CN1061409A - 新化合物、含有这些新化合物的药物组合及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明述及了通式为(I)的新化合物，及其盐类 和水合物以及含有这些化合物的药物组合物。

Description

本发明述及通式为（Ⅰ）的新化合物，
Figure 911107436_IMG16
（Ⅰ）
式中
R表示氢原子或者直链或支链C1-6烷氧基;
R1代表氢原子或者直链或支链C1-6烷基;
R2表示氢原子或者直链或支链C1-6烷基;
R3表示氢原子;任意被一个或两个羟基和/或一个或两个直链或支链C1-4烷氧基取代的直链或支链C1-6烷基;或C4-7环烷基;
R4代表氢原子或任意被一个或两个羟基和/或一个或两个直链或支链C1-4烷氧基取代的直链或支链C1-6烷基;或者C4-7环烷基;
或者
R3和R4与它们连接的氮原子共同形成任意被一个或两个直链或支链C1-4烷氧基和/或一个或两个直链或支链C1-4烷基取代的4-8员环基，式如下：
Figure 911107436_IMG17
其中一个环碳原子可由任意一个氧原子或硫原子或N-R5基团取代，R5指氢原子或者直链或支链C1-6脂族烷基，此4-8员环可任意与一个苯环缩合;
R6代表氢原子或C1-10酰基
及其盐类以及含有这些化合物的药物组合物。
本发明也述及制备上述新化合物和组合物的方法。
通式为（Ⅰ）的化合物至今在文献中为未知。
R作为烷氧基特别指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
R1和R2可以表示如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基或异戊基。
R3和R4可特指已为R1或R2规定的基团以及2-羟乙基或环己基。
Figure 911107436_IMG18
可特指哌啶基、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、吗啉基、六亚甲亚胺基或1-吡咯烷基、
R6可表示如乙酰基或苯甲酰基。
过敏性疾病特别是支气管哮喘的发病率仍在继续增加。社会经济和环境条件，增强诊断的有效性以及缺乏适当的、切实的治愈治疗是这些疾病增加的原因。尽管或者甚至不完全归于提高药物的消耗，死亡率仍呈上升趋势。
哮喘发病特征是由于增加了呼吸道平滑肌对大多数可导致气道可逆的狭窄或气道阻塞的刺激素的敏感性。慢性哮喘最终导致不可逆的气道阻塞。
这里，呼吸道非控制炎症过程，是导致不可逆阻塞的原因。仅仅基于支气管而对炎症无效甚至不阻碍炎症过程的治疗，只不过是一种对症治疗，而实际上是有害的并可能促成死亡率的增加。
相反，抗炎治疗抑制了炎症至少是减慢了这种有害过程同时减少了用于支气管治疗所需要的次数。
就目前所用的药物而言，一个进一步的问题是由于其付作用，在很大程度上降低其有用性。
因此，一个好的治疗应当由一种药物保证，它能有效地对抗引起呼吸道平滑肌痉挛的介质，同时具有抗炎或抗过敏作用而没有任何不利的付作用。
由于支气管哮喘的病理特征，有效地对抗尽可能多的致缩窄或甚至引起炎症的介质是很重要的。因为内源性物质的许多作用是同时产生的。假设任何成份的具有某显著作用都是武断的。因此，为了治疗支气管哮喘，开发药物，上面所述作用的每一种都同时存在是重要的。
现在，在对通式为A的化合物的药理研究中已经发现，这些物质对抗缩窄型介质的作用（如组胺、乙酰胆碱、5-羟色胺），显示出抗过敏作用和具有抗炎活性。因此，通式为（Ⅰ）的化合物有支气管扩张型的作用（类似于β2-拮抗物或茶碱）以及抗过敏或抗炎活性（类似于糖皮质激素，cromolyn或nedocromyl）。
因而，通式为（Ⅰ）的化合物能广泛地满足上面讨论的治疗要求，因为它们有支气管扩张、抗过敏、抗炎活性及低的毒性反应，没有有害的付作用（无不良反应）。
本发明也述及了一种制备通式为（Ⅰ）的新化合物的方法，式中
R表示氢原子或者直链或支链C1-6烷氧基;
R1表示氢原子或者直链或支链C1-6烷基;
R2表示氢原子或者直链或支链C1-6烷基;
R3表示氢原子;任意被一个或两个羟基或一个或者两个直链或支链C1-4烷氧基取代的直链或支链C1-6烷基;或C4-7环烷基;
R4表示氢原子或任意被一个或两个羟基或一个或两个直链或支链C1-4烷基取代的直链或支链C1-6烷基;或C4-7环烷基;或
R3和R4与它们连接的氮原子共同形成任意被一个或两个直链或支链C1-4烷氧基或一个或两个直链或支链C1-4烷基取代的4-8员环基，具式
Figure 911107436_IMG19
其中一个碳原子可由任意一个氧原子或硫原子或N-R5基团代替，R5指氢原子或一个直链或支链C1-6脂族烷基，此4-8员环可任意与一个苯环缩合;
R6表示氢原子或一个C1-10酰基，
及它们的盐类的制备方法，包括通式为（Ⅱ）的化合物的水解。
Figure 911107436_IMG20
（Ⅱ）
其中R、R1和R2如上所述而X表示卤素离子，然后将获得的通式为（Ⅲ）的衍生物
Figure 911107436_IMG21
（Ⅲ）
其中R、R1和R2定义同上而Me表示一个金属原子：
a）和一个通式为（Ⅳ）的消旋的或光活的氨基醇衍生物的反应，
（Ⅳ）
其中
Figure 911107436_IMG23
如上所定义而Y表示卤素或芳基磺酰基，或
b）和一个通式为（Ⅴ）的环氧丙胺衍生物的反应
Figure 911107436_IMG24
（Ⅴ）
其中
Figure 911107436_IMG25
如上所定义，
接下来，如果需要，通式为（Ⅰ）的活性化合物，其中R、R1、R2、R3、R4和R5均如上所述，R6表示氢原子，通过已知方法进行酰化得到通式为（Ⅰ）的化合物，其中R6如上所述（除了氢原子）;或者采用已知方法拆分通式为（Ⅰ）的消旋化合物;或者将通式为（Ⅰ）的消旋或光活化合物转变成它们的盐;或者从它们的盐中释放通式为（Ⅰ）的游离化合物。
按照本发明的方法，通式为（Ⅱ）的化合物在含水的有机溶剂中能被水解，优选在水的脂肪族醇中加碱-适宜的碱金属氢氧化物。按照这个反应优选的例子，碱金属氢氧化物或其水溶液加到反应混合物中，于是，反应在混合溶剂的沸点进行。然而，这个水解反应也可在室温搅拌完成，因为，通式为（Ⅱ）的化合物也在较低的温度下水解。
虽然通式为（Ⅱ）的化合物的水解甚至在加入1摩尔量的碱后就开始，但是，这个过程非常慢，因此，适合使用过量碱。当通式为（Ⅲ）的化合物和通式为（Ⅳ）的化合物或其盐或者和通式为（Ⅴ）的化合物的盐反应时，从有机碱的盐中释放有机碱所需的无机碱可以在水解通式为（Ⅱ）的化合物时加到反应混合物。通式为（Ⅲ）的硫醇和通式为（Ⅳ）的化合物的盐反应。适合在2-6摩尔的碱存在下进行。当通式为（Ⅳ）或（Ⅴ）的化合物以其碱的形式加到反应混合物时，所用碱的量按比例减少。
由于通式为（Ⅲ）的硫醇水解后在溶液中以盐的形式存在，因此，它可不经分离即与通式为（Ⅳ）或（Ⅴ）的化合物反应。通式为（Ⅳ）或（Ⅴ）的化合物可以其固体盐加入反应混合物，然而，也可将通式为（Ⅳ）或（Ⅴ）的化合物的盐溶于水或水和可溶于水的有机溶剂（优选醇）的混合物中，将其溶液滴加到反应混合物。滴加可以在回流反应混合物时进行或者较低温度下也可以。通式为（Ⅳ）或（Ⅴ）的化合物也可用其游离碱;加的时候用不用溶剂都可以。
将通式为（Ⅳ）或（Ⅴ）的化合物加入后，反应混合物进一步回流或在较低温度下搅拌，如果需要，甚至在冷却下。通式为（Ⅰ）的化合物在反应中形成了以其游离碱的形式留在溶液中。反应结束后，通式为（Ⅰ）的产物采用常规的后处理方法进行分离。首先减压下蒸除有机溶剂，然后，通式为（Ⅰ）的产物以油或结晶的形式从留下的水介质中分出。通式为（Ⅰ）的任何结晶碱经过滤从母液中分出而油性粗产品从水溶液中萃取。萃取可采用水不溶的溶剂，如醚、烃、卤代烃以及其它常用的同类溶剂。萃取后，溶液经干燥并减压下蒸掉溶剂。剩余物是一个油性产物，在某些例子下它经过静置或研磨可变成结晶。通式为（Ⅰ）的碱以结晶和油状物两种形式存在。
