циано--(6,7-д:1метокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолиден)метил/изотиурониев бромид се разтварят в 80 мл етанол с 20 мл вода при нагояване, прибавят се 16 мл 10 /-ен разтвор на натриева основа и реакционната смес се кипи на обратен хладник 2 часа. Сл^д това, се охлажда до стайна температура и към реакционната смес при бъркане се прибавят 2.2 г 1-хлор-3-(1-пиперидинил)-2-пропанол хлдрсхлорид. Сместа се бърка при стайна температура 2 дни и по-нататък се доработва, както е описано в пример 1. По този начин се получават

2.7 г от хидрохлори-а на съединението от заглавието с т.т. 210° С (от етанол).

Анализ зя ^22_Η2θΝθ0β$ (молекулно тегло 440.00)

Изчислено: С 57.32 Н 6.87 N 9.55 $ 7.29 %

Намерено: С 56.99 Н 7.01 N 9.32 5 7.43 %

ПРИПЕР 16

Получаване на 2-(1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)-пропил/меркаптонитрил хидрохлорид полухидрат

Работи се по начина,описан в пример 15,като зя изходни съединения се използват 3.25 г S-/o(-циано-о(-(1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолиден)метил/изотиурониев бромид и 1-хлор-3-(4-морфолинил)-2-пропанол хидрохлорид,зя дя се^олучи съединението от заглавието с добив 2.7

г и т.т.	195° С (от етанол).
Анализ за	С^^^^С IISE ^0^5	•	0.5 Н₂0	(молекулно	тегло 390.93)
Изчислено	: ' С 55.30	н	6.44	N	10.75	5 8.20 %
Намерено:	С 55.10	н	6.30	М	10.50	5 8.37 %
Резултати	от предизвикан	от	карагеенин едем в лапичката на плъх
50 мг/кг	(през устата)		1.5		3	4.5 часа
процент на защитния ефект		-29.3		-22.2	-20.0

ПРИЕЕР 17

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)пропил/-меркаптоацето

- 24 нлтрил хидрохлорид

Работи се по начина,описан в пример 15, като за изходни съединение се използват 3.85 г 5-/<а -циано-0(-(6,7-длнетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)мет/:л/изотиурониев бромид и 1-хлор-3-/4-морфолинил)-2-пропанол хидрохлорид,за да се получи съединението от заглавието с добив ЗоЗ г и т.т. 210° С (от ...етанол).

Анализ за С₂₀Н₂₈С1К₃0₄$ (поле кулно тегло 441.97)

Изчислено: С 54.35 Н 6.39 N 9.51 CI 8.02 57.26 %

Намерено: С 54.42 Н 6.52 Κί 9.63 CI 8.00 $7.54 %

Инхлбиране на активната локална анафилактична реакция:

Процентът на инхибиране, постигнат с орална доза от 50 мг/ кг, е -53.4 % на 30-тата минута след индуциране на реакцията.

Резултати от предизвикан от карагеенин едем в лапичката на плъх

50 мг/кг (през устата)	1.5	3	4.5 часа
процент на защитния ефект	-4.2	0	0
Задържане на развитието на	едем от въвеждането на	декстран в лапич-
ката на плъх:
50 мг/кг (през устата)	30 60	90	120 180 минути
процент на задържане	27.5 32.5	32.1	32.4 20.3

С ПРИМЕР 18

Получаване на 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)-пропил/меркаптоацетонитрил Към 4.15 г $-/<χ -циано-¢¢-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1изохинолинилиден)метил/изотиурониев бромид се прибавят 80 мл метанол и 20 мл вода и реакционната смес се нагрява до пълно разтваряне (1 до 2 минути). Прибавят се 11.0 мл 10 %-ен разтвор на натриева основа и сместа се нагрява на обратен хладник 90 минути. Прибавят се 2.2 г

1-хлор-3-(4-морфолинил)-2-пропанол хидрохлорид,след което реакционната смес се нагрява нови 5 часа на обратен хладник. След това метанолъ^гсе изпарява и остатъкът се охлажда,при което суровата база изкристали зира,за да се получи съединението от заглавието с добив 3.2 г и т.т. 97°С (от абсолютен етанол).

Анализ з° ^22^31^3^4^ (молекулно тегло 433.56).

