HU209930B - Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them Download PDF

Info

Publication number
HU209930B
HU209930B HU907125A HU712590A HU209930B HU 209930 B HU209930 B HU 209930B HU 907125 A HU907125 A HU 907125A HU 712590 A HU712590 A HU 712590A HU 209930 B HU209930 B HU 209930B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
isoquinolylidene
hydrogen
tetrahydro
Prior art date
Application number
HU907125A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT62271A (en
HU907125D0 (en
Inventor
Istvan Hermecz
Kalman Takacs
Zoltan Kapui
Janos Oeri
Jozsef Gaal
Szeredi Judit Dr Vargane
Ajzert Ilona Dr Kissne
Csaba Vertesi
Pap Maria H
Zsolt Bencze
Koermoeczi Peter Szekely
Lorand Debreczeni
Maria Szabo
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU907125A priority Critical patent/HU209930B/hu
Publication of HU907125D0 publication Critical patent/HU907125D0/hu
Priority to IE377791A priority patent/IE913777A1/en
Priority to ZA918644A priority patent/ZA918644B/xx
Priority to IL9990091A priority patent/IL99900A/en
Priority to EP91310276A priority patent/EP0486211A1/en
Priority to CA002055225A priority patent/CA2055225A1/en
Priority to RO148726A priority patent/RO112614B1/ro
Priority to PT99485A priority patent/PT99485B/pt
Priority to SU915010222A priority patent/RU2090559C1/ru
Priority to SK3441-91A priority patent/SK278791B6/sk
Priority to PL91292371A priority patent/PL166695B1/pl
Priority to CS913441A priority patent/CZ280715B6/cs
Priority to BG95460A priority patent/BG60584B1/bg
Priority to AU87773/91A priority patent/AU637010B2/en
Priority to FI915354A priority patent/FI96417C/fi
Priority to NO914452A priority patent/NO179041C/no
Priority to AR91321141A priority patent/AR248272A1/es
Priority to NZ240581A priority patent/NZ240581A/en
Priority to SI9111799A priority patent/SI9111799A/sl
Priority to US07/792,255 priority patent/US5179089A/en
Priority to CN91110743A priority patent/CN1061409A/zh
Priority to KR1019910020296A priority patent/KR950011412B1/ko
Priority to YU179991A priority patent/YU48255B/sh
Priority to JP3299243A priority patent/JPH0772178B2/ja
Priority to MYPI91002103A priority patent/MY107827A/en
Priority to TW080109546A priority patent/TW202435B/zh
Priority to US07/951,448 priority patent/US5218117A/en
Publication of HUT62271A publication Critical patent/HUT62271A/hu
Priority to EE9400162A priority patent/EE02961B1/xx
Publication of HU209930B publication Critical patent/HU209930B/hu
Priority to HU95P/P00223P priority patent/HU211274A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 209 930 Β vagy elágazó szénláncú, adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy a nitrogénatom, az R3 és R4 csoport együttes jelentése 4-8 tagú telített gyűrű, melyben adott esetben egy szénatomot oxigénatom vagy =N-R5 csoport helyettesít - ahol R5 jelentése hidrogénatom, vagy
1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport - és adott esetben a 4-8 tagú gyűrű benzolgyűrűvel kondenzálva van;
R6 jelentése hidrogénatom vagy (C^-alkil-karbonilcsoport vagy fenil-karbonil-csoport; valamint az (I) általános képletű vegyületek sóinak és a sók vagy a szabad vegyület hidrátjainak előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek asztmaellenes hatásúak.
Jelen találmány tárgyát az új (I) általános képletű mely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy a nitrogénatom, az R3 és R4 csoport együttes jelentése 4-8 tagú telített gyűrű, melyben adott esetben egy szénatomot oxigénatom vagy adott esetben egy szénatomot =N-R5 csoport helyettesít - ahol R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport - és adott esetben a 4—8 tagú gyűrű benzolgyűrűvel kondenzálva van;
R6 jelentése hidrogénatom vagy (C^-alkilj-karbonilcsoport vagy fenil-karbonil-csoport;
- vegyületek és sóik és ezek hidrátjainak előállítására és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi.
Az R többek között a következő alkoxicsoportokat jelentheti:
Metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, izopropil-oxi-, butoxicsoport.
R3 és R4 illetve a nitrogénatom R3 és R4 együttes jelentése többek között az R esetében felsorolt csoportok lehetnek illetve 2-hidroxil-etil-, ciklohexil-, piperidino-, piperazinil-, 4-metil-l-piperazinil-, morfolino-, hexametilén-imino- vagy 1-pirrolidino-csoport lehet. R6 jelentése például acetil- illetve benzoilcsoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek nem voltak eddig ismertek az irodalomból, előállításuk úgy történhet, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet - ahol R, jelentése a fent megadott, X jelentése halogenid-ion - hidrolizálunk, majd a kapott (ΠΙ) általános képletű ahol R, jelentése a fent megadott, Me jelentése fématomvegyületet
a.) valamely (IV) általános képletű - ahol R3 és R4 csoport együttes jelentése a fent megadott, Y jelentése halogénatom vagy aril-szulfonil-csoport - racém vagy optikailag aktív amino-alkohol-származékkal reagáltatjuk, vagy b.) valamely (V) általános képletű - ahol R3 és R4 csoport együttes jelentése az 1. igénypontban megadott - epoxi-propil-amin-származékkal reagáltatjuk, a kapott (I) általános képletű - ahol R, R1, R2, R3, R4 és R5 fent megadott, R6 jelentése hidrogénatom - racém vagy optikailag aktív vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel acilezve olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk - ahol R6 jelentése a fent megadott, de hidrogénatomtól eltérő, vagy a racém (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon rezolváljuk vagy a racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek sóit képezzük vagy sóikból az (I) általános képletű vegyületeket felszabadítjuk.
A találmányunk szerinti eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületek hidrolízisét víztartalmú szerves oldószerekben, előnyösen vizes alifás alkoholokban bázisok hozzáadásával, előnyösen alkálifém-hidroxidokkal végezhetjük. A reakció egyik előnyös foganatosítási módja szerint az oldószer-elegy forráspontján dolgozunk, az alkálifém-hidroxidokat vagy vizes oldataikat a reakcióelegyhez adagolva. A (Π) általános képletű vegyületek, hidrolízise azonban alacsonyabb hőmérsékleten is bekövetkezik, ezért a hidrolízist szobahőfokon történő keveréssel is megvalósíthatjuk.
Bár a (II) általános képletű vegyületek hidrolízise már egy mól ekvivalens mennyiségű lúg hozzáadását követően is megkezdődik, a folyamat azonban eléggé lassú, ezért célszerű lúgfelesleg alkalmazása. Amenynyiben (ΠΙ) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal, vagy (V) vegyületek sóival reagáltatjuk, úgy ez utóbbi sókból a bázisok felszabadításához szükséges mennyiségű lúgot már (II) általános képletű vegyületek hidrolízisénél a reakcióelegyhez adhatjuk. Ha a (III) általános képletű tiolokat (IV) általános képletű vegyületek sóival reagáltatjuk, a reakciót célszerűen 2-6 mól mennyiségű lúg jelenlétében végezzük. Ha (IV) vagy (V) általános képletű vegyületeket bázis formájában juttatjuk a reakcióelegybe, akkor a felhasznált lúg mennyiségét arányosan csökkentjük.
