CZ280715B6

CZ280715B6 - Nové isochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ280715B6
Application number: CS913441A
Authority: CZ
Inventors: Kálmán Dr. Takács; Illona Dr. Kiss; István Dr. Hermecz; János Óri; Mária H. Pap; Péter Székely Dr. Körmöczy; Mária Szabó; Judit Dr. Szeredy; Csaba Dr. Vértesi; József Dr. Gaál; Zoltán Kapui; Zsolt Bencze; Lóránd Dr. Debreczeni
Original assignee: Chinoin Gyógyszer És Vegyészeti Termékek Gyára R. T.
Priority date: 1990-11-14
Filing date: 1991-11-13
Publication date: 1996-04-17
Also published as: KR920009801A; YU179991A; FI915354A; FI96417B; BG95460A; FI915354A0; HU907125D0; HU209930B; NO179041B; US5179089A; NO179041C; IE913777A1; IL99900A; CA2055225A1; AU637010B2; BG60584B1; EP0486211A1; NO914452D0; PT99485A; RO112614B1

Abstract

Řešení spočívá v nových isochinolinových derivátech obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, R.sup.1 .n.znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R.sup.2 .n.znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, R.sup.3 .n.znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, R.sup.4 .n.znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebo jednou nebo dvěma alkoxyskupinami řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku nebo R.sup.3 .n.a R.sup.4 .n.tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány čtyřčlenný až osmičlenný cyklický zbytek obecného vzorce a, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami o 1 až 4 atomech uhlíku a/nebo jednou nebo dvěma alkylovými skupiŕ

Description

Nové isochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem.

Oblast techniky

Vynález se týká nových isochinolinových derivátů, které jsou cennými farmaceuticky účinnými látkami, způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků a přípravků, které tyto nové látky obsahuj í.

Dosavadní stav techniky

Britská patentová přihláška 2 053 914 popisuje sloučeniny s diuretickou účinností, založené na stimulování syntézy PGE₂. Nové sloučeniny obecného vzorce I se nevyznačují diuretickou účinností, ale jsou účinné proti spasmogenním mediatorům astmatu.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří nové isochinolinové deriváty obecného vzorce I

kde

R znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R^x znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R² znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebo jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebo jednou nebo dvěma alkoxyskupinami

-1CZ 280715 B6 s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, nebo

R³ a R⁴ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, čtyřčlenný až osmičlenný cyklický zbytek obecného vzorce

-N / popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a/nebo dvěma alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž popřípadě je atom uhlíku v kruhu nahrazen atomem kyslíku, atomem síry nebo c , c skupinou N-R , v niz R znamena atom vodíku nebo alifatický alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, a současně je čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem,

R⁸ znamená atom vodíku nebo acylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, jakož i soli těchto látek a farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují.

Vynález se týká také způsobu výroby svrchu uvedených nových isochinolinových derivátů a prostředků s jejich obsahem.

Nové isochinolinové deriváty obecného vzorce I nebyly až dosud v literatuře popsány.

R ve významu alkoxyskupiny znamená například methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propyloxyskupinu, isopropyloxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu nebo hexyloxyskupinu.

R¹ a R² znamenají například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl, sek.butyl, pentyl nebo isopentyl.

R³ a R⁴ mohou znamenat skupiny, uvedené v rámci symbolů R¹, R² a mimoto například 2-hydroxyethyl nebo cyklohexyl.

může znamenat například piperidinyl, piperazinyl, 4-methyl-l-piperazinyl, morfolinyl, hexamethylenskupinu nebo 1-pyrolidinyl.

R⁶ může znamenat například acetylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu.

Frekvence výskytu alergických onemocnění, zejména průduškového astmatu, stále stoupá. V pozadí tohoto stoupání je zejména sociálně ekonomické prostředí, podmínky životního prostředí, zlepšená diagnóza a současně nedostatek příslušné, skutečně účin-2CZ 280715 B6 né léčby. Navzdory nebo možná částečně přes zvýšenou spotřebu léčivých látek má úmrtnost na tuto chorobu rovněž stoupající tendenci .

Prúduškové astma je charakterizováno zvýšenou citlivostí hladkých svalů dýchacího systému na různé podněty, podráždění těchto svalů pak vede k reverzibilní konstrikci nebo uzávěru dýchacích cest. Chronické astma může vést i k nevratnému uzávěru dýchacích cest.

V tomto případě obvykle stojí v pozadí nepotlačený zánětlivý postup v dýchacích cestách. Léčba, která je založena pouze na rozšiřování průdušek a neovlivňuje a někdy i maskuje zánětlivý proces, představuje čistě symptomatické léčení, které je v zásadě škodlivé a velice pravděpodobně přispívá ke vzestupu úmrtnosti na tuto chorobu.

Naproti tomu protizánětlivá léčba potlačuje zánětlivé změny a alespoň zpomaluje škodlivý základní pochod a současně snižuje častost nutného použití bronchodilatačních sloučenin.

Pokud jde o látky, které jsou v současné době dostupné, je dalším problémem výskyt nežádoucích účinků, který do značné míry snižuje použitelnost těchto látek.

Je zřejmé, že nejvýhodnější léčení by bylo možno zajistit použitím látek, které by byly účinné proti mediátorům, působícím křeč hladkých svalů dýchacích cest a současně by měly protizánětlivé a antialergické účinky bez nežádoucích postranních účinků.

Vzhledem k patologické povaze bronchiálního astmatu je velmi důležitý účinek proti co možná nejvyššímu počtu mediátorových látek, které vyvolávají křeč svalů nebo dokonce zánětlivé změny, protože v tomto případě je současně vykonáván účinek na různé druhy endogenních látek. Není totiž dosud možné přesně předpokládat výjimečnou úlohu některého mediátoru. Z tohoto důvodu je důležitý současný účinek na řadu mediátorů současně v případě účinných látek, určených pro léčbu průduškového astmatu.

V průběhu farmakologických zkoušek, prováděných při použití sloučenin obecného vzorce I, bylo prokázáno, že tyto látky antagonizují účinek řady mediátorů, které způsobují stahy svalů, jako je histamin, acetylcholin, serotonin, současně mají tyto látky antialergický účinek a protizánětlivý účinek. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy současně bronchodilatační látky podobně jako látky, antagonizující beta₂~receptory nebo theofilin a současně mají antialergický nebo protizánětlivý účinek podobně jako glukokortikoidy, cromolyn nebo nedocromyl.

Je tedy zřejmé, že nové isochinolinové deriváty obecného vzorce I splňují svrchu uvedené požadavky na látky pro léčbu průduškového astmatu vzhledem k tomu, že spojují bronchodilatační, antialergický a protizánětlivý účinek a současně mají malou toxicitu a nemají škodlivé vedlejší účinky.