Изчислено: С 60.94 Н 7.21 N 9.69 $ 7.40 /

Намерено: С 60.72 Н 7.40 N 9.51 5 7.17 %

Хидрохлоридът на горната база се получава чрез прибавяне на етанолов разтвор на хлороводород към разтвор на базата в абсолютен етане:

т.т. 203° С (от етанол).

ЛД^о v. Y. 91.37 (във вената) 232.98

165.76

150.00 мг/кг за мъжки,.плъх мг/кг за женски плъх мг/кг за мъжка мишка мг/кг за женска мишка

ЛД₅₀ през устата 1204.59 мг/кг за мъжка мишка

1234.65 мг/кг за женска мишка

Инхибиране на активната топикална анафилактична реакция:

Процентът на инхибиране, постигнат при орална доза от 50 мг/кг_?е -31 % в 30-тата минута след индуциране на реакцията.

Резултат от предизвикан от карагеенин едем в лапичката на плъх:

мг/кг (през устата) 1.5 3 4.5 часа процент на защитния ефект -35.8 -29.3 -28.4

Задържане на развитието на едем от въвеждането на декстран в лапичката на плъх:

мг/кг (през устата) 30 60 90 120 180 мин.

Процент на задържане 29.8 38.7 30.4 26.3 28.4

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолиниден)-2-(З-хексаметиленимино-2-хидроксипропил) меркаптонитрил

Работи се по начина,описан в пример 1,като за изходни суровини .· се използват 3.85 г 5-/с(-циано-о<-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тесрахидро-1-изохинолинилиден)метил/изотиурониввЬромид и 1-хлор-З-хексамети- 2Е деи)-2-/2~хйдрокси-3-(4-?,юлфолиш1л)прош1л/--:лАрлаптоацетоН11трпл се пр: бавят 80 мл бензол и 32 мл оцетен анхидрид, реакционната смес се кипи на обратен хладник 2 часа, след това са изпарява до cvxo под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в изопропанол и се подкислява чрез прибавяне на разтвор на хлороводород в абсолютен етанол,прл което се получава съединението от заглавието с добив 4.72 г и т.т. 204 °C (от абсолютен етанол).

Анализ за C^HjQCIN^Ot^ (молекулно тегло 484.01)

Изчислено: С 54.59 Н 6.25 N §,.68 CI 7.33 5 6.63 %

Намеоено: Ό 54.37 Н 6.16 N 8.90 CI 7.41 $ 6.39 %

Резултати от предизвикан от карагеенин едем в лапичката на плъх: 50 мг/кг (през устата) 1.5 3 4.5 часа процент на защитния ефект -33.8 -30.9 -29.5

ПРИКЕР 24

Получаване на 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-ацетокси-3-(#-морфолинил)-пропил/меркаптоацетонитрил

Към 3.0 г 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден) -2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)пропил/-меркаптоацетонитрил се прибавят 50 мл бензол и 20 мл анхидрид на оцетната кисвлина, реакционната смес се кипи на обратен хладник 1 чяс, след това се изпарява до сухо под вакуум. След прибавяне на етер остатъкът изкристализирва,за д« се получи заглавното съединение с добив 2.47 г и т.т. 133 °C (от изопропанол) .

Анализ за

Изчислено: Н 8.84 (молекулно тегло 475.59)

6.74 %

Намерено:

Инхибиране

Инхибиране на на

N 8.71 свиващото свиващото

S 6.66 действие на ацетилхолин рсЦ : действие на серотонин р d £ ;

5.02

5.05

Резултати от предизвикан от карагеенин едем в лапичката на плъх:

- 27 ΠΡ^.ΣΡ 21

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетр8Хлдрс-1-изохпнол:1нилиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)препил/меркаптоацетонитрил хидрохлорид

Работи се по метода.описан в пример 1,като за изходни съединение се използват 3.85 г 5-/о<-циано-₀(-(6,7-дл:.1етодСи--1,2,3,4-тетрахлдро-1-изохпнилинилиден)метил/изстиуронлев бромид и 1-хлор-3-(4-мет::л-

1-пиперазинпл)-2-пропанол_?за да се получи съединението от заглавието с добив 1.7 г и т.т. 243 °C (от 90 %-ен етанол).