HU 209 930 Β
A (III) általános képletű tiolokat, melyek a hidrolízist követően sóik formájában oldatban vannak, célszerűen izolálás nélkül a (IV) vagy (V) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A (IV) vagy (V) általános képletű vegyületeket a reakcióelegybe adagolhatjuk sóik formájában szilárd állapotban, de úgy is eljárhatunk, hogy (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek sóit vízben vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószerek, előnyösen alkoholok elegyében feloldjuk, majd oldataikat a reakcióelegyhez csepegtetjük. A becsepegtetést végezhetjük a reakcióelegy forráspontján visszafolyó hűtő alatt, de dolgozhatunk alacsonyabb hőmérsékleten is. (IV) vagy (V) általános képletű vegyületeket szabad bázis formájában is felhasználhatjuk, beadagolásukat végezhetjük oldószerben vagy anélkül.
A (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek beadagolását követően a reakcióelegyet vagy visszafolyó hűtő alatt tovább forraljuk, vagy alacsonyabb hőmérsékleten, kívánt esetben akár hűtés közben tovább keverjük. A reakció során képződő (I) általános képletű vegyületek szabad bázisként oldatban maradnak. A reakció befejezését követően az (I) általános képletű termékeket a szokásos feldolgozási módokon izoláljuk. Előnyösen a szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó vizes közegtől az (I) általános képletű termékek olaj szerű anyagként vagy kristályosán elkülönülnek. Azokban az esetekben, amikor valamely (I) általános képletű bázis kikristályosodik, az anyalúgtól szűréssel különítjük el, az olajszerű nyersterméket a vizes fázistól extrakcióval választjuk el. Az extrakciót a szokásos módon erre a célra általánosan használt, vízzel nem elegyedő oldószerekkel, mint éterekkel, szénhidrogénekkel, halogénezett szénhidrogénekkel, stb. végezhetjük el. Az extrakciót követően az oldatokat szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. A bepárlási maradék olajszerű anyag, mely több esetben állás közben vagy dörzsölésre kikristályosodik, minthogy az (I) általános képletű vegyületek bázisai között kristályos és olaj szerű anyagok egyaránt előfordulnak.
Az (I) általános képletű nyerstermékek tisztítását elvégezhetjük a nyers bázisok esetében, de úgy is eljárhatunk, hogy a nyers bázisokat ásványi vagy szerves savakkal sóikká alakítjuk, kívánt esetben a sókat tovább tisztítjuk. A tisztításnál a szerves szintetikus kémiában általánosságban elterjedt módszereket, mint átkristályosítás, a kromatográfiás eljárások, stb. alkalmazzuk. Előnyös és farmakológiailag is elfogadható sóképző vegyületek lehetnek például a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, citromsav, ecetsav, hangyasav, borostyánkősav, tej sav, malonsav, maleinsav, propionsav, fumársav, aszkorbinsav és más szerves vagy szervetlen savak.
Ha az (I) általános képletű vegyületekből optikailag aktív savakkal sókat képezünk, a sók kristályosításával lehetőség van az optikailag aktív antipódok szétválasztására. A módszert a rezolválás szokásos körülményei közt végezhetjük az e célra általánosan használt optikailag aktív savakkal mint d-borkősav és származékai, d-kámforszulfonsav, d-kámforsav, stb. A sóképzést szerves oldószerekben vagy ezek elegyében végezhetjük, a kikristályosodó sókat szerves oldószerekből, előnyösen alkoholokból (etanol, izopropanol) történő átkristályosítással tisztítjuk. A rezolválást követően lúg hozzáadásával az optikailag aktív bázisokat kapjuk. Ásványi savakkal a bázisok felszabadítása nélkül is megkapjuk az antipódok ásványi savakkal alkotott sóit, melyekhez az optikailag aktív bázisokból is eljuthatunk ásványi savakkal.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R6 jelentése (1-6 szénatomos) alkil-karbonilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületel acilezésével állítjuk elő, melyekben R6 jelentése hidrogénatom. Az acilezést önmagában ismert módon savhalogenidekkel, savanhidridekkel végezhetjük, előnyösen szerves vagy szervetlen bázisok jelenlétében. A reakciót oldószerben vagy anélkül is elvégezhetjük pl. az acilezőszer feleslegében (ecetsav-anhidrid). Oldószerként mindazokat az oldószereket felhasználhatjuk, melyek az acilezőszerekkel nem lépnek reakcióba (például szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, piridin). A terméket a szokásos módszerekkel, bepárlás, kristályosítás útján izoláljuk.
A kiindulási (II) általános képletű vegyületek ismertek a 2.426.267 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésből, ahol előállításuk is ismertetésre került.
A (IV) általános képletű vegyületek ismertek, előállításuk a J. Org. Chem. 25, p 1424 (1960) módszere szerint lehetséges. Az (V) általános képletű vegyületek ismertek, előállításuk J. Am. Chem. Soc. 80 p 1257 (1958) szerint történik.
Az allergiás megbetegedések, különösen az asztma bronchiale előfordulási gyakorisága egyre nő. A növekedés hátterében szociális-gazdasági-környezeti tényezők, a diagnosztika hatásfokának növekedése és a megfelelő, ténylegesen gyógyító terápia hiánya áll. A növekvő gyógyszerfelhasználás ellenére, részben annak következtében a halálozási arány is növekvő tendenciát mutat.
Az asztmát a légúti simaizom legkülönféle ingerek iránt mutatott fokozott érzékenysége jellemzi, mely a légutak reverzibilis szűkületéhez, elzáródásához vezet. A krónikus asztma esetenként irreverzíbilis légúti elzáródást eredményez.
Ennek hátterében a légutak nem ellenőrzött gyulladásos folyamata áll. A pusztán hörgőtáguláson alapuló terápia, mely nem érinti sőt elfedi a fenti folyamatot, csupán tüneti kezelést jelent, lényegében káros és feltehetően hozzájárul a halálozási szám növekedéséhez.
Ezzel szemben a gyulladáscsökkentő terápia elnyomja a gyulladást és legalább lelassítja a káros háttérfolyamatot, valamint csökkenti a párhuzamos, külön alkalmazott hörgőtágító kezelés szükségességének gyakoriságát.
További probléma a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerek esetében a káros mellékhatások léte, mely nagy mértékben csökkenti alkalmazhatóságukat.
A fentiek alapján olyan gyógyszer biztosítaná az
HU 209 930 Β optimális terápiát, mely a légúti simaizomgörcsöt okozó mediátor anyagok ellen hatásos, ugyanakkor gyulladáscsökkentő, illetve allergia ellenes hatással is bír, és emellett káros mellékhatást nem mutat.
Az asztma bronchiale patológiai természetéből eredően a minél több konstriktor, vagy akár gyulladásos jellegű mediátor féleséggel szembeni hatás léte azért fontos, mert a sokféle endogén anyag együttesen fejti ki hatását. Önkényes bármely komponens kiemelt, kitüntetett szerepét feltételezi. Ezért fontos a fent felsorolt hatások mindegyikének egyidejű megléte az asztma bronchiale kezelésére kifejlesztendő e gyógyszerek esetében.
Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatai során azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek antagonizálják a konstriktor típusú mediátorok (például hisztamin, acetilkolin, szerotonin) hatását, antiallergiás hatást mutatnak és gyulladáscsökkentő hatással bírnak. A fentiek alapján bronchodilatátor jellegű hatással (hasonlóan a β-2 antagonistákhoz gyulladásgátló hatással (a glükokorticoidokhoz, cromolyhoz vagy nedocromylhoz hasonlóan) rendelkeznek az (I) általános képletű vegyületek.