Vynález se rovněž týká způsobu výroby nových isochinolinových derivátů obecného vzorce I, v němž

-3CZ 280715 B6

R¹ znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R znamena atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R znamena atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebo jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku,

R⁴ znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebo jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, nebo

popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a/nebo jednou nebo dvěma přímými nebo rozvětvenými alkylovými zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž je atom uhlíku v kruhu popřípadě nahrazen atomem kyslíku, síry nebo skupinou N-R⁵, v niž R⁵ znamená atom vodíku nebo alifatický alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, a současné je čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem,

R⁶ znamená atom vodíku nebo acylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, jakož i solí těchto sloučenin. Tento postup spočívá v tom, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II

(II)

-4CZ 280715 B6

Ί 9 * kde R, R a R⁴ mají svrchu uvedený význam a znamená halogenidový ion, načež se takto získaný derivát obecného vzorce

III kde R, R¹ a R²

Me znamená

maj í atom svrchu uvedený význam a kovu, s racemickým

a) uvede do reakce aminoalkoholu obecného vzorce nebo opticky IV aktivním derivátem

Y-CH₂-CH-CH₂- N:

Ah r\ )

4/ R' /^r3' kde -1/ ’ \ r,^4/ má svrchu uvedený význam a

Y znamená nebo atom halogenu nebo C_1-6 arylsulfonylovou skupinu,

b) se uvede vzorce V do reakce s epoxypropylaminovým derivátem obecného ch₂- ch - ch₂- N:

v

R X

I 4' R>

kde _/R\

-<J má svrchu uvedený význam, (V)

-5CZ 280715 B6 načež se popřípadě acyluje takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R a R¹ až R⁵ mají svrchu uvedený význam a R⁶znamená atom vodíku, obvyklým způsobem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž R má svrchu uvedený význam s výjimkou atom vodíku, nebo se dělí racemická sloučenina obecného vzorce I známým způsobem, nebo se převede racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecného vzorce I na svou sůl, nebo se uvolní ze soli volná látka obecného vzorce I.

Při provádění způsobu podle vynálezu je možno hydrolyzovat sloučeniny obecného vzorce II ve vodném organickém rozpouštědle, s výhodou ve vodném alifatickém alkoholu přidáním báze, s výhodou hydroxidu alkalického kovu. Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se k reakční směsi přidá hydroxid alkalického kovu nebo jeho vodný roztok a pak se reakce provádí při teplotě varu použitých rozpouštědel. Hydrolýzu je však možno provádět také za míchání při teplotě místnosti vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce II je možno hydrolyzovat i při nižších teplotách.

Přestože hydrolýza sloučeniny obecného vzorce II začíná již po přidáni jednoho molárního ekvivalentu zásady, probíhá tato hydrolýza poměrně pomalu a je proto vhodné užít zásadu v přebytku. V případě, že se sloučeniny obecného vzorce III uvedou do reakce se sloučeninami obecného vzorce IV nebo s jejich solemi nebo se solemi sloučenin obecného vzorce V, je možno požadované množství zásady, nutné k uvolnění báze ze soli, přidat již v průběhu hydrolýzy sloučenin obecného vzorce II k reakční směsi. Při reakci thiolů obecného vzorce III se solemi sloučenin obecného vzorce IV je vhodné reakci provádět za přítomnosti dvou až šesti mol zásady. Množství použité zásady je možno proporcionálně snížit v případě, že se sloučeniny obecného vzorce IV nebo V přidávají do reakční směsi ve volné formě.

Je vhodné uvádět do reakce thioly obecného vzorce III, které jsou v roztoku jako soli, až po hydrolýze bez izolace, takže se reakční směs přímo uvede do reakce se sloučeninami obecného vzorce IV nebo V. Sloučeniny obecného vzorce IV nebo V je možno přidat do reakční směsi ve formě pevných solí, je však také možno nejprve rozpustit soli sloučenin obecného vzorce IV nebo V ve vodě nebo ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, s výhodou alkoholu, a pak přidávat získaný roztok do reakční směsi po kapkách. Roztok je možno přidávat při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, je však možno užít také nižší teplotu. Sloučeniny obecného vzorce IV nebo V je možno užít také ve formě volných bází, přidávání je možno uskutečnit při použití rozpouštědla nebo bez rozpouštědla.

Po přidání sloučenin obecného vzorce IV nebo V se reakční směs dále zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem nebo se popřípadě míchá při nižší teplotě, v případě potřeby i za současného chlazení. Sloučeniny obecného vzorce I, vzniklé z reakční směsi, zůstávají v roztoku ve formě volné báze. Po ukončení reakce je možno výsledné produkty obecného vzorce I izolovat obvyklým zpracováním reakční směsi. Organické rozpouštědlo se s výhodou odpaří za sníženého tlaku, čímž dojde k vyloučení výsledného produktu obecného vzorce I v olejové nebo krystalické formě ze zbý

-6CZ 280715 B6 vajicího vodného prostředí. Jakákoliv krystalická volná látka obecného vzorce I se oddělí od matečného louhu filtrací, surové olejové produkty je nutno z vodné fáze extrahovat. Tuto extrakci je možno provést při použití rozpouštědla, nemísitelného s vodou, jako jsou ethery, uhlovodíky, halogenované uhlovodíky a podobně, jde o rozpuštědla, která jsou běžně užívána k tomuto účelu. Po extrakci se roztoky vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparkem je obvykle olejovitý produkt, který v některých případech krystalizuje stáním nebo třením, mezi bázemi obecného vzorce I jsou jak krystalické látky, tak látky olejovité povahy.

Surové výsledné produkty obecného vzorce I je možno dále čistit jako volné báze, nebo je možno surové báze převést na soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a popřípadě je možno takto získané soli podrobit dalšímu čištění. K čištění se užívá metod, běžně užívaných v syntetické organické chemii, jako je překrystalování, chromatografické metody a podobně. Výhodné a farmaceuticky přijatelné soli je možno získat například při použití kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodikové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné nebo kyseliny fosforečné z anorganických kyselin, nebo kyseliny citrónové, kyseliny octové, kyseliny mravenčí, kyseliny jantarové, kyseliny mléčné, kyseliny malonové, kyseliny maleinové, kyseliny propionové, kyseliny fumarové a kyseliny askorbové z organických kyselin, je však možno užít také jiné organické nebo anorganické kyseliny.