IАнализ за (молекулно тегло 491.48)

Изчислено: С 51.32 Н 6.56 К 11.40 5 6.52 %

Намерено: С 51.35 Н 6.61 М 11.24 5 6.57 %

ПРИ1.1ЕР 22

Получаване на 2-(б,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолиШ1Лиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-метил-пиперазинил)пропил/меркаптоацетонитрил хидрохлорид

Работи се по метода,описан в пример 1,като за изходни вещества се използват 4.15 г 5-/<х-циано-<^-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)метил/изотиурониев бромид и 1-хлор-3-(4-метил-

1-пиперазинил)-2-пропанол,за да се получи 1.8 г от хидрохлорида на заглавното съединение, което кристализира с 2.5 мола кристална вода от 96 % етанол с т.т. 220°С.

Анализ за ^C23^H36^CI ° . 2 .5Н 0 (молекулно тегло 564.57)

Изчислено: С 48.93 Н 7.32 М 9.92 55.68 %

Намерено: С 48.96 Н 7.05 Τί 10.15 $6.05 %

ПРИМЕР 23

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-ацетокси-3-(4-морфолинил)-пропил/меркаптоацетонит· рил хидрохлорид

Към 4.8 г 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинили

ленимино-2-пропанолра д^я се получат 1.7 г от базат« на горното съедг. нение под формата на жълто масло.

Хидрпхлоридът се получава от етанолов разтвор. Хидрохлоридът изкристализира с 1 молекула кристален етанол и половин мол кристална вода с т.т. 110 - 112 °C (от етанол).

Анализ за ^C22^H31^3°3*> ^β · ^с2^Н5^0Н * ^{0,5 Η}2θ (^м°лекулно тегло

509.10).

изчислено: С 56.62 Н 7.72 N 6.25 CI 6.96 $ 6.30 %

Намерено: С 56.66 Н 8.05 ΙΊ..8.20 CI 6.70 6 6.65 %

Резултати от предизвикан от карагеенин едем в лапичката на плъх: 50 мг/кг (през устата) 1.5 3 4.5 часа процент на защитния ефект -29.0 -24.2 -19.5

Задържане на развитието на еден от въвеждането на декстран в лапичката на плъх:

мг/кг (през устата) 30 60 90 120 180 минути процент на задържане -28.2 -26.6 -27.3 -27.8 -22.8

ПРИмЕР 20

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахицро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(1,2,3,4-тетрахидро-2-изохинолинил) пропил/меркаптоацетонитрил хлдрохлорид хидрат

Работи се по начина.описан в пример 15₅като за изходни веществ» се използват 3.85 г $-/о(-циано- «-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)метил/изотиурониев бромид и 1-хлор-3-(1,2,3,4тетрахидро-2-изохинолинил)-2-пропанол,за да се получат 3.1 г от съединението от заглавиетос т.т. 140° С(от етанол).

Анализ за $. Н^О (молекулно тегло 506.05)

Изчислено: С 59.33 Н 6.37 N 8.30 CI 7.01 %

Намерено: С 59.29 Н 6.38 № 7.96 CI 7.03 % мг/кг (през устата) 1.5 3 4.5 часа процент на защитния ефект -25.8 - 20.3 -20.0

ПРИНЕР 25

Получаване на 2-(6,7-дпметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-бензоилокси-3-(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетонитрил

Към 4.06 г 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолияш1Иден -2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетонитрил се прибавят 40 мл бензол , 1.0 г триетиламин и 1.5 г бензоил хлорид, реакционната смес се кипи на обратен хладник 45 минути, след това се охлажда и филтрува. След изпарване на филтрата остатъкът изкристализира при прибавяне на етилацетат,за да се получи заглавното съединение с добив 3.25 г и т.т. 144 °C (от изопропанол).