Tehát a fentiekben vázolt terápiás igényeknek az (I) általános képletű új vegyületek messzemenően megfelelnek miután egyesítik a bronchodilatátor, az antiallergiás és a gyulladásgátló aktivitást káros mellékhatások nélkül és kedvező toxicitás mellett.
Az előbb ismertetett farmakológiai hatásokat az alábbi módszerek alkalmazásával állapítottuk meg.
I. SPAZMOGÉN MEDIÁTOROKKAL SZEMBENI
HATÁS VIZSGÁLATA:
[J. C. Castillo (1) módosított módszere. J
Az izoláltszervi vizsgálatokat a következőképpen végeztük:
300-400 g tömegű, mindkét ivarbéli OHF Lt/R9 törzsű tengerimalacokat pentobarbitállal túlaltattuk. Légcsövüket eltávolítottuk és a simaizom helyeződésével ellentétes oldalon hosszirányban kettévágtuk. Ezt követően „cikcakk” formában vágva, szalagszerű készítményt nyertünk.
A szervet 35 ml űrtartalmú Krebs-oldatot tartalmazó, karbogén gázzal (95% O2 + 5% CO2) átbuborékoltatott, 37 °C hőmérsékletű szervfürdőben függesztettük fel.
0,5 g nyugalmi terhelést alkalmaztunk. A félórás inkubációs időszak alatt többszöri átmosást végeztünk. A légcsősimaizom feszülésének változását izometriás, Grass FT-03 típusú erőmérő érzékelővel követtük. Az adott mediátor (például hisztamin) kumulatív dózissorát követően mosást alkalmaztunk. Az alapvonal visszanyerése után a vizsgált gátló anyag (antiasztmatikus) adott koncentrációja beadását követően 15 perccel, a mediátor újabb kumulatív dózissora következett. Gátló hatás esetén a második mediátor dózissora bekövetkező hatás mértéke csökkent az első (kontroll) hatásnagysághoz képest. A kompetitív antagonista hatás mértékének jellemzésére pA2 értéket határoztuk meg Schield (2) módszer szerint. Nem kompetitív antagonista hatáserősség jellemzésére pd’2 értéket számoltunk (3). Minél magasabb a pA2, illetve pd’2 érték, annál erősebb antagonista hatással állunk szemben.
Referens anyagként Teofillint használtunk. Hisztaminnal szemben teofillin pd’2 értéke = 5,80 Acetilkolinnal szemben teofillin pd’2 értéke = 6,43 Szerotinnal szemben teofillin pd’2 értéke = 6,49 (1) J. C. Castillo et al; Exp. Ther. 90 p 104 (1947) (2) Η. O. Schield; Br. J. Pharmacol. 4 p 277 (1949) (3) J. M. Van Rossum; Arch Int. Pharmacodyn 143 p
317-321(1963)
A találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek fenti módon történt vizsgálatának eredményeit az 1. táblázat foglalja össze.
I. Táblázat
Vizsgált (I) általános képlet alá tartozó vegyület előállítását bemutató példa száma Izolált tengerimalac légcső simaizom hisztaminra bekövetkező összehúzódást gátló hatása: pd’2
1. 5,04
2. 4,91
3. 4,57
4. 4,30
5. 4,34
6. 6,69
7. 4,76
8. 4,87
9. 4,38
10. 3,98
11. 4,45
12. 4,81
13. 4,90
14. 4,58
15. 4,46
16. 4,49
17. 5,74
18. 6,91
19. 4,01
20.
21. 5,54
22. 5,14
23. 4,76
24. 5,93
25. 6,38
26. 5,06
27. 6,27
28. 6,36
teofillin 5,80
HU 209 930 Β
Π. ANTIALLERGIÁS HATÁS VIZSGÁLATA
1. ) Az aktív lokális anafilaxiás reakciót befolyásoló hatást M. Koltay módszere szerint mértük (4). 160-180 g tömegű nőstény, OFA patkányokat 50 pg
AL(OH)3 gélhez abszorbeált bovin szérum albuminnal (BSA) érzékenyítettük Bordatella pertussis vakcina párhuzamos adása mellett.
Az anafilaxiás reakciót a 14. napon váltottuk ki 100 pg BSA jobb hátulsó láb talpbőre alá történő befecskendezésével.
A méréseket a reakció kiváltása előtt, valamint azt , követően a 30. percben végeztük. A vizsgálandó vegyülettel a BSA adása előtt 1 órával orálisan kezeltük az állatokat. Az eredményeket a kontroll csoporthoz viszonyított százalékos gátlás formájában adtuk meg (% átlag +/-SEM).
(4) M. Koltay, Arch. Allergy. App. Immun. 71 p. 181— 187, (1983).
2. ) Akut gyulladásgátló hatást a patkány carragenin talpödéma teszt segítségével mértük (5).
100-120 g tömegű nőstény CFY, 24 órán át éheztetett patkányokat használtunk. A gyulladást 0,1 ml 1%os carragenin jobb hátulsó talp bőre alá történő befecskendezésével váltottuk ki. A gyulladás mértékét UgoBasile gyátrmányú plethysmometerrel határoztuk meg. A mérést a gyulladás kiváltása előtt, valamint azt követően 1,5; 3 és 4,5 óra múlva végeztük.
A vizsgálandó vegyülettel a carragenin injektálása előtt 1 órával orálisan kezeltük az állatokat. A hatást a kontroll csoporthoz viszonyított százalékos gátlás formájában adtuk meg.
(5) C. A. Winker, R. A. Ricley, G-W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Med. 111, p 544-547, (1962).
3. ) Patkány dextrán talpödéma teszt.
A kísérleteket S. Gourvaisier és R. Ducrot (6) módszere szerint végeztük. A kísérlet menete a carragenin ödéma tesztnél leírtaknak felel meg, azzal a különbséggel, hogy a méréseket a gyulladás kiváltása után 30,60,90,120 és 180 perccel végeztük.
(6) Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 102, p 33, (1955).
Gyógyszerként való alkalmazáshoz az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat adalékanyagok hozzáadása után a gyógyszeriparban szokásos módszerekkel tabletta, drazsé, kúp, kapszula, oldat, porkeverék, ill. injekciós vagy inhalációs készítmény formájában készítjük ki. Az (I) általános képletű vegyületek sói általában vizes közegben jól oldódó vegyületek, ezért könnyen felhasználhatók olyan oldatok készítésére, melyek injekcióként vagy inhalációs úton a gyógyászatban egyaránt alkalmazhatók.