Možnost dělení opticky aktivních antipodů zahrnuje tvorbu solí sloučenin obecného vzorce I s opticky aktivními kyselinami s následnou krystalizací takto získaných solí. Tento postup je možno uskutečnit za podmínek, obvyklých pro toto dělení při použití běžně užívaných opticky aktivních kyselin, jako jsou kyseliny d-vinná a její deriváty, kyselina d-kafrosulfonová, kyselina d-kafrová a podobně. Tvorbu solí je možno uskutečnit v organických rozpouštědlech nebo jejich směsích. Vysrážené krystalické soli je možno čistit překrystalováním z organických rozpouštědel, s výhodou z alkoholů, jako ethanolu nebo isopropanolu. Po oddělení je možno opticky aktivní báze uvolnit přidáním zásady. Soli antipodů s anorganickými kyselinami je možno získat přidáním anorganických kyselin bez uvolnění bází. Tyto soli je také možno vytvořit reakcí opticky aktivní báze s anorganickou kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují ve významu R⁶acylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, se připravují acylací sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku. Acylaci je možno uskutečnit při použití acylhalogenidů nebo acylanhydridů, s výhodou za přítomnosti organické nebo anorganické báze známým způsobem. Reakci je možno provádět v rozpouštědle nebo při použití přebytku acylačního činidla, například anhydridu kyseliny octové jako rozpouštědla. K tomuto účelu je možno užít všechna rozpouštědla, která jsou inertní k acylačním činidlům, například uhlovodíky, halogenované uhlovodíky nebo pyridin. Produkty reakce se izolují obvyklým způsobem, například odpařením a překrystalováním.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou popsány včetně způsobu své výroby v SRN patentovém spisu č. 2 426 267.

-7CZ 280715 B6

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé látky a je možno je připravit podle publikace J. Org. Chem. 25,1424, 1960. Sloučeniny obecného vzorce V jsou rovněž známé a je možno je získat způsobem podle publikace J. Am. Chem. Soc., 80, 1257, 1958.

Farmakologické účinky isochinolinových derivátů podle vynálezu byly zkoumány při použití metod, které budou dále podrobněji popsány.

I. Studium účinků proti mediátorům, vyvolávajícím spasmy

Jde o modifikovanou metodu podle publikace J. C. Častillo a další,: Exp. Ther. 90, 104, 1947.

Sledování na izolovaných orgánech bylo prováděno následujícím způsobem:

Morčata OHF Lt/R9 obojího pohlaví s hmotností 300 až 400 g byla anestetizována pentobarbitalem. Po vynětí průdušnice byla průdušnice rozříznuta na straně, opačné vzhledem k uložení hladkých svalů, v podélném směru. Pak byly připraveny preparáty tvaru proužků rozřezáním průdušnice.

Pak byly preparáty zavěšeny do orgánové lázně s obsahem 35 ml Krebsova roztoku s teplotou 37 °C, lázní byl probubláván plyn s obsahem 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého.

Každý preparát byl zatížen klidovým závažím 0,5 g. V průběhu inkubace 30 minut byl preparát v lázni několikrát promyt.

Změna napětí průduškového hladkého svalu byla zaznamenávána při použití isometrického tenziometru typu Grass FT-03. Po kumulativní dávce daného mediátoru, například histaminu, byl preparát promyt. Po dosažení základní hodnoty byla 15 minut po podání dané koncentrace antiastmatické inhibiční zkoumané látky podána další kumulativní dávka mediátoru. V případě inhibičního účinku došlo po druhé dávce mediátoru k zesílení účinku ve srovnání s první kontrolní řadou pokusů.

Pro charakterizaci kompetitivního antagonistického účinku byla stanovena hodnota pA₂ podle publikace Schield, Br. J. Pharmacol., 4, 277, 1949. Hodnota pd'₂ byla vypočítána podle publikace J. M. Van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn, 143, 317, 1963, aby bylo možno charakterizovat nekompetitivní antagonistický účinek. Čím vyšší je hodnota pA₂ nebo pď₂, tím vyšší je také antagonistický účinek.

Jako referenční látka byl užit theofyllin, jemuž odpovídají následující hodnoty pd₂:

proti histaminu5,80 proti acetylcholinu6,43 proti serotoninu6,49.

-8CZ 280715 B6

Výsledky, získané při svrchu uvedených pokusech s isochinolinovými sloučeninami obecného vzorce I, jsou shrnuty v následující tabulce I.

V levém sloupci tabulky je uvedeno číslo příkladu, v němž je sloučenina vyrobena, v pravém sloupci je uvedena hodnota pd'₂ pro inhibici konstrikce izolovaného hladkého svalu morčecí průdušnice, vyvolané histaminem.

Tabulka I příklad č. pd’₂

1	5,04
2	4,91
3	4,57
4	4,30
5	4,34
6	6,69
7	4,76
8	4,87
9	4,38
10	3,98
11	4,45
12	4,81
13	4,90
14	4,58
15	4,46
16	4,49
17	5,74
18	6,91
19	4,01
20
21	5,54
22	5,14
23	4,76
24	5,93
25	6,38
26	5,06
27	6,27
28	6,36
theofyllin	5,80

II. Studium antialergického účinku

1) Účinek na místní anafylaktickou reakci byl měřen způsobem podle publikace M. Koltay, Arch. Allergy App. Immun. 71, 181, 1983 .

Krysí samice OFA s hmotností 160 až 180 g byly senzitizovány sérovým albuminem skotu BSA, adsorbovaným na 50 mikrogramů gelu hydroxidu hlinitého, současně byla podávána vakcina proti Bordetella pertussis.

-9CZ 280715 B6

Anafylaktická reakce byla vyvolána čtrnáctého dne injekcí 100 mikrogramú BSA do pravé zadní tlapky.

Měření bylo prováděno před vyvoláním reakce a 30 minut po jejím vyvolání. Zvířatům byla perorálně podávána zkoumaná látka 1 hodinu před injekcí BSA. Výsledky byly vyjádřeny v procentech inhibice ve srovnání s kontrolní skupinou, udaná hodnota je průměrem v procentech ± standardní chyba.

2) Akutní protizánětlivý účinek byl stanoven na edemu krysí tlapky, vyvolaném karageninem podle publikace C. A. Winker a další, Proč. Soc. Exp. Med., 111, 544, 1962.

Krysí samice CFY s hmotností 100 až 120 g byly užity k pokusu po 24 hodinovém hladovění.

Zánět byl vyvolán injekcí 0,1 ml karageninu v 0,1% roztoku do pravé zadní tlapky.

Závažnost zánětu byla stanovena při použití plethysmometru Ugo-Basile. Měření bylo prováděno před pokusem a 1,5, 3 a 4,5 hodin po vyvolání zánětu.

Zkoumaná látka byla zvířatům podávána perorálně 1 hodinu před aplikací karageninu. Účinek zkoumané látky byl vyjádřen jako procentuální inhibice zánětu ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat.

3) Edem tlapky u krysy, vyvolaný podáním dextranu, byl vyvolán podle publikace S. Gourvaisier a R. Ducrot, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 102, 33, 1955.

Pokus byl prováděn stejně jako pokus na edem po podání karageninu s tím rozdílem, že měření bylo prováděno 30, 60, 90, 120 a 180 minut po vyvolání zánětu.

Pro použití jako léčiva je možno zpracovat isochinolinové deriváty obecného vzorce I a jejich soli na farmaceutické prostředky jako tablety, dražé, čípky, kapsle, roztoky, práškové směsi nebo prostředky pro injekční nebo inhalační podání po přidání různých běžných přísad. Farmaceutické prostředky je možno vyrobit známým způsobem. Vzhledem k tomu, že soli isochinolinových derivátů obecného vzorce I jsou snadno rozpustné ve vodných prostředích, je možno tyto soli dobře využít pro přípravu roztoků, které je možno využít k léčebným účelům jednak jako roztoky pro injekční podání, jednak jako prostředky pro inhalaci.