通式为（Ⅰ）的粗产物可以作为粗碱纯化，也可以用无机或有机酸转化成其盐，如果需要，得到的盐可进一步纯化。为了纯化，有机化学中常用的方法如重结晶、层析以及其它同类方法都可采用。优选的以及药理上可接受的盐能够应用如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸作为无机酸;或柠檬酸、醋酸、甲酸、琥珀酸、乳酸、丙二酸、马来酸、丙酸、富马酸和抗坏血酸作为有机酸而生成。其他有机或无机酸也适合。
光学活性对映体的分离可能性包括通式为（Ⅰ）的化合物和光学活性酸形成盐然后由得到盐进行结晶。这个方法在通常的拆分条件下用一个普通采用的光学活性酸如d-酒石酸及其衍生物、d-樟脑磺酸、d-樟脑酸以及同类酸得以实现。盐的形成可在有机溶剂中或其混合物中进行。析出的结晶盐在有机溶剂、优选在醇中（如乙醇、异丙醇）重结晶纯化。拆分后，加无机碱将光学活性碱释放出来。对映体和无机酸生成的盐可通过加无机酸得到而不释放碱;这些盐也可以通过光学活性碱和无机酸反应来形成。
含有一个C1-10酰基作为R6的通式为（Ⅰ）的化合物通过酰化通式为（Ⅰ）的化合物，其中R6是氢原子来制备。酰化是采用酰卤或酸酐，优选在有机或无机碱存在下用已知的方法实现的。这个反应可以在溶剂中进行或用过量的酰化剂作为溶剂（如乙酐）。所有对酰化剂是惰性的（如烃类、卤代烃、吡啶）的溶剂对本目的是有用的。产物采用通常的方法，（如蒸发和重结晶）进行分离。
通式为（Ⅱ）的起始物及其制备方法是德国专利说明书No.2，426，267上的已知方法。
通式为（Ⅳ）的化合物是已知的并可以按照J.Org.Chem.25，1424（1960）的方法制备。通式为（Ⅴ）的化合物也是已知的并按照J.Am.Chem.Soc.80，1257，（1958）的方法制备。
按照本发明的化合物的药理作用采用下面的方法进行了研究。
Ⅰ.对抗致痉介质作用的研究
〔J.C.Castillo  et  al.Exp  ther.90  104（1947）的改进方法〕
在离体器官的研究按下法进行
OHF  Lt/R9型豚鼠，体重300-400g，两性兼有，用戊巴比妥麻醉。它们的气管割下来并在平滑肌的对面纵向切开。然后，锯齿状地割成条状。
器官悬浮在含有35ml  Krebs溶液的器官浴中，温度为37℃，连续通入卡波金气体（含95%的氧气和5%二氧化碳）。
所用的静止负载是0.5g。在30分钟的温孵过程中洗涤几次。
气管平滑肌的张力变化是用非等渗的Grass  FT-03型张力计传感器装置测定的。给予指定介质（如组胺）一系列的累积剂量后，灌洗一次。达到基线后，用来试验的抑制剂（平喘药）按给定浓度给药15分钟后，给予指定介质的下一个系列累积剂量。若是抑制的活性，在介质的第二个系列剂量给完后，肌肉条反应的强度与第一个（控制）系列相比，是增加的。
为了鉴定竞争性拮抗作用的强度，PA2值按照Schield〔Br.J.Pharmacol.4，277（1949）〕的方法测定。Pd2′值按〔J.M.Van Rossum：Arch.Int.Pharmacodyn 143，317（1963）〕计算。PA2或Pd2′的值越高，拮抗活性也越高。
茶碱作为参比药物有下面的值：
对抗组胺的Pd′2值 5.80
对抗乙酰胆碱Pd′2值 6.43
对抗5-羟色胺Pd′2值 6.49
在上面的实验中用本发明通式为（Ⅰ）的化合物得到的结果总结在表Ⅰ。
Figure 911107436_IMG26
Figure 911107436_IMG27
Ⅱ.抗过敏作用的研究
1）对主动局部类过敏性反应的影响作用按M.Koltay〔Arch.Allergy  App.Immun.71，181（1983）〕的方法测定。
雌性OFA型大鼠，体重160-180g，用吸附在50μgAl（OH）3凝胶上的牛血清白蛋白（BSA）以及同时给百日咳杆菌疫苗使其致敏。
过敏反应在注射100μgBSA到大鼠右后爪足底第14天引起。
引发反应前和30分钟后进行测定。在注射BSA前一小时，将试验的化合物给动物口服。结果用抑制百分率表示与对照组的比较（平均%±S.E.M.）。
2）采用角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验测定急性抗炎作用〔C.A.Winker  et  al.：Proc.Soc.Exp.Med.111，544（1962）〕。
雌性CFY型大鼠，体重100-200g，禁食24小时后用来实验。
炎症是通过将0.1ml1%角叉菜胶溶液注射到大鼠右后爪足底而诱发的。
炎症的严重程度是用Ugo-Basile型体积描计器来测定的。在反应引发前及引发后的1.5、3、和4.5小时进行测定。
在给角叉菜胶前1小时，将试验的化合物给动物口服。抗炎作用以抑制百分率表示与对照组的比较。
3）葡聚糖激发大鼠爪水肿试验
采用S.Gourvaisier和R.Ducrot〔Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.102，33（1955）的方法。
按所述的角叉菜胶水肿试验方法进行，只是在炎症引发后30、60、90、120和180分钟时测定。
为了用作药物，通式为（Ⅰ）的化合物及其盐，用制药工业上常用的方法，加入各种添加剂，制成药物组合物如片剂、糖衣丸、栓剂、胶囊、溶液、粉末混合物、可注射或吸入的组合物。由于通常易溶于水中，通式为（Ⅰ）的化合物盐通常用来制备溶液，它们以可注射或可吸入的组合物用于治疗。
列在后面的参比物及其药理值用被在上面讨论到的研究中。
1.抑制致痉介质激发的豚鼠离体气管平滑肌缩窄作用。
组胺  5-羟色胺  乙酰胆碱
茶碱的Pd′25.80 6.16 6.43
2.对大鼠主动局部类过敏反应的影响
化合物  口服剂量  在第30分钟时的保护作用%
mg/kg
甲氧萘丙酸  30  2.2
BW755C  50  52.9
地塞米松  0.5  45.5
3.角叉菜胶激发大鼠爪水肿
化合物  口服剂量  保护作用%
mg/kg  1.5  3  4.5小时
甲氧萘丙酸  20  33.2  44.3  40.4
4.葡聚糖激发大鼠爪水肿试验
化合物  口服剂量  保护作用%
mg/kg  30  60  90  120  180分钟
甲氧萘丙酸  20  16.9  20.1  18.9  23.3  21.6
BW-755C  50  15.4  12.3  17.2  7.9  11.3
地塞米松  0.5  42.7  36.8  51.1  52.1  45.5
本发明通过下面非限制例子作进一步详细说明。
实施例1
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-二乙氨基-2-羟丙基）-巯基乙腈盐酸盐的制备
将3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-甲基〕异硫脲鎓溴化物（按我们以前的德国专利说明书No.2，426，267上的方法制备）加入80ml乙醇和20ml水的混合物，加热溶解，加入16.0ml10%氢氧化钠溶液并回流反应混合物90分钟，然后，将溶于10ml甲醇中的1.7g1-氯-3-二乙氨基-2-丙醇〔按照J  Org.Chem  25，1424（1960）由二乙胺和3-氯-1，2-环氧丙烷在甲醇中反应得到〕滴加到反应混合物中。反应混合物回流6小时后，减压蒸出有机溶剂，向剩下的水-油剩余物中滴加浓盐酸直到PH为5-6。此溶液用活性炭脱色，过滤，加10%氢氧化钠溶液碱化。一个黄色油状物沉淀出来，此沉淀物经研磨可变为固体。过滤干燥后，产物溶在20ml异丙醇中，加溶于无水乙醇中的氯化氢溶液酸化，得1.8g标题化合物，m.p.179℃。