Az előzőekben ismertetett vizsgálatoknál az alábbi referens molekulákat alkalmaztuk, melyek hatástani adatait is közöljük:
1. Tengerimalac izolált légcsősimaizom spazmogen mediátorok adására bekövetkező összehúzódásának gátlása
Hisztamin Szerotonin Acetilkolin
Teoflllin/dp’2 5,80 6,16 6,43
2. Aktív lokális anafilaxiás reakcióra gyakorolt hatás, patkány esetében
vegyület orális dózis (mg/kg) százalékos védőhatás 30. percben
naproxen 30 2,2
BW755C 50 52,9
dexamethasone 0,5 45,5
3. Patkány carragenin taplödéma teszt:
vegyület orális dózis (mg/kg) százalékos védőhatás
1,5 óra 3 óra 4,5 óra
naproxen 20 33,2 44,3 40,4
4. Patkány dextrán taplödéma teszt:
vegyület orális dózis (mg/kg) százalékos védőhatás
30 perc 60 perc 90 perc 120 perc 180 perc
naproxen 20 16,9 20,1 18,9 23,3 21,6
BW-755C 50 15,4 12,3 17,2 7,9 11,3
dexametha- sone 0,5 42,7 36,8 51,1 52,1 45,5
Találmányunk további részleteit a következő példákban mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényüket ezekre korlátoznánk. (A megadott %-os értékek egyéb utalás hiányában tömegszázalékot jelentenek.)
1. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidot (előállítását egy korábbi saját szabadalmunkban írtuk le: 2.426.267 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentés).
ml etanol és 20 ml víz elegyében melegítés közben feloldunk. Az oldathoz adunk 16,0 ml 10%-os nátrium-hidroxidot, a reakcióelegyet másfél órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd becsepegtetjük
1,7 g 3-/dietil-amino/-l-klór-propanol-2 10 ml metanolos oldatát (Készíthetjük dietilamin és epiklórhidrin metanolban végzett reakciójával az irodalomból ismert módszerrel. J. Org. Chem. 25, 1424 /1960/). A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 6 órán át tovább forraljuk, a szerves oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó-vizes-olajos elegyhez pH 5—6-ig cc. sósavat csepegtetünk, az oldatot csontszénnel derítjük, szűrjük, a szüredéket 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Sárga színű olaj válik le, mely vakargatásra megszilárdul. Leszűrjük, szárítjuk, 20 ml izopropanolban feloldjuk. Az oldatot sósavas absz. alkohollal megsavanyítjuk. 1,8 g 2-(6,7-Dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 - izo ki nolilidén)-2-(3-/dietilamino/-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitril-hidro kloridot kapunk. Op: 179°.
HU 209 930 Β
Analízis: C20H29N3O3S HC1 Móltömeg: 427,99
Számított Talált:
N 9,82 9,91
Cl 8,28 8,40
s 7,49 7,50%.
2. példa
4,15 g S-[a-Ciano-oc-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3-/dimetil-amino/- l-klór-propanol-2-vei az 1.) példában leírtakkal azonos módon dolgozva 2,1 g 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 - izoki nolilidén)-2-(3-/dieti l-amino/-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitril-hidro kloridot kapunk. Op.: 149°.
Analízis: C22H33N3O3S HC1 Móltömeg: 456,04
Számított Talált:
N 9,22 9,08
Cl 7,77 7,93
s 7,03 7,31%.
Carregenin patkány talpödéma teszten
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -22,9 -20,6 -11,3
Patkány dextran talpödéma kialakulásának gátlása
50 mg/kg per os 30 perc 60 perc 90 perc 120 perc 180 perc
százalékos gátlás -24 -21 -25 -23 -17
3. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-metil] -izotiuronium-bromidból 3-(N-metiI-N-/2-hidroxi-etil/-amino-1 -klór-propanol2-vel az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 2,6 g 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)2-[(3-N-metil-N-/2-hidroxi-etil/-amino)-2-hidroxipropilj-merkapto-acetonitril-hidrokloridot kapunk. Op.: 136° (absz. etanolból).
Analízis: C19H27N3O4S HC1 Móltömeg: 429,96
Számított Talált:
C 53,07 52,82
H 6,56 6,82
N 9,77 9,40
Cl 8,25 8,3
s 7,46 7,50%.
4. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból
3-(N,N-bisz-/2-hidroxi-etil/-amino-1 -klór-propán-2-ol lal az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva
2,3 g 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro- 1-izokinolilidén)-2-[(3-N,N-bisz-/2-hidroxi-etil/-amino)-2-hidroxi -propil]-merkapto-acetonitril-hidroklorid-dihidrátot kapunk. Op.: 135° (96%-os etanolból).
Analízis: C2oH29N305S HC1 2H2O Móltömeg: 496,02
Számított Talált:
C 48,43 48,66
H 6,91 6,77
N 8,47 8,25
Cl 7,15 7,45
s 6,46 6,31%.
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -25,0 -26,0 -24,0
5. példa
4,15 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból
3-(N,N-bisz/2-hidroxi-etil/-amino-1-klór-propán-2-oll al az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 3,1 g 2-(6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-[(3-N,N-bisz/2-hidroxi-etil/-amino)2-hidroxipropil]-merkapto-acetonitril-hidrokloridot kapunk. Op.: 165° (absz. etanolból).
Analízis: C22H33N3O5S HC1 Móltömeg: 488,04
Számított Talált:
C 54,14 54,14
H 7,02 7,00
N 8,61 8,61
Cl 7,27 7,31
S 6,57 6,30%.
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -21,0 -16,5 -10,0
6. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3/izopropil-amino/-l-klór-propán-2-ollal az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 2,6 g 2-(6,7-dimetoxil,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-/izopropil-ami no/-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitril-hidrokloridhemihidrátot kapunk. Op.: 176° (izopropanolból).
Analízis: Ci3H27N3O3S HC1 0,5 H2O Móltömeg: 422,97
Számított Talált:
C 53,95 53,60
H 6,91 6,69
HU 209 930 Β
Analízis: C13H27N3O3S HC1 0,5 H2O Móltömeg: 422,97
Számított Talált:
N 9,94 10,24
Cl 8,38 8,47
S 7,58 7,60%.
Analízis: C20H29N3O3S HC1 Móltömeg: 427,99
Számított Talált:
N 9,82 9,82
Cl 8,28 8,38
s 7,49 7,72%.
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás 0 -17,0 0
7. példa
4,15 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-metil] -izotiuronium-bromidból 3/izopropil-amino/-l-klór-propán-2-ollal az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 2,8 g 2-(6,7-dietoxil,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-/izopropilamino/-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitril-hidrok loridot kapunk. Op.: 185° (izopropanolból).
Analízis: C21H31N3O3S HC1 Móltömeg: 442,01
Számított Talált:
C 57,06 56,78
H 7,30 7,35
N 9,51 9,70
Cl 8,02 8,31
s 7,25 7,05%.
8. példa
3,85 g S-[a-Ciano-oe-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidhoz 80 ml etanolt és 20 ml vizet adunk, a reakcióelegyet a szilárd anyag feloldódásáig (1-2 perc) melegítjük. 16,0 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, másfél órán át visszafolyó hűtő alatt forralunk. Részletekben a reakcióelegybe adagolunk 2,02 g 2-/terc-butilamino/-1 -klór-2-propanol-hidrokloridot (Előállítható terc-butil-amin és epiklórhidrin reakciójával metanolos oldatban a korábban megadott irodalom szerint, majd a nyers bázisból izopropanolos oldatból sósavas alkohollal történő sóleválasztással. Op: 160°). A reakcióelegyet 5 órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, az etanolt vákuumban lepároljuk. A sárga olaj formájában visszamaradó nyers bázis kikristályosodik. Op: 112°. 3,6 g. A nyers bázisból izopropanolos oldatban sósavas absz. etanollal sót képezve kapjuk a 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-lizokinolibdén)-2-(3-/terc-butil-amino/-2-hidroxi-propil)merkapto-acetonitril-hidrokloridot. Op: 177°.