Dále jsou uvedeny referenční látky, které byly užity při svrchu zmíněných zkouškách spolu se svým farmakologickým hodnocením.

1. Zkouška na inhibici konstrikce izolovaného hladkého svalu průdušnice u morčete, vyvolané podáním spasmogenního mediátoru theofyllin pd'₂ histamin

5,80 serotonin

6,16 acetylcholin

6,43

-10CZ 280715 B6

2. Účinek na místní anafylaktickou reakci u krysy
sloučenina	perorální dávka mg/kg	ochranný účinek % po 30 minutách
Naproxen	30	2,2
BW 755C	50	52,9
Dexamethason	0,5	45,5

3. Edem krysí tlapky, vyvolaný karageninem

sloučenina	perorální dávka ochranný účinek % mg/kg l,5h 3h 4,5 h
Naproxen	20 33,2 44,3 40,4

4. Edem krysí tlapky, vyvolaný dextrenem

Sloučenina	perorální	ochranný	účinek v	% po
	dávka mg/kg	30	60	90	120	180
			minut
Naproxen	20	16,9	20,1	18,9	23,3	21,6
BW-755C	50	15,4	12,3	17,2	7,9	11,3
dexametha zon	0,5	42,7	36,8	51,1	52,1	45,5

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno v následujícících příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitrilhydrochloridu

3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu, připraveného podle DE patentového spisu č. 2 426 267, se rozpustí za zahřátí ve směsi 80 ml ethanolu a 20 ml vody, přidá se 16,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se zahřívá 90 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se ke směsi po kapkách přidá ještě roztok 1,7 g l-chlor-3-diethyl-amino-2-propanolu v 10 ml methanolu, připravený reakcí diethylaminu s epichlorhydrinem, v methanolu způsobem podle publikace J. Org. Chem. 25, 1424, 1960. Reakční směs se 6 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se organické rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a ke zbývajícímu odparku, který je směsí vody a olejovité látky, se po kapkách přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 5 až 6. Roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje

-11CZ 280715 B6 a filtrát se alkalizuje přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného. Vysráží se žlutý olej, který rozetřením tuhne. Po filtraci a usušení se produkt rozpustí ve 20 ml isopropanolu a okyselí přidáním roztoku chlorovodíku v absolutním ethanolu, čímž se získá 1,8 g výsledného produktu s teplotou tání 179 °C.

Analýza pro C₂₀H₃₀C1N₃0₃S (427,99):

vypočteno N 9,82, Cl 8,28, S 7,49 %, nalezeno N 9,91, Cl 8,40, S 7,50 %.

Příklad 2

Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se jako reakční složky užijí 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-96,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-diethylamino-2-propanol, čímž se získá 2,1 g produktu s teplotou tání 149 °C.

Analýza pro C₂₂H₃₄C1N₃O₃S (456,04):

vypočteno	N	9,22, Cl 7,77, S	7,03 %,
nalezeno	N	9,08, Cl 7,93 , S	7,31 %.
Výsledky	testu	s edemem krysí	tlapky po podání karageninu

a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně:

1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek v % -22,9 -20,6 -11,3

Výsledky testu s edemem krysí tlapky po podání dextranu a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně:

60 90 120 180 minut inhibice % -24 -21 -25 -23 -17

Příklad 3

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyliden)-2-/3-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-hydroxypropyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu.

Postupuje se způsobem podle příklad 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu jako výchozích látek, čímž se získá 2,6 mg výsledného produktu s teplotou tání 136 °C po překrystalování z absolutního ethanolu.

Analýza pro C_igH₂gClN₃O₄S (429,96):

-12CZ 280715 B6 vypočteno nalezeno

C 53,07, H 6,56, N 9,77, Cl 8,25, S 7,46 %,

C 52,82, H 6,82, N 9,40, Cl 8,13, S 7,50 %.

Příklad 4

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)amino-2-hydroxypropyl/merkaptoacetonitrilhydrochlorid-dihydrátu

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)aminopropanolu jako výchozích látek, čímž se získá

2,3 g výsledného produktu s teplotou tání 135 °C po překrystalování z 96 % ethanolu.

Analýza pro ^c20^H34^clN3°7^s (496,02):

vypočteno C 48,43, H 6,91, N 8,47, Cl 7,15, S 6,46 %, nalezeno C 48,66, H 6,77, N 8,25, Cl 7,45, S 6,31 %.

Výsledky testu s edemem krysí tlapky po podání karageninu a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně:

1,5 3 4,5 hodin inhibice % -25,0 -26,0 -24,0

Příklad 5

Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)amino-2-hydroxypropyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu jako výchozích látek, čímž se získá 3,1 g výsledného produktu s teplotou tání 165 °C po překrystalování z absolutního ethanolu.

Analýza pro C₂₂H₃₄C1N₃O₅S (488,04):

vypočteno C 54,14, H 7,02, N 8,61, Cl 7,27, S 6,57 %, nalezeno C 54,14, H 7,00 N 8,61, Cl 7,31, S 6,30 %.

1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek % -21,0 -16,5 -10,0

-13CZ 280715 B6

Příklad 6

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropylJmerkaptoacetonitrilhydrochloridhemihydrátu

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa )-6,7.dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-methyl/isothiutoniumbromidu a l-chlor-3-isopropylamino-2-propanolu jako výchozích látek, čímž se získá 2,6 g výsledného produktu s teplotou tání 176 °C po překrystalování z isopropanolu.

Analýza pro C_igH₂gClN₃O₃S . 0,5 H₂O (422,97):

vypočteno C 53,95, H 6,91, N 9,94, Cl 8,38, S 7,58 %, nalezeno C 53,60, N 6,69, N 10,24, Cl 8,47, S 7,60 %.

Výsledky testu na edem tlapky u krysy po podání karageninu a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně:

1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek % 0 -17,0 0

Příklad 7

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropyl)merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-isopropylamino-2-propanolu jako výchozích látek, čímž se získá 2,8 g výsledného produktu s teplotou tání 185 °C po překrystalování z isopropanolu.

Analýza pro C₂₁H₃₂C1N₃O₃S (442,01):

vypočteno C 57,06, H 7,30, N 9,51, Cl 8,02, S 7,25 %, nalezeno C 56,78, H 7,35, N 9,70, Cl 8,31, S 7,05 %.