Анализ за ^27^31^3^5^ (молекулно тегло 509.61)

Изчислено: С 63.63	Н 6.13	N 8.25	S 6.29	%
Намерено: С 64.03	Н 6.37	N 8.58	5 6.37	%
Инхибиране на свиващото	действие	на ацетилхолин	рД ’₂	: 4.81

мг/кг (през устата)

1.5 3 4.5 чада процент на защитния ефект

-26.6

-17.7 -16.0

ПРИНЕР 26

Получаване на 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-бензоилокси-3-(4-морфолинил)-пропил/меркаптоацето нитрил хидрохлорид

Към 4.34 г 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден -2“/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетонитрил се прибавят 40 мл бензол, 1.0 г триетиламин и 1.5 г бензоил хлорид. Реакционната смес се кипи на обратен хладник 45 минути и след това се охлажда. След филтруване и изпаряване на разтворителя под намалено налягане остатъкът се разтваря в изопропанол и се подкислява чрез прибавяне

-ЗОна разтвор на хлороводород в абсолютен етанол. По този начин изкристализират 3.77 г от хидрохлорида па заглавното съединение с т.т. 207 °C (от етанол).

Анализ за ^29^36^^^3^5^ (молекулно тегло 574.13)

Изчислено:	С 60.66	Н 6.32 N 7.32	CI	6.18	$ 5.59 %
Намерено:	С 60.80	Н 6.37 N 7.22	CI	6.24 .	5 5.88 %
Инхибиране	на. свиващото	действие на ацетилхолин	pd ’₂	: 4.81.

ΠΡ.1.ΣΡ 27

Получаване на (-)-2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)-пропил/меркаптоацетонитрил с(-камфорсулфонат

Смес,съдържаща 8.0 г 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)пропил/мрркаптоацетонитрнл и 3.9 г d -камфорсулфонова киселина в 50 мл абсолютен етанол се нагрява до пълно разтваряне (няколко минути). След охлаждане получените кристали се филтруват и се прекристализират от 40 мл горещ абсолютен алкохол (етанол),за да се получат 5.0 г от солта на заглавноТО' съединение с т.т. 172 °C.

гч Базата се получава от камфорсулфоновата сол чрез прибавяне на о

натриева основа, към водния разтвор на солта. Базата се топи при 97 С /*/ = -11.3° (С = 1, хлороформ).

Хидрохлоридът на продукта може да се получи чрез утаяване на базата, разтворена в безводен етилов алкохол с хлороводороден разтво^ в абсолютен етанол.

ΠΡνΙκΖΕΡ 28 а/ Получаване на (+)-2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетонитрил хидрохлорид

Етаноловият матерен разтвор на солта след разделянето,описано в пример 27,се изпарява до сухо под намалено налягане и към остатъка се прибавя вода. С 10 %-ен разтвор но натриева основа разтворът се алкализира и отделеното жълто масло се екстрахира с хлороформ. Хлорсформеният извлек се суши с безводен натриев сулфат и разтворителят се отдестллира под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в абсолютен етанол и се подкислява чрез прибавяне на етанолов разтвор на хлороводород. Хидрохлоридът на заглавното съединение се получаза с добив от 2.65 г и т.т. 201 °C (от абсолютен етанол), /о< / = 7.7 (С = 1, вода), б/ Получаване на (+(-2-(6,7-дпетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетонит( рил 1-камфорсулфонат

Използва се методът,.описан в пример 27, като за изходни вещества се влагат 8.0 г 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохлнолинилиден) -2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетокитрил и 3.9 г

1-камфорсулфонова киселина,за да се получат 5.2 г от заглавната камфорсулфонова сол с т.т. 169 - 170 °C (от абсолютен етанол).

ПРЛ..ЕР 29

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)-пропил/меркаптоацетонит_f рил хидрохлорид

Λ ⁵

Към 0.48 г 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-ацетокси-3-(4-морфолинил)-пропил/меркаптоацетонитрил хидрохлорид (продукт от пример 23) се прибавят 4 мл 10 %-ет разтвор на натриева основа и 6 мл етанол. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник 30 минути и след това, етанолът се отстранява чрез изпаряване под намалено налягане. Полученият маслообразен остатък изкристализира, промива се с вода и се суши. Полученият продукт се разтваря в 5 мл абсолютен етанол при нагряване и разтворът се подкислява с етанолов разтвор на хлороводород,за да се получат 0.4 г от заглавния хидрохлорид, който е идентичен с продукта от пример 17 с т.т. 210 °C.