元素分析：C20H30CIN3O3S（分子量427.99）
计算值：  N9.82;  Cl8.28;  S7.49%
实测值：  N9.91;  Cl8.40;  S7.50%
实施例2
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-二乙氨基-2-羟丙基）-巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例1描述的方法，以4.15gS-〔α-氰基-α-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-二乙氨基-2-丙醇为反应物，得到了2.1g标题化合物。m.p.149℃
元素分析：C22H34ClN3O3S（分子量456.04）
计算值：  N9.22;  Cl7.77;  S7.03%;
实测值：  N9.08;  Cl7.93;  S7.31%。
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O.）  1.5  3  4.5小时
保护效果的百分率  -22.9  -20.6  -11.3
葡聚糖激发大鼠爪水肿形成的抑制
50mg/kg（P.O.）  30  60  90  120  180分钟
抑制率（%）  -24  -21  -25  -23  -17
实施例3
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉亚基）-2-〔3-（N-甲基-N-2-羟乙基）-氨基-2-羟丙基〕-巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例1描述的方法，以3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕-异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-（N-甲基-N-2-羟乙基）-氨基-2-丙醇为起始物，得到2.6g标题化合物，m.p：136℃（无水乙醇重结晶）
元素分析：C19H28ClN3O4S（分子量429.96）
C  H  N  Cl  S
计算值：  53.07  6.56  9.77  8.25  7.46%;
实测值：52.82  6.82  9.40  8.13  7.50%。
实施例4
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔3-（N，N-双-2-羟乙基）-氨基-2-羟丙基〕-巯基乙腈盐酸盐二水合物的制备
采用实施例1描述的方法，以3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕-异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-（N，N-双-2-羟乙基）-氨基-2-丙醇为起始物，得到2.3g标题化合物，m.p：135℃（96%乙醇重结晶）
元素分析：C20H34ClN3O7S（分子量496.02）
C  H  N  Cl  S
计算值：  48.43  6.91  8.47  7.15  6.46%;
实测值：  48.66  6.77  8.25  7.45  6.31%。
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O.）  1.5  3  4.5小时
保护效果的百分率  -25.0  -26.0  -24.0
实施例5
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔3-（N，N-双-2-羟乙基）-氨基-2-羟丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例1描述的方法，以4.15gS-〔α-氰基-α-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕-异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-（N，N-双-2-羟乙基）-氨基-2-丙醇为原料，得到3.1g标题化合物，m.p：165℃（无水乙醇重结晶）
元素分析：C22H34ClN3O5S（分子量488.04）
C  H  N  Cl  S
计算值：  54.14  7.02  8.61  7.27  6.57%;
实测值：  54.14  7.00  8.61  7.31  6.30%。
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O.）  1.5  3  4.5小时
保护效果百分率  -21.0  -16.5  -10.0
实施例6
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（2-羟基-3-异丙氨基-丙基）巯基乙腈盐酸盐半水合物的制备
采用实施例1描述的方法，以3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕-异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-异丙氨基-2-丙醇为原料，得到2.6g标题化合物，m.p：176℃（异丙醇重结晶）。
元素分析：C19H28ClN3O3S·0.5H2O（分子量422.97）
C  H  N  Cl  S
计算值：  53.95  6.91  9.94  8.38  7.58%;
实测值：  53.60  6.69  10.24  8.47  7.60%。
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O.）  1.5  3  4.5小时
保护效果百分率  0  -17.0  0
实施例7
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（2-羟基-3-异丙氨基-丙基）巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例1描述的方法，以4.15gS-（α-氰基-α-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉亚基）甲基〕-异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-异丙氨基-2-丙醇为起始物，得到2.8g标题化合物，m.p：185℃（异丙醇重结晶）。
元素分析：C21H32ClN3O3S（分子量442.01）
C  H  N  Cl  S
计算值：  57.06  7.30  9.51  8.02  7.25%;
实测值：56.78  7.35  9.70  8.31  7.05%。
实施例8
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-叔丁氨基-2-羟基丙基）巯基乙腈盐酸盐的制备