Příklad 8

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-terč.butylamino-2-hydroxypropyl)-merkaptoacetonitrilhydrochloridu ml ethanolu a 20 ml vody se přidá ke 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a vzniklá směs se zahřívá až do rozpuštění pevného podílu, což trvá přibližně 1 až 2 minuty. Pak se přidá ještě 16,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, načež se směs zahřívá 90 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě 2,02 g 3-terc.butylamino-l-chlor-2-propanolhydrochloridu, který byl připraven reakcí terč.butylaminu s epichlorhydrinem v methanolu podle svrchu uvedené literární citace. Pak

-14CZ 280715 B6 se vysráží z isopropanolového roztoku sul surového produktu přidáním ethanolového roztoku chlorovodíku, teplota tání hydrochloridu je 160 ’C. Produkt této reakce se tedy po částech přidá k reakční směsi, která se pak zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ethanol odpaří za sníženého tlaku. Jako odparek se získá žlutý olejovitý surový produkt, který stáním krystalizuje, teplota tání tohoto produktu je 112 ’C. Získá se celkem 3,6 g tohoto surového produktu.

K isopropanolovému roztoku surového produktu se přidá ethanolový roztok chlorovodíku, čímž se získá výsledný hydrochlorid s teplotou táni 177 C.

Analýza pro C₂qH₃₀C1N₃O₃S (427,99):

vypočteno C 56,12, H 7,07, N 9,82, Cl 8,28, S 7,49 %, nalezeno C 56,40, H 6,87, N 9,82, Cl 8,38, S 7,72 %.

Příklad 9

Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-terč.butylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitrilhydrochloridhemihydrátu

Postupuje se způsobem podle příkladu 8 při použití 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a 3-terc.butylamino-l-chlor-2-propanolhydrochloridu jako výchozích látek, čímž se získá

2,4 g výsledného produktu s teplotou tání 160 °C po překrystalování z isopropanolu.

Analýza pro ^C22^H34^C^^N3°3^S . 0,5 H₂O (465,05):

vypočteno C 56,82, H 7,59, N 9,04, Cl 7,62, S 6,90 %, nalezeno C 56,70, H 7,76, N 9,00, Cl 7,95, S 6,82 %.

Příklad 10

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-cyklohexylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinylidenJmethyl(isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-cyklohexylamino-2-propanolu jako výchozích látek, čímž se získá 2,7 g výsledného produktu s teplotou tání 190 °C po překrystalování z isopropanolu.

Analýza pro C₂₂H₃₂C1N₃O₃S (454,02):

vypočteno C 58,20, H 7,10, N 9,26, Cl 7,81, S 7,06 %, nalezeno C 58,00, H 7,40, N 9,02, Cl 7,81, S 6,86 %.

-15CZ 280715 B6

	1,5	3	4,5 hodin
ochranný účinek %	-14,8	-13,0	-7,2
Výsledky testů na	edem tlapky	u krysy	po podání dextranu

a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně:

	30	60	90	120	180 minut
ochranný účinek %	-25	-24	-25	-27	-50

Příklad 11

Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-cyklohexylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se užije 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiureniumbromidu a l-chlor-3-cyklohexylamino-2-propanol, jako výchozí látky, čímž se získá

2,6 g výsledného produktu s teplotou tání 182 °C po překrystalování z isopropanolu.

Analýza pro ^C24^H36^CXN3°3^S (482,08):

vypočteno C 59,79, H 7,53, N 8,72, Cl 7,36, S 6,65 %, nalezeno C 60,02, H 7,50, N 8,65, Cl 7,16, S 6,45 %.

Příklad 12

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridhemihydrátu

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(1-pyrrolidinyl)-2-propanolu jako výchozích látek, čímž se získá 2,1 g výsledného produktu s teplotou tání 194 °C po překrystalování z ethanolu.

Analýza pro ^c20^R28^CXN3°3^S .	0,5H₂O	(434,98) :
vypočteno nalezeno	C 55,22, C 55,18,	H 6,72 H 7,03	, N 9,66, , N 9,90,	Cl 8,15, Cl 8,15,	S S	7,37 %, 7,55 %.
Výsledky	testů na	edem	tlapky u	krysy	Ρθ	podání karageninu

a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně:

1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek v % 27,2 -18,9 -17,6

Výsledky testů na edem tlapky u krysy po podání dextranu a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně:

-16CZ 280715 B6

60 90 120 180 minut ochranný účinek v %

-20,2 -15,6 -14,7 -14,6

-12,6

Příklad 13

Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(1-pyrrolidinyl)-2-propanolu, čímž se získá 2,6 g výsledného produktu s teplotou tání 195 C po překrystalování z ethanolu.

Analýza pro ^C22^H32^C1N3°3^S (454,02):

vypočteno C 58,20, H 7,10, N 9,26, Cl 7,81, S 7,06 %, nalezeno C 57,92, H 7,30, N 9,20, Cl 7,48, S 6,82 %.

Výsledky testů na edem tlapky u krysy po podání karageninu a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně:

1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek v % -31,8 -21,8 -9,05

Příklad 14

Způsob výroby 2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(1-piperidinylJpropylmerkaptoacetonitrilu

Postupuje se způsobem podle příkladu 8 při použití 3,25 g S-/alfa-kyano-alfa-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(1-piperidinyl)-2-propanolu, čímž se získá 2,1 g výsledného produktu s teplotou tání 103 °C po překrystalování z isopropanolu.

Analýza pro C_igH₂₅N₃OS (343,48):

vypočteno C 66,43, H 7,34, N 12,23, S 9,34 %, nalezeno C 66,17, H 7,14, N 12,50, S 9,24 %.

Hydrochlorid výsledného produktu je možno získat tak, že se přidá roztok chlorovodíku v absolutním ethanolu k volné bázi, rozpuštěné v absolutním ethanolu. Teplota tání hydrochloridu je 187 C.

Inhibice místní anafylaktické reakce:

Inhibice v procentech, které je možno dosáhnout perorální dávkou zkoumané látky 50 mg/kg je -44,1 % po 30 minutách po vyvolání reakce.

-17CZ 280715 B6

Výsledky zkoušky na edem tlapky u krysy po podání karageninu a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně:

1,5

4,5 hodin ochranný účinek v % -20,9

-20,0 -20,0

Příklad 15

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu

3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu ve směsi 80 ml ethanolu a 20 ml vody se za zahřátí smísí s 16 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a ke směsi se přidá za míchání 2,2 g l-chlor-3-(1-piperidinyl ) -2-propanolhydrochloridu. Pak se směs míchá ještě 2 dny při teplotě místnosti, načež se zpracuje způsobem podle příkladu 1. Tímto způsobem se získá 2,7 g výsledného hydrochloridu s teplotou tání 210 °C po překrystalování z ethanolu.

Analýza pro ^c21^R30^ří3°3^s (440,00):

vypočteno C 57,32, H 6,87, N 9,55, S 7,29 %, nalezeno C 56,99, H 7,01, N 9,32, S 7,43 %.

Příklad 16

Způsob výroby 2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyljpropyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridhemihydrátu

Postupuje se způsobem podle příkladu 15 při použití 3,25 g S-/alfa-kyano-alfa/-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(4-morfolinyl)-2-propanolhydrochloridu jako výchozích látek, čímž se získá 2,7 g výsledného produktu s teplotou tání 195 °C po překrystalování z ethanolu.