9. példa
4,15 g S-[a-Ciano-cc-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3-/terc-butil-amino/-1 -klór-propanol-2-hidrokloriddal a 8. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 2,4 g 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro- 1-izokinolilidén)2-(3-/terc-butil-amino/-2-hidroxi-propil)-merkaptoacetonitril-hidroklorid-hemihidrátot kapunk. Op: 160° (izopropanolból).
Analízis: C22H33N3O3S HC1 0,5 H2O Móltömeg: 465,05
Számított Talált:
C 56,82 56,70
H 7,59 7,76
N 9,04 9,00
Cl 7,62 7,95
s 6,90 6,82%.
10. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3-/ciklohexil-amino/-l-klór-propán-2-ollal az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 2,7 g 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro- l-izokinolilidén)-2-(3-/cikl ohexil-amino/-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitrilhidrokloridot kapunk. Op: 190° (izopropanolból).
Analízis: C22H31N3O3S HC1 Móltömeg: 454,02
Számított Talált:
C 58,20 58,00
H 7,10 7,40
N 9,26 9,02
Cl 7,81 7,81
s 7,06 6,86%.
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -14,8 -13,0 -7,2
Analízis: C20H29N3O3S HC1 Móltömeg: 427,99
Számított Talált:
c 56,12 56,40
H 7,07 6,87
Patkány dextran talpödéma:
50 mg/kg per os 30 perc 60 perc 90 perc 120 perc 180 perc
százalékos gátlás -25 -24 -25 -27 -50
HU 209 930 Β
11. példa
4,15 g S-[a-Ciano-ot-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3-/ciklohexil-amino/-l-klór-propán-2-ollal az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 2,6 g 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-2-(3-/ciklohexiI-amino/-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitrilhidrokloridot kapunk. Op: 182° (izopropanolból).
Analízis: C24H35N3O3S HC1 Móltömeg: 482,08
Számított Talált:
c 59,79 60,02
H 7,53 7,05
N 8,72 8,65
Cl 7,36 7,16
s 6,65 6,45%.
12. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3-(l-pirrolidil)-l-klór-propán-2-ollaI az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 2,1 g 2-(6,7-dimetoxil,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-[3-(l-pirrolidil) -2-hidroxi-propil]-merkapto-acetonitril-hidrokloridhemihidrátot kapunk. Op: 194° (etanolból).
Analízis: C20H27N3O3S HC1 0,5 H2O Móltömeg: 434,98
Számított Talált:
C 55,22 55,18
H 6,72 7,03
N 9,66 9,90
Cl 8,15 8,15
s 7,37 7,55%.
Analízis: C22H3tN3O3S HC1 Móltömeg: 454,02
Számított Talált:
C 58,20 57,92
H 7,10 7,30
N 9,26 9,20
Cl 7,81 7,48
s 7,06 6,82%.
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3
százalékos védőhatás -31,8 -21,8
14. példa
3,25 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3-piperidino-l-klór-propán-2-ollal a 8. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 2,1 g 2-( 1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-2-(3-piperidino-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitrilt kapunk. Op: 103° (izopropanolból).
Analízis: C[9H2sN3OS Móltömeg: 343,48
Számított Talált:
C 66,43 66,17
H 7,34 7,14
N 12,23 12,50
S 9,34 9,24%.
A termék sósavas sóját absz. etanolos oldatból sósavas absz. etanol hozzáadásával választjuk le. Op: 187°. Aktív lokális anafilaxiás reakció gátlása.
mg/tskg orális dózis hatása a reakció kiváltását követő 30. percben: -44,1%.
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -27,2 -18,9 -17,6
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -20,9 -20,0 -20,0
Patkány dextran talpödéma:
50 mg/kg per OS 30 perc 60 perc 90 perc 120 perc 180 perc
százalékos gátlás -20,2 -15,6 -14,7 -14,6 -12,6
13. példa
4,15 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3-(l-pirrolidil)-l-klór-propán-2-ollal az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 2,6 g 2-(6,7-dimetoxil,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-[3-(l-pirrolidil) -2-hidroxi-propil]-merkapto-acetonitril-hidrokloridot kapunk. Op: 195° (absz. etanolból)
15. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidot 80 ml etanol és 20 ml víz elegyében melegítés közben feloldunk, az oldathoz adunk 16 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet két órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd szobahőfokra hűtjük vissza. Keverés közben a reakcióelegybe adagolunk 2,2 g 3-piperidino-l-klór-2-propán-2-ol-hidrokloridot. A reakcióelegyet szobahőfokon két napig keverjük, az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel.
2,7 g 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-piperidino-2-hidroxi-propil)-merkaptoacetonitril-hidrokloridot kapunk. Op: 210° (absz. etanolból).
HU 209 930 Β
Analízis: C21H29N3O3S HC1 Móltömeg: 440,00
Számított Talált:
C 57,32 56,99
H 6,87 7,01
N 9,55 9,32
S 7,29 7,43%.
16. példa
3,25 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-metil] -izotiuronium-bromidból 3-morfolino-l-klór-2-propán-2-ol-hidrokloriddal a 15. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 2,7 g (1,2,3,4-tetrahidro- l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2hidroxi-propil)-merkapto-acetonitril-hidroklorid-hemihidrátot kapunk. Op: 195° (etanolból).
Analízis: C18H23N3O2S HC1 0,5 H2O Móltömeg: 390,93
Számított Talált:
C 55,30 55,10
H 6,44 6,30
N 10,75 10,50
S 8,20 8,37%.
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3
százalékos védőhatás -29,3 -22,2
17. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3-morfolino-l-klór-2-propán-2-ol-hidrokloriddal a 15. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 3,3 g 2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-2(3-morfolino-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitrilhidrokloridot kapunk. Op: 210° (etanolból).
Analízis: C20H27N3O4S HC1 Móltömeg: 441,97
Számított Talált:
C 54,35 54,42
H 6,39 6,52
N 9,51 9,63
Cl 8,02 8,00
s 7,26 7,54%.
Aktív lokális anafilaxiás reakció gátlása.
mg/kg orális dózis hatása a reakció kiváltását követő 30. percben: -53,4%.
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -4,2 0 0
Patkány dextran talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 30 perc 60 perc 90 perc 120 perc 180 perc
százalékos gátlás 27,5 32,5 32,1 32,4 20,3
18. példa
4,15 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-metil] -izotiuronium-bromidhoz 80 ml metanolt és 20 ml vizet adunk, a reakcióelegyet feloldódásig (1-2 perc) melegítjük. 11,0 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá, másfél órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegybe adagolunk 2,2 g 3-morfolino-l-klór-2-propán-2-ol-hidrokloridot, öt órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. A metanolt lepároljuk, a reakcióelegyet lehűtjük, a nyers bázis kikristályosodik. 3,2 g 2-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2-hidroxipropil)-merkapto-acetonitrilt kapunk. Op: 97° (absz. etanolból).
Analízis: C22H31N3O4S Móltömeg: 433,56
Számított Talált:
c 60,94 60,72
H 7,21 7,40
N 9,69 9,51
S 7,40 7,17%.
A termék sósavas sóját absz. etanolos oldatból sósavas etanol hozzáadásával választjuk le. Op: 203° (etanolból).
DL50 = 91,37 mg/kg iv. patkány hím
132,98 mg/kg iv. patkány nőstény
165,76 mg/kg iv. egér hím
150,00 mg/kg iv. egér nőstény
1204,59 mg/kg po. egér hím
1034,65 mg/kg po. egér nőstény
Aktív lokális anafilaxiás reakció gátlása.
mg/kg orális dózis hatása a reakció kiváltását követő 30. percben: -31%.