加80ml乙醇和20ml水于3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物中，此混合物加热直到固体物质溶解（1-2分钟）。向反应混合物中加入16.0ml10%氢氧化钠溶液后，此混合物回流90分钟。之后，2.02g3-叔丁氨基-1-氯-2-丙醇盐酸盐（按照上面所列文献，叔丁胺和3-氯-1，2-环氧丙烷在甲醇中反应，然后，通过加入氯化氢的乙醇溶液，从粗碱的异丙醇溶液中沉淀出盐，制得的盐酸盐m.p：160℃）分批加到反应混合物中，然后回流5小时，减压蒸掉乙醇。剩余物为黄色油粗碱，静置后变为结晶，m.p：112℃。得量为3.6g。加氯化氢的乙醇溶液到粗碱的异丙醇溶液中，得到了标题化合物盐酸盐，m.p：177℃。
元素分析：C20H30ClN3O3S（分子量427.99）
C  H  N  Cl  S
计算值：  56.12  7.07  9.82  8.28  7.49%;
实测值：  56.40  6.87  9.82  8.38  7.72%。
实施例9
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-叔丁氨基-2-羟丙基）巯基乙腈盐酸盐半水合物的制备
采用实施例8描述的方法，以4.15gS-〔α-氰基-α-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和3-叔丁氨基-1-氯-2-丙醇盐酸盐为起始物，得到2.4g标题化合物，m.p：160℃（异丙醇重结晶）
元素分析C22H34ClN3O3·0.5H2O（分子量465.05）
C  H  N  Cl  S
计算值：  56.82  7.59  9.04  7.62  6.90%
实测值：  56.70  7.76  9.00  7.95  6.82%
实施例10
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-环己氨基-2-羟丙基）巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基）异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-环己氨基-2-丙醇作起始物，得到2.7g标题化合物，m.p：190℃（异丙醇重结晶）。
元素分析：C22H32ClN3O3S（分子量454.02）
C  H  N  Cl  S
计算值：  58.20  7.10  9.26  7.81  7.06%
实测值：  58.00  7.40  9.02  7.81  6.86%
角叉菜胶激发的大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O）  1.5  3  4.5小时
保护效果的百分率  -14.8  -13.0  -7.2
葡聚糖激发大鼠爪水肿形成的抑制
50mg/kg（P.O）  30  60  90  120  180分钟
抑制百分率  -25  -24  -25  -27  -50
实施例11
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-环己氨基-2-羟丙基）巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例1描述的方法，用4.15gS-〔α-氰基-α-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-环己氨基-2-丙醇为起始物，得到了2.6g标题化合物，m.p：182℃（异丙醇重结晶）。
元素分析：C24H36ClN3O3S（分子量482.08）
C  H  N  Cl  S
计算值：  59.79  7.53  8.72  7.36  6.65%;
实测值：  60.02  7.50  8.65  7.16  6.45%。
实施例12
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1-吡咯烷基）-丙基〕巯基乙腈盐酸盐半水合物的制备
采用实施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-（1-吡咯烷基）-2-丙醇为起始物，得到2.1g标题化合物，m.p：194℃（乙醇重结晶）。
元素分析：C20H28ClN3O3S·0.5H2O（分子量434.98）
C  H  N  Cl  S
计算值：  55.22  6.72  9.66  8.15  7.37%;
实测值：  55.18  7.03  9.90  8.15  7.55%。
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O）  1.5  3  4.5小时
保护百分率  -27.2  -18.9  -17.6
葡聚糖激发大鼠爪水肿形成的抑制
50mg/kg（P.O）30  60  90  120  180分钟
抑制百分率  -20.2  -15.6  -14.7  -14.6  -12.6
实施例13
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1-吡咯烷基）-丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例1描述的方法，用4.15gS-〔α-氰基-α-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-（1-吡咯烷基）-2-丙醇为起始物，得到2.6g标题化合物，m.p：195℃（乙醇重结晶）。
元素分析：C22H32ClN3O3S（分子量454.02）
C  H  N  Cl  S
计算值：  58.20  7.10  9.26  7.81  7.06  %
实测值：  57.92  7.30  9.20  7.48  6.82  %
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O）  1.5  3  4.5小时
保护效果百分率  -31.8  -21.8  -9.05
实施例14
2-（1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1-哌啶基）-丙基〕巯基乙腈的制备
采用实施例8描述的方法，用3.25gS-〔α-氰基-α-（1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-（1-哌啶基）-2-丙醇得到2.1g标题化合物，m.p：103℃（异丙醇重结晶）。
元素分析 C19H25N3OS（分子量343.48）
C  H  N  S
计算值：  66.43  7.34  12.23  9.34  %;
实测值：  66.17  7.14  12.50  9.24  %。
通过加氯化氢无水乙醇溶液到此碱的绝对乙醇溶液中，得到了标题化合物的盐酸盐，m.p：187℃。
激发局部过敏反应的抑制
在激发过敏反应第30分钟，按剂量50mg/kg体重口服得到的抑制率是-44.1%。
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O）  1.5  3  4.5小时
保护效果的百分率  -20.9  -20.0  -20.0
实施例15
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1-哌啶基）-丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