Analýza pro C_lgH₂₄ClN₃O₂S . 0,5 H₂0 (390,93):

vypočteno C 55,30, H 6,44, N 10,75, S 8,20 %, nalezeno C 55,10, H 6,30, N 10,50, S 8,37 %.

1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek v % -29,3 -22,2 -20,0

-18CZ 280715 B6

Příklad 17

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitril hydrochloridu

Postupuje se způsobem podle příkladu 15 s tím rozdílem, že se užije 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a 1-chlor-3-(4-morfolinyl)-2-propanolhydrochlorid jako výchozí látky, čímž se získá 3,3 g výsledného produktu s teplotou tání 210 °C po překrystalování z ethanolu.

Analýza pro C₂o^H28^C1N3°4^S (441,97):

vypočteno C 54,35, H 6,39, N 9,51, Cl 8,02, S 7,26 %, nalezeno C 54,42, H 6,52, N 9,63, Cl 8,00, S 7,54 %.

Inhibice místní anafylaktické reakce:

Procento inhibice, dosažené podáním perorální dávky 50 mg/kg produktu, je -53,4 % po 30 minutách od vyvolání reakce.

Výsledky edemu tlapky u krysy po podání karageninu a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálné:

1,5 3 4,5 hodin

ochranný účinek v %	-4,2	0 0
Výsledky	zkoušky na	edem	tlapky u krysy po	podání	dextranu
a výsledného produktu	v dávce	50 mg/kg perorálné:
		30	60 90 120	180	minut
Inhibice	v %	27,5	32,5 32,1 32,	4 20	,3

Příklad 18

Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinylJpropyl/merkaptoacetonitrilu ml methanolu a 20 ml vody se přidá ke 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a pak se reakční směs zahřívá do úplného rozpuštění složek, což trvá 1 až 2 minuty. Pak se přidá ještě 11,0 ml 10% hydroxidu sodného a směs se zahřívá 90 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po přidání 2,2 g l-chlor-3-(4-morfolinyl)-2-propanolhydrochloridu se reakční směs zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem. Pak se methanol odpaří, odparek se zchladí a surová báze vykrystalizuje, získá se celkem 3,2 g produktu s teplotou tání 97 C po překrystalování z absolutního ethanolu.

Analýza pro C₂₂H₃₁N₃O₄S (433,56):

-19CZ 280715 B6 vypočteno nalezeno

C 60,94, H 7,21, N 9,69, S 7,40 %, C 60,72, H 7,40, N 9,51, S 7,17 %.

Hydrochlorid svrchu uvedené volné látky se vysráží přidáním ethanolového roztoku chlorovodíku k roztoku vodné báze v absolutním ethanolu. Hydrochlorid má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 203 °C.

LD₅₀ i.v.

LD₅₀ p.o.

91,37 mg/kg pro krysí samce,

132,98 mg/kg pro krysí samice, 165,76 mg/kg pro myší samce, 150,00 mg/kg pro myší samice.

204,59 mg/kg pro myší samce,

034,65 mg/kg pro myší samice.

Inhibice místní anafylaktické reakce:

Inhibice, jíž je možno dosáhnout po perorálním podání dávky 50 mg/kg je 31 % po 30 minutách od vyvolání anafylaktické reakce.

Výsledky zkoušky na edem tlapky u krysy po podání karageninu a zkoumané látky v dávce 50 mg/kg perorálně:

1,5 3 4,6 hodin ochranný účinek v % -35,8 -29,3 -28,4

Inhibice vzniku edemu tlapky u krysy po podání dextranu a zkoumané látky v dávce 50 kg/mg perorálně:

	30	60	90	120	180	minut
inhibice v %	29,8	38,7	30,4	26,3	28	,4

Příklad 19

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochino1iny1iden)-2-(3-hexamethylenimino-2-hydroxypropy1)merkaptoacetonitrilu

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-hexamethylenimino-2-propanolu jako výchozích látek, čímž se získá 1,7 g výsledné látky ve formě žlutého oleje.

Hydrochlorid této volné látky je možno vysrážet z ethanolového roztoku. Hydrochlorid krystalizuje s 1 mol krystalického ethanolu a 0,5 mol krystalické vody a po překrystalování z ethanolu má teplotu tání 110 až 112 °C.

Analýza pro C22^H31^N3^O3^S,HC1’^C2^H5^OH’°'^5H2^O (509,10):

vypočteno C 56,62, H 7,72, N 8,25, Cl 6,96, S 6,30 %, nalezeno C 56,66, H 8,05, N 8,20, Cl 6,70, S 6,65 %.

-20CZ 280715 B6

Výsledky zkoušky na edem tlapky u krysy po podání karageninu a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálné:

1,5 3

4,5 hodin ochranný účinek v %

-29,0

-24,2 -19,5

Inhibice vzniku edemu krysí tlapky po podání dextranu a výsledného produktu v dávce 50 ml/kg perorálné:

inhibice v %

30	60	90	120	180 minut
-28,2	-26,6	-27,3	-27,8	-22,8

Příklad 20

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridhydrátu

Postupuje se způsobem podle příkladu 15 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)-2-propanolu jako výchozích látek, čímž se získá 3,1 g výsledného produktu, který má po překrystalování z ethanolu teplotu tání 140 °C.

Analýza pro C₂₂H₃qC1N₃O₃S·^Η2° (506,05):

vypočteno C 59,33, H 6,37, N 8,30, Cl 7,01 %, nalezeno C 59,29, H 6,38, N 7,96, Cl 7,03 %.

Příklad 21

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-propanolu jako výchozích látek, čímž se získá

1,7 g výsledného produktu, který má po překrystalování z 90% ethanolu teplotu tání 243 °C.

Analýza pro C₂₁H₃₂C1₂N₄O₃S (491,48):

vypočteno C 51,32, H 6,56, N 11,40, S 6,52 %, nalezeno C 51,35, H 6,61, N 11,24, S 6,57 %.

Příklad 22

Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochino1iny1iden)-2-/2-hydroxy-3-(4-methylpipera z inyl)-propy1/merkaptoacetonitrilhydrochloridu

-21CZ 280715 B6

Postupuje se způsobem podle přikladu 1 při použití 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-propanolu jako výchozích látek, čímž se získá

1,8 g výsledného hydrochloridu, který z 96% ethanolu krystalizuje s 2,5 molekulami krystalické vody a má pak teplotu tání 220 °C.

Analýza pro ^23^Η36^ε14^Ν3° S.2,5H₂O (564,57):

vypočteno C 48,93, H 7,32, N 9,92, S 5,68 %, nalezeno C 48,96, H 7,05, N 10,15, S 6,05 %.

Příklad 23

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-acetoxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu ml benzenu a 32 ml anhydridu kyseliny octové se přidá ke

4,8 g 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinylJpropyl/merkaptoacetonitrilu, reakční směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v isopropanolu a okyselí přidáním roztoku chlorovodíku v absolutním ethanolu, čímž se získá 4,72 g výsledného hydrochloridu s teplotou tání 204 °C po překrystalování z absolutního ethanolu.