- 32 прп.зр so

Получаване на 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрах:;Дро-1-изохинолинллиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-морфол:шил)-пропил/меркаптоацетонктрил хидрохлорид

Към 0.48 г 2-(6,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-ацетокси-3-(4-морфолинил)-пропил/меркаптоацетонитрил (продукт от пример 24) се прибавят 4 мл 10 %-ен разтвор на натриева основ. и 6 мл етанол. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник 30 минути. След изпаряването на разтворителя остатъкът се екстрахира с

4-.

V хлороформ. Органичният разтвор се суши над безводен натриев сулфат.

Разторителят се изпарява и остатъкът се разтваря в 5 мл безводен етанол при нагряване и се подкислява с разтвор на хлороводород в абсолютен етанол. Получават се 0.38 г от заглавния хидрохлорид, който е идентичен с продукта от пример 18 с т.т. 203 °C.

ПРИИЕР 31

Получаване на 2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(1-пиперидингл)-пропил/меркаптоацет нитрил хидрохлорид

3.85 г $-/сх-Циано-<^-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1изохинолинилиден)метил/изотиурониев бромид се разтварят в 80 мл метанол и 20 мл вода и се прибавят 11.0 мл 10 ^-ен разтвор на натриева основа. Реакционната смес се нагрява на обратен хладник 2 часа и на капки се прибавя към горещия разтвор разтвор на 1.44 г 1,2-епокси-

3-(1-пиперидил)пропан /получен.както е описано в /В//в 5 мл метанол. Реакционната смес се нагрява нови 5 часа на обратен хладник. След изпаряване на метанола под намалено налягане остатъкът се доработва, както е описано в пример 1,за да се получи 2.3 г от заглавния хидрохлорид, който е идентичен с продукта от пример 15 с т.т. 210 °C (от безводен етанол).

- 33 ПИПЕР 33

Получаване на 2-( 6,7-дието?:си-1,2,3,4-тетрахидро-1-лзохинолиниллден)-2-/2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропил/-меркаптоацетонитрил хидрохлорид

Работи се по начина_?описан в ррпмер 31.като се използват 4.15 г <3 -/oi-цкано- о( -(б,7-диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден) метилтиурониев бромид и 1.41 г 1,2-епокси-3-(1-пишеридинпл)пропан за изходни вещества_;при което се получават 2.6 г от хидрохлорида на заглавното съединение с т.т. 192 °C.

Claims

Патентни претенции

1« Рацемични или оптични активни изохинолинови лроизводни е обща формула (I) в която:

Е означава водород или С^алкокси група с права или разклонена верига;

Ej означава водород или С^_^алкилова група с права или разклонена верига;

Е? означава водород или С^алкилова група с права или разклонена верига;

Е^ означава водород или С^__^алкилова група с права или разклонена верига, евентуално заместена с една или две хидроксилни групи и/или една или две С^алкокси групи с права или разклонена верига.или представлява С^^циклоалкилова група;

Е^ означава водород или С^_^алкилова група с права или разклонена верига, евентуално заместена с една или две хидроксилни групи и/или с една или две правоверижни или с разклонени врриги Cj-^алкокси групи; или означава С^_^циклоалкилова групау или и E^ заедно c азотния атом,към който са свързани, образуват 4- до 8-членна циклична група с формула

- ΓΙ евентуално заместена с една или две правоверижни или с разклонени вериги С^алкокси групи или с една или две правоверижни или с разклонени вериги С-^алкиловц. групи, където евентуално един от пръстенните въглеродни атоми може да е заменен с кислород или сяра или ΙΊ-Ε^ група, където Е^ означава водород или правоверижна или с разклонена верига С^алифатна алкилова група, 4- до 8-членния пръстен може евентуално да е кондензиран с бензолно ядро;

Eg означава водород или С^дацилова група, както и техни соли, хидрати на свободните съединения с обща формула I и техни.соли.
2. Рацемични или оптично активни съединения съгласно.