将3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物加热溶于80ml乙醇和20ml水之后，加入16ml10%氢氧化钠溶液，反应混合物回流2小时，然后，冷却至室温并将2.2g1-氯-3-（1-哌啶基）-2-丙醇盐酸盐随着搅拌加到反应混合物中。反应混合物在室温搅拌2天并按实施例1的方法后处理。用这样的方法，得到2.7g标题化合物，m.p：210℃（乙醇重结晶）。
元素分析：C21H30N3O3S（分子量440.00）
C  H  N  S
计算值：  57.32  6.87  9.55  7.29  %;
实测值：  56.99  7.01  9.32  7.43  %。
实施例16
2-（1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）-丙基〕巯基乙腈盐酸盐半水合物的制备
采用实施例15描述的方法，用3.25gS-〔α-氰基-α-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-（4-吗啉基）-2-丙醇盐酸盐为起始物，得到标题化合物2.7g，m.p：195℃（乙醇重结晶）。
元素分析：C18H24ClN3O2S·0.5H2O（分子量390.93）
C  H  N  S
计算值：  55.30  6.44  10.75  8.20  %;
实测值：  55.10  6.30  10.50  8.37  %。
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O.）1.5  3  4.5小时
保护效果百分率  -29.3  -22.2  -20.0
实施例17
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例15描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-（4-吗啉基）-2-丙醇盐酸盐为起始物，得到标题化合物3.3g，m.p：210℃（乙醇重结晶）。
元素分析：C20H28ClN3O4S（分子量441.97）
计算值：54.35  6.39  9.51  8.02  7.26;
实测值：54.42  6.52  9.63  8.00  7.54;
对局部自动类过敏反应的抑制：
口服给药50mg/kg，对自动类过敏反应第30分钟时的抑制率是-53.4%。
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O.）  1.5  3  4.5小时
保护效果百分率  -4.2  0  0
葡聚糖激发大鼠爪水肿形成的抑制：
50mg/kg（P.O.）  30  60  90  120  180分钟
抑制百分率  27.5  32.5  32.1  32.4  20.3
实施例18
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）-丙基〕巯基乙腈的制备
将80ml甲醇和20ml水加到4.15gS-〔α-氰基-α-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物中后，反应混合物加热直到完全溶解（1-2分钟）。加入11.0ml10%氢氧化钠溶液后，将反应混合物回流90分钟。加入2.2g1-氯-3-（4-吗啉基）-2-丙醇盐酸盐，此反应混合物回流5小时。之后，蒸掉甲醇，剩余物冷却，借此此粗碱结晶出来，得到标题化合物3.2g，m.p：97℃（无水乙醇重结晶）。
元素分析：C22H31N3O4S（分子量433.56）
C  H  N  S
计算值：  60.94  7.21  9.69  7.40  %;
实测值：  60.72  7.40  9.51  7.17  %。
通过加氯化氢的乙醇溶液到上面碱的无水乙醇溶液中，此碱的盐酸盐沉淀出来，m.p：203℃（乙醇重结晶）。
LD50i.v. 91.37mg/kg 雄性大鼠
132.98mg/kg  雌性大鼠
165.76mg/kg  雄性小鼠
150.00mg/kg  雌性小鼠
LD50P.O. 1204.59mg/kg 雄性小鼠
1034.65mg/kg  雌性小鼠
对皮肤表面自动类过敏反应的抑制：
口服给药50mg/kg，对自动类过敏反应于第30分钟时的抑制率是-31%。
角叉菜胶激发的大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O.）  1.5  3  4.5小时
保护效果百分率  -35.8  -29.3  -28.4
葡聚糖激发大鼠爪水肿形成的抑制
50mg/kg（P.O.）  30  60  90  120  180分钟
抑制百分率  29.8  38.7  30.4  26.3  28.4
实施例19
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-六甲亚胺基-2-羟基丙基）巯基乙腈的制品
采用实施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-六甲亚胺基-2-丙醇为起始物，得到1.7g标题化合物为黄色油。
上面碱的盐酸盐从乙醇溶液中沉淀出来。此盐的结晶带有1摩尔结晶乙醇和0.5摩尔结晶水，m.p：110-112℃（乙醇重结晶）。
元素分析：C22H31N3O3S·HCl·C2H5OH·0.5H2O（分子量509.10）
C  H  N  Cl  S
计算值：56.62  7.72  8.25  6.96  6.30  %;
实测值：56.66  8.05  8.20  6.70  6.65  %。
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O）  1.5  3  4.5小时
保护效果百分率  -29.0  -24.2  -19.5
葡聚糖激发大鼠爪水肿形成的抑制
50mg/kg（P.O）  30  60  90  120  180分钟
抑制百分率  -28.2  -26.6  -27.3  -27.8  -22.8
实施例20
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基）丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例15描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-（1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基）-2-丙醇为起始原料，得到3.1g标题化合物，m.p：140℃（乙醇重结晶）。
元素分析：C22H30ClN3O3S·H2O（分子量506.05）
C  H  N  Cl
计算值：59.33  6.37  8.30  7.01  %;
实测值：59.29  6.38  7.96  7.03  %。
实施例21
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例1描述的方法，用3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-（4-甲基-1-哌嗪基）-2-丙醇为起始物，得到1.7g标题化合物，m.p：243℃（90%乙醇重结晶）。