Analýza pro C₂₂H₃qC1N₃O₃S (484,01):

vypočteno C 54,59, H 6,25, N 8,68, Cl 7,33, S 6,63 %, nalezeno C 54,37, H 6,16, N 8,90, Cl 7,41, S 6,39 %.

Výsledek zkoušky na edem tlapky u krysy po podání karageninu a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně:

	1,5	3	4,5 hodiny
ochranný účinek v %	-33,8	-30,9	-29,5

Příklad 24

Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-acetoxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilu ml benzenu a 20 ml anhydridu kyseliny octové se přidá ke 3,0 g 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfoliny1)propy1/merkaptoacetonitrilu, reakční směs se zahřívá jednu hodinu na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Po přidání etheru produkt vykrystalizuje, čímž se po překrystalování z isopropanolu získá 2,47 g výsledného produktu s teplotou tání 133 ’C.

Analýza pro C₂4^H33^N3°5 (475,59):

-22CZ 280715 B6 vypočteno N 8,84, S 6,74 %, nalezeno N 8,71, S 6,66 %.

Při inhibici konstrukčního účinku acetylcholinu bylo dosaženo hodnoty pd'₂ = 5,02.

Při inhibici konstrikčního účinku seratoninu bylo dosaženo hodnoty pd*₂ = 5,05.

	1,5	3	4,5 hodiny
ochranný účinek v %	-25,8	-20,3	-20,0

Příklad 25

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-benzoyloxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilu ml benzenu, 1,0 g triethylaminu a 1,5 g benzoylchloridu se přidá ke 4,06 g 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilu, reakční směs se zahřívá 45 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladí a zfiltruje. Po odpaření filtrátu krystalizuje odparek po přidání ethylacetátu, čímž se získá 3,25 g výsledného produktu s teplotou tání 144 °C po překrystalování z isopropanolu.

Analýza pro C^H^fN^O^S (509,61):

vypočteno C 63,63, H 6,13, N 8,25, S 6,29 %, nalezeno C 64,03, H 6,37, N 8,58, S 6,37 %.

Při inhibici konstrikčního účinku acetylcholinu bylo dosaženo hodnoty pd'₂ = 4,81.

Výsledky zkoušky na edem krysí tlapky po podání karageninu a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně:

	1,5	3	4,5 hodiny
ochranný účinek v %	-26,6	-17,7	-16,0

Příklad 26

Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-benzoyloxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoagetonitrilhydrochloridu ml benzenu, 1,0 g triethylaminu a 1,5 g benzoylchloridu se přidá ke 4,34 g 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilu a reakční směs se zahřívá 45 minut na teplotu varu pod zpětným

-23CZ 280715 B6 chladičem a pak se zchladí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se odparek rozpustí v isopropanolu a okyselí přidáním roztoku chlorovodíku v absolutním ethanolu. Tímto způsobem se získá 3,77 g výsledného hydrochloridu, který má po překrystalování z ethanolu tání 207 °C.

Analýza pro ^C29^H36^C1N3°5^S (574,13):

vypočteno C 60,66, H 6,32, N 7,32, Cl 6,18, S 5,59 %, nalezeno C 60,80, H 6,37, N 7,22, Cl 6,24, S 5,88 %.

Při inhibici konstrikčního účinku acetylcholinu byla zjištěna hodnota pď₂ = 4,81.

Příklad 27

Způsob výroby (-)-2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitril d--kafrosulfonátu

Směs 8,0 g 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilu a 3,9 g kyseliny d-kafrosulfonové v 50 ml absolutního ethanolu se zahřívá až do rozpuštění pevného materiálu, což trvá několik minut. Po zchlazení reakční směsi se krystalická sraženina odfiltruje a nechá překrystalovat ze 40 ml horkého absolutního ethanolu, čímž se získá 5,0 g výsledné soli s teplotou tání 172 °C.

Volná látka se uvolní tak, že se přidá k vodnému roztoku kafrosulfonátu hydroxid sodný. Teplota tání volné báze je 97 °C.

/alfa/ =11,3° (c = 1, chloroform).

Hydrochlorid produktu je možno vysrážet z bezvodého ethanolového roztoku přidáním roztoku chlorovodíku v bezvodém ethanolu.

Příklad 28

a) Způsob výroby (+)-2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Ethanolový matečný louh z přípravy soli v příkladu 27 se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidá voda. Pak se roztok alkalizuje přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného a oddělená žlutá olejová vrstva se extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaný odparek se rozpustí v absolutním ethanolu a okyselí přidáním ethanolového roztoku chlorovodíku. Výsledný chlorovodík se získá ve výtěžku 2,65 g po překrystalování z absolutního ethanolu, teplota tání produktu je 201 °C.

/alfa/ =7,7° (c = 1, voda).

-24CZ 280715 B6

b) Způsob výroby (+)-2-6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)-propyl/merkaptoacetonitril-l-kafrosulfonátu

Postupuje se způsobem podle příkladu 27 při použití 8,0 g 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilu a 3,9 g kyseliny 1-kafrosulfonové jako výchozích látek, čímž se získá 5,2 g výsledného kafrosulfonátu, který má po překrystalování z ethanolu teplotu tání v rozmezí 169 až 170 C.

Příklad 29

Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyljpropyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu ml 10% hydroxidu sodného a 6 ml ethanolu se přidá k 0,48 g produktu z příkladu 23, tj. 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-acetoxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu, reakční směs se zahřívá 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se ethanol odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek, který vykrystalizuje, se odfiltruje, promyje se vodou a usuší. Takto získaný produkt se rozpustí za zahřívání v 5 ml absolutního ethanolu a roztok se okyselí roztokem chlorovodíku v absolutním ethanolu, čímž se získá 0,4 g výsledného hydrochloridu, který je totožný s produktem z příkladu 17. Teplota tání je 210 C.

Příklad 30

Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyljpropyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 6 ml ethanolu se přidá k 0,48 g 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-acetoxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilu, tj.

produktu z příkladu 24, a reakční směs se zahřívá 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se odparek extrahuje chloroformem. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v 5 ml bezvodého ethanolu za zahřátí a pak se okyselí roztokem chlorovodíku v absolutním ethanolu, čímž se získá 0,38 g výsledného hydrochloridu, který je totožný s produktem z příkladu 18 a má teplotu tání 203 °C.

Příklad 31

3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-methyl/isothiuroniumbromidu se rozpustí ve

-25CZ 280715 B6 směsi 80 ml methanolu a 20 ml vody a přidá se 11,0 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, načež se reakční směs zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se k horkému roztoku po kapkách přidá roztok 1,44 g 1,2-epoxy-3-(1-piperidinyl)propanu, připravený podle publikace J. Am. Chem. Soc. 80, 1257, 1958, v 5 ml methanolu. Pak se reakční směs ještě 5 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odpaření methanolu za sníženého tlaku se reakční směs zpracuje způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 2,3 g výsledného hydrochloridu, který je totožný s produktem z příkladu 15 a po překrystalování z bezvodého ethanolu má teplotu tání 210 ’C.

