SK278791B6

SK278791B6 - Izochinolínové deriváty, spôsob ich výroby a farma

Info

Publication number: SK278791B6
Application number: SK3441-91A
Authority: SK
Inventors: K�Lm�N Tak�Cs; Illona Kiss; Istv�N Hermecz; J�Nos �Ri; M�Ria H. Pap; K�Rm�Czy P. Sz�Kely; M�Ria Szab�; Judit Szeredy; Csaba V�Rtesi; L�R�Nd Debreczeni; J�Zsef Ga�L; Zolt�N Kapui; Zsolt Bencze
Original assignee: Chinoin Gy�Gyszer �S Vegy�Szeti Term�Kek Gy�Ra R.T
Priority date: 1990-11-14
Filing date: 1991-11-13
Publication date: 1998-03-04
Also published as: HUT62271A; HU907125D0; NO179041C; MY107827A; EP0486211A1; FI96417B; KR950011412B1; AU637010B2; FI915354A; TW202435B; ZA918644B; IL99900A; PL166695B1; YU48255B; IE913777A1; JPH0772178B2; CZ280715B6; US5179089A; CS344191A3; JPH04283567A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových izochinolínových derivátov, ktoré sú cennými farmaceutický účinnými látkami, spôsobu ich výroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto nové látky obsahujú.

Doterajší stav techniky

Britská patentová prihláška 2 053 914 opisuje zlúčeniny s diuretickou účinnosťou založené na stimulovaní syntézj' PGE₂. Nové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa nevyznačujú diuretickou účinnosťou, ale sú účinné proti spasmogénnym mediátorom astmy.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoria nové izochinolínové deriváty všeobecného vzorca (I)

kde

R znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka,

R¹ znamená atóm vodíka alebo alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka,

R² znamená atóm vodíka alebo alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka,

R³ znamená atóm vodíka, alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami a/alebo jednou alebo dvoma alkoxyskupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo znamená cykloalkyl so 4 až 7 atómami uhlíka,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami a/alebo jednou alebo dvoma alkoxyskupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo znamená cykloalkyl so 4 až 7 atómami uhlíka alebo

R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, štvorčlenný až osemčlenný cyklický zvyšok všeobecného vzorca,

Rs -

prípadne substituovaný jednou alebo dvoma alkoxyskupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo dvoma alkylovými skupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom prípadne je atóm uhlíka v kruhu nahradený atómom kyslíka, atómom síry alebo skupinou N-R⁵, v ktorej R⁵ znamená atóm vodíka alebo alifatický alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka a súčasne je štvorčlenný až osemčlenný kruh prípadne kondenzovaný s benzénovým kruhom, R⁶ znamená atóm vodíka alebo acylový zvyšok s 1 až 10 atómami uhlíka, ako i soli týchto látok a farmaceutické prostriedky, ktoré tieto látky obsahujú.

Vynález sa týka tiež spôsobu výroby uvedených nových izochinolínových derivátov a prostriedkov s ich obsahom.

Nové izochinolínové deriváty všeobecného vzorca (I) neboli až doteraz v literatúre opísané.

R vo význame alkoxyskupiny znamená napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu, propyloxyskupinu, izopropyloxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu alebo hexyloxyskupinu.

R¹ a R² znamenajú napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, sek. butyl, pentyl alebo izopentyl.

R³ a R⁴ môžu znamenať skupiny uvedené v rámci symbolov R¹, R² a okrem toho napríklad 2-hydroxyetyl alebo cyklohexyl.

môže znamenať napríklad piperidinyl, piperazinyl, 4-metyl-l-piperazinyl, morfolinyl, hexametyíénskupinu alebo 1-pyrolidinyl.

R⁶ môže znamenať napríklad acetylovú skupinu alebo benzoylovú skupinu.

Frekvencia výskytu alergických ochorení, hlavne prieduškovej astmy, stále stúpa. V pozadí tohto stúpania je hlavne sociálno-ekonomické prostredie, podmienky životného prostredia, zlepšená diagnóza a súčasne nedostatok príslušnej, skutočne účinnej liečby. Možno čiastočne napriek zvýšenej spotrebe liečivých látok má úmrtnosť na túto chorobu rovnako stúpajúcu tendenciu.

Priedušková astma je charakterizovaná zvýšenou citlivosťou hladkých svalov dýchacieho systému na rôzne podnety, podráždenie týchto svalov potom vedie k reverzibilnej konstrikcii alebo uzáveru dýchacích ciest. Chronická astma môže viesť i k nevratnému uzáveru dýchacích ciest.

V tomto prípade je zvyčajne v pozadí nepotlačený zápalový postup v dýchacích cestách. Liečenie, ktoré je založené iba na rozširovaní priedušiek a neovplyvňuje a niekedy i maskuje zápalový proces, predstavuje čisto symptomatické liečenie, ktoré je v zásade škodlivé a veľmi pravdepodobne prispieva k vzostupu úmrtnosti na túto chorobu.

Oproti tomu protizápalové liečenie potláča zápalové zmeny a aspoň spomaľuje škodlivý základný proces a súčasne znižuje častosť nutného použitia bronchodilatačných zlúčenín.

Pokiaľ ide o látky, ktoré sú v súčasnosti dostupné, je ďalším problémom výskyt nežiaducich účinkov, ktorý do značnej miery znižuje použiteľnosť týchto látok.

Je zrejmé, že najvýhodnejšie liečenie by bolo možné zaistiť použitím látok, ktoré by boli účinné proti mediáto- 5 rom, spôsobujúcim kŕč hladkých svalov dýchacích ciest a súčasne by mali protizápalové a antialergické účinky bez nežiaducich vedľajších účinkov.

Vzhľadom na patologickú povahu bronchiálnej astmy je veľmi dôležitý účinok proti čo možno najvyššiemu 10 počtu mediátorových látok, ktoré vyvolávajú kŕč svalov alebo dokonca zápalové zmeny, pretože v tomto prípade je súčasne vykonávaný účinok na rôzne druhy endogénnych látok. Nie je totiž doteraz možné presne predpokladať výnimočnú úlohu niektorého mediátora. Preto je dô- 15 ležitý súčasný účinok na rad mediátorov súčasne v prípade účinných látok, určených na liečenie prieduškovej astmy.

V priebehu farmakologických skúšok vykonávaných použitím zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa preukázalo, že 20 tieto látky antagonizujú účinok radu mediátorov, ktoré spôsobujú sťahy svalov, ako je histamín, acetylcholín, serotonín, súčasne majú tieto látky antialergický účinok a protizápalový účinok. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú teda súčasne bronchodilatačné látky' podobne ako látky antago- 25 nizujúce beta₂- receptory alebo teofilín a súčasne majú antialergický alebo protizápalový účinok podobne ako glukokortikoidy, cromolyn alebo nedocromyl.

Je teda zrejmé, že nové izochinolínové deriváty všeobecného vzorca (1) spĺňajú uvedené požiadavky na látky 30 na liečenie prieduškovej astmy vzhľadom na to, že spájajú bronchodilatačný, antialergický a protizápalový účinok a súčasne majú malú toxicitu a nemajú škodlivé vedľajšie účinky.