元素分析：C21H32Cl2N4O3S（分子量491.48）
C  H  N  S
计算值：  51.32  6.56  11.40  6.52  %;
实测值：  51.35  6.61  11.24  6.57  %。
实施例22
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-甲基-哌嗪基）丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例1描述的方法，用4.15gS-〔2-氰基-α-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1-氯-3-（4-甲基-1-哌嗪基）-2-丙醇为起始物，得到1.8g带有2.5摩尔结晶水的标题盐酸盐结晶，由96%乙醇重结晶，m.p：220℃。
元素分析：C23H36Cl2N4O3S·2.5H2O（分子量564.57）
C  H  N  S
计算值：  48.93  7.32  9.92  5.68  %;
实测值：  48.96  7.05  10.15  6.05  %。
实施例23
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-乙酰氧基-3-（4-吗啉基）-丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
将80ml苯和32ml乙酸酐加到4.8g2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈之后，反应混合物回流2小时，减压下蒸发至干。将剩余物溶于异丙醇并加氯化氢的无水乙醇溶液酸化给出4.72g标题盐酸盐，m.p：204℃（无水乙醇重结晶）。
元素分析：C22H30ClN3O5S（分子量484.01）
C  H  N  Cl  S
计算值：54.59  6.25  8.68  7.33  6.63  %;
实测值：54.37  6.16  8.90  7.41  6.39  %。
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O）  1.5  3  4.5小时
保护效果百分率  -33.8  -30.9  -29.5
实施例24
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-乙酰氧基-3-（4-吗啉基）-丙基〕巯基乙腈的制备
将50ml苯和20ml乙酸酐加入3.0g2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈之后，反应混合物回流1小时，减压下蒸发至干。加入醚，剩余物结晶出来，给出2.47g标题化合物，m.p：133℃（异丙醇重结晶）。
元素分析：C24H33N3O5（分子量475.59）
计算值：  N  8.84;  S  6.74%;
实测值：  N  8.71;  S  6.66%。
乙酰胆碱缩窄作用的抑制
Pd′2：5.02
5-羟色胺缩窄作用的抑制
Pd′2：5.05
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O）  1.5  3  4.5小时
保护效果百分率  -25.8  -20.3  -20.0
实施例25
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-苯甲酰氧基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈的制备
将40ml苯、1.0g三乙胺和1.5g苯甲酰氯加入4.06g2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈之后，反应混合物回流45分钟，然后冷却过滤。滤液蒸发后，向剩余物加入乙酸乙酯结晶出来得到3.25g标题产物，m.p：144℃（异丙醇重结晶）。
元素分析：C27H31N3O5S（分子量509.61）
C  H  N  S
计算值：  63.63  6.13  8.25  6.29  %;
实测值：  64.03  6.37  8.58  6.37  %。
乙酰胆碱缩窄作用的抑制
Pd′2：4.81
角叉菜胶激发大鼠爪水肿试验结果
50mg/kg（P.O.）  1.5  3  4.5小时
保护效果百分率  -26.6  -17.7  -16.0
实施例26
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-苯甲酰氧基-3-（4-吗啉基）-丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
将40ml苯、1.0g三乙胺及1.5g苯甲酰氯加入4.34g2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈中，反应混合物回流45小时，然后冷却。过滤后减压蒸掉溶剂，剩余物溶于异丙醇并加氯化氢的绝对乙醇溶液酸化。借此结晶出标题盐酸盐3.77g，m.p.：207℃（乙醇重结晶）。
元素分析：C29H36ClN3O5S（分子量574.13）
C  H  N  Cl  S
计算值：  60.66  6.32  7.32  6.18  5.59  %;
实测值：  60.80  6.37  7.22  6.24  5.88  %。
乙酰胆碱缩窄作用的抑制
Pd2′：4.81
实施例27
（-）-2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）-丙基〕巯基乙腈d-樟脑磺酸盐的制备
将含有8.0g2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈和溶于50ml绝对醇中的3.9gd-樟脑磺酸混合物加热直到固体物质全部溶解（几分钟）。冷却后析出的结晶过滤并用40ml热无水乙醇重结晶给出5.0g标题盐，m.p：172℃
将氢氧化钠加入此樟脑磺酸盐的水溶液中，碱游离出来。此碱的熔点为97℃，〔α〕＝-11.3°（C＝1，氯仿）。
产物的盐酸盐可从无水乙醇溶液中通过加无水的氯化氢乙醇溶液沉淀出来。
实施例28
a）（+）-2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
将实施例27中所述的盐析出后的乙醇母液，减压下蒸发至干并加水至剩余物中。得到的溶液用10%氢氧化钠溶液碱化后析出的黄色油状物萃取到氯仿中。此氯仿溶液经无水硫酸钠干燥后减压蒸掉溶剂，剩余物溶于无水乙醇并加氯化氢的乙醇溶液酸化。得到2.65g标题化合物，m.p：201℃（绝对乙醇重结晶），〔α〕＝7.7℃（C＝1，水）。
b）（+）-2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈1-樟脑磺酸盐的制备
采用实施例27所述方法，用8.0g2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈和3.9g1-樟脑磺酸为起始物，得到5.2g标题樟脑磺酸盐，m.p：169-170℃（无水乙醇重结晶）。
实施例29
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）-丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
