FI96417C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

96417

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten isokino-liinijohdannaisten valmistamiseksi

Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten raseemis-5 ten ja optisesti aktiivisten isokinoliinijohdannaisten ja niiden hydraattien ja suolojen valmistamiseksi, r1 ? rtyVr io (i) N = c s-CH2-CH-CH2-nCT /) l r ά 0R6 jossa kaavassa 15 R on vety tai suoraketj uinen tai haarautunut C^- alkoksiryhmä; R1 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut C1.6-alkyyliryhmä; R2 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut 20 Ci.g-alkyyliryhmä; R3 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut Ci.g-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella hydroksyyliryhmällä ja/tai yhdellä tai kahdella suoraketjuiseila tai haarautuneella C^-alkoksiryhmällä; * 25 tai C4_7-sykloalkyyliryhmä; R4 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut C^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella hydroksyyliryhmällä ja/tai yhdellä tai kahdella suoraketjuisella tai haarautuneella C1.4-alkoksiryhmällä; 30 tai C4_7-sykloalkyyliryhmä; tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 4 - 8-jäsenisen syklisen ryhmän, jonka kaava on

Rj .

\ ; '«4 ‘ 35 / 2 S 6 417 ja joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella suora-ketjuisella tai haarautuneella C^-alkoksiryhmällä ja/tai yhdellä tai kahdella suoraketjuisella tai haarautuneella C^-alkyyliryhmällä, jolloin rengashiiliatomi voi olla kor-5 vattu happi- tai rikkiatomilla tai N-R5-ryhmällä, jossa R5 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut Ci.g-alifaatti-nen alkyyliryhmä, ja jolloin 4 - 8-jäseninen syklinen ryhmä on mahdollisesti fuusioitunut bentseenirenkaaseen; ja R6 on vety, C2_5-alifaattinen asyyliryhmä tai bentso-10 yyliryhmä. Näillä yhdisteillä on keuhkoputkea laajentava, antiallerginen ja tulehdusta ehkäisevä vaikutus.

Esimerkkejä R:n merkityksestä alkoksi ovat metoksi, etoksi, propyylioksi, isopropyylioksi, butoksi, pentoksi tai heksyylioksi.

15 R1 ja R2 voivat olla esim. metyyli, etyyli, propyy- li, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tertiaarinen butyy-li, sekundaarinen butyyli, pentyyli tai isopentyyli.

R3 ja R4 voivat olla esim. ryhmiä, jotka on määritelty R1:lle tai R2:lle, kuten myös 2-hydroksietyyli tai 20 sykloheksyyli.

R3.

-»/ :

V

25 voi olla esim. piperidinyyli, piperatsinyyli, 4-metyyli-1-piperatsinyyli, morfolinyyli, heksametyleeni-imino tai 1-pyrrolidinyyli.

R6 voi olla esim. asetyyli tai bentsoyyli.

Allergisten sairauksien, erityisesti keuhkoastman, 30 esiintymistiheys on jatkuvasti ollut kasvussa. Yhteiskun- nallis-taloudelliset ja ympäristöolosuhteet, taudin määrityksen tehokkuuden kasvu ja riittävän, todella parantavan hoitomuodon puute ovat tämän kasvun taustalla. Riippumatta tai osittain jopa johtuen lisääntyneestä lääkkeiden 3 964'l7 kulutuksesta kuolleisuus näyttää myös osoittavan kasvun merkkej ä.

Astmalle on ominaista hengityselinten sileiden lihasten kasvava herkkyys mitä erilaisimmille ärsykkeille, 5 mikä johtaa hengitysteiden palautuvaan supistumiseen tai tukkeutumiseen. Krooninen astma johtaa mahdollisesti ei-palautuvaan ilmateiden tukkeutumiseen.

Tässä hengitysteiden kontrolloimaton tulehdustapah-tuma on taustalla. Hoitomuoto, joka perustuu ainoastaan 10 keuhkoputken laajentamiseen ilman vaikutusta ja jopa peittäen edeltävän sairauden, on pelkästään oireellinen hoito, joka on pääosin haitallinen ja luultavammin johtaa kuolleisuuden kasvuun.

Tästä poiketen tulehdusta vastustava hoito keskeyt-15 tää tulehduksen ja vähintäin hidastaa haitallista tausta-tapahtumaa, kuten myös vähentää tarvetta käyttää samanaikaisesti keuhkoputkia laajentavaa hoitoa.

Tällä hetkellä saatavissa olevissa lääkkeissä vaikuttaa olevan haitallisia vaikutuksia, jotka suurelta osin 20 vähentävät niiden hyödyllisyyttä.

Täten hyvin edullinen hoito voidaan varmistaa lääkkeellä, joka on tehokas välittäjäaineita vastaan, jotka aiheuttavat hengityselinten sileiden lihasten kouristuksia, ja samanaikaisesti niillä on tulehdusta vastustavia 25 ja allergiaa vastustavia vaikutuksia ilman mitään haitallisia sivuvaikutuksia.

Johtuen keuhkoastman patologisesta luonteesta tehokkuus mahdollisimman lukuisia välittäjäaineita vastaan, jotka ovat kuristusta tai jopa tulehdusta aiheuttavia omi-30 naisuuksiltaan, on hyvin tärkeää, koska monien sisäsyntyisten aineiden toiminta käynnistyy samanaikaisesti. Olisi mielivaltaista olettaa, että jollakin aineosalla olisi silmiinpistävä rooli. Täten jokaisen edellä määritetyn vaikutuksen samanaikainen läsnäolo on tärkeää näille lääk-35 keille, joita kehitetään keuhkoastman hoitoa varten.

« - 96417 4

Nyt on havaittu, että kaavan I mukaiset yhdisteet antagonisoivat kaventuma-tyyppisten välittäjien (esim. histamiinin, asetyylikoliinin, serotoniinin) vaikutuksia, osoittavat allergiaa vastustavaa toimintaa ja niillä on 5 tulehdusta vastustavia ominaisuuksia. Täten kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on keuhkoputkia laajentava vaikutus (joka vastaa B2-antagonisteja tai teofylliiniä) kuten myös allergiaa vastustavaa tai tulehdusta vastustavaa toimintaa (joka vastaa glukokortikoidia, kromolyyniä tai nedok-10 romyyliä).

Täten kaavan (I) mukaiset yhdisteet tyydyttävät kattavasti edellä käsitellyt terapeuttiset tarpeet, koska niiden keuhkoputkia laajentaviin, allergiaa vastustaviin ja tulehdusta vastustaviin ominaisuuksiin liittyy edulli-15 nen toksisuus ilman haitallisia sivuvaikutuksia.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden hydraatteja ja suoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on 20 R1 dXX^NH Klll (II) κ X ^ΝΗ2υθ

N=C S-Ci ®X

n;nh2 25 jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogenidi-ioni, hydrolysoidaan, minkä jälkeen saatu johdannainen, jonka kaava on 30 i R1 2 Me® (III)

rX^NH

35 N*C S9 «» η A * '7 5 jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Me on metalliatomi, saatetaan reagoimaan a) raseemisen tai optisesti aktiivisen aminoalkoho-lijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 R3\ y-ch2-ch-ch2-n/ I ^rA··' OH (iv) 10 jossa ryhmä d3 / :

-NX

15 R

tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on halogeeni tai aryyli-sulfonyyli, tai b) epoksipropyyliamiinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on

20 R

rJ\ ch2-ch-ch2-n^ ; cv) \/ 25 jossa ryhmä /RJ- \ .·' XR« 30 tarkoittaa samaa kuin edellä; ja, haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 on vety, asyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 on C2.5-alifaattinen asyyliryhmä tai bentso- 96417 6 yyliryhmä, ja/tai saatu kaavan I mukainen raseeminen yhdiste jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen, ja/tai saatu kaavan (I) mukainen raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste muutetaan suolaksi, ja/tai saatu kaavan 5 (I) mukaisen raseemisen tai optisesti aktiivisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan hydrolysoida vesipitoisissa orgaanisissa liuottimissa, edullisesti vesipitoisissa alifaattisissa alkoholeissa lisäämällä 10 emästä, sopivasti alkalimetallihydroksidia. Tämän reaktion edullisen suoritusmuodon mukaisesti lisätään alkalimetal-lihydroksidi tai sen vesipitoinen liuos reaktioseokseen, sitten reaktio toteutetaan liuotinseoksen kiehumispisteessä. Kuitenkin, hydrolyysi voidaan myös toteuttaa sekoit-15 taen huoneen lämpötilassa, koska kaavan (II) mukaiset yhdisteet hydrolysoituvat myös alhaisemmissa lämpötiloissa.