Vynález sa rovnako týka spôsobu výroby nových izo- 35 chinolínových derivátov všeobecného vzorca (I), v ktorom

R znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, 40

R³ znamená atóm vodíka, alkyl s priamym alebo 45 rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami a/alebo jednou alebo dvoma alkoxyskupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo znamená cykloalkyl so 4 50 až 7 atómami uhlíka,

R⁴ znamená atóm vodíka, alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami a/alebo jednou alebo 55 dvoma alkoxyskupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo znamená cykloalkyl so 4 až 7 atómami uhlíka, alebo

R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, štvorčlenný až osemčlenný cyklický zvyšok 60 všeobecného vzorca, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma alkoxyskupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo jednou alebo dvoma priamymi alebo rozvetvenými alkylovými zvyškami s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom je atóm uhlíka v kruhu prípadne nahradený atómom kyslíka, síry alebo skupinou N-R⁵, v ktorej R^s znamená atóm vodíka alebo alifatický alkylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka a súčasne je štvorčlenný až osemčlenný kruh prípadne kondenzovaný s benzénovým kruhom, R⁶ znamená atóm vodíka alebo acylový zvyšok s 1 až 10 atómami uhlíka, ako i soli týchto látok, tento postup spočíva v tom, že sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca (II)

kde R, R¹ a R² majú uvedený význam a

X znamená halogenidový ión, načo sa takto získaný derivát všeobecného vzorca (III)

kde R, R¹ a R² majú uvedený význam a

Me znamená atóm kovu,

a) uvedie do reakcie s racemickým alebo opticky aktívnym derivátom aminoalkoholu všeobecného vzorca (IV)

OH

Y-CHrCH-CH2-N

i

Rx/ (IV), kde

má uvedený význam a

Y znamená atóm halogénu alebo arylsulfonylovú skupinu, alebo

b) sa uvedie do reakcie s epoxypropylamínovým derivátom všeobecného vzorca (V)

CH₂ - CH-CH₂

M,

SK 278791 Β6 kde

má uvedený význam, načo sa prípadne acyluje takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom R a R¹ až R⁵ majú uvedený význam a R⁶ znamená atóm vodíka zvyčajným spôsobom, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁶ má uvedený význam s výnimkou atómu vodíka, alebo sa delí racemická zlúčenina všeobecného vzorca (I) známym spôsobom alebo sa prevedie racemická alebo opticky aktívna zlúčenina všeobecného vzorca (I) na svoju soľ alebo sa uvoľní zo soli voľná látka všeobecného vzorca (I).

Pri vykonávaní spôsobu podľa vynálezu je možné hydrolyzovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II) vo vodnom organickom rozpúšťadle, výhodne vo vodnom alifatickom alkohole pridaním bázy, výhodne hydroxidu alkalického kovu. Podľa výhodného vyhotovenia spôsobu podľa vynálezu sa postupuje tak, že sa k reakčnej zmesi pridá hydroxid alkalického kovu alebo jeho vodný roztok a potom sa reakcia vykonáva pri teplote varu použitých rozpúšťadiel. Hydrolýzu je však možné vykonávať tiež za miešania pri teplote miestnosti vzhľadom na to, že zlúčeniny všeobecného vzorca (II) je možné hydrolyzovať i pri nižších teplotách.

V prípade, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) uvedú do reakcie so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) alebo s ich soľami, alebo so soľami zlúčenín všeobecného vzorca (V), je možné požadované množstvo zásady, potrebné na uvoľnenie bázy zo soli pridať už v priebehu hydrolýzy' zlúčenín všeobecného vzorca (II) k reakčnej zmesi. Pri reakcii tiolov všeobecného vzorca (III) so soľami zlúčenín všeobecného vzorca (IV) jc vhodné reakciu vykonávať za prítomnosti 2 až 6 molov zásady. Množstvo použitej zásady je možné proporcionálne znížiť v prípade, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo (V) pridávajú do reakčnej zmesi vo voľnej forme.

Je vhodné uvádzať do reakcie tioly všeobecného vzorca (III), ktoré sú v roztoku ako soli, až po hydrolýze bez izolácie, takže sa reakčná zmes priamo uvedie do reakcie so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) alebo (V). Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo (V) je možné pridať do reakčnej zmesi vo forme pevných solí, je však tiež možné najprv rozpustiť soli zlúčenín všeobecného vzorca (IV) alebo (V) vo vode, alebo v zmesi vody a s vodou miešateľného organického rozpúšťadla, výhodne alkoholu a potom pridávať získaný roztok do reakčnej zmesi po kvapkách. Roztok je možné pridávať pri teplote varu reakčnej zmesi pod spätným chladičom, je však možné použiť tiež nižšiu teplotu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo (V) je možné použiť tiež vo forme voľných báz, pridávanie je možné uskutočniť pri použití rozpúšťadla alebo bez rozpúšťadla.

Po pridaní zlúčenín všeobecného vzorca (IV) alebo (V) sa reakčná zmes ďalej zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom alebo sa pripadne mieša pri nižšej teplote, v prípade potreby i za súčasného chladenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vzniknuté z reakčnej zmesi, zostávajú v roztoku vo forme voľnej bázy. Po skončení reakcie je možné výsledné produkty všeobecného vzorca (I) izolovať zvyčajným spracovaním reakčnej zmesi. Organické rozpúšťadlo sa výhodne odparí pri zníženom tlaku, čím dôjde k vylúčeniu výsledného produktu všeobecného vzorca (I) v olejovej alebo kryštalickej forme zo zvyšného vodného prostredia. Akákoľvek kryštalická voľná látka všeobecného vzorca (I) sa oddelí od materského lúhu filtráciou, surové olejové produkty je nutné z vodnej fázy extrahovať. Túto extrakciu je možné vykonať pri použití rozpúšťadla, nemiešateľného s vodou, ako sú étery, uhľovodíky, halogenované uhľovodíky a podobne, ide o rozpúšťadlá, ktoré sa bežne používajú na tento účel. Po extrakcii sa roztoky vysušia a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Odparkom je zvyčajne olejovitý produkt, ktorý v niektorých prípadoch kryštalizuje státím alebo trením, medzi bázami všeobecného vzorca (I) sú tak kryštalické látky, ako látky olejovitej povahy.

Surové výsledné produkty všeobecného vzorca (I) je možné ďalej čistiť ako voľné bázy alebo je možné surové bázy previesť na soli s anorganickými alebo organickými kyselinami a prípadne je možné takto získané soli podrobiť ďalšiemu čisteniu. Na čistenie sa používajú metódy bežne používané v syntetickej organickej chémii, ako je prekryštalizovanie, chromatografické metódy a podobne. Výhodné a farmaceutický prijateľné soli je možné získať napríklad pri použití kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny jodovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny dusičnej alebo kyseliny fosforečnej z anorganických kyselín alebo kyseliny citrónovej, kyseliny octovej, kyseliny mravčej, kyseliny jantárovej, kyseliny mliečnej, kyseliny malonovej, kyseliny maleinovej, kyseliny propiónovej, kyseliny fumarovej a kyseliny askorbovej z organických kyselín. Je však možné použiť tiež iné organické alebo anorganické kyseliny.

Možnosť delenia opticky aktívnych anlipódov zahrnuje tvorbu solí zlúčenín všeobecného vzorca (I) s opticky aktívnymi kyselinami s následnou kryštalizáciou takto získaných solí. Tento postup je možné uskutočniť za podmienok, bežných na toto delenie, pri použití bežne používaných opticky aktívnych kyselín, ako sú kyselina d-vínna a jej deriváty, kyselina d-gáfrosulfónová, kyselina d-gáfrová a podobne. Tvorbu solí je možné uskutočniť v organických rozpúšťadlách alebo v ich zmesiach. Vyzrážané kryštalické soli je možné čistiť prekryštalizovaním z organických rozpúšťadiel, výhodne z alkoholov ako etanolu alebo izopropanolu. Po oddelení je možné opticky aktívne bázy uvoľniť pridaním zásady. Soli antipódov s anorganickými kyselinami je možné získať pridaním anorganických kyselín bez uvoľnenia báz. Tieto soli je tiež možné vytvoriť reakciou opticky aktívnej bázy s anorganickou kyselinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú vo význame R⁶ acylový zvyšok s 1 až 10 atómami uhlíka, sa pripravujú acyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁶ znamená atóm vodíka. Acyláciu je možné uskutočniť pri použití acylhalogenidov alebo acylanhydridov, výhodne za prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy známym spôsobom. Reakciu je možné vykonávať v rozpúšťadle alebo pri použití prebytku acylačného činidla, napríklad anhydridu kyseliny octovej ako rozpúšťadla. Na tento účel je možné použiť všetky rozpúšťadlá, ktoré sú inertné k acylačným činidlám, napríklad uhľovodíky, halogenované uhľovodíky alebo pyridín. Produkty reakcie sa izolujú zvyčajným spôsobom, napríklad odparením a prekryštalizovaním.

Východiskové látky všeobecného vzorca (II) sú opísané vrátane spôsobu svojej výroby v SRN v patentovom spise č. 2 426 267.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú známe látky a

SK 278791 Β6 je možné ich pripraviť podľa publikácie J. Org. Chem. 25, 1424, 1960. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú rovnako známe a je možné ich získať spôsobom podľa publikácie J. Am. Chem. Soc., 80, 1257, 1958.

Farmakologické účinky izochinolínových derivátov podľa vynálezu boli skúmané pri použití metód, ktoré budú ďalej podrobnejšie opísané.

I. Štúdium účinkov proti mediátorom, vyvolávajúcim spazmy

Ide o modifikovanú metódu podľa publikácie J. C. Castillo a ďalší, Exp. Ther. 90, 104, 1947.

Sledovanie na izolovaných orgánoch bolo vykonávané nasledujúcim spôsobom:

Morčatá OHF L t/R9 obojakého pohlavia s hmotnosťou 300 až 400 g boli anestetizované pentabarbitalom. Po vybraní priedušnice bola priedušnica rozrezaná na strane opačnej vzhľadom na uloženie hladkých svalov v pozdĺžnom smere. Potom boli pripravené preparáty tvaru prúžkov rozrezaním priedušnice.

Potom boli preparáty zavesené do orgánového kúpeľa s obsahom 35 ml Krebsovho roztoku s teplotou 37 °C, kúpeľom bol prebublávaný plyn s obsahom 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého.

Každý preparát bol zaťažený pokojovým závažím 0,5 g. V priebehu inkubácie 30 minút bol preparát v kúpeli niekoľkokrát premytý.

Zmena napätia prieduškového hladkého svalu bola zaznamenávaná použitím izometrického tenziometra typu Grass FT-03. Po kumulatívnej dávke daného mediátora, napríklad histamínu, bol preparát premytý. Po dosiahnutí základnej hodnoty bola 15 minút po podaní danej koncentrácie antiastmatickej inhibičnej skúmanej látky podaná ďalšia kumulatívna dávka mediátora. V prípade inhibičného účinku došlo po druhej dávke mediátora k zosilneniu účinku v porovnaní s prvým kontrolným radom pokusov.

Na charakterizáciu kompetitívneho antagonistického účinku bola stanovená hodnota pA₂ podľa publikácie Schield, Br. J. Pharmacol., 4, 277, 1949. Hodnota pď₂bola vypočítaná podľa publikácie J. M. Van Rossum, Árch. Int. Pharmacodyn, 143, 317, 1963, aby bolo možné charakterizovať nekompetitívny antagonistický účinok. Čím vyššia je hodnota pA₂ alebo pď₂, tým vyšší je tiež antagonistický účinok.

Ako referenčná látka bol použitý teofylín, ktorému zodpovedajú nasledujúce hodnoty pď₂: proti histamínu5,80 proti acetylcholinu6,43 proti serotonínu6,49.

Výsledky, získané uvedenými pokusmi s izochinolínovými zlúčeninami všeobecného vzorca (I), sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke I.

V ľavom stĺpci tabuľky je uvedené číslo príkladu, v ktorom je zlúčenina vyrobená, v pravom stĺpci je uvedená hodnota pď₂ na inhibíciu konstrikcie izolovaného hladkého svalu morčacej priedušnice, vyvolanej histamínom.

Tabuľka I ____________________________

Príklad č.	pď₂
1	5,04
2	4,91
3	4,57
4	4,30
5	4,34

Tabuľka 1 - pokračovanie

Príklad č.	pď₂
6	6,69
7	4,76
8	4,87
9	4,38
10	3,98
11	4,45
12	4,81
13	4,90
14	4,58
15	4,46
16	4,49
17	5,74
18	6,91
19	4,01
20
21	5,54
22	5,14
23	4,76
24	5,93
25	6,38
26	5,06
27	6,27
28	6,36
teofylín	5,80

II. Štúdium antialergického účinku

1. Účinok na miestnu anaíylaktickú reakciu bol meraný spôsobom podľa publikácie M. Koltay, Árch. Allergy App. Immun. 71, 181, 1983.

Krysie samice OFA s hmotnosťou 160 až 180 g boli senzitizované sérovým albumínom dobytku BSA, adsorbovaným na 50 mikrogramov gélu hydroxidu hlinitého, súčasne bola dodávaná vakcína proti Bordetella pertussis.

Anafylaktická reakcia bola vyvolaná 14. deň injekciou 100 mikrogramov BSA do pravej zadnej labky.

Meranie bolo vykonávané pred vyvolaním reakcie a 30 minút po jej vyvolaní. Zvieratám sa perorálne podávala skúmaná látka 1 hodinu pred injekciou BSA. Výsledky boli vyjadrené v percentách inhibície v porovnaní s kontrolnou skupinou, udaná hodnota je priemerom v percentách ± štandardná chyba.

2. Akútny protizápalový účinok bol stanovený na edéme krysej labky, vyvolanej karagenínom podľa publikácie C. A. Winker a ďalší, Proc. Soc. Exp. Med., 111, 544, 1962.

Krysie samice CFY s hmotnosťou 100 až 120 g boli použité na pokus po 24 hodinovom hladovaní.

Zápal bol vyvolaný injekciou 0,1 ml karagenínu v 0,1 % roztoku do pravej zadnej labky.

Závažnosť zápalu bola stanovená pri použití pletysmometra Ugo - Basile. Meranie bolo vykonávané pred pokusom a 1,5, 3 a 4,5 hodín po vyvolaní zápalu.

Skúmaná látka bola zvieratám podávaná perorálne 1 hodinu pred aplikáciou karagenínu. Účinok skúmanej látky bol vyjadrený ako percentuálna inhibícia zápalu v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat.

3. Edém labky u krysy, vyvolaný podaním dextránu, bol vyvolaný podľa publikácie S. Gourvaisier a R. Ducrot, Árch. Int. Pharmacodyn. Ther. 102, 33, 1955.

Pokus bol vykonávaný rovnako ako pokus na edém po podaní karagenínu s tým rozdielom, že meranie sa vyko

SK 278791 Β6 návalo 30, 60, 90, 120 a 180 minút po vyvolaní zápalu.

Na použitie ako lieku je možné spracovať izochinolínové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich soli na farmaceutické prostriedky ako tabletky, dražé, čapíky, kapsuly, roztoky, práškové zmesi alebo prostriedky na injekčné alcbo inhalačné podanie po pridaní rôznych bežných prísad. Farmaceutické prostriedky je možné vyrobiť známym spôsobom. Vzhľadom na to, že soli izochinolínových derivátov všeobecného vzorca (I) sú ľahko rozpustné vo vodných prostrediach, je možné tieto soli dobre využiť na prípravu roztokov, ktoré je možné využiť na liečebné účely jednak ako roztoky na injekčné podanie, jednak ako prostriedky na inhaláciu.

Ďalej sú uvedené referenčné látky, ktoré boli použité pri uvedených skúškach spolu so svojím farmakologickým hodnotením.

1. Skúška na inhibíciu konstrikcie izolovaného hladkého svalu priedušnice u morčaťa, vyvolaná podaním spazmogénneho mediátora

	histamín	serotonín acetylcholín
teofylín pd'₂	5,80	6,16	6,43

2. Účinok na miestnu anaíylaktickú reakciu u krysy

zlúčenina	perorálna dávka mg/kg	ochranný účinok % po 30 minútach
Naproxen	30	2,2
8W 755C	50	52,9
Dexamethason	0.5	45,5

3. Edém krysej labky, vyvolaný karagenínom

zlúčenina	perorálna dávka	ochranný účinok
Naproxen	mg/kg 20	1,5 h. 3 h. 4,5 h. 33,2 44,3 40,4

4. Edém krysej labky, vyvolaný dextrénom zlúčenina perorálna dávka ochranný účinok v % po mg/kg 30 60 90 120 180 minút

Naproxen 20 16,9 20,1 18,9 23,3 21,6

BW-755C 50 15,4 12,3 17,2 7,9 11,3

Dexamethason 0,5 42,7 36,8 51,1 52,1 45,5

Praktické vyhotovenie vynálezu bude vysvetlené v nasledujúcich príkladoch, ktoré však nemajú slúžiť na obmedzenie rozsahu vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-(3-dietylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitrilhydrochloridu

3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu, pripraveného podľa SRN patentového spisu č. 2 426 267, sa rozpusti zahriatím v zmesi 80 ml etanolu a 20 ml vody, pridá sa 16,0 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa zahrieva 90 minút na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa k zmesi po kvapkách pridá ešte roztok 1,7 g l-chlór-3-dietylamino-2-propanolu v 10 ml metanolu, pripravený reakciou dietylamínu s epi chlórhydrínom v metanole spôsobom podľa publikácie J. Org. Chem. 25, 1424, 1960. Reakčná zmes sa 6 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa organické rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a k zvyšnému odparku, ktorý je zmesou vody a olejovitej látky, sa po kvapkách pridáva koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 5 až 6. Roztok sa vyčcrí aktivovaným uhlím, sfiltruje a filtrát sa alkalizuje pridaním 10 % roztoku hydroxidu sodného. Vyzráža sa žltý olej, ktorý rozotretím tuhne. Po filtrácii a usušení sa produkt rozpustí v 20 ml izopropanolu a okyslí pridaním roztoku chlorovodíka v absolútnom etanole, čím sa získa 1,8 g výsledného produktu s teplotou topenia 179 °C. Analýza pre C₂₀H₃₀ClN₃O₃S (427,99) Vypočítané: N 9,82 C1 8,28 S 7,49 % Nájdené: N 9,91 C18,40 S 7,50 %

Príklad 2

Spôsob výroby 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tctrahydro-l-izochinolinylidén)-2-(3-dietylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 s tým rozdielom, že sa ako reakčná zložka použije 4,15 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dietoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a l-chlór-3-dietylamino-2-propanolu, čím sa získa 2,1 g produktu s teplotou topenia 149 °C.

Analýza pre C₂₂H₃₄C1N₃O₃S (456,04) Vypočítané: N 9,22 C1 7,77 S 7,03 % Nájdené: N 9,08 C17,93 S 7,31 %

Výsledky testov s edémom krysej labky po podaní karagenínu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg perorálne

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v % -22,9 -20,6 -11,3

Výsledky testov s edémom krysej labky po podaní dextránu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg perorálne

60 90 120 180 minút inhibicia% -24 -21 -25 -23 -17

Príklad 3

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolinylidén)-2-[3-(N-metyl-N-2-hydroxyetyl)amino-2-hydroxypropyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 použitím

3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)metyl]izotiuronium-bromidu a 1 -chlór-3-(N-metyl-N-2-hydroxyetyl)amino-2-propanolu ako východiskových látok, čím sa získa 2,6 mg výsledného produktu s teplotou topenia 136 °C po prekryštalizovaní z absolútneho etanolu.

Analýza pre C₁₉H_2SC1N₃O₄S (429,96)

Vypočítané: C 53,07 H 6,56 N 9,77 C1 8,25 S 7,46 % Nájdené: C 52,82 II 6,82 N 9,40 C1 8,13 S 7,50 %

Príklad 4

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2- [3 -(N,N-bis-2-hydroxyetyl)amino-2-hydroxypropyl]merkaptoacetonitrilhydrochlorid dihydrátu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 použitím

3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)metyl] izotiuroniumbromidu a l-chlór-3-(N,N-bis-2-hydroxyetyl)aminopropanolu ako východiskových látok, čím sa získa 2,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 135 °C po prekryštalizovaní z 96 % etanolu.

Analýza pre C20H34CIN3O7S (496,02)

Vypočítané: C 48,43 H 6,91 N 8,47 CI 7,15 S 6,46 % Nájdené: C 48,66 H 6,77 N 8,25 CI 7,45 S 6,31 %

1,5 3 4,5 hodín inhibícia% -25,0 -26,0 -24,0

Príklad 5

Spôsob výroby 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[3-(N,N-bis-2-hydroxyetyl)amino-2-hydroxypropyljmerkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 použitím

4,15 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dietoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a l-chlór-3-(Ν,Ν-bis- 2-hydroxyetyl)amino-2-propanolu ako východiskových látok, čím sa získa 3,1 g výsledného produktu s teplotou topenia 165 °C po prekryštalizovaní z absolútneho etanolu.

Analýza pre C22H34CIN3O5S (488,04)

Vypočítané: C 54,14 H 7,02 N 8,61 CI 7,27 S 6,57 % Nájdené: C 54,14 H 7,00 N 8,61 CI 7,31 S6,30%

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v % -21,0 -16,5 -10,0

Príklad 6

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-(2-hydroxy-3-izopropylaminopropyljmerkaptoacetonitrilhydrochloridhemihydrátu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 použitím

3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a 1-chlór-3-izopropylamino-2-propanolu ako východiskových látok, čím sa získa 2,6 g výsledného produktu s teplotou topenia 176 °C po prekryštalizovaní z absolútneho izopropanolu.

Analýza pre C₁₉H₂₈C1N₃O₃S .0,5 H₂O (422,97) Vypočítané: C 53,95 H 6,91 N 9,94 CI 8,38 S 7,58 % Nájdené: C 53,60 H 6,69 N 10,24 CI 8,47 S 7,60 %

Výsledky testov na edém labky u krysy po podaní karagenínu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg perorálne

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v % 0 -17,0 0

Príklad 7

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-(2-hydroxy-3-izopropylaminopropyl)merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 použitím

4,15 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a 1-chlór-3-izopropylamino-2-propanolu ako východiskových látok, čím sa získa 2,8 g výsledného produktu s teplotou topenia 185 °C po prekryštalizovaní z izopropanolu. Analýza pre C2iH₃₂ClN₃O3S (442,01) Vypočítané: C 57,06 H 7,30 N 9,51 CI 8,02 S 7,25 % Nájdené: C 56,78 H 7,35 N 9,70 CI 8,31 S 7,05 %

Príklad 8

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izo chinolinylidén)-2-(3-terc.-butylamino-2-hydroxypropyI)merkaptoacetonitrilhydrochloridu ml etanolu a 20 ml vody sa pridá k 3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a vzniknutá zmes sa zahrieva až do rozpustenia pevného podielu, čo trvá približne 1 až 2 minúty. Potom sa pridá ešte 16,0 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného, načo sa zmes zahrieva 90 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa pridá ešte 2,02 g 3-terc.-butylamino-l-chlór-2-propanol- hydrochloridu, ktorý bol pripravený reakciou terc.-butylamínu s epichlórhydrínom v metanole podľa uvedenej literárnej citácie. Potom sa vyzráža z izopropanolového roztoku soľ surového produktu pridaním etanolového roztoku chlorovodíka, teplota topenia hydrochloridu je 160 °C. Produkt tejto reakcie sa teda po častiach pridá k reakčnej zmesi, ktorá sa potom zahrieva 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, načo sa etanol odparí pri zníženom tlaku. Ako odparok sa získa žltý olejovitý surový produkt, ktorý státím kryštalizuje, teplota topenia tohto produktu je 112 °C. Získa sa celkom 3,6 g tohto surového produktu.

K izopropanolovému roztoku surového produktu sa pridá etanolový roztok chlorovodíka, čím sa získa výsledný hydrochlorid s teplotou topenia 177 °C.

Analýza pre C₂oH₃₀C1N₃0₃S (427,99) Vypočítané: C 56,12 H 7,07 N 9,82 CI 8,28 S 7,49 % Nájdené: C 56,40 H 6,87 N 9,82 CI 8,38 S 7,72 %

Príklad 9

Spôsob výroby 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-(3-terc.-butylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitrilhydrochloridhemihydrátu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 8 použitím

4,15 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a 3-terc.-butylamino-l -chlór-2-propanolhydrochloridu ako východiskových látok, čím sa získa 2,4 g výsledného produktu s teplotou topenia 160 °C po prekryštalizovaní z izopropanolu.

Analýza pre C₂2H₃4C1N₃O₃S .0,5 H₂O (465,05) Vypočítané: C 56,82 H 7,59 N 9,04 CI 7,62 S 6,90 % Nájdené: C 56,70 H 7,76 N 9,00 CI 7,95 S 6,82 %

Príklad 10

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylidén)-2-(3-cyklohexylamino-2-hydroxypropyljmerkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 použitím

3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a 1-chlór-3-cyklohexyl- amino-2-propanolu ako východiskových látok, čím sa získa 2,7 g výsledného produktu s teplotou topenia 190 °C po prekryštalizovaní z izopropanolu.

Analýza pre C₂₂H₃₂C1N₃O₃S (454,02)

Vypočítané: C 58,20 H 7,10 N 9,26 CI 7,81 S 7,06 % Nájdené: C 58,00 H 7,40 N 9,02 CI 7,81 S 6,86 %

Výsledky testov na edém labky u krysy po podaní karageninu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg perorálne

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v % -14,8 -13,0 -7,2

Výsledky testov na edém labky u krysy po podaní dextránu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg perorálne

60 90 120 180 minút ochranný účinok % -25 -24 -25 -27 -50

Príklad 11

Spôsob výroby 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-(3-cyklohexylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 s tým rozdielom, že sa použije 4,15 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dietoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l -izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromid a l-chlór-3-cyklohexylamino-2-propanol ako východiskové látky, čím sa získa 2,6 g výsledného produktu s teplotou topenia 182 °C po prekryštalizovaní z izopropanolu.

Analýza pre C₂₄H₃₆C1N₃O₃S (482,08) Vypočítané: C 59,79 H 7,53 N 8,72 Cl 7,36 S 6,65 % Nájdené: C 60,02 H 7,50 N 8,65 Cl 7,16 S 6,45 %

Príklad 12

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izohinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(l-pyrolidinyl)propyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridhemihydrátu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 použitím

3,85 g S-[alfa-kyano-aífa-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a 1-chlór-3-(l-pyrolidinyl)-2-propanolu ako východiskových látok, čím sa získa 2,1 g výsledného produktu s teplotou topenia 194 °C po prekryštalizovaní z etanolu. Analýza pre C₂₀H₂₈ClN₃O₃S .0,5 H₂O (434,98) Vypočítané: C 55,22 H 6,72 N 9,66 Cl 8,15 S 7,37 % Nájdené: C 55,18 H 7,03 N 9,90 Cl 8,15 S 7,55 %

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v -27,2 -18,9 -17,6

Výsledky testov na edém labky u krysy po podaní dextránu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg pcrorálne

60 90 120 80 minút ochranný účinok %-20,2 -15,6 -14,7 -14,6 -12,6

Príklad 13

Spôsob výroby 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-( 1 -pyrolidinyljpropyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 pi použitím

4,15 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a 1-chlór-3-(l- pyrolidinyl)-2-propanolu, čím sa získa 2,6 g výsledného produktu s teplotou topenia 195 °C po prekryštalizovaní z etanolu.

Analýza pre C₂₂H₃₂C1N₃O₃ S (454,02)

Vypočítané: C 58,20 H 7,10 N 9,26 Cl 7,81 S 7,06 % Nájdené: C 57,92 H 7,30 N 9,20 Cl 7,48 S 6,82 %

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v % -31,8 -21,8 -9,05

Príklad 14

Spôsob výroby 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-( 1 -piperidinyl)propyl]merkaptoacetonitrilu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 8 použitím 3,25 g S-[alfa-kyano-alfa-(l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén) metyljizotiuroniumbromidu a l-chlór-3-(l-piperidinyl)-2-propanolu, čím sa získa 2,1 g výsledného produktu s teplotou topenia 103 °C po prekryštalizovaní z izopropanolu.

Analýza pre C₁₉H₂₅N₃OS (343,48)

Vypočítané: C 66,43 H 7,34 N 12,23 S 9,34 %

Nájdené: C 66,17 H 7,14 N 12,50 S 9,24 %

Hydrochlorid výsledného produktu je možné získať tak, žc sa pridá roztok chlorovodíka v absolútnom etanole k voľnej báze, rozpustenej v absolútnom etanole. Teplota topenia hydrochloridu je 187 °C.

¹⁰ Inhibícia miestnej anafylaktickej reakcie

Inhibícia v percentách, ktorú je možné dosiahnuť perorálnou dávkou skúmanej látky 50 mg/kg, je -44,1 % po 30 minútach po vyvolaní reakcie.

I _ Výsledky skúšky na edém labky u krysy po podaní karagenínu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg perorálne

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v % -20,9 -20,0 -20,0

Príklad 15

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-( 1 -pyrolidinyljpropyljmerkaptoacetonitrilhydrochloridu

3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a zmesi 80 ml etanolu a 20 ml vody sa za zahriatia zmieša so 16 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí na teplotu miestnosti a k zmesi sa pridá za miešania 2,2 g 1-chlór-3-(l-piperidinyl)-2-propanolhydrochloridu. Potom sa zmes mieša ešte 2 dni pri teplote miestnosti, načo sa spracuje spôsobom podľa príkladu 1. Týmto spôsobom sa získa 2,7 g výsledného hydrochloridu s teplotou topenia 210 °C po prekryštalizovaní z etanolu.

Analýza pre C₂₁H₃₀Ň₃O₃S (440,00) Vypočítané: C 57,32 H 6,87 N 9,55 S 7,29 % Nájdené: C 56,99 H 7,01 N 9,32 S 7,43 %

Príklad 16

Spôsob výroby 2-(1,2,3,4-tctrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridhemihydrátu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 15 použitím 3,25 g S-[alfa-kyano-alfa-(l,2,3,4-tctrahydro-l-izochinolinylidén) metyljizotiuroniumbromidu a l-chlór-3-(4-morfolinyl)-2- propanolhydrochloridu ako východiskových látok, čím sa získa 2,7 g výsledného produktu s teplotou topenia 195 “C po prekryštalizovaní z etanolu. Analýza pre C₁₈H₂₄C1N₃O₂S .0,5 H₂O (390,93) Vypočítané: C 55.30 H 6,44 N 10,75 S 8,20 % Nájdené: C 55,10 H 6,30 N 10,50 S 8,37 %

Výsledky skúšky na edém labky u krysy po podaní karagenínu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg perorálne

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v % -29,3 -22,2 -20,0

Príklad 17

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyljmerkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 15 s tým rozdielom, že sa použije 3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)metyljizotiuroniumbromidu a l-chlór-3-(4-morfolinyl)-2-pro8 panolhydrochloridu ako východiskových látok, čím sa získa 3,3 g výsledného produktu s teplotou topenia 210 °C po prekryštalizovaní z etanolu.

Analýza pre C₂₀H₂₈ClN₃O₄S (441,97) Vypočítané: C 54,35 H 6,39 N 9,51 Cl 8,02 S 7,26 % Nájdené: C 54,42 H 6,52 N 9,63 Cl 8,00 S 7,54 %

Inhibícia miestnej anafylaktickej reakcie

Percento inhibície, dosiahnuté podaním perorálnej dávky produktu 50 mg/kg, je -53,4 % po 30 minútach od vyvolania reakcie.

Výsledky edému labky u krysy po podaní karagenínu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg perorálne

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v % - 4,2 0 0

Výsledky skúšky na edém labky u krysy po podaní dextránu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg perorálne

60 90 120 180 minút

Inhibícia v % 27,5 32,5 32,1 32,4 20,3

Príklad 18

Spôsob výroby 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilu ml metanolu a 20 ml vody sa pridá k 4,15 g S-[alfa-kyano -alfa-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)metyl] izotiuroniumbromidu a potom sa reakčná zmes zahrieva do úplného rozpustenia zložiek, čo trvá 1 až 2 minúty. Potom sa pridá ešte 11,0 ml 10 % hydroxidu sodného a zmes sa zahrieva 90 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Po pridaní 2,2 g 1-chlór-3-(4-morfolinyl)-2-propanolhydrochloridu sa reakčná zmes zahrieva 5 hodín pod spätným chladičom. Potom sa metanol odparí, odparok sa ochladí a surová báza vykryštalizuje, získa sa celkom 3,2 g produktu s teplotou topenia 97 °C po prekryštalizovaní z absolútneho etanolu.

Analýza pre C₂₂H₃|N₃O₄S (433,56) Vypočítané: C 60,94 H 7,21 N 9,69 S 7,40 % Nájdené: C 60,72 H 7,40 N 9,51 S 7,17 %

Hydrochlorid uvedenej voľnej látky sa vyzráža pridaním etanolového roztoku chlorovodíka k roztoku vodnej bázy v absolútnom etanole. Hydrochlorid má po prekryštalizovaní z etanolu teplotu topenia 203 °C. LD₅₀ i.v. 91,37 mg/kg pre krysích samcov

132,98 mg/kg pre krysie samice 165,76 mg/kg pre myších samcov 150,00 mg/kg pre myšie samice

LDjo p.o. 1 204,59 mg/kg pre myších samcov

034,65 mg/kg pre myšie samice

Inhibícia miestnej anafylaktickej reakcie

Inhibícia, ktorú je možné dosiahnuť po perorálnom podaní dávky 50 mg/kg, je 31 % po 30 minútach od vyvolania anafylaktickej reakcie.

Výsledky skúšky na edém labky u krysy po podaní karagenínu a skúmanej látky v dávke 50 mg/kg perorálne

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v % -35,8 -29,3 -28,4

Inhibícia vzniku edému labky u krysy po podaní dextránu a skúmanej látky v dávke 50 mg/kg perorálne

60 90 120 180 minút

Inhibícia v % 29,8 38,7 30,4 26,3 28,4

Príklad 19

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-(3-hexametylénimino-2-hydroxypro pyl)merkaptoacetonitrilu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 použitím

3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)metyl] izotiuroniumbromidu a l-chlór-3-hexametylénimino-2-propanolu ako východiskových látok, čím sa získa 1,7 g výslednej látky vo forme žltého oleja.

Hydrochlorid tejto voľnej látky je možno vyzrážať z etanolového roztoku. Hydrochlorid kryštalizuje s 1 mólom kryštalického etanolu a 0,5 mólu kryštalickej vody a po prekryštalizovaní z etanolu má teplotu topenia 110 až 112 °C.

Analýza pre C₂₂H₃₁N₃O₃S .HC1 ,C₂H₅OH .0,5 H₂O (509,10)

Vypočítané: C 56,62 H 7,72 N 8,25 Cl 6,96 S 6,30 % Nájdené: C 56,66 H 8,05 N 8,20 Cl 6,70 S 6,65 %

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v % -29,0 -24,2 -19,5

Inhibícia vzniku edému labky u krysy po podaní dextránu a skúmanej látky v dávke 50 mg/kg perorálne 30 60 90 120 180 minút

Inhibícia v % -28,2 -26,6 -27,3 -27,8 -22,8

Príklad 20

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-( 1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridhydrát

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 15 pri použití 3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a l-chlór-3-(l,2,3,4- tetrahydro-2-izochinolinyl)-2-propanolu ako východiskových látok, čím sa získa 3,1 g výsledného produktu, ktorý má po prekryštalizovaní z etanolu teplotu topenia 140 °C.

Analýza pre C₂₂H₃₀ClN₃O₃S.H₂O (506,05) Vypočítané: C 59,33 H 6,37 N 8,30 Cl 7,01 % Nájdené: C 59,29 H 6,38 N 7,96 Cl 7,03 %

Príklad 21

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 použitím

3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a l-chlór-3-(4-metyl- l-piperazinyl)-2-propanolu ako východiskových látok, čím sa získa 1,7 g výsledného produktu, ktorý má po prekryštalizovaní z 90 % etanolu teplotu topenia 243 °C.

Analýza pre C₂₁H₃₂C1₂N₄O₃S (491,48) Vypočítané: C 51,32 II 6,56 N 11,40 S 6,52 % Nájdené: C 51,35 H 6,61 N 11,24 S 6,57 %

Príklad 22

Spôsob výroby 2-(6,7-dictoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-metylpiperazinyl)propyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 1 použitím 4,15 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dictoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)metyl]izotiuroniumbromidu a 1-chlór-3-(4-metyl-l-piperazinyl)-2-propanolu ako východiskových látok, čím sa získa 1,8 g výsledného hydrochloridu, ktorý z 96 % etanolu kryštalizuje s 2,5 molc9 kulami kryštalickej vody a má potom teplotu topenia 220 °C. Analýza pre C₂₃H₃₆C1₄N₃OS .2,5 H₂O (564,57) Vypočítané: C 48,93 H 7,32 N 9,92 S 5,68 % Nájdené: C 48,96 H 7,05 N 10,15 S 6,05 %

Príklad 23

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-acetoxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridu ml benzénu a 32 ml anhydridu kyseliny octovej sa 10 pridá k 4,8 g 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilu, reakčná zmes sa zahrieva 2 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Odparok sa rozpustí v izo- 15 propanole a okyslí pridaním roztoku chlorovodíka v absolútnom etanole, čím sa získa 4,72 g výsledného hydrochloridu s teplotou topenia 204 ^GC po prekryštalizovaní z absolútneho etanolu.

Analýza pre C₂₂H₃₀ClN₃O₅S (484,01) 20

Vypočítané: C 54,59 H 6,25 N 8,68 Cl 7,33 S 6,63 % Nájdené: C 54,37 H 6,16 N 8,90 Cl 7,41 S 6,39 %

1,5 3 4,5 hodín 25 ochranný účinok v % -33,8 -30,9 -29,5

Príklad 24

Spôsob výroby 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-acetoxy-3-(4-morfolinyl)propyl]- 30 merkaptoacetonitrilu ml benzénu a 20 ml anhydridu kyseliny octovej sa pridá k 3,0 g 2-(6,7-dietoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilu, reakčná zmes sa zahrieva jednu ho- 35 dinu na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Po pridaní éteru produkt vykryštalizuje, čím sa po prekryštalizovaní z izopropanolu získa 2,47 g výsledného produktu s teplotou topenia 133 °C. 40

Analýza pre C₂₄H₃₃N₃O₅ (475,59) Vypočítané: N 8,84 S 6,74 % Nájdené: N 8,71 S 6,66 %

Pri inhibicii konstrikčného účinku acetylcholínu bola dosiahnutá hodnota pd'₂ = 5,02. 45

Pri inhibicii konstrikčného účinku seratonínu bola dosiahnutá hodnota pd'₂= 5,05.

Výsledky skúšky' na edém labky u krysy po podaní karagenínu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg perorálne

1,5 3 4,5 hodín 50 ochranný účinok v % -25,8 -20,3 -20,0

Príklad 25

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-benzoyloxy-3-(4-morfolinyl)pro- 55 pyljmerkaptoacetonitrilu ml benzénu, 1,0 g trietylamínu a 1,5 g benzoylchloridu sa pridá k 4,06 g 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)-2- [2-hydroxy-3 -(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilu, reakčná zmes sa za- 60 hrieva 45 minút na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí a sfiltruje. Po odparení filtrátu kryštalizuje odparok po pridaní etylacetátu, čím sa získa 3,25 g výsledného produktu s teplotou topenia 144 °C po prekryštalizovaní z izopropanolu. 65

Analýza pre C₂₇H_3IN₃O₅S (509,61)

Vypočítané: C 63,63 H 6,13 N 8,25 S 6,29 % Nájdené: C 64,03 H 6,37 N 8,58 S 6,37 %

Pri inhibicii konstrikčného účinku acetylcholínu bola dosiahnutá hodnota pd'₂ = 4,81.

Výsledky skúšky na edém krysej labky po podaní karagenínu a výsledného produktu v dávke 50 mg/kg perorálne

1,5 3 4,5 hodín ochranný účinok v % -26,6 -17,7 -16,0

Príklad 26

Spôsob výroby 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-benzoyloxy-3-(4-morfolinyl)propyljmerkaptoacetonitrilhydrochloridu ml benzénu, 1,0 g trietylamínu a 1,5 g benzoylchloridu sa pridá k 4,34 g 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilu a reakčná zmes sa zahrieva 45 minút na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa ochladí. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa odparok rozpustí v izopropanole a okyslí pridaním roztoku chlorovodíka v absolútnom etanole. Týmto spôsobom sa získa 3,77 g výsledného hydrochloridu, ktorý má po prekryštalizovaní z etanolu teplotu topenia 207 °C.

Analýza pre C₂₉H₃₆C1N₃O₅S (574,13)

Vypočítané: C 60,66 H 6,32 N 7,32 Cl 6,18 S 5,59 % Nájdené: C 60,80 H 6,37 N 7,22 Cl 6,24 S 5,88 %

Pri inhibicii konstrikčného účinku acetylcholínu bola zistená hodnota pd'₂= 4,81.

Príklad 27

Spôsob výroby (-)-2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril-d-gáfrosulfonát

Zmes 8,0 g 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilu a 3,9 g kyseliny d-gáfrosulfónovej v 50 ml absolútneho etanolu sa zahrieva až do rozpustenia pevného materiálu, čo trvá niekoľko minút. Po ochladení reakčnej zmesi sa kryštalická zrazenina odfiltruje a nechá prekryštalizovať zo 40 ml horúceho absolútneho etanolu, čím sa získa 5,0 g výslednej soli s teplotou topenia 172 °C.

Voľná látka sa uvoľní tak, že sa pridá k vodnému roztoku gáfrosulfonátu hydroxid sodný. Teplota topenia voľnej bázy je 97 °C.

[alfa] = 11,3° (c = 1, chloroform).

Hydrochlorid produktu je možné vyzrážať z bezvodého etanolového roztoku pridaním roztoku chlorovodíka v bezvodom etanole.

Príklad 28

a) Spôsob výroby (+)-2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Etanolový materský lúh z prípravy soli v príklade 27 sa odparí do sucha pri zníženom tlaku a k odparku sa pridá voda. Potom sa roztok alkalizuje pridaním 10 % roztoku hydroxidu sodného a oddelená žltá olejová vrstva sa extrahuje chloroformom. Chloroformový roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný odparok sa rozpustí v absolútnom etanole a okyslí pridaním etanolového roztoku chlorovodíka. Výsledný chlorovodík sa získa vo výťažku 2,65 g po prekryštalizovaní z absolútneho etanolu, teplota topenia produktu je 201 °C. [alfa] = 7,7° (c = 1, voda).

b) Spôsob výroby (+)-2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3 -(4-morfoliny l)propyl]merkaptoacctonitril-l-gáfrosulfonátu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 27 použitím 8,0 g 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilu a 3,9 g kyseliny 1-gáfrosulfónovej ako východiskových látok, čím sa získa 5,2 g výsledného gáfrosulfonátu, ktorý má po prekryštalizovaní z etanolu teplotu topenia v rozmedzí 169 až 170 °C.

Príklad 29

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridu ml 10 % hydroxidu sodného a 6 ml etanolu sa pridá k 0,48 g produktu z príkladu 23, tj. 2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4 -tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-acetoxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridu, reakčná zmes sa zahrieva 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa etanol odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý odparok, ktorý vykryštalizuje, sa odfiltruje, premyje s vodou a usuší. Takto získaný produkt sa rozpustí za zahrievania v 5 ml absolútneho etanolu a roztok sa okyslí roztokom chlorovodíka v absolútnom etanole, čím sa získa 0,4 g výsledného hydrochloridu, ktorý je totožný s produktom z príkladu 17. Teplota topenia je 210 °C.

Príklad 30

Spôsob výroby 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridu ml 10 % roztoku hydroxidu sodného a 6 ml etanolu sa pridá k 0,48 g 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-acetoxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitrilu, t j. produktu z príkladu 24 a reakčná zmes sa zahrieva 30 minút na teplotu varu pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa odparok extrahuje chloroformom. Organický roztok sa vysuší bezvodým síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa odparok rozpustí v 5 ml bezvodého etanolu za zahriatia a potom sa okyslí roztokom chlorovodíka v absolútnom etanole, čim sa získa 0,38 g výsledného hydrochloridu, ktorý je totožný s produktom z príkladu 18 a má teplotu topenia 203 °C.

Príklad 31

Spôsob výroby 2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-izochίnolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propyljmerkaptoacetonitrilhydrochloridu

3,85 g S-[alfa-kyano-alfa-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-metyl]izotiuroniumbromidu sa rozpustí v zmesi 80 ml metanolu a 20 ml vody a pridá sa 11,0 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného, načo sa reakčná zmes zahrieva 2 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa k horúcemu roztoku po kvapkách pridá roztok 1,44 g l,2-epoxy-3-(l-piperidinyl)propánu, pripravený podľa publikácie J. Am. Chem. Soc. 80, 1257, 1958, v 5 ml metanolu. Potom sa reakčná zmes ešte 5 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po odparení metanolu pri zníženom tlaku sa reakčná zmes spracuje spôsobom podľa príkladu 1, čím sa získa 2,3 g výsledného hydrochloridu, ktorý je totožný s produktom z príkladu 15 a po prekryštalizovaní z bezvodého etanolu má teplotu topenia 210 “C.

Príklad 32

Spôsob výroby 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propyl]merkaptoacetonitrilhydrochloridu

Postupuje sa spôsobom podľa príkladu 31 použitím

4,15 g S-[alfa-kyanoalfa-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-metyl]izotiuroniumbromidu a 1,41 g l,2-epoxy-3-(l-piperidinyl)propánu, čím sa získa 2,6 g výsledného hydrochloridu s teplotou topenia 192 °C.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Izochinolínové deriváty, racemické alebo opticky aktívne, všeobecného vzorca (I) kde

R znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka,

R¹ znamená atóm vodíka alebo alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka,

R² znamená atóm vodíka alebo alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka,

R³ znamená atóm vodíka, alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami a/alebo jednou alebo dvoma alkoxyskupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo znamená cykloalkyl so 4 až 7 atómami uhlíka,

R⁴ znamená atóm vodíka alebo alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaný jednou alebo dvoma hydroxylovými skupinami a/alebo jednou alebo dvoma alkoxyskupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo znamená cykloalkyl so 4 až 7 atómami uhlíka alebo

R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, štvorčlenný až osemčlenný cyklický zvyšok všeobecného vzorca

R» ' prípadne substituovaný jednou alebo dvoma alkoxyskupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom s I až 4 atómami uhlíka a/alebo dvoma alkylovými skupinami s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom prípadne j c atóm uhlíka v kruhu nahra11 dený atómom kyslíka, atómom síry alebo skupinou N-R⁵, v ktorej R⁵ znamená atóm vodíka alebo alifatický alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka a súčasne je štvorčlenný až osemčlenný kruh prípadne kondenzovaný s benzénovým kruhom,

R⁶ znamená atóm vodíka alebo acylový zvyšok s 1 až 10 atómami uhlíka, ako i soli týchto látok ,hydráty predmetných látok a ich solí.
2. Izochinolínové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, v ktorých

R znamená metoxyskupinu alebo etoxyskupinu,

R¹ a R² znamenajú atómy vodíka,

R³ znamená izopropyl a

R⁴ znamená atóm vodíka alebo skupinu

- ^R= ' znamená morfolinylovú skupinu a

R⁶ znamená atóm vodíka alebo benzoyl.
3. Izochinolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R, R¹, R² a R⁶ majú význam, uvedený v nároku 1 a skupina

- ^R= ' znamená pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl alebo hexametyléniminoskupinu.
4. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)-2-(3-dietylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
5. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-(3-dietylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
6. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)-2-[3-(N-metyl-N-hydroxyetyl)amino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
7. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinol iny 1 idén)-2-[3-(N,N-bis-2-hydroxyetyl)amino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid a dihydrát tohto hydrochloridu.
8. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dietoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[3-(N,N-bis-2-hydroxyetyl)amino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
9. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)-2-(2-hydroxy-3-izopropylaminopropyl)erkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid a hemihydrát tohto hydrochloridu.
10. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-(2-hydroxy-3-izopropylaminopropyl)merkaptoacetomtril ajeho hydrochlorid.
11. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)-2-(3-tcrc.butylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitril ajeho hydrochlorid.
12. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitril ajeho hydrochlorid a hemihydrát tohto hydrochloridu.
13. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dimctoxy-1,2.3,4-tetrahydro-1-izochinolinylidén)-2-(3-cyklohexylamino-2-hydroxypropyl)merkapto-

5 acetonitril ajeho hydrochlorid.
14. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dietoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylidén)-2-(3-cyklohexylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitril ajeho hydrochlorid.

10 15. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(l-pyrolidinyl)propyl]merkaptoacetonitril ajeho hydrochlorid a hemihydrát tohto hydrochloridu.
15
16. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2- [2-hydroxy-3-( 1 -pyrolidinyljpropyljmerkaptoacetonitril ajeho hydrochlorid.
17. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým

20 je 2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propyl]merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
18. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinyli-

25 dén)-2-[2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propyl]merkaptoacetonitril ajeho hydrochlorid.
19. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril a jeho

30 hydrochlorid a hemihydrát tohto hydrochloridu.
20. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén) -2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril ajeho hydrochlorid.

35
21. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dietoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril ajeho hydrochlorid.
22. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým

40 je 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-telrahydro-l-izochinolinylidén)-2-(3-hexametylénimino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid a hemihydrát tohto hydrochloridu.
23. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým

45 je 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinyljpropyljmerkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid a monohydrát tohto hydrochloridu.
24. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým

50 je 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-metyl-l-piperazinyl)propyljmerkaptoacctonitril ajeho hydrochlorid.
25. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dietoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)

55 -2-[2-hydroxy-3-(4-metyl-1 -piperazinyljpropyljmerkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid a hydráty tohto hydrochloridu.
26. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinyli-

60 dén)-2-[2-acetoxy-3-(4-morfolinyl)propyl]-merkaptoacetonitril ajeho hydrochlorid.
27. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dietoxy-l ,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)-2-[2-acctoxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril.

65
28. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinyli12

SK 278791 Β6 dén)-2-[2-benzoyloxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril.
29. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je 2-(6,7-dietoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-benzoyloxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoaetonitril ajeho hydrochlorid.
30. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je (-)-2-(6,7-dietoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-l-izochinolinylidén)-2-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl]merkaptoacetonitril ako soľ kyseliny (l)-gáfrosulfónovej.
31. Izochinolínový derivát podľa nároku 1, ktorým je (+)-2-(6,7-dietoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -izochinolinylidén)-2- [2-hydroxy-3 -(4-morfoliny 1 )propyl] merkaptoacetonitril ajeho hydrochlorid.
32. Spôsob výroby nových izochinolínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ako i solí týchto látok a hydrátov voľných zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa hydrolyzuje zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde R, R¹ a R² majú uvedený význam a

X znamená halogenidový ión, načo sa uvedie do reakcie takto získaný derivát všeobecného vzorca (III)

b) s epoxypropylamínovým derivátom všeobecného vzorca (V) ch₂ - ch-ch₂ -n ; (V),

V o kde má uvedený význam, načo sa prípadne acylujú takto získané účinné látky všeobecného vzorca (I), v ktorom R, R¹, R², R³, R⁴ a R⁵majú uvedený význam a R⁶ znamená atóm vodíka za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁶ má uvedený význam s výnimkou atómu vodíka, alebo sa racemické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) delia, alebo sa prevedú racemické alebo opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na svoje soli, alebo sa zo svojich solí uvoľnia voľné látky všeobecného vzorca (I), alebo sa uvoľnia zo svojich solí racemické alebo opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (III) uvádzajú do reakcie so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) alebo všeobecného vzorca (V) bez predchádzajúcej izolácie.
34. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú zložku obsahuje racemický alebo optický aktívny izochinolínový derivát všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, alebo soľ tejto látky, prijateľnú z farmaceutického hľadiska alebo farmaceutický prijateľný hydrát voľnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli, spolu s nosičmi a/alebo prísadami, ktoré sa bežne používajú vo farmaceutickom priemysle.

Koniec dokumentu kde R, R¹ a R² majú uvedený význam a

Me znamená atóm kovu,

a) s racemickým alebo opticky aktívnym derivátom aminoalkoholu všeobecného vzorca (IV) y-ch₂-ch-ch2-n C ; (iv),

I R</

OH kde má uvedený význam a

Y znamená atóm halogénu alebo arylsulfonyl, alebo