Příklad 32

Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje se způsobem podle příkladu 31 při použití 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-methyl/isothiuroniumbromidu a 1,41 g 1,2-epoxy-3-(1-piperidinyl ) propanu, čímž se získá 2,6 g výsledného hydrochloridu s teplotou tání 192 °C.

Claims

NÁROKY

1. Nové isochinolinové deriváty, obecného vzorce I racemické nebo opticky aktivní, kde

R znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R¹ znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R² znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem a 1 až 6 atomech uhlíku,

-26CZ 280715 B6

R³ znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebo jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebo jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým či rozvětveným řetězcem ol až 4 atomech uhlíku, nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, nebo

R³ a R⁴ tvoří spolu s atomem dusíku, na kterém jsou vázány, čtyřčlenný až osmičlenný cyklický zbytek obecného vzorce •i popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a/nebo jednou či dvěma alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž popřípadě je atom uhlíku v kruhu nahrazen atomem kyslíku, síry nebo skupinou N-R⁵, v níž R⁵ znamená atom vodíku nebo alifatický alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, a současně je čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem,

R⁶ znamená atom vodíku nebo acylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, jakož i soli těchto látek, hydráty předmětných látek, i jejich solí.
2. Nové isochinolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž

R znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,

R¹ a R² znamenají po atomu vodíku,

R³ znamená isopropylovou skupinu, a

R⁴ znamená atom vodíku, nebo skupina znamená morfolinovou skupinu, a

-27CZ 280715 B6

R⁶ znamená atom vodíku nebo skupinu benzoylovou.
3. Nové isochinolinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž R, R¹, R² a R⁶ mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1 a skupina

-N.

znamená skupinu pyrrolidinylovou, piperidinylovou, morfolinylovou nebo hexamethyleniminoskupinu.
4. Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
5. Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
6. Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[3-(N-methyl-N-hydroxyethyl)-amino-2-hydroxypropyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
7. Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)-amino-2-hydroxypropyl]-merkaptoacetonitril, jeho hydrochlorid a dihydrát tohoto dihydrochloridu.
8. Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-diethoxy-

-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)-amino-2-hydroxypropyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
9. Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropyl)-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid i hemihydrát tohoto hydrochloridu.
10.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropyl)-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
11.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-terc.-butylamino-2-hydroxypropyl)-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid .
12.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-( terč.-butylamino-2-hydroxypropyl)-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid, jakož i hemihydrát tohoto hydrochloridu.

-28CZ 280715 B6
13.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-cyklohexylamino-2-hydroxypropyl)-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
14.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-cyklohexylamino-2-hydroxypropyl)-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
15.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid i hemihydrát tohoto hydrochloridu.
16.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
17.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
18.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
19.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl) -propyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid, jakož i hemihydrát tohoto hydrochloridu.
20.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
21.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)-propyl]-markaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
22.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-(3-hexamethylenimino-2-hydroxypropyl)-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid a hemihydrát tohoto hydrochloridu.
23.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-propyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid i monohydrát tohoto hydrochloridu.
24.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
25.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril, jeho hydrochlorid a hydráty tohoto hydrochloridu.

-29CZ 280715 B6
26.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-rtetrahydro-l-isochinolinyliden) -2- [ 2-acetoxy-3- (4-morfolinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
27.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-acetoxy-3-(4-morfolinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril.
28.Isochinolinový. derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-benzoyloxy-3-(4-morfolinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril.
29.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je 2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-benzoyloxy-3-(4-morfolinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
30.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je (-)-2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril jako sůl kyseliny (1)-kafrosulfonové.
31.Isochinolinový derivát podle nároku 1, jímž je (1)-2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)-propyl]-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid .
32.Způsob výroby nových isochinolinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 kde

R znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R¹ znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R² znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku,

-30CZ 280715 B6

R⁴

R³ znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo řetězcem o 1 až 6 atomech j ednou nebo dvěma nebo dvěma alkoxyskupinami s cem o 1 až 4 atomech uhlíku, 7 atomech uhlíku, nebo a R⁴ tvoří spolu s atomem čtyřčlenný až osmičlenný cyklický zbytek obecného vzorce rozvětveným uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxylovými skupinami a/nebo jednou přímým nebo rozvětveným řetěznebo znamená cykloalkyl o 4 až dusíku, na nějž jsou vázány, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a/nebo jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž popřípadě je atom uhlíku nahrazen atomem kyslíku, atomem síry nebo skupinou N-R⁵, v níž R⁵ znamená atom vodíku nebo alifatický alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, a současně je čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem,

R⁶ znamená atom vodíku nebo acylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, jakož i solí těchto látek a hydrátů volných sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II (II) kde R, R¹ a R² mají svrchu uvedený význam a

X znamená halogenidový ion, načež se uvede do reakce takto získaný derivát obecného vzorce III

-31CZ 280715 B6

R

R

Me ⁺ (III) kde R, R¹ a R² mají svrchu uvedený význam a

Me znamená atom kovu,

a) s racemickým nebo opticky aktivním derivátem aminoalkoholu obecného vzorce IV

OH

R kde má svrchu uvedený význam a (IV) znamená atom halogenu nebo arylsulfonyl, kde aryl znamená fenyl nebo naftyl nebo

b) s epoxypropylaminovým derivátem obecného vzorce V kde

O (V) má svrchu uvedený význam načež se popřípadě acylují takto získané účinné látky obecného vzorce I, v němž R, R¹, R², R³, R⁴, a R⁵ mají svrchu uvedený význam a R znamená atom vodíku, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R ma svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku, nebo se racemické sloučeniny obecného vzorce I dělí,

-32CZ 280715 B6 nebo se převedou racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I na své soli, nebo se ze svých solí uvolní volné látky obecného vzorce I, nebo se uvolní ze svých solí racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I.
33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce III uvádějí do reakce se sloučeninami obecného vzorce IV nebo obecného vzorce V bez předchozí izolace.
34. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje racemický nebo opticky aktivní isochinolinový derivát obecného vzorce I kde

R znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R¹ znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R² znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku,

R³ znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebo jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku,

R⁴ znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebo jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, nebo

R³ a R⁴ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, čtyřčlenný až osmičlenný cyklický zbytek obecného vzorce

-33CZ 280715 B6 popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku a/nebo jedním nebo dvěma alkylovými zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž atom uhlíku v kruhu je popřípadě nahrazen atomem kyslíku, atomem z 5 ' * s siry nebo skupinou N-R , v niz R znamena atom vodíku nebo alifatický alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 tomech uhlíku, a současně je čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem,

R⁶ znamená atom vodíku nebo acylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, nebo sůl této látky, přijatelnou z farmaceutického hlediska nebo farmaceuticky přijatelný hydrát volné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli, spolu s nosiči a/nebo přísadami, které se běžně užívají ve farmaceutickém průmyslu.