将4ml10%氢氧化钠溶液和6ml乙醇加入0.48g2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-乙酰氧基-3-（4-吗啉基）-丙基〕巯基乙腈盐酸盐（实施例23的产物）中，此反应混合物回流30分钟，然后，减压下蒸出乙醇油状剩余物结晶出来，过滤，用水洗涤并干燥。得到的产物经加热溶于5ml无水乙醇，加无水氯化氢乙醇的溶液酸化此溶液并得到0.4g与实施例17产物完全相同的标题盐酸盐，m.p.210℃
实施例30
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
将4ml10%氢氧化钠溶液和6ml乙醇加入0.48g2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-乙酰氧基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈（实施例24的产物）中，此反应混合物回流30分钟。蒸出溶剂后，剩余物用氯仿萃取。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后，经加热将剩余物溶于5ml无水乙醇并用氯化氢的无水乙醇溶液酸化，得到0.38g与实施例18的产物完全相同的标题盐酸盐，m.p.203℃。
实施例31
2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1-哌啶基）丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
将3.85gS-〔α-氰基-α-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物溶于80ml甲醇和20ml水的混合物中，加入11.0ml10%氢氧化钠溶液，此反应混合物回流2小时并将溶于5ml甲醇中的1.44g1，2-环氧-3-（1-哌啶基）丙烷（按J.Am.Chem  Soc  80，1257（1958）所述方法制备〕滴加到此热溶液中。反应混合物再回流5小时。减压蒸出甲醇反应混合物按实施例1所述方法处理，得到2.3g与实施例15的产物完全相同的标题盐酸盐，m.p.：210℃（无水乙醇重结晶）。
实施例32
2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1-哌啶基）丙基〕巯基乙腈盐酸盐的制备
采用实施例31描述的方法，用4.15gS-〔α-氰基-α-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）甲基〕异硫脲鎓溴化物和1.41g1，2-环氧-3-（1-哌啶基）丙烷得到2.6g标题盐酸盐，m.p：192℃。

Claims (35)

1、通式为(I)的消旋的或光活的异喹啉衍生物，及其盐类以及通式为(I)的游离化合物的水合物及其盐类的水合物
Figure 911107436_IMG2
(I)
式中：
R指氢原子或一个直链或支链C1-6烷氧基；
R1代表氢原子或一个直链或支链C1-6烷氧基；
R2表示氢原子或一个直链或支链C1-6烷氧基；
R3表示氢原子；一个被一个或两个羟基或/和一个或两个直链或支链C1-4烷氧基任意取代的直链或支链C1-6烷基；或一个C4-7环烷基；
R4表示氢原子或一个被一个或两个羟基或/和一个或两个直链或支链C1-4烷氧基任意取代的直链或支链C1-6烷基；或一个C4-7环烷基；或R3和R4与它们连接的氮原子共同形成一个被一个或两个直链或支链C1-4烷氧基和/或一个或两个直链或支链C1-4烷基任意取代的4-8员环基，式如下：
Figure 911107436_IMG3
其中，一个碳原子可以任何一个氧原子或硫原子或N-R5基取代，这里R5表示氢原子或一个直链或支链C1-6脂族烷基，此4-8员环可任意与一个苯环缩合；
R6表示氢原子或一个C1-10酰基。
2、权利要求1中的消旋或光活化合物，其中
R表示一个甲氧基或乙氧基
R1和R2是氢原子，
R3表示一个异丙氧基及
R4表示氢原子;
或者
Figure 911107436_IMG4
表示一个吗啉基和
R6是氢原子或一个苯甲酰基。
3、权利要求1的消旋或光活化合物，其中R、R1、R2和R6如权利要求1中所述以及
Figure 911107436_IMG5
表示一个吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或六次甲亚胺基。
4、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-二乙氨基-2-羟丙基）巯基乙腈及其盐酸盐。
5、2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-二乙氨基-2-羟丙基）巯基乙腈及其盐酸盐。
6、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔3-（N-甲基-N-2-羟乙基）氨基-2-羟基丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐。
7、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔3-（N，N-双-2-羟乙基）氨基-2-羟丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐以及其盐酸盐的2水合物。
8、2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔3-（N，N-双-2-羟乙基）氨基-2-羟丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐以及其盐酸盐的2水合物。
9、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（2-羟基-3-异丙氨基丙基）巯基乙腈或其盐酸盐以及其盐酸盐的半水合物。
10、2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（2-羟基-3-异丙氨基丙基）巯基乙腈或其盐酸盐。
11、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-叔丁氨基-2-羟丙基）巯基乙腈或其盐酸盐。
12、2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-叔丁氨基-2-羟丙基）巯基乙腈及其盐酸盐和其盐酸盐的半水合物。
13、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-环己氨基-2-羟丙基）巯基乙腈及其盐酸盐。
14、2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-环己氨基-2-羟丙基）巯基乙腈及其盐酸盐。
15、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1-吡咯烷基）丙基〕巯基乙腈及盐酸盐以及其盐酸盐的半水合物。
16、2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1-吡咯烷基）丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐。