претенция I, при които

Е означава метокси или етокси група,

Ej и Е^ означават водород,

Е^ означава изопропилова група и

Е^ означава водород или '4

-Τί означава морфолинилна група и

Eg означава водород или бензоилна група.
3. Рацемични или оптичноактивни съединения съгласно претен ция I, при които Е, Е¹ и Е⁶ имат значенията,посочени в претен· ция 1?и означава пиролидинил, пиперидинил, морфолинил или хексаметиленимино група.
4. 2-(б,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-

2-(3-диетиламино-2-хидроксипропил)-меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
5о 2-(6,7-Диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-

2-(3-диетиламино-2-хидроксипропил)-меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
6. 2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-щетрахидро-1-изохинолинилиден)-

2-/3-( М-метил-М-2-хидроксиетил) амино-2-хидроксипропил/меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
7. 2-( б ,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден) -2-/3-( Н, Н-бис-2-хидроксиетил) амино-2-хидроксипропил/меркаптоацетонитрил и неговият Хидрохлорид,както и дихидратът на хидрохлорида.
8. 2-(б,7-Диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/3-( N ,Н-бис-2-хидрокеиетил) амино-2-хидроксипропил/меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
9. 2-(б,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-(2-хидрокси-3-изопропиламинопропил)меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид,както и полухидратът на хидрохлорида.

г
10. 2-(б,7-Диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-(2-хидрокси-З-изопропиламинопропил)меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
11. 2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолиден)

2-(3-терц.-бутиламино-2-хидроксипропил)меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
12. 2-(б,7-Диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-терц.-бутиламино-2-хидроксипропил)меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид, както и полухидратът на хидрохлорида.
13. 2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-(3-циклохексиламино-2-хидроксипропил)меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид,
14. 2-(б,7-Диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-(З-циклохексиламино-2-хидроксипропил)меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
15. 2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)2-/2-хидрокси-3-(1-пиролидинил)пропил/меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид, както и полухидратът на хидрохлорида. ’
16. 2-(6,7-Диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-Д-хидрокси-3-(1-пиролидинил)пропил/меркаптоацетонитрил и хидрохлоридът му.
17. 2-(1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропил/меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
18. 2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(1-пиперидинил)пропил/меркаптоацетонитрил И хидрохлоридът му.
19. 2-(1,2,3,4-Тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидро кси-3-(4-морфолинил)пропил/ме рка птоацет онитрил и хидрохлори- * дът му,както и полухидратът“_На хидрохлорида?
20. 2-(б,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-Зг(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетонит38 рил и неговият хидрохлорид.
21. 2-(6,7-flHeTOKCH-I,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
22. 2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)2-(З-хексаметиленимино-2-хидроксипропил)меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид,както й полухидратът на хидрохлорида.
23. 2-(б,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(1,2,3,4-тетракидро-2-изохинолинил)-пропил/меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид,както и монохидратът на хидрохлорида.
24. 2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил/-меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
25. 2-(6,7-Диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолиниииден)-2-/2-хидрокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил/-меркаптоацетонитрил и 1нег6вият~хидрохлорид, както и хидратът на хидрохлорида му.
26. 2-(б,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-ацетокси-3-(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
27. 2-(б,7-Диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)2-/2-ацетокси-3-(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетонитрил.
28. 2-(6,7-Диметокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-бензоилокси-3-(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетонитрил.
29. 2-(б,7-Диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-бензоилокси-3-(4-морфолинил)пропил/меркаптоацетонитрил и неговият¹ хидрохлорид.
30ο (-)-2-(6,7-Диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2/2-хидрокси-3-(4-м.рфолинил)пропил/-меркаптоацетонитрил (+)-каифорсулфона т.
31. (+)-2-(6,7-Диетокси-1,2,3,4-тетрахидро-1-изохинолинилиден)-2-/2-хидрокси-3-(4-морфолинил)пропил/-меркаптоацетонитрил и неговият хидрохлорид.
32. метод за получаване на рацемични или оптично активни изохинолинови производни с обща формула (I)

Е (I) в която

Е означава водород или правоверижна или с разклонена верига Cj_gaflKOKcn група;

' Ej означава водород или правоверижна или с разклонена верига С^балкилова група;

Е₂ означава водород или правоверижна или с разклонена верига С2_^алкилова група;

Е₃ означава водород, правоверижна или с разклонена верига С^_^алкилова група, евентуално заместена с една или две хидроксилни и/или една или две правоверижни или с разклонена верига С^алкокси групи^или означава С^циклоалкилова група;