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -35,8 -29,3 -28,4
Patkány dextran talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 30 perc 60 perc 90 perc 120 perc 180 perc
százalékos gátlás 29,8 38,7 30,4 26,3 28,4
19. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidb ól 3-(hexametilén-imino)-l-klór-porpán-2-ollal az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 1,7 g 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)9
HU 209 930 Β
2-(3-/hexametilén-imino/-2-hidroxi-propil)-merkaptoacetonitrilt kapunk sárga olaj formájában.
A termék sósavas sóját etanolos oldatból választjuk le, mely egy mól kristályalkohollal és fél mól kristályvízzel kristályosodik ki. Op: 110-112° (etanolból).
Analízis: C22H31N3O3S HCl C2H5OH 0,5 H2O Móltömeg: 509,10
Számított Talált:
C 56,62 56,66
H 7,72 8,05
N 8,25 8,20
Cl 6,96 6,70
s 6,30 6,65%.
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -29,0 -24,2 -19,5
Patkány dextran talpödéma teszt:
50 mg/kg 30 perc 60 perc 90 perc 120 180
per os perc perc
százalékos -28,2 -26,6 -27,3 -27,8 -22,8
gátlás
20. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3-1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-1 -klór-propán-2-ollal a 15. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 3,1 g 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2[3-(1,2,3,4-tetrahidro-2-izokinolil)-2-hidroxi-propil]merkapto-acetonitril-hidroklorid-hidrátot kapunk. Op: 140° (etanolból).
Analízis: C22H29N3O3S H2O HCl Móltömeg: 506,05
Számított Talált:
c 59,33 59,29
H 6,37 6,38
N 8,30 7,96
Cl 7,01 7,03%.
21. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro- l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3(4-metil-l-piperazinil)-l-klór-propán-2-ollal az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 1,7 g 2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-2-[3-(4-metill-piperazinil)-2-hidroxi-propil]-merkapto-acetonitrilhidrokloridot kapunk. Op: 243° (90%-os etanol).
Analízis: C21H30N4O3S 2HC1 Móltömeg: 491,48
Számított Talált:
C 51,32 51,35
H 6,56 6,61
Analízis: C21H30N4O3S 2HC1 Móltömeg: 491,48
Számított Talált:
N 11,40 11,24
S 6,52 6,57%.
22. példa
4,15 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 3-(4-metil-l-piperazinil)-l-klór-propán-2-ollal az 1. példában leírtakkal azonos módon dolgozva 1,8 g 2(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-[ 3-(4-metil-1 -piperazinil)-2-hidroxi-propil]-merkaptoacetonitril-hidrokloridot kapunk, mely 96%-os etanolból 2,5 mól kristályvízzel válik le. Op: 220°.
Analízis: C23H36C12N4O3S 2,5H2O Móltömeg: 564,57
Számított Talált:
C 48,93 48,96
H 7,32 7,05
N 9,92 10,15
S 5,68 6,05%.
23. példa
4,8 g 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2-hidroxi-propil)-merkaptoacetonitrilhez 80 ml benzolt és 32 ml ecetsav-anhidridet adunk, a reakcióelegyet két órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Vákuumban szárazra párolunk, a maradékot izopropanolban oldjuk, az oldatot sósavas absz. etanollal savanyítjuk. 4,72 g 2-(6,7-dimetoxi-l,2,3,4tetrahidro-1 -izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2-acetoxipropil)-merkapto-acetonitril-hidrokloridot kapunk. Op: 204° (absz. etanolból).
Analízis: C22H29N3O5S HCl Móltömeg: 484,01
Számított Talált:
c 54,59 54,37
H 6,25 6,16
N 8,68 8,90
Cl 7,33 7,41
s 6,63 6,39%.
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per OS 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -33,8 -30,9 -29,5
24. példa
3,0 g 2-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2-hidroxi-propil)-merkaptoacetonitrilhez 50 ml benzolt és 20 ml ecetsav-anhidridet adunk, a reakcióelegyet egy órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Vákuumban szárazra párolunk, a
HU 209 930 Β maradék éter hozzáadására kikristályosodik. 2,47 g 2(6,7-Dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3mor-folino-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitrilt kapunk. Op: 133° (izopropanolból).
Analízis: G24H33N3O5S Móltömeg: 475,59
Számított Talált:
N 8,84 8,71
S 6,74 6,66%.
Acetilkolin összehúzó hatásának gátlása. pd’2 = 5,02
Szerotonin összehúzó hatásának gátlása: pd’2 = 5,05
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -25,8 -20,3 -20,0
25. példa
4,06 g (6,7-Dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitrilhez 40 ml benzolt, 1,0 g trietilamint és 1,5 g benzoilkloridot adunk, a reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt forraljuk háromnegyed órán át. Lehűlés után az oldatot szűrjük, a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradék etil-acetát hozzáadására kikristályosodik. 3,25 g (6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-2-(3-morfolino2-benzoil-propil)-merkapto-acetonitrilt kapunk.
Op: 144° (izopropanolból).
Analízis: C27H31N3O5S Móltömeg: 509,61
Számított Talált:
C 63,63 64,03
H 6,13 6,37
N 8,25 8,58
S 6,29 6,37%.
Acetilkolin összehúzó hatásának gátlása: pd’2 = 4,81
Patkány carragenin talpödéma teszt:
50 mg/kg per os 1,5 3 4,5 óra
százalékos védőhatás -26,6 -17,7 -16,0
26. példa
4,34 g (6,7-Dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2-hidroxi-propil)-merkapto -acetonitrilhez 40 ml benzolt, 1,0 g trietil-amint és 1,5 g benzoil-kloridot adunk, a reakcióelegyet háromnegyed órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az oldatot szűrjük, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot izopropanolban oldjuk, az oldatot sósavas absz. etanollal savanyítjuk. 3,77 g (6,7-dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2-benzoil-oxi-propil)-merkapt o-acetonitril-hidroklorid kristályosodik ki. Op: 207° (metanolból).
Analízis: C29H35N3O3S HCl Móltömeg: 574,13
Számított Talált:
c 60,66 60,80
H 6,32 6,37
N 7,32 7,22
Cl 6,18 6,24
s 5,59 5,88%.
27. példa
8,0 g 2-(6,7-Dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitrilhez 3,9 g dikámforszulfonsavat és 50 ml vízmentes etanolt adunk, a reakcióelegyet a szilárd anyag feloldódásáig (néhány perc) melegítjük. Lehűlés után kivált kristályos anyagot leszűrjük, 40 ml forró adsz. etanolból átkristályosítjuk. 5,0 g (-)-2-(6,7-dietoxi1.2.3.4- tetrahidro- l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2hidroxi-propil)-merkapto-acetonitril-d-kámforszulfonátot kapunk.
Op: 172°.
A kámforszulfonsavas-sóból a bázist vizes oldatban nátrium-hidroxid hozzáadásával választjuk le.
Op: 97° [a] - -11,3° (1%-os kloroformos oldatban mérve.) A termék sósavas sóját vízmentes etanolos oldatból sósavas vízmentes etanol hozzáadásával választjuk le.