17、2-（1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1-哌啶基）丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐。
18、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1-哌啶基）丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐。
19、2-（1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐以及其盐酸盐的半水合物。
20、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐。
21、2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐。
22、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-（3-六次甲亚胺基-2-羟丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐以及其盐酸盐的半水合物。
23、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基）丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐以及其盐酸盐单水合物。
24、2-（6，7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐。
25、2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-甲基-1-哌嗪基）丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐以及其盐酸盐的水合物。
26、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-乙酰氧基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐。
27、2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-乙酰氧基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈。
28、2-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-苯甲酰氧基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈。
29、2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-苯甲酰氧基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈及盐酸盐。
30、（-）-2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈（+）-樟脑磺酸盐。
31、（+）-2-（6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢-1-异喹啉亚基）-2-〔2-羟基-3-（4-吗啉基）丙基〕巯基乙腈及其盐酸盐。
32、一种制备通式为（Ⅰ）的消旋或光活异喹啉衍生物和它的盐以及式（Ⅰ）的游离化合物的水合物及其盐的方法，
（Ⅰ）
式中：
R表示氢原子或一个直链或支链C1-6烷氧基;
R1表示氢原子或一个直链或支链C1-6烷基;
R2表示氢原子或一个直链或支链C1-6烷基;
R3表示氢原子;一个被一个或两个羟基和/或一个或两个直链或支链C1-4烷氧基任意取代的直链或支链C1-6烷基;或一个C4-7环烷基;
R4表示氢原子或者一个被一个或两个羟基和/或一个或两个直链或支链C1-4烷氧基任意取代的直链或支链C1-6烷基;或
R3和R4与它们连接的氮原子共同形成一个被一个或两个直链或支链C1-4烷氧基和/或一个或两个直链或支链C1-4烷基任意取代的4-8员环基，具有式：
Figure 911107436_IMG7
其中一个碳原子可以任意一个氧原子或硫原子或N-R5取代，这里R5表示氢原子或一个直链或支链C1-6脂族烷基，此4-8员环可任意与一个苯环缩合;
R6表示氢原子或一个C1-10酰基;
该方法包括通式为（Ⅱ）的化合物的水解，
Figure 911107436_IMG8
（Ⅱ）
其中R、R1和R2象上面所规定的，而X表示一个卤素离子，得到的通式为（Ⅲ）的衍生物，
（Ⅲ）
其中R、R1和R2象上面所规定的而Me表示一个金属原子，然后再
a）.与通式为（Ⅳ）的消旋或光活氨基醇衍生物反应，
Figure 911107436_IMG10
（Ⅳ）
其中
Figure 911107436_IMG11
象上面所规定的而Y表示卤素或芳基磺酰基，或
b）.与通式为（Ⅴ）的环氧丙胺衍生物反应
Figure 911107436_IMG12
（Ⅴ）
其中 象上面所规定的，还有，如果需要，将得到通式为（Ⅰ）的活性化合物，其中R、R1、R2、R3、R4和R5如上面所定而R6表示氢原子，通过已知方法进行酰化反应得到通式为（Ⅰ）的化合物，其中R6如上面所定，除氢原子之外;或通过已知方法拆分通式为（Ⅰ）的消旋化合物;或转变通式为（Ⅰ）的消旋或光活化合物为其盐;或从它们的盐中释放出通式为（Ⅰ）的游离化合物;或从其盐中释放出通式为（Ⅰ）的游离的消旋或光活化合物。
33、如权利要求32的方法，包括通式为（Ⅲ）的化合物不经分离地分别与通式为（Ⅳ）或（Ⅴ）的化合物反应。
34、一种药物组合，包括通式为（Ⅰ）的消旋或光活异喹啉衍生物作为活性成分，
Figure 911107436_IMG14
（Ⅰ）
其中，R表示氢原子或直链或支链C1-6烷氧基;
R1代表氢原子或一个直链或支链C1-6烷氧基;
R2表示氢原子或一个直链或支链C1-6烷氧基;
R3表示氢原子;一个被一个或两个羟基或/和一个或两个直链或支链C1-4烷氧基任意取代的直链或支链C1-6烷基;或一个C4-7环烷基;
R4表示氢原子或一个被一个或两个羟基或/和一个或两个直链或支链C1-4烷氧基任意取代的直链或支链C1-6烷基;或一个C4-7环烷基;或R3和R4与它们连接的氮原子共同形成一个被一个或两个直链或支链C1-4烷氧基和/或一个或两个直链或支链C1-4烷基任意取代的4-8员环基，式如下：
Figure 911107436_IMG15
其中，一个碳原子可以任何一个氧原子或硫原子或N-R5基取代，这里R5表示氢原子或一个直链或支链C1-6脂族烷基，此4-8员环可任意与一个苯环缩合;
R6表示氢原子或一个C1-10酰基或者药剂学可接受的通式为（Ⅰ）的盐类或通式为（Ⅰ）的游离化合物的水合物或者其盐与载体和/或制药工业上常用的添加剂混合。
35、一种制备药物组合物的方法，包括将作为活性成分的通式按权利要求32的方法所制备的通式为（Ⅰ）的消旋或光活异噻啉衍生物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求34所规定或其制学可接受的盐或者药剂学可接受的通式为（Ⅰ）的游离化合物的水合物或其盐与载体和/或制药工业常用的添加剂的混合并将其转变为药物组合物。
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