В^ означава водород или правоверижна или с разклонена вери- *

40 хидроксилни и/или една или две правоверижни или с разклонени вериги С-р-^алкокси групи; или представлява С^цикло алкилова група или и Е^ заедно с азотния атом,към който са свързани,образуват 4- до 8-членен цикличен пръстен с формула евентуално заместен с една, или две правоверижни или с разклонени вериги С-^алкокси и/или една или две правоверижни или с разклонени вериги С^алкилови групи, където един от пръстенните въглеродни атоми може да е заменен с кислороден или се^ен атом или с K-Eg група, в която Eg означава водород или правоверижна или е разклонена верига С^алифатна алкилова група, 4- до 8I членният пръстен може евентуално да е кондензиран с бензолно ядро; *

Εθ означава водород или С^дацилова група., както и техните соли, хидрати на свободните съединения с формула I и техни соли, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула (II)

Е в която Е, Ej и Е^ имат значенията,посочени по-горе_?и X означава халогенен атом, се подлага на хидролиза и полученото производно с обща формула (III) (III) в която Е, Ej и Е£ имат значенията_?посочени по-горе_;и Ме озна чава метален атом

а) взаимодействува с рацемичен или оптично активен амино алкохол с формула (IV)

У - СН₉ - СН !

он (IV) в която групата има значенията^посочени по-горе,

У означава халоген или арилсулфонилна група,или

б) взаимодействува с епс&сипропиламиново производно с обща формула (V)

CH? - CH - CH?

\ / ^^E3 \ N I (V) в която групата има значенията^посочени по-горе?

и след това, при желание, ацилиране-на така полученото активно съединение с обща формула (I), в която Е, Ej, Е-?» Е^, Е^ и Е^ имат значенията?посочени по-горе и Eg означава водород, по известни методи?за да се получи съединение с формула (I) и в което Eg има значенията?дадени по-горе, с изключение на водород, или разделяне на рацемичните съединения с обща формула (I) по известни методи, или превръщане на рацемични или оптично актив· ни съединения с обща формула (I) в техни соли или освобождаване на свободните рацемични или оптични активни съединения с обща формула (I) от техните соли.
33» Метод съгласно претенция 32, характеризиращ се с това, че съединенията с обща формула (III) взаимодействат . директно . .със съединения с обща формула (IV) или· респективно (V).
34. Фармацевтичен състав , характеризиращ се с това, че съдържа като активно вещество рацемично или оптично активно изохинолиново производно с обща формула (I)

Е означава водород или правоверижна или с разклонена вери га Cj_₆asKOKCH група;

Ej означава водород или правоверижна или с разклонена верига Cj-^алкилова група;

Е^ означава водород или правоверижна или с разклонена верига С^_^алкилова група;

Е^ означава водород, правоверижна или с разклонена верига С^-^алкилова група^евентуално заместена с една или две хидроксилни и/или две правоверижни или с разклонена верига С^алкокси групИуИЛй означава С^цикло алкилова група;

Е^ означава водород или правоверижна или с разклонена верига С^_^алкилова група?евентуално заместена с една или две хидроксилни и/или една или две правоверижни или с разклонена верига С^алкокси групи или С^цикло алкилова група или

Ej и Е^ заедно с азотния атом_?към който са свързани^образуват 4- до 8-членен пръстен с формула евентуално заместен с една или две правоверижни или с разклонена верига С^алкокси и/или една или две правоверижни или с разклонена верига С-^алкилови групи, където евентуално въглен роден атом от пръстена може да е заменен с кислород или сяра .. или N-Eg група и Е^ означава водород или правоверижна или с разклонена верига С^_^алифатна алкилова група, 4- до 8-членния пръстен може евентуално да е кондензиран с бензолно ядро;

Eg означава водород или С-^дацилова група_; или негова фармацевтично приемлива сол_;или фармацевтично приемлив хидрат на свободно съединение с обща формула (1)₉или негова сол в смес с носители и/или добавки^използвани обикновено във фармацевтичната индустрия.
35. &етод за получаване на фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че се състои в смесване на активно веще.ство, представляващо рацемично или оптично активно изохинолиново производно с обща формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол_?или фармацевтично приемлив хидрат на свободното съединение ( с обща формула (I) или на негова сол, получени при ползване на метода съгласно претенция 32, с носители и/или добавки, използвани обичайна във фармацевтичната индустрия и превръщането им -във фармацевтичен състав.