28. példa
A 27. példában lent sóleválasztás alkoholos anyalúgját vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, az oldatot 10%-os nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. Az elkülönülő sárga olajos anyagot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot absz. etanolban oldjuk. Az oldatot sósavas etanollal savanyítjuk. 2,65 g (+)-2-(6,7-dietoxi1.2.3.4- tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2hidroxi-propil)-merkapto-acetonitril-hidrokloridot kapunk. Op: 20Γ (absz. etanolból).
([a] = 7,7° (1%-os vizes oldatban mérve).
29. példa
0,48 g 2-(6,7-Dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2-acetoxi-propil)-merkapto-acetonitril-hidrokloridhoz (a 23. példa terméke) 4 ml 10%-os nátrium-hidroxidot és 6 ml etanolt adunk, a reakcióelegyet fél órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó olajos anyag kikristályosodik. Leszűqük, vízzel mossuk, szántjuk. 5 ml absz. etanolban melegítés közben feloldjuk, az oldatot sósavas absz. etanollal savanyítjuk. 0,4 g 2-(6,7-Dimetoxil,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2hidroxi-propil)-merkapto-acetonitril-hidrokloridot kapunk, mely a 17. példa termékével megegyező. Op: 210°.
30. példa
0,48 g 2-(6,7-Dietoxi-l,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-morfolino-2-acetoxi-propil)-merkapto11
HU 209 930 Β acetonitrilhez (a 24. példa terméke) 4 ml 10%-os nátrium-hidroxidot és 6 ml etanolt adunk, a reakcióelegyet fél órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A maradékot 5 ml vízmentes etanolban melegítés közben feloldjuk, az oldatot sósavas absz. etanollal savanyítjuk. 0,38 g 2-(6,7Dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-2-(3-mor folino-2-hidroxi-propil)-merkapto-acetonitril-hidrokloridot kapunk, mely a 18. példa termékével megegyező. Op: 203°.
31. példa
3,85 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1 -izokinolilidén)-metil] -izotiuronium-bromidot 80 ml metanol és 20 ml víz elegyében melegítés közben feloldunk, az oldathoz adunk 11,0 ml 10%-os nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet két órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk, a meleg oldatba csepegtetjük 1,41 g 3-piperidino-l,2-epoxi-propán (előállítása az irodalomból ismert: J. Am. Chem. 80, 1257 /1958/) 5 ml etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át tovább forraljuk, a metanolt vákuumban lepároljuk. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírtak szerint végezve 2,3 g (6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidrol-izokinolilidén)-2-(3-piperidino-2-hidroxi-propil)merkapto-acetonitril-hidrokloridot kapunk, mely a 15. példa termékével megegyező. Op: 210° (vízmentes etanolból).
32. példa
4,15 g S-[a-Ciano-a-(6,7-dietoxi-1,2,3,4-tetrahidro-l-izokinolilidén)-metil]-izotiuronium-bromidból 1,41 g 3-piperidino-l,2-epoxi-propánnal a 31. példában leírtak szerint dolgozva 2,6 g (6,7-dietoxi-l,2,3,4tetrahidro-1 -izokinolilidén)-2-(3-piperidino-2-hidroxipropil)-merkapto-acetonitril-hidrokloridot kapunk. Op: 192°.

Claims (4)

1. Eljárás (I) általános képletű racém vagy optikailag aktív izokinolinszármazékok - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú, adott esetben egy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy
R3 és R4 csoport együttes jelentése 4-8 tagú, nitrogénatomon keresztül záródó telített gyűrű, melyben adott esetben egy szénatomot oxigénatom helyettesít; vagy adott esetben egy szénatomot =N-R5 csoport helyettesít - ahol R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilcsoport - és ez a 4-8 tagú gyűrű adott esetben benzolgyűrűvel kondenzálva van;
R6 jelentése hidrogénatom vagy (C|_g-alkil)-karbonilcsoport vagy fenil-karbonil-csoport; valamint az (I) általános képletű vegyületek sóinak és a sók vagy a szabad vegyületek hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése fent megadott, X jelentése halogenid-ion - hidrolizálunk, majd a kapott (III) általános képletű - ahol R jelentése a tárgyi körben megadott, Me jelentése fématom-vegyületet
a. ) valamely (IV) általános képletű - ahol R3 és R4 csoport jelentése a fent megadott,
Y jelentése halogénatom vagy aril-szulfonil-csoport racém vagy optikailag aktív amino-alkohol-származékkal reagáltatjuk, vagy
b. ) valamely (V) általános képletű - ahol R3 és R4 csoport jelentése a fent megadott epoxi-propilamin-származékkal reagáltatjuk, a kapott (I) általános képletű - ahol R, R3, és R4 jelentése a fent megadott, R6 jelentése hidrogénatom racém vagy optikailag aktív vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módszerekkel acilezve olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk - ahol R6 jelentése a fent megadott, de hidrogénatomtól eltérő, vagy a racém (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon rezolváljuk vagy a racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek sóit képezzük vagy sóikból a racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket felszabadítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (ΙΠ) általános képletű vegyületeket izolálás nélkül reagáltatjuk a (IV) vagy az (V) általános képletű vegyületekkel.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R jelentése metoxi- vagy etoxicsoport R3 jelentése izopropilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy benzoilcsoport - olyan (II), (III) és (IV) vagy (V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk - ahol R, R3, R4 és R6 jelentése a fent megadott.
4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű - mely képletben R1, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott vegyületet, vagy sóját vagy hidrátját egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó vagy segédanyaggal elegyítve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU907125A 1990-11-14 1990-11-14 Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them HU209930B (en)

Priority Applications (29)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU907125A HU209930B (en) 1990-11-14 1990-11-14 Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
IE377791A IE913777A1 (en) 1990-11-14 1991-10-29 Novel compounds, pharmaceutical compositions containing them¹and process for preparing same
ZA918644A ZA918644B (en) 1990-11-14 1991-10-30 Novel compounds,pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
IL9990091A IL99900A (en) 1990-11-14 1991-10-30 History of quinoline, medicinal preparations containing them and the process for their preparation
EP91310276A EP0486211A1 (en) 1990-11-14 1991-11-06 Isoquinoline derivatives
CA002055225A CA2055225A1 (en) 1990-11-14 1991-11-08 Compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
RO148726A RO112614B1 (ro) 1990-11-14 1991-11-12 Derivati de izochinolina, procedeu de preparare si compozitie farmaceutica care ii contine
PT99485A PT99485B (pt) 1990-11-14 1991-11-12 Processo para a preparacao de novos derivados de isoquinolina e de preparacoes farmaceuticas que os contem
NZ240581A NZ240581A (en) 1990-11-14 1991-11-13 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinylidine derivatives and pharmaceutical compositions
FI915354A FI96417C (fi) 1990-11-14 1991-11-13 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi
SK3441-91A SK278791B6 (sk) 1990-11-14 1991-11-13 Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma
PL91292371A PL166695B1 (pl) 1990-11-14 1991-11-13 Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny PL PL PL
CS913441A CZ280715B6 (cs) 1990-11-14 1991-11-13 Nové isochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
BG95460A BG60584B1 (bg) 1990-11-14 1991-11-13 Изохинолинови производни
AU87773/91A AU637010B2 (en) 1990-11-14 1991-11-13 Novel compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
SU915010222A RU2090559C1 (ru) 1990-11-14 1991-11-13 Рацемические или оптически активные производные изохинолина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
NO914452A NO179041C (no) 1990-11-14 1991-11-13 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, racemiske eller optisk aktive isokinolinderivater
AR91321141A AR248272A1 (es) 1990-11-14 1991-11-13 Procedimientos para obtener derivados racemicos u opticamente activos de la isoquinolina.