Vaikka kaavan (II) mukaisten yhdisteiden hydrolyysi alkaa jopa sen jälkeen, kun on lisätty yksi mooliekviva-lentti emästä, tämä prosessi on melko hidas, täten on so-20 pivaa käyttää emästä ylimäärin. Kun kaavan (III) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden kanssa tai niiden suolojen tai kaavan (V) mukaisten yhdisteiden suolojen kanssa, tarvittava määrä emästä emäksen vapauttamiseksi jälkimmäisistä suoloista 25 voidaan jo lisätä reaktioseokseen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden hydrolyysin aikana. Kun kaavan (III) mukaiset tiolit saatetaan reagoimaan kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden suolojen kanssa, on sopivaa toteuttaa reaktio 2-6 moolin emästä läsnäollessa. Käytetyn emäksen määrä vähenee 30 suhteessa lisättäessä kaavan (IV) tai (V) mukaisia yhdisteitä niiden emäsmuodossa reaktioseokseen.

On sopivaa saattaa reagoimaan kaavan (III) mukaiset tiolit, jotka ovat läsnä liuoksessa suoloinaan, hydrolyysin jälkeen, eristämättä kaavan (IV) tai (V) mukaisia yh-35 disteitä. Kaavan (IV) tai (V) mukaisia yhdisteitä voidaan 7 96417 lisätä niiden kiinteinä suoloina reaktioseokseen, kuitenkin, vaihtoehtoisesti, kaavan (IV) tai (V) mukaisten yhdisteiden suolojen liukenemisen jälkeen veteen tai veteen sekoittuvan orgaaniseen liuottimeen, edullisesti alkoholin 5 vesiseokseen, niiden liuoksia voidaan lisätä tipoittain reaktioseokseen. Lisääminen voidaan toteuttaa palautus-jäähdyttäen reaktioseosta, mutta alhaisempaa lämpötilaa voidaan myös käyttää. Kaavan (IV) tai (V) mukaisia aineita voidaan myös käyttää vapaassa emäsmuodossaan; lisääminen 10 voidaan suorittaa käyttäen liuotinta tai ilman sitä.

Kaavan (IV) tai (V) mukaisten yhdisteiden lisäämisen jälkeen reaktioseosta kiuhutetaan edelleen palautus-jäähdyttäen tai sekoitetaan alhaisessa lämpötilassa, haluttaessa, jopa jäähdytyksen alaisena. Reaktiossa muodos-15 tuneet kaavan (I) mukaiset yhdisteet pysyvät liuoksessa vapaassa emäsmuodossaan. Reaktion päättymisen jälkeen kaavan (I) mukaiset tuotteet eristetään käyttäen tavallisia työskentelymenetelmiä. Orgaaninen liuotin haihdutetaan edullisesti alennetussa paineessa, minkä jälkeen kaavan 20 (I) mukainen tuote erotetaan öljymäisessä tai kidemuodossa jäljellejääneestä vesipitoisesta väliaineesta. Kaikki kiteinen emäs erotetaan emäliuoksesta suodattamalla, kun taas öljymäiset raa'at tuotteet uutetaan vesipitoisesta faasista. Uuttaminen voidaan toteuttaa käyttäen veteen 25 liukenemattomia liuottimia, esim. eettereitä, hiilivetyjä, halogenoituja hiilivetyjä ja vastaavia tavallisesti tähän tarkoitukseen käytettyjä. Uuttamisen jälkeen liuokset kuivataan ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Haihdutusjäännös on öljymäinen tuote, joka muuttuu kitei-30 seksi monissa tapauksissa seistessään tai hankaamalla, koska kaavan (I) mukaiset emäkset voivat esiintyä sekä kiteisinä että Öljymäisinä aineina. Kaavan (I) mukaiset raa'at tuotteet voidaan puhdistaa raakoina emäksinä tai vaihtoehtoisesti, raa'at emäkset voidaan muuttaa suoloik- 8 96417 seen epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla ja, haluttaessa, saadut suolat voidaan jatkopuhdistaa. Synteettisessä orgaanisessa kemiassa tavallisesti käytettyjä menetelmiä, kuten uudelleenkiteyttämistä, kromatografisia me-5 netelmiä ja vastaavia voidaan käyttää puhdistamista varten. Edullisia ja farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan muodostaa käyttäen esim. vetykloridihappoa, vety-bromidihappoa, vetyjodidihappoa, rikkihappoa, typpihappoa tai fosforihappoa epäorgaanisina happoina; tai sitruuna-10 happoa, etikkahappoa, muurahaishappoa, meripihkahappoa, maitohappoa, malonihappoa, omenahappoa, propionihappoa, fumaarihappoa ja askorbiinihappoa orgaanisina happoina. Muut orgaaniset tai epäorgaaniset hapot ovat myös sopivia.

Mahdollisuus erottaa optisesti aktiivisia antipode-15 ja käsittää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolojen muodostamisen optisesti aktiivisten happojen kanssa ja sitten saatujen suolojen kiteyttämisen. Tätä menetelmää voidaan käyttää tavallisissa resolointiolosuhteissa käyttäen tavallisesti käytettyjä optisesti aktiivisia happoja, kuten 20 d-viinihappoa ja sen johdannaisia, d-kamferisulfonihappoa, d-kamferihappoa ja vastaavia. Suolan muodostaminen voidaan toteuttaa orgaanisissa liuottimissa tai niiden seoksessa. Saostuneet kiteiset suolat puhdistetaan uudelleenkiteyitämällä orgaanisista liuottimista, edullisesti alkoholeista 25 (esim. etanoli, isopropanoli). Resoloinnin jälkeen optisesti aktiiviset emäkset vapautetaan lisäämällä emästä. Mineraalihapoilla muodostuneita antipodien suoloja voidaan saada lisäämällä epäorgaanisia happoja vapauttamatta emäksiä; vaihtoehtoisesti, näitä suoloja voidaan muodostaa 30 saattamalla optisesti aktiiviset emäkset reagoimaan epä- >; orgaanisten happojen kanssa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät asyyliryhmän, R6;na, valmistetaan asyloimalla kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R6 on vety. Asylointi voidaan 9 96417 toteuttaa käyttäen asyylihalogenideja tai happoanhydride-jä, edullisesti orgaanisten tai epäorgaanisten emästen läsnäollessa sinänsä tunnetulla tavalla. Tämä reaktio voidaan toteuttaa liuottimessa tai käyttäen ylimäärää asy-5 lointiainetta (esim. etikkahappoanhydridiä) liuottimena. Kaikki liuottimet, jotka ovat inerttejä asylointiaineille (esim. hiilivedyt, halogeenihiilivedyt, pyridiini) ovat käyttökelpoisia tähän tarkoitukseen. Tuotteet eristetään tavallisten menetelmien avulla, esim. haihduttamalla ja 10 uudelleenkiteyttämällä.

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ja niiden valmistusmenetelmät ovat tunnettuja DE-patenttijulkaisusta 2 426 267.

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja 15 niitä voidaan valmistaa julkaisun J. Org. Chem. 25, 1424 (1960) mukaisesti. Kaavan (V) mukaiset yhdisteet ovat myös tunnettuja ja ne on valmistettu kuten on kuvattu julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 80, 1257 (1958).

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologisia vai-20 kutuksia tutkittiin käyttäen seuraavassa kuvattuja mene telmiä.

I. Tutkimus vaikutuksista kouristusta aiheuttavia välittäjiä vastaan [J. C. Castillo et ai:in: Exp. Ther. 90, 104 (1947) 25 modifioitu menetelmä]

Eristettyjen elinten tutkimus toteutettiin seuraavasti .

OHF Lt/R9 marsut, molempaa sukupuolta, kukin painaen 300 - 400 g, nukutettiin pentobarbitaalilla. Niiden 30 henkitorvi poistettiin ja leikattiin sileän lihaksen vas takkaiselta puolelta pituutta pitkin. Tämän jälkeen saatiin suikalemainen preparaatti leikkaamalla sahalaitai-sesti.

10 96-17

Elin suspendoitiin elinkylpyyn, jossa oli 35 ml Krebs-liuosta 37 eC:ssa ja johon kuplitettiin kaasua (jossa oli 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia).

Käytettiin 0,5 g jäännöstä. Suoritettiin useita 5 pesuja 30 minuutin inkubointiajan aikana.

Henkitorven sileän lihaksen jännityksen muutosta seurattiin käyttäen isometristä Grass FT-03 tyyppistä ten-siometriä. Kyseisen välittäjän (esim. histamiinin) kasvavan annossarjan jälkeen suoritettiin pesu. Kun oli saavu-10 tettu perusviiva, 15 minuuttia tutkittavan inhiboivan aineen (antiastmaattinen) tietyn pitoisuuden antamisen jälkeen annettiin seuraava välittäjän kasvava annossarja. Inhiboivan toiminnan tapauksessa vaikutuksen voimakkuus, välittäjän toisen annossarjan jälkeen, kasvoi verrattuna 15 ensimmäisen (kontrolli) sarjaan.

Kilpailevan antagonistisen vaikutuksen voimakkuuden määrittämiseksi pA2-arvo määritettiin Schield:in menetelmän mukaisesti [Br. J. Pharmacol. 4, 277 (1949)]. pd'2-arvo laskettiin [J. M. Van Rossum: Arch. Int. Pharmacodyn 143, 20 317 (1963)] kuvaamaan ei-kilpailevaa antagonistista tehok kuutta. Mitä korkeampi pA2- tai pd'2-arvo vastaavasti on, sitä korkeampi on antagonistinen vaikutus.

Teofylliiniä käytettiin vertailulääkkeenä, jolla oli seuraavat arvot: 25 pd'2-arvo histamiinia vastaan: 5,80 pd'2-arvo asetyylikoliinia vastaan: 6,43 pd'2-arvo serotoniinia vastaan: 6,49 30 Saadut tulokset edeltävästä kokeesta kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on koottu taulukkoon I.

96417 11

Taulukko 1

Yhdiste Marsun eristetyn henkitorven sileän esimerkistä nro lihaksen histamiinilla indusoidun 5 kaventumisen esto pd'2 1 5,04 2 4,91 3 4,57 10 4 4,30 5 4,34 6 6,69 7 4,76 8 4,87 15 9 4,38 10 3,98 11 4,45 12 4,81 13 4,90 20 14 4,58 15 4,46 16 4,49 17 5,74 18 6,91 25 19 4,01 20 21 5,54 22 5,14 23 4,76 30 24 5,93 25 6,38 26 5,06 27 6,27 28 6,36 35 teofylliini 5,80 12 96411 11. Antiallergisen vaikutuksen tutkiminen 1) Vaikutus aktiiviseen paikalliseen anafylaktiseen reaktioon määritettiin M. Koltayn menetelmän mukaisesti [Arch. Allergy App. Immun. 71, 181 (1983)].

5 Naaraspuoliset OFA rotat, joista kukin painoi 160 - 180 g, herkistettiin nautakarjaseerumialbumiinilla (BSA) adsorboituna 50 mg:aan Al(OH)3-geeliä yhdessä Bordatella hinkuyskärokotteen samanaikaisen antamisen kanssa.

Anafylaktinen reaktio käynnistettiin injektoimalla 10 100 pg BSA oikean takakäpälän pohjaan 14. päivänä.

Määritykset toteutettiin 30 minuuttia ennen ja jälkeen reaktion käynnistämisestä. Eläimiä käsiteltiin oraalisesti kokeiltavalla yhdisteellä yksi tunti ennen BSA:n injektointia. Tulokset ilmoitettiin eston prosenttiosuu-15 tena verrattuna kontrolliryhmään (keskimääräinen % ± S.E.M.).

2) Akuutti tulehdusta vastustava vaikutus määritettiin käyttäen karrageenilla indusoitua rotan käpälän tur-votuskoetta [C.A. Winker et ai: Proc. Soc. Exp. Med. 111, 20 544 (1962)].

Naaraspuolisia CFY rottia, joista kukin painoi 100 - 120 g, käytettiin 24 tunnin ruoattaolon jälkeen.

Tulehdus indusoitiin injektoimalla 0,1 ml 1-pro-senttista karrageeniliuosta oikean takakäpälän pohjaan.

25 Tulehduksen vakavuus määritettiin käyttäen Ugo-

Basile tyyppistä pletysmometriä. Mittaukset suoritettiin 1,5, 3 ja 4,5 tuntia ennen tulehduksen indusointia ja sen jälkeen.

Eläimiä käsiteltiin oraalisesti kokeiltavalla ai-30 neella yksi tunti ennen karrageenin antamista. Vaikutus ilmoitettiin eston prosenttiosuutena suhteessa kontrolli- « ryhmään.

13 96417 3) Dekstraanilla indusoitu rotan käpälän turvotus- koe Käytettiin S. Gourvaisier ja R. Ducrotrin menetelmää [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 102, 33 (1955)].

5 Seurattiin karrageenin turvotuskokeelle kuvattua menetelmää, paitsi että mittaukset toteutettiin 30, 60, 90, 120 ja 180 minuuttia tulehduksen indusoimisen jälkeen.

Käyttöä varten lääkkeinä yleisen kaavan (I) yhdisteet ja niiden suolat formuloidaan farmaseuttisiksi koos-10 tumuksiksi, kuten tableteiksi, rakeiksi, peräpuikoiksi, kapseleiksi, liuoksiksi, jauheiksi, injektoitaviksi tai sisäänhengitettäviksi koostumuksiksi, sen jälkeen kun on lisätty erilaisia lisäaineita farmaseuttisessa teollisuudessa yleisesti käytettyjen menetelmien mukaisesti. Taval-15 lisesti vesipitoiseen väliaineeseen hyvin liukoiset yleisen kaavan (I) yhdisteiden suolat ovat sopivia käytettäviksi liuosten valmistamiseksi, joita voidaan terapeuttisesti käyttää sekä injektoitavina että sisäänhengitettävi-nä koostumuksina.

20 Referenssiaineita, jotka on tässä lueteltu yhdessä niiden farmakologisten arvojen kanssa, käytettiin edellä kuvatuissa tutkimuksissa.

1) Kouristusta aiheuttavalla välittäjällä indusoitu marsun eristetyn henkitorven sileän lihaksen kouristuksen 25 esto

Histamiini Serotoniini Asetyylikoliini teofylliinin pd'2 5,80 6,16 6,43 2) Vaikutus aktiiviseen paikalliseen anafylaktiseen 30 reaktioon rotassa

Yhdiste Oraalinen annos Suojaava vaikutus % mg/kg 30 minuutissa

Naproxen 30 2,2 35 BW 755C 50 52,9 deksametasoni 0,5 45,5 96417 14 3) Karrageenilla indusoitu rotan käpälän turvotus

Yhdiste Oraalinen annos Suojaava vaikutus mg/kg 1,5 3 4,5 5 tuntia

Naproxen 20 33,2 44,3 40,4 4) Dekstraanilla indusoitu rotan käpälän turvotus- koe 10

Yhdiste Oraalinen annos Suojaava vaikutus % mg/kg 30 60 90 120 180 minuuttia

Naproxen 20 16,9 20,1 18,9 23,3 21,6 15 BW-755C 50 15,4 12,3 17,2 7,9 11,3 deksametasoni 0,5 42,7 36,8 51,1 52,1 45,5

Keksintöä kuvataan edelleen seuraavien ei-rajoitta-vien esimerkkien avulla.

20 Esimerkki 1 2- (6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni)-2-(3-dietyyliamino-2-hydroksipropyyli)merkapto-asetonitriili hydrokloridin valmistus 3,85 g:aan S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-25 tetrahydro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuronium- bromidin (valmistettu kuten aikaisemmassa saksalaisessa patenttihakemuksessamme nro 2 426 267 on kuvattu) liuottamisen jälkeen seokseen, jossa oli 80 ml etanolia ja 20 ml vettä kuumentaen, 16,0 ml 10-prosenttista natriumhydroksi-30 diliuosta lisättiin ja reaktioseosta palautusjäähdytettiin • 90 minuuttia, sitten 1,7 g l-kloori-3-dietyyliamino-2-pro- panolia, liuotettuna 10 ml:aan metanolia [valmistettu saattamalla dietyyliamiini reagoimaan epikloorihydriinin kanssa metanolissa julkaisun J. Org. Chem. 25, 1424 (1960) 35 mukaisesti] lisättiin tipoittain seokseen. Reaktioseoksen 15 96417 kuuden tunnin palautusjäähdyttämisen ja sitten orgaanisen liuottimen haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa vahvaa vetykloridihappoa lisättiin tipoittain jäljelle jääneeseen vesipitoiseen - öljymäiseen jäännökseen, kunnes 5 saavutettiin pH-arvo 5-6. Liuos kirkastettiin aktiivi-hiilellä, suodatettiin ja suodos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta. Saostui keltainen öljy, joka muuttui kiinteäksi hieromalla. Suodattamisen ja kuivaamisen jälkeen tuote liuotettiin 10 20 ml:aan isopropanolia ja tehtiin happamaksi lisäämällä vetykloridia absoluuttisessa etanoliliuoksessa antamaan 1,8 g otsikkoyhdistettä, sp: 179 °C.

Analyysi C20H30C1N303S:lie (molekyylipaino 47,99)

Laskettu: N 9,82; Cl 8,28; S 7,49 % 15 Havaittu: N 9,91; Cl 8,40; S 7,50 %

Esimerkki 2 2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni)-2-(3-dietyyliamino-2-hydroksipropyyli)merkapto-asetonitriili hydrokloridin valmistus 20 Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, paitsi että käytettiin 4,15 g S-[a-syaani-a-(6,7-dietoksi-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiu-roniumbromidia ja l-kloori-3-dietyyliamino-2-propanolia lähtöaineina antamaan otsikkoyhdiste 2,1 g:n saantona, 25 sp: 149 °C.

Analyysi C22H34ClN303S:lle (molekyylipaino 456,04)

Laskettu: N 9,22; Cl 7,77; S 7,03 %

Havaittu: N 9,08; Cl 7,93; S 7,31 %

Tulokset karrageenillä indusoidusta rotan käpälän 30 turvotuskokeesta 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia

Suojaavan vaikutuksen prosenttiosuus -22,9 -20,6 -11,3 16 96417

Dekstraanilla indusoidun rotan käpälän turvotuksen etenemisen esto 50 mg/kg (p.o.) 30 60 90 120 180 minuuttia 5 eston prosenttiosuus -24 -21 -25 -23 -17

Esimerkki 3 2- (6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliiniyli-deeni)-2-[3-(N-metyyli-N-2-hydroksietyyli)amino-2-hydrok-10 sipropyyli]-merkapto-asetonitriili hydrokloridin valmistus

Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyttäen 3,85 g S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-(N-metyyli-N-2-hydroksietyyli)amino-2-propano-15 lia lähtöaineina antamaan otsikkoyhdiste 2,6 mg:n saantona, sp: 136 °C (absoluuttisesta etanolista).

C19H28ClN304S:n analyysi (molekyylipaino 429,96)

Laskettu: C 53,07; H 6,56; N 9,77; Cl 8,25; S 7,46 % Havaittu: C 52,82; H 6,82; N 9,40; Cl 8,13; S 7,50 % 20 Esimerkki 4 2- (6, 7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni)-2-[3-(N,N-bis-2-hydroksietyyli)amino-2-hydroksi-propyyli]merkapto-asetonitriili hydrokloridin dihydraatin valmistus 25 Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyt täen 3,85 g S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-(N,N-bis-2-hydroksietyyli)amino-2-propanolia lähtöaineina antamaan otsikkoyhdiste saantona 2,3 g, 30 sp: 135 °C (96-prosenttisesta etanolista).

Analyysi C20H34ClN307S:lle (molekyylipaino 496,02)

Laskettu: C 48,43; H 6,91; N 8,47; Cl 7,15; S 6,46 % Havaittu: C 48,66; H 6,77; N 8,25; Cl 7,45; S 6,31 % 17 96417

Tulokset karrageenilla indusoidusta rotan käpälän turvotuskokeesta 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia 5 Suojaavan vaikutuksen prosenttiosuus -25,0 -26,0 -24,0

Esimerkki 5 2-(6,7-dietoksi-1,2,3,4-tetrahydro-1-i sokinoliini-10 ylideeni)-2-[3-(N,N-bis-2-hydroksietyyli)amino-2-hydroksi- propyyli]merkaptoasetonitriili hydrokloridin valmistus

Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyttäen 4,15 g S-[a-syaani-a-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja 15 l-kloori-3-(N,N-bis-2-hydroksietyyli)amino-2-propanolia lähtöaineina antamaan otsikkoyhdiste saantona 3,1 g, sp: 165 °C (absoluuttisesta etanolista).

Analyysi C22H34C1N305S: lie (molekyylipaino 488,04)

Laskettu: C 54,14; H 7,02; N 8,61; Cl 7,27; S 6,57 % 20 Havaittu: C 54,14; H 7,00; N 8,61; Cl 7,31; S 6,30 %

Tulokset karrageenilla indusoidusta rotan käpälän turvotuskokeesta 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia 25 Suojaavan vaikutuksen prosenttiosuus -21,0 -16,5 -10,0'

Esimerkki 6 2- (6,7 - dime t oksi-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-30 ylldeeni)-2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropyyli Jmerkap- toasetonitriili hydrokloridin hemihydraatin valmistus

Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyttäen 3,85 g S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeniJmetyyli]isotiuroniumbromidia ja 35 l-kloori-3-isopropyyliamino-2-propanolia lähtöaineina an- 96417 18 tamaan otsikkoyhdiste saantona 2,6 g, sp: 176 eC (isopro-panollsta).

Analyysi C19H28C1N303S. 0, 5H20: lie (molekyylipaino 422,97) Laskettu: C 53,95; H 6,91; N 9,94; Cl 8,38; S 7,58 % 5 Havaittu: C 53,60: H 6,69; N 10,24; Cl 8,47: S 7,60 %

Tulokset karrageenilla indusoidusta rotan käpälän turvotuskokeesta 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia 10 Suojaavan vaikutuksen prosenttiosuus 0 -17,0 0

Esimerkki 7 2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-15 ylideeni) -2- (2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropyyli )merkap- toasetonitriili hydrokloridin valmistus

Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyttäen 4,15 g S-[a-syaani-a-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahyd-roisokinoliiniylideeniJmetyyli]isotiuroniumbromidia ja 20 l-kloori-3-isopropyyliamino-2-propanolia lähtöaineina antamaan otsikkoyhdiste saantona 2,8 g, sp: 185 °C (iso-propanolista).

Analyysi C21H32C1N303S:lie (molekyylipaino 442,01)

Laskettu: C 57,06; H 7,30; N 9,51; Cl 8,02; S 7,25 % 25 Havaittu: C 56,78: H 7,35; N 9,70; Cl 8,31; S 7,05 % «

Esimerkki 8 2-(6,7 - dime toks i -1,2,3,4- tetrahydro-1 - i sokinoli ini -ylideeni) -2- (3-tert-butyyliamino-2-hydroksipropyyli)mer-kaptoasetonitriili hydrokloridin valmistus 30 Sen jälkeen, kun oli lisätty 80 ml etanolia ja 20 ml vettä 3,85 g:aan S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]iso-tiuroniumbromidia, seosta kuumennettiin kunnes kiinteä aine liukeni (1-2 minuuttia). 16,0 ml:n lisäämisen jäl-35 keen 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta, seosta palautus jäähdytettiin 90 minuuttia. Tämän jälkeen 2,02 g 19 96417 3-tert-butyyllamino-l-kloori-2-propanoli hydrokloridia (valmistettu saattamalla tert-butyyliamiini reagoimaan epikloorihydriinin kanssa metanollssa, kuten edellä viitatussa kirjallisuudessa on kuvattu, sitten seostamalla suo-5 la raa'an emäksen isopropanoliliuoksesta, lisäämällä eta-nolipitoista vetykloridiliuosta; hydrokloridin sp: 160 °C) lisättiin annoksittain reaktioseokseen, jota sitten palautus jäähdytettiin viisi tuntia, sitten etanoli haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös oli keltainen öljymäi-10 nen raaka emäs, joka muuttui kiteiseksi seistessään, sp: 112 °C. Raakaa emästä saatiin saantona 3,6 g.

Lisäämällä etanolipitoista vetykloridiliuosta raa'an emäksen isopropanoliliuokseen saatiin otsikko hyd-rokloridi, sp: 177 °C.

15 Analyysi C20H3oC1N3O3S:lie (molekyylipaino 427,99)

Laskettu: C 56,12; H 7,07; N 9,82; Cl 8,28; S 7,49 % Havaittu: C 56,40; H 6,87; N 9,82; Cl 8,38 S 7,72 %

Esimerkki 9 2-(6,7-dietoksi-1,2,3,4-1etrahydro-1-i sokinoliini-20 ylideeni) -2- (3-tert-butyyliamino-2-hydroksipropyyli )mer- kaptoasetonitriili hydrokloridin hemihydraatin valmistus

Seurattiin esimerkissä 8 kuvattua menetelmää käyttäen 4,15 g S-[a-syaani-a-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja 25 3-tert-butyyliamino-l-kloori-2-propanoli hydrokloridia lähtöaineina antamaan otsikkoyhdiste saantona 2,4 g, sp: 160 eC (isopropanolista).

Analyysi C22H34C1N303S.0, 5H20:lle (molekyylipaino 465,05) Laskettu: C 56,82; H 7,59; N 9,04; Cl 7,62; S 6,90 % 30 Havaittu: C 56,70; H 7,76; N 9,00; Cl 7,95; S 6,82 %

Esimerkki 10 2- (6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni)-2-(3-sykloheksyyliamino-2-hydroksipropyyli)mer-kaptoasetonitriili hydrokloridin valmistus 35 Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyt täen 3,85 g S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahyd- 96417 20 ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-sykloheksyyliamino-2-propanolia lähtöaineina antamaan otsikkoyhdiste saantona 2,7 g, sp: 190 eC (iso-propanolista).

5 Analyysi C22H32C1N303S:lie (molekyylipaino 454,02)

Laskettu: C 58,20; H 7,10; N 9,26; Cl 7,81; S 7,06 % Havaittu: C 58,00; H 7,40; N 9,02; Cl 7,81; S 6,86 %

Tulokset karrageenilla indusoidusta rotan käpälän turvotuskokeesta 10 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia suojaavan vaikutuksen prosenttiosuus -14,8 -13,0 -7,2 15 Dekstraanilla indusoidun rotan käpälän turvotuksen etenemisen esto 50 mg/kg (p.o.) 30 60 90 120 180 minuuttia eston 20 prosenttiosuus -25 -24 -25 -27 -50

Esimerkki 11 2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni)-2-(3-sykloheksyyliamino-2-hydroksipropyyli)mer-25 kaptoasetonitriili hydrokloridin valmistus

Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyttäen 4,15 g S-[a-syaani-a-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-sykloheksyyliamino-2-propanolia lähtöaineina 30 antamaan otsikkoyhdiste saantona 2,6 g, sp: 182 °C (iso-propanolista).

Analyysi C24H36C1N303S:lie (molekyylipaino 482,08)

Laskettu: C 59,79; H 7,53; N 8,72; Cl 7,36; S 6,65 % Havaittu: C 60,02; H 7,50; N 8,65; Cl 7,16; S 6,45 % 2i 96417

Esimerkki 12 2-(6, 7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-y1ideeni)-2-[2-hydroksi-3-(1-pyrro1idinyy1i)propyy1i]mer-kaptoasetonitriili hydrokloridin hemihydraatin valmistus 5 Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyt täen 3,85 g S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-(1-pyrrolidinyyli)-2-propanolia lähtöaineina antamaan 2,1 g otsikkoyhdistettä, sp: 194 eC (etanolista). 10 Analyysi C20H28C1N303S.0,5H20:lie (molekyylipaino 434,98) Laskettu: C 55,22; H 6,72; N 9,66; Cl 8,15; S 7,37 % Havaittu: C 55,18; H 7,03; N 9,90? Cl 8,15; S 7,55 %

Tulokset karrageenilla indusoidusta rotan käpälän turvotuskokeesta 15 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia suoJaavan vaikutuksen prosenttiosuus -27,2 -18,9 -17,6 20 Dekstraanilla indusoidun rotan käpälän turvotuksen etenemisen esto 50 mg/kg (p.o.) 30 60 90 120 180 minuuttia eston prosent- 25 tiosuus -20,2 -15,6 -14,7 -14,6 -12,6

Esimerkki 13 2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni)-2-[2-hydroksi-3-(1-pyrrolidinyyli)propyyli]mer-30 kaptoasetonitriili hydrokloridin valmistus

Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyttäen 4,15 g S-[a-syaani-a-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-( 1-pyrrolidinyyli )-2-propanolia antamaan otsik-35 koyhdiste saantona 2,6 g, sp: 195 eC (etanolista).

96417 22

Analyysi C^I^Cl^OjS:lie (molekyylipaino 454,02)

Laskettu: C 58,20; H 7,10; N 9,26; Cl 7,81; S 7,06 % Havaittu: C 57,92; H 7,30; N 9,20; Cl 7,48; S 6,82 %

Tulokset karrageenilla indusoidusta rotan käpälän 5 turvotuskokeesta 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia suojaavan vaikutuksen prosenttiosuus -31,8 -21,8 -9,05 10

Esimerkki 14 2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylideeni)-2-[2-hydroksi-3-(1-piperidinyyli)propyyli]merkaptoasetonit-riilin valmistus 15 Seurattiin esimerkissä 8 kuvattua menetelmää käyt täen 3,25 g S-[a-syaani-a-(l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-liiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-(1-piperidinyyli)-2-propanolia antamaan otsikkoyhdiste saantona 2,1 g, sp: 103 °C (isopropanolista) 20 Analyysi C19H25N3OS:lie (molekyylipaino 343,48)

Laskettu: C 66,43; H 7,34; N 12,23; S 9,34 %

Havaittu: C 66,17; H 7,14; N 12,50; S 9,24 %

Otsikkoyhdisteen hydrokloridi saatiin lisäämällä absoluuttista etanolia sisältävää vetykloridiliuosta emäk-. 25 seen liuotettuna absoluuttiseen etanoliin, sp: 187 °C.

Aktiivisen paikallisen anafylaktisen reaktion esto: Eston prosenttiosuus, joka saavutettiin 50 g/kg elopainoa annoksella oli -44,1 % 30 minuuttia reaktion käynnistämisen jälkeen.

30 Tulokset karrageenilla indusoidusta rotan käpälän turvotuskokeesta 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia suojaavan vaikutuksen 35 prosenttiosuus -20,9 -20,0 -20,0 23 96417

Esimerkki 15 2-(6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni )-2-( 2-hydroksi-3- (1-piperidinyyli) propyyli ] mer-kaptoasetonitriili hydrokloridin valmistus 5 3,85 g:n S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tet- rahydro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromi-dia liuottamisen jälkeen seokseen, jossa oli 80 ml etanolia 20 ml:n kanssa vettä kuumentaen, 16 ml 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta lisättiin ja reaktioseosta palau-10 tusjäähdytettiin kaksi tuntia, jäähdytettiin sitten huo neen lämpötilaan ja 2,2 g l-kloori-3-(1-piperidinyyli)-2-propanoli hydrokloridia lisättiin reaktioseokseen samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi päivää ja käsiteltiin sitten kuten esimerkissä 1 on kuvat-15 tu. Tällä tavalla saatiin 2,7 g otsikko hydrokloridia, sp: 210 °C (etanolista).

Analyysi C21H30N3O3S:lie (molekyylipaino 440,00)

Laskettu: C 57,32; H 6,87; N 9,55; S 7,29 %

Havaittu: C 56,99; H 7,01; N 9,32; S 7,43 % 20 Esimerkki 16 2- (1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylideeni)-2-[ 2 -hydroks i - 3 - (4 -mor f oi inyy 1 i) pr opyy 1 i ] merkaptoase töni t -riili hydrokloridi hemihydraatin valmistus

Seurattiin esimerkissä 15 kuvattua menetelmää käyt-25 täen 3,25 g S-[a-syaani-a-(l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-liiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-(4-morfolinyyli)-2-propanoli hydrokloridia lähtöaineina antamaan 2,7 g otsikkoyhdistettä, sp: 195 eC (etanolista). Analyysi C18H24C1N302S.0, 5H20: lie (molekyylipaino 390,93) 30 Laskettu: C 55,30; H 6,44; N 10,75; S 8,20 %

Havaittu: C 55,10; H 6,30; N 10,50; S 8,37 %

Tulokset karrageenilla Indusoidusta rotan käpälän turvotuskokeesta 24 96417 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia 5 Suoj aavan vaikutuksen prosenttiosuus -29,3 -22,2 -20,0

Esimerkki 17 2- (6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni) -2- [ 2-hydroksi-3- (4-mor£olinyyli) propyyli ] merkap-10 toasetonitriili hydrokloridin valmistus

Seurattiin esimerkissä 15 kuvattua menetelmää käyttäen 3,85 g S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-(4-morfolinyyli)-2-propanoli hydrokloridia 15 lähtöaineina antamaan otsikkoyhdiste saantona 3,3 g, sp: 210 °C (etanolista).

Analyysi C20H28C1N304S: lie (molekyylipaino 441,97)

Laskettu: C 54,35; H 6,39; N 9,51; Cl 8,02; S 7,26 Havaittu: C 54,42; H 6,52; N 9,63; Cl 8,00; S 7,54 20 Aktiivisen paikallisen anafylaktisen reaktion esto:

Eston prosenttiosuus, joka saavutetaan 50 mg/kg oraalisella annoksella, on -53,4 % 30 minuuttia reaktion käynnistämisestä.

Tulokset karrageenilla indusoidusta rotan käpälän 25 turvotuskokeesta 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia suojaavan vaikutuksen prosenttiosuus -4,2 0 0 30

Dekstraanilla indusoidun rotan käpälän turvotuksen etenemisen esto 50 mg/kg (p.o.) 30 60 90 120 180 minuuttia 35 Eston prosenttiosuus 27,5 32,5 32,1 32,4 20,3

25 964V

Esimerkki 18 2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni) -2- [2-hydroksi-3- (4-morfolinyyli)propyyli]merkap-toasetonitriilin valmistus 5 Sen jälkeen kun oli lisätty 80 ml metanolia ja 20 ml vettä 4,15 g:aan S-[a-syaani-a-(6,7-dietoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]iso-tiuroniumbromidia, reaktioseosta kuumennettiin kunnes kaikki oli liuennut (1-2 minuuttia). 11,0 ml:n 10-pro-10 senttistä natriumhydroksidiliuosta lisäämisen jälkeen seosta palautusjäähdytettiin 90 minuuttia. 2,2 g:n 1-kloo-ri-3-(4-morfolinyyli)-2-propanoli hydrokloridia lisäämisen jälkeen reaktioseosta palautusjäähdytettiin viisi tuntia. Sitten metanoli haihdutettiin ja jäännös jäähdytettiin, 15 minkä jälkeen raaka emäs kiteytettiin antamaan otsikkoyh-diste saantona 3,2 g, sp: 97 °C (absoluuttisesta etanolista ).

Analyysi C22H31N304S: lie (molekyylipaino 433,56)

Laskettu: C 60,94; H 7,21; N 9,69; S 7,40 % 20 Havaittu: C 60,72; H 7,40; N 9,51; S 7,17 %

Edeltävän emäksen hydrokloridi saostettiin lisäämällä etanolipitoista vetykloridiliuosta emäksen absoluuttiseen etanoliliuokseen, sp: 203 °C (etanolista).

. 25 LD50 i.v. 91,37 mg/kg urosrotalle 132,98 mg/kg naarasrotalle 165,76 mg/kg uroshiirelle 150,00 mg/kg naarashiirelle LD50 p.o. 1204,59 mg/kg uroshiirelle 30 1034,65 mg/kg naarashiirelle

Aktiivisen paikallisen anafylaktisen reaktion esto

Eston prosenttiosuus, joka saavutetaan 50 mg/kg oraalisella annoksella, oli -31 % 30 minuuttia reaktion 35 käynnistämisestä.

Tulokset karrageenilla Indusoidusta rotan käpälän turvotuskokeesta 26 96417 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia 5 suojaavan vaikutuksen prosenttiosuus -35,8 -29,3 -28,4

Dekstraanilla indusoidun rotan käpälän turvotuksen etenemisen esto 10 50 mg/kg (p.o.) 30 60 90 120 180 minuuttia

Eston prosenttiosuus 29,8 38,7 30,4 26,3 28,4 15 Esimerkki 19 2- (6,7 - dime t oksi-1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni) -2- (3-heksametyleeni-imino-2-hydroksipropyyli) -merkaptoasetonitriilin valmistus

Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyt-20 täen 3,85 g S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-heksametyleeni-imino-2-propanolia lähtöaineina antamaan 1,7 g otsikkoemästä keltaisena öljynä.

Edeltävän emäksen hydrokloridi saostettiin etanoli-25 pitoisesta liuoksesta. Hydrokloridi kiteytettiin 1 moolilla kide-etanolia ja 0,5 moolilla kidevettä, sp: 110 - 112 °C (etanolista).

Analyysi C22H31N303S. HC1. C2H5OH. 0, 5H20: lie (molekyylipaino 509,10) 30 Laskettu: C 56,62; H 7,72; N 8,25; Cl 6,96; S 6,30 %

Havaittu: C 56,66; H 8,05; N 8,20; Cl 6,70; S 6,65 %

Tulokset karrageenilla indusoidusta rotan käpälän turvotuskokeesta 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia 35 Suojaavan vaikutuksen prosenttiosuus -29,0 -24,2 -19,5 - 96417 27

Dekstraanilla indusoidun rotan käpälän turvotuksen etenemisen esto 50 mg/kg (p.o.) 30 60 90 120 180 minuuttia 5 Eston prosenttiosuus -28,2 -26,6 -27,3 -27,8 -22,8

Esimerkki 20 2- (6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-10 ylideeni) -2- [2-hydroksi-3- (1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinoli- nyyli)propyyli]merkaptoasetonitriili hydrokloridin hyd-raatti

Seurattiin esimerkissä 15 kuvattua menetelmää käyttäen 3,85 g S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahyd-15 ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolinyyli)-2-pro-panolia lähtöaineina antamaan 3,1 g otsikkoyhdistettä, sp: 140 °C (etanolista).

Analyysi C22H30ClN3O3S.H2O:lie (molekyylipaino 56,05) 20 Laskettu: C 59,33; H 6,37; N 8,30; Cl 7,01 %

Havaittu: C 59,29; H 6,38; N 7,96; Cl 7,03 %

Esimerkki 21 2- (6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni)-2-[2-hydroksi-3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)pro-25 pyyli]merkaptoasetonitriilin hydrokloridin valmistus

Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyttäen 3,85 g S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-2-propanolia 30 lähtöaineina antamaan otsikkoyhdiste saantona 1,7 g, ; sp: 243 °C (90-prosenttisesta etanolista).

Analyysi C21H32C12N403S:lie (molekyylipaino 491,48)

Laskettu: C 51,32; H 6,56; N 11,40; S 6,52 %

Havaittu: C 51,35; H 6,61; N 11,24; S 6,57 % 28 S6417

Esimerkki 22 2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni) - 2- [2-hydroksi-3- (4-metyyli-piperatsinyyli) pro-pyyli]merkaptoasetonitriili hydrokloridin valmistus 5 Seurattiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää käyt täen 4,15 g S-[a-syaani-a-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahyd-ro-l-isokinoliiniylideeniJmetyyli]isotiuroniumbromidia ja l-kloori-3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-2-propanolia lähtöaineina antamaan 1,8 g otsikko hydrokloridia, joka ki-10 teytettiin 2,5 moolilla kidevettä 96-prosenttisesta etanolista, sp: 220 °C.

Analyysi C23H36C12N403S. 2, 5H20: lie (molekyylipaino 564,57) Laskettu: C 48,93; H 7,32; N 9,92; S 5,68 %

Havaittu: C 48,96; H 7,05; N 10,15; S 6,05 % 15 Esimerkki 23 2- (6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni) -2- [2-asetoksi-3- (4-morfolinyyli )propyyli]merkap-toasetonitriili hydrokloridin valmistus

Sen jälkeen kun oli lisätty 80 ml bentseeniä ja 20 32 ml etikkahappoanhydridiä 4,8 g:aan 2-(6,7-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-1-isokinoliiniylideeni)-2-[2-hydroksi-3-(4-morfolinyyli)propyyli]merkaptoasetoniriiliä,reaktio-seosta palautusjäähdytettiin kaksi tuntia, haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin . 25 isopropanoliin ja tehtiin happamaksi lisäämällä absoluut tista etanolia sisältävää vetykloridiliuosta antamaan otsikko hydrokloridi saantona 4,72 g, sp: 204 eC (absoluuttisesta etanolista).

Analyysi C22H30ClN3O5S:lie (molekyylipaino 484,01) 30 Laskettu: C 54,59; H 6,25; N 8,68; Cl 7,33; S 6,63 % Havaittu: C 54,37; H 6,16; N 8,90; Cl 7,41; S 6,39 % 29 96417

Tulokset karrageenilla Indusoidusta rotan käpälän turvotuskokeesta 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia 5 Suojaavan vaikutuksen prosenttiosuus -33,8 -30,9 -29,5

Esimerkki 24 2 - (6,7 - die toks i -1,2,3,4 - te tr ahydr o-1 - i sokinol i ini-10 ylideeni)-2-[2-asetoksi-3-(4-morfolinyyli)propyyli]merkap-toasetonitriilin valmistus

Sen jälkeen kun oli lisätty 50 ml bentseeniä ja 20 ml etikkahappoanhydridiä 3,0 g:aan 2-(6,7-dietoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylideeni)-2-[2-hydroksi-15 3-(4-morfolinyyli)propyyli]merkaptoasetonitriiliä, reak- tioseosta palautusjäähdytettiin yksi tunti, haihdutettiin sitten kuiviin alennetussa paineessa. Eetterilisäyksen jälkeen jäännös kiteytettiin antamaan otsikkoyhdiste saantona 2,47 g, sp: 133 °C (isopropanolista).

20 Analyysi C24H33N305:lie (molekyylipaino 475,59)

Laskettu: N 8,84; S 6,74 %

Havaittu: N 8,71; S 6,66 %

Asetyylikoliinin kuristumista aiheuttavan toiminnan esto pd' 2: 5,02 25 Serotoniinin kuristumista aiheuttavan toiminnan esto pd'2: 5,05

Tulokset karrageenilla indusoidusta rotan käpälän turvotuskokeesta 30 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia

Suojaavan vaikutuksen prosenttiosuus -25,8 -20,3 -20,0 30 96417

Esimerkki 25 2-(6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni) -2- [ 2-bentsoyylioksi-3-( 4-morfolinyyli ) propyyli ] -merkaptoasetonitriilin valmistus 5 Sen jälkeen kun oli lisätty 40 ml bentseeniä, 1,0 g trietyyliamiinia ja 1,5 g bentsoyylikloridia 4,06 g:aan 2- ( 6,7-dietoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylidee-ni)-2-[2-hydroksi-3-(4-morfolinyyli)propyyli]merkaptoase-tonitriiliä, reaktioseosta palautusjäähdytettiin 45 mi- 10 nuuttia, jäähdytettiin sitten ja suodatettiin. Suodoksen haihduttamisen jälkeen jäännös kiteytettiin lisäämällä etyyliasetaattia antamaan otsikkoyhdiste saantona 3,25 g, sp: 144 °C (isopropanolista).

Analyysi C27H31N305S:lie (molekyylipaino 509,61) 15 Laskettu: C 63,63; H 6,13; N 8,25; S 6,29 %

Havaittu: C 64,03; H 6,37; N 8,58; S 6,37 %

Asetyylikoliinin kuristumista aiheuttavan toiminnan esto pd'2: 4,81 20 Tulokset karrageenilla indusoidusta rotan käpälän turvo-tuskokeesta 50 mg/kg (p.o.) 1,5 3 4,5 tuntia suojaavan vaikutuksen 25 prosenttiosuus -26,6 -17,7 -16,0

Esimerkki 26 2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni) -2- [2-bentsoyylioksi-3- (4-morfolinyyli) propyyli] -30 merkaptoasetonitriili hydrokloridin valmistus ; 40 ml bentseeniä, 1,0 g trietyyliamiinia ja 1,5 g bentsoyylikloridia lisättiin 4,34 g:aan 2-(6,7-dietoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylideeni)-2-[2-hydroksi- 3- (4-morfolinyyli)propyyli]merkaptoasetonitriiliä ja reak-35 tioseosta palautusjäähdytettiin 45 minuuttia, jäähdytet- ;i . JU.i llli I l i Ak .

96417 31 tiin sitten. Suodattamisen ja liuottimen haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa jäännös liuotettiin isopro-panoliin ja tehtiin happamaksi lisäämällä absoluuttista etanolia sisältävää vetykloridiliuosta. Tällä tavalla ki-5 teytyi 3,77 g otsikko hydrokloridia, sp: 207 °C (etanolista ).

Analyysi C29H36C1N305S:lie (molekyylipaino 574,13)

Laskettu: C 60,66; H 6,32; N 7,32; Cl 6,18; S 5,59 % Havaittu: C 60,80; H 6,37; N 7,22; Cl 6,24; S 5,88 % 10 Asetyylikoliinin kuristumista aiheuttavan toiminnan esto pd'2: 4,81.

Esimerkki 27 (-)-2-(6,7-dietoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokino-liiniylideeni)-2-[2-hydroksi-3-(4-morfolinyyli)propyyli]-15 merkaptoasetonitriili-d-kamferisulfonaatin valmistus

Seosta, jossa oli 8,0 g 2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylideeni )-2- [2-hydroksi-3-( 4-mor-folinyyli)propyyli]merkaptoasetonitriiliä ja 3,9 g d-kam-ferisulfonihappoa 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, kuu-20 mennettiin, kunnes kiinteä aine oli liuennut (muutama minuutti). Jäähdyttämisen jälkeen kiteinen sakka suodatettiin ja uudelleenkoteytettiin 40 ml:sta kuumaa absoluuttista etanolia antamaan 5,0 g otsikkosuolaa, sp: 172 °C.

Emäs vapautettiin lisäämällä natriumhydroksidia 25 kamferisulfonaattisuolan vesipitoiseen liuokseen. Emäs suli 97 °C:ssa, [a] = -11,3 ° (c = 1, kloroformi).

Tuotteen hydrokloridi voidaan saostaa vedettömästä etanolipitoisesta liuoksesta lisäämällä vedetöntä etanoli-pitoista vetykloridiliuosta.

30 Esimerkki 28 a) (+)-2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isoki-nol i iniy 1 ideeni ) - 2 - [ 2 -hydroks i - 3 - ( 4 -mor f oi inyyl i ) propyy-li]merkaptoasetonitriili hydrokloridin valmistus

Esimerkissä 27 kuvatusta suolan erottamisesta saatu 35 etanolipitoinen emäliuos haihdutettiin kuiviin alennetussa « · 96417 32 paineessa ja vettä lisättiin jäännökseen. Sen jälkeen kun liuos oli tehty emäksiseksi 10-prosenttisella natriumhyd-roksidiliuoksella, erotettu öljymäinen keltainen aine uutettiin kloroformiin. Kloroformiliuoksen kuivaamisen 5 jälkeen vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuottimen haihduttamisen jälkeen alennetussa paineessa jäännös liuotettiin absoluuttiseen etanoliin ja tehtiin happamaksi lisäämällä etanolipitoista vetykloridiliuosta. Otsikko hydrokloridi saatiin saantona 2,65 g, sp: 201 eC (abso-10 luuttisesta etanolista), [a] « 7,7 ° (c = 1, vesi).

b) (+)-2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isoki-noliiniylideeni)-2-[2-hydroksi-3- (4-morf olinyyli )propyy-li]merkaptoasetonitriili-l-kamferisulfonaatin valmistus

Seurattiin esimerkissä 27 kuvattua menetelmää käyt-15 täen 8,0 g 2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokino-liiniylideeni)-2-[2-hydroksi-3-(4-morfolinyyli)propyyli]-merkaptoasetonitriiliä ja 3,9 g 1-kamferisulfonihappoa lähtöaineina antamaan 5,2 g otsikko kamferisulfonaattisuo-laa, sp: 169 - 170 °C (absoluuttisesta etanolista).

20 Esimerkki 29 2 - (6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni ) -2- [ 2-hydroksi-3- (4-morf olinyyli) propyyli ] merkap-toasetonitriili hydrokloridin valmistus

Sen jälkeen kun oli lisätty 4 ml 10-prosenttista 25 natriumhydroksidiliuosta ja 6 ml etanolia 0,48 g:aan 2-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylidee-ni)-2-[2-asetoksi-3-(4-morfolinyyli)propyyli]merkaptoase-tonitriilihydrokloridia (esimerkin 23 tuote), reaktioseos-ta palautusjäähdytettiin 30 minuuttia, sitten etanoli 30 haihdutettiin alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös kiteytettiin pois, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Saatu tuote liuotettiin 5 ml:aan absoluuttista etanolia kuumentaen ja liuos tehtiin happamaksi absoluuttista etanolia sisältävällä vetykloridiliuoksella antamaan 96417 33 0,4 g otsikko hydrokloridia, joka oli identtinen esimerkin 17 tuotteen kanssa, sp: 210 °C.

Esimerkki 30 2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-5 ylideeni) -2- [ 2-hydroksi-3- (4-mor f olinyyli) propyyli ] merkap- toasetonitriili hydrokloridin valmistus

Sen jälkeen kun oli lisätty 4 ml 10-prosenttis-ta natriumhydroksidiliuosta ja 6 ml etanolia 0,48 g:aan 2-( 6,7-dietoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylidee-10 ni)-2-[2-asetoksi-3-(4-morfolinyyli)propyyli]merkaptoase- tonitriiliä (esimerkin 24 tuote), reaktioseosta palautus-jäähdytettiin 30 minuuttia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen jäännös uutettiin kloroformilla. Orgaaninen liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuottimen 15 haihduttamisen jälkeen jäännös liuotettiin 5 ml:aan vedetöntä etanolia kuumentaen ja tehtiin happamaksi absoluuttista etanolia sisältävällä vetykloridiliuoksella antamaan 0,38 g otsikko hydrokloridia, joka oli identtinen esimerkin 18 tuotteen kanssa, sp: 203 °C.

20 Esimerkki 31 2- (6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini-ylideeni) -2-[2-hydroksi-3- (1-piperidinyyli)propyyli]mer-kaptoasetonitriili hydrokloridin valmistus 3,85 g:n S-[a-syaani-a-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tet-25 rahydro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromi- dia liuottamisen jälkeen seokseen, jossa oli 80 ml metano-lia ja 20 ml vettä, 11,0 ml 10-prosenttista natriumhydroksidiliuosta lisättiin, reaktioseosta palautusjäähdytettiin kaksi tuntia ja liuos, jossa oli 1,44 g 1,2-epoksi-30 3-(1-piperidinyyliJpropaania [valmistettu kuten on kuvattu julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 80, 1257 (1958)] liuotettuna 5 ml:aan metanolia, lisättiin tipoittain kuumaan liuokseen. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin ylimääräiset viisi tuntia. Metanolin haihduttamisen jälkeen alennetussa 35 paineessa reaktioseosta käsiteltiin kuten esimerkissä 1 on 96417 34 kuvattu, antamaan 2,3 g otsikko hydrokloridia, joka oli identtinen esimerkin 15 tuotteen kanssa, sp: 210 °C (vedettömästä etanolista).

Esimerkki 32 5 2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliini- ylideeni) -2-[2-hydroksi-3- (1-piperidinyyli)propyyli]mer-kaptoasetonitriili hydrokloridin valmistus

Seurattiin esimerkissä 31 kuvattua menetelmää käyttäen 4,15 g S-[a-syaani-a-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahyd-10 ro-l-isokinoliiniylideeni)metyyli]isotiuroniumbromidia ja 1,41 g 1,2-epoksi-3-(1-piperidinyyli)propaania antamaan 2,6 g otsikko hydrokloridia, sp: 192 eC.

• «

Claims (5)

96417 35 w ^ 1 '

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten raseemisten ja optisesti aktiivis-5 ten isokinoliinijohdannaisten ja niiden hydraattien ja suolojen valmistamiseksi, pl 10 r-^vnh ^r3, (i> n c: s-ch2-ch - ch2-n ) OR5 15 jossa kaavassa R on vety tai suoraketj uinen tai haarautunut C^-alkoksiryhmä; R1 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut 20 C1.6-alkyyliryhmä; R2 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut C1.6-alkyyliryhmä; R3 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut Ci.g-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai 25 kahdella hydroksyyliryhmällä ja/tai yhdellä tai kahdella suoraketjuisella tai haarautuneella C^-alkoksiryhmällä; tai C4_7-sykloalkyyliryhmä; R4 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut C^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai 30 kahdella hydroksyyliryhmällä ja/tai yhdellä tai kahdella suoraketjuisella tai haarautuneella C^-alkoksiryhmällä; tai C4_7-sykloalkyyliryhmä; tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 4 - 8-jäsenisen syklisen ryh-35 män, jonka kaava on ,β 96417 O o R3 . -< ·; 5 ja joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella suora-ketjuisella tai haarautuneella C^-alkoksiryhmällä ja/tai yhdellä tai kahdella suoraketjuisella tai haarautuneella C^-alkyyliryhmällä, jolloin rengashiiliatomi voi olla kor-10 vattu happi- tai rikkiatomilla tai N-R5-ryhmällä, jossa R5 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut C^-alifaatti-nen alkyyliryhmä, ja jolloin 4 - 8-jäseninen syklinen ryhmä on mahdollisesti fuusioitunut bentseenirenkaaseen; ja R6 on vety, C2_5-alifaattinen asyyliryhmä tai bentso-15 yyliryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on r1

20 RY^yVR2 (II) rA^NH NbCb-C ( ®X N;nh2 25 jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogenidi-ioni, hydrolysoidaan, minkä jälkeen saatu johdannainen, jonka kaava on

30. R1 JMe* R-^VNH (III) N = C S® 35 [_ 37 96417 jossa R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Me on metalliatomi, saatetaan reagoimaan a) raseemisen tai optisesti aktiivisen aminoalkoho-lijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 r3 . Y~CH2—CH —CH2-N .··' (iv) I xrA·' OH 10 jossa ryhmä -N' 15 \ N r4. tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on halogeeni tai aryyli-sulfonyyli, tai b) epoksipropyyliamiinijohdannaisen kanssa, jonka 20 kaava on r3 ·.. CH2 - CH — CH2~N (v) \ / XR^'· 25 0 • · jossa ryhmä -< . 30 nr< tarkoittaa samaa kuin edellä; ja, haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R6 on vety, asyloidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yh-35 diste, jossa R6 on C2.5-alifaattinen asyyliryhmä tai bentso- 38 96417 yyliryhmä, ja/tai saatu kaavan I mukainen raseeminen yhdiste jaetaan optisesti aktiivisiksi isomeereikseen, ja/tai saatu kaavan (I) mukainen raseeminen tai optisesti aktiivinen yhdiste muutetaan suolaksi, ja/tai saatu kaavan 5 (I) mukaisen raseemisen tai optisesti aktiivisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan eristämättä reagoimaan kaavan (IV) tai kaavan (V) 10 mukaisen yhdisteen kanssa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on metoksi tai etoksiryhmä, R1 ja R2 tarkoittavat vetyä, R3 on isopropyyliryhmä ja R4 on vety, tai 15 ryhmä r3 . -< ; 20 on morfolinyyliryhmä ja R6 on vety tai bentsoyyliryhmä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R, R1, R2 ja R6 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja ryhmä 25 r3 . · \ ' 'r« · on pyrrolidinyyli, piperidinyyli, morfolinyyli tai hek-30 sametyleeni-imino.

, 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 2-( 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylidee-ni)-2-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropyyli)merkaptoase-35 tonitriili-hydrokloridihemihydraatti, 39 9 6 4 17 2-(6,7-dietoksi-l, 2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylidee-ni) -2- [ 2-hydroksi-3- (4-morf olinyyli) -propyyli ] merkaptoase-tonitriili, 2-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniylidee-5 ni )-2-[2-bentsoyylioksi-3-(4-morfolinyyli )-propyyli]mer- kaptoasetoni triill, ( - )-2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-l-isokinoliiniyli-deeni)-2-[2-hydroksi-3-(4-morfolinyyli)propyyli]merkapto-asetonitriili-(d)-kamferisulfonaatti tai 10 (+)-2-(6,7-dietoksi-l,2,3,4-tetrahydro-1-isokinoliiniyli- deeni)-2-[2-hydroksi-3-(4-morfolinyyli)propyyli]merkapto-asetonitriili-hydrokloridi. 96417 40