MYPI91002103A MY107827A (en) 1990-11-14 1991-11-14 Isoquinolline compounds, compositions and use
US07/792,255 US5179089A (en) 1990-11-14 1991-11-14 Isoquinoline compounds, compositions and use
SI9111799A SI9111799A (sl) 1990-11-14 1991-11-14 Novi izokinolinski derivati, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo in postopek za njihovo pridobivanje
CN91110743A CN1061409A (zh) 1990-11-14 1991-11-14 新化合物、含有这些新化合物的药物组合及其制备方法
KR1019910020296A KR950011412B1 (ko) 1990-11-14 1991-11-14 신규한 이소퀴놀린 화합물(들)과 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그들의 제조방법
YU179991A YU48255B (sh) 1990-11-14 1991-11-14 Racemski ili optički aktivni izohinolin derivati, postupak za njihovo dobivanje i postupak za dobivanje farmaceutskih preparata koji ih sadrže
JP3299243A JPH0772178B2 (ja) 1990-11-14 1991-11-14 新規化合物、新規化合物含有医薬組成物及びその製造方法
TW080109546A TW202435B (hu) 1990-11-14 1991-12-05
US07/951,448 US5218117A (en) 1990-11-14 1992-09-25 Process for preparing isoquinoline compounds
EE9400162A EE02961B1 (et) 1990-11-14 1994-08-26 Isokinoliini derivaadid, neid sisaldavad ravimvormid ja nende saamise protsess
HU95P/P00223P HU211274A9 (hu) 1990-11-14 1995-06-16 Új vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom az 1-31., 34. és 37. igénypontokra vonatkozik.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU907125A HU209930B (en) 1990-11-14 1990-11-14 Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU907125D0 HU907125D0 (en) 1991-05-28
HUT62271A HUT62271A (en) 1993-04-28
HU209930B true HU209930B (en) 1994-12-28

Family

ID=10972178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907125A HU209930B (en) 1990-11-14 1990-11-14 Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5179089A (hu)
EP (1) EP0486211A1 (hu)
JP (1) JPH0772178B2 (hu)
KR (1) KR950011412B1 (hu)
CN (1) CN1061409A (hu)
AR (1) AR248272A1 (hu)
AU (1) AU637010B2 (hu)
BG (1) BG60584B1 (hu)
CA (1) CA2055225A1 (hu)
CZ (1) CZ280715B6 (hu)
EE (1) EE02961B1 (hu)
FI (1) FI96417C (hu)
HU (1) HU209930B (hu)
IE (1) IE913777A1 (hu)
IL (1) IL99900A (hu)
MY (1) MY107827A (hu)
NO (1) NO179041C (hu)
NZ (1) NZ240581A (hu)
PL (1) PL166695B1 (hu)
PT (1) PT99485B (hu)
RO (1) RO112614B1 (hu)
RU (1) RU2090559C1 (hu)
SK (1) SK278791B6 (hu)
TW (1) TW202435B (hu)
YU (1) YU48255B (hu)
ZA (1) ZA918644B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6281248B1 (en) 2000-02-16 2001-08-28 Magda Abdel Fattah Ahmed Composition for treating asthma
HUP0000919A3 (en) * 2000-02-28 2002-03-28 Sanofi Synthelabo Pde4 inhibitor isoquinolinydene-derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
HUP0000920A3 (en) * 2000-02-28 2002-03-28 Sanofi Synthelabo Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178454B (en) * 1979-07-02 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur

Also Published As

Publication number Publication date
SK278791B6 (sk) 1998-03-04
FI915354A0 (fi) 1991-11-13
JPH04283567A (ja) 1992-10-08
FI915354A (fi) 1992-05-15
RO112614B1 (ro) 1997-11-28
FI96417B (fi) 1996-03-15
PL166695B1 (pl) 1995-06-30
AU637010B2 (en) 1993-05-13
KR950011412B1 (ko) 1995-10-04
MY107827A (en) 1996-06-29
JPH0772178B2 (ja) 1995-08-02
PT99485B (pt) 1999-04-30
CS344191A3 (en) 1992-06-17
AR248272A1 (es) 1995-07-12
IL99900A (en) 1995-07-31
HUT62271A (en) 1993-04-28
NO179041C (no) 1996-07-24
YU179991A (sh) 1994-06-10
EP0486211A1 (en) 1992-05-20
US5179089A (en) 1993-01-12
FI96417C (fi) 1996-06-25
NZ240581A (en) 1994-05-26
CN1061409A (zh) 1992-05-27
IL99900A0 (en) 1992-08-18
BG60584B1 (bg) 1995-09-29
TW202435B (hu) 1993-03-21
RU2090559C1 (ru) 1997-09-20
YU48255B (sh) 1997-09-30
EE02961B1 (et) 1997-02-17
PT99485A (pt) 1992-09-30
KR920009801A (ko) 1992-06-25
NO914452D0 (no) 1991-11-13
NO179041B (no) 1996-04-15
AU8777391A (en) 1992-05-21
CZ280715B6 (cs) 1996-04-17
NO914452L (no) 1992-05-15
PL292371A1 (en) 1992-11-02
IE913777A1 (en) 1992-05-20
HU907125D0 (en) 1991-05-28
CA2055225A1 (en) 1992-05-15
ZA918644B (en) 1992-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
RU2182150C2 (ru) Производные бензимидазола, антигистаминная фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний
PT100352B (pt) Aminas heterociclicas nomeadamente derivadas de piperazina, uteis na terapia da asma e das inflamacoes do tract0 respiratorio
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
JP3247769B2 (ja) 新規なピペラジンおよびホモピペラジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物の製法
CH658650A5 (it) Ammidi pirrolacetiche aventi attivita antiinfiammatoria.
US4788188A (en) Quinolylglycinamide derivatives, the process for preparation thereof and their therapeutic application as psychotropic drugs
JPH02744A (ja) 心臟血管系に対し活性な化合物
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
US5015655A (en) 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments
EP0406739A2 (en) Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
HU185313B (en) Process for preparing 2-/4-/diphenyl-methylene/-1-piperidinyl/-acetic acid derivatives and amides thereof
HU209930B (en) Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
HU192318B (en) Process for preparing pyrimido/2,1-b/benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances
JPS5825678B2 (ja) オキサゾ−ルユウドウタイ ノ セイゾウホウ
HU211274A9 (hu) Új vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom az 1-31., 34. és 37. igénypontokra vonatkozik.
US5218117A (en) Process for preparing isoquinoline compounds
US5633255A (en) 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application
KR100494448B1 (ko) 항히스타민활성을가지는신규한벤조이미다졸유도체
US5183893A (en) 1-azabicycloalkane derivatives, their preparation process and their use as medicaments
HRP920569A2 (en) Novel compounds, pharmaceutical compositions containing them and the process for preparing the same
Genzer et al. The Resolution of Parsidol
CA1246602A (en) 1,3-bis(dimethylamino)-2-propyl-4-chlorophenoxy- acetate, acid addition salts thereof, a process for the preparation of the same and pharmaceutical compositions comprising the said compounds
SI9111799A (sl) Novi izokinolinski derivati, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo in postopek za njihovo pridobivanje
JPS